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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES HETEROCYCLIQUES.
L'invention est relative à de nouveaux composés hétérocycliques et à leur procédé de préparation.
Ces nouveaux composés peuvent être représentés par la formule générale
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Dans celle-ci, R1-CO- représente le radical d'un'acide pyridine-4-carboxyli- que non substitué ou substitué en position 2,6 et -NH-N R2 le radical d'un
3 dérivé hétérocyclique d'une hydrazine, R2 représentant un atome d'hydrogène et R3 un radical hétérocyclique ou R et R3 ensemble avec l'atome d'azote pouvant former un noyau hétérocyclique à cinq éléments.
Comme exemple des valeurs de R1' on a les groupements [gamma]-pyridyle, 2,6-dichloro-[gamma]- pyridyle, 2,6-diéthoxy-Y-pyridyle et 2,6-dibutoxy-[gamma]-pyridyle. Le dérivé hétérocycli- que de l'hydrazine peut être, par exemple, 1a# ou/1- ou Y.-pyridyl-hydra- sine, la 5-nitro-2-bydrazino-pyridine, la 5-amino-2-hydrazino pyridine, le 2-hydrazinothiazole, le 2-hydrazino-benzothiazole, la 6-chloro-3-hydrazino- pyridazine, la 6-méthyl-3-hydrazino-pyridazine, la 1-hydrazino-phtalazine., la 2,4-diméthyl-6-hydrazino-pyrimidine, la 2-hydrazino-pyrazine, la 2-hydra- zino-quinoxaline.
Ceux des composés de la formule ci-dessus, dans lesquels' le radical -NH-N R2 présente la structure -NH-NH-C N- ont tendance à former R3 N-
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des composés triazoliques :
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Parfois, cette aptitude à la cyclisation est si grande que les hydrazides ne peuvent être isolés, mais qu'ils se transforment probablement immédiate- ment après leur formation en les composés triazoliques ci dessus Un exemple d'un.
corps .de ce genre se formant très facilement est la 3-[2',6'-dichlo- ropyridyl-(4')] triazolophtalazine, cgzi se forme directement à partir d'un hylogénure de l'acide 2,6-dichloropyridine-4-carboxylique et de 1-hydrazino- phtalazine. La réaction du chlorure de l'acide 2,6-diéthoxy-isonicotinique avec de la 1-hydrazino-phtalazine donne également un composé triazolique.
Evidemment ces produits de réaction directe des composés de la formule I doivent être aussi compris dans l'invention.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des nouveaux composés hétérocycliques est caractérisé par le fait que l'on convertit un composé de l'acide pyridine-4-carboxylique de la formule générale
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dans laquelle X représente un reste hydroxyle, alcoxyle, amine ou azide ou un halogène et Y et Y' représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un reste alcoyle ou acylamine, avec un dérivé d'hydrazine non isocyclique, sub- stitué dans le noyau ou un sel de celui-ci, qui, au cas où Y et Y' représen- tent un atome d'hydrogène, ne contient aucun groupement d'atomes formant avec l'un des deux atomes d'azote de l'hydrazine un N-hétéroxycle saturé à 6 éléments,
après quoi les substituants Y et Y' peuvent éventuellement être encore transformés d'après des procédés connus en soi.
Comme composés de l'acide pyridine-4-carboxylique, conviennent particulièrement, pour la condensation, les halogénures de l'acide pyridine- 4-carboxylique et, dans le cas de l'acide isonicotinique, on ajoute, pour la condensation,de préférence le chlorhydrate du chlorure de l'acide. La transformation des composés de l'acide pyridine-4-carboxylique avec le dé- rivé de l'hydrazine hétérocyclique réussit particulièrement bien en présen- ce d'agents de condensation basiques. Comme agent de condensation basique, on peut utiliser, par exemple, la pyridine.
Les produits de condensation provenant d'un halogénure de l'a- cide dicbloro-isonicotinique et des dérivés d'hydrazine hétérocycliques sont moins solubles dans l'eau que les produits de condensation correspondants provenant d'un halogénure de l'acide isonicotinique et peuvent, par suite, être plus facilement isolés et purifiés que ceux-ci. Un mode de mise en oeuvre avantageux de préparation des composés de l'acide isonicotinique soluble dans l'eau et pouvant être difficilement isolés réside dans le fait de préparer d'abord les produits de condensation correspondants de l'acide dichloro-isonicotinique et de les réduire, de préférence après purification, en les composés de l'acide isonicotinique.
La réduction se fait, par exem- ple, par hydrogénation catalytique, en milieu alcalin, des préparations pu- res de l'acide 2,6-dicbloro-isonicotinique.
La préparation des composés de l'acide pyridine-4-carboxylique est décrite, par exemple, dans la Dissertation de P. Labhardt, E.T.H. Zurich 1946. La préparation des dérivés hétéroxycliques de l'hydrazine se fait, de façon connue, par transformation des composés halogénés correspondants avec un hydrate d'hydrazine ou, dans le cas d'hydrazines tertiaires en forme '
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de cycle, en passant par les composés nitrés correspondants. La préparation de composés de départ non connus est décrite dans les différents exemples.
Une variante du procédé, donnant les mêmes composés selon l'in- vention, réside dans le fait que l'on condense une hydrazide de l'acide py- ridine-4-carboxylique avec des composés halogénés hétérocycliques. Ces nou-
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veaux composés hétérocycliques possèdent des propriétés pharmacologiques'in- téressantes. Quelques uns sont efficaces contre la tuberculose.
Exemple 1.
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N1- risonicotinylJ N2 '2-pyridyl-5-nitro -hydrazine
On transforme 4 g. d'acide isonicotinique, au moyen de chlo- rure de thionyle, en le chlorhydrate du chlorure de l'acide et on y ajoute dans 20 cc, de pyridine 5 g. de 5-nitro-2-bydrazino-pyridine. On fait pré- cipiter avec de l'eau le produit de condensation et on cristallise dans de l'alcool dilué. Point de fusion 210 C. avec décomposition. Le produit re- tient l'eau de façon tenace et on ne peut l'en débarrasser que sous un vide poussé, à température élevée.
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Ni- ìsonicotinyl] N2- (2-pyridyl-5-ambo j -hydrazine On hydrogène 2,6 g. de N -L isonicotinyl] N - 2-pyridyl-5 nitro,-hydrazine, dans de l'alcool, avec du nickel de Rane, a température ambiante et sous pression normale. Après que la quantité théorique d'hydro- gène (3 mols) a été absorbée, on filtre pour enlever le catalyseur et on concentre la solution dans le vide. Le produit fond à 175 C. en se décom- posant.
Exemple 2.
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Amide de l'acide N- [4-ro.orpholiny1] - 2, 6-dichloro-isonicotinique
On ajoute 32 g. de chlorure de l'acide 2,6-dichloro-isonico- tinique, en malaxant, à une suspension de 22,5 g. de chlorhydrate de N-ami- nomorpholine dans 200 cc. de pyridine anhydre. En chauffant fortement, il se forme une solution claire qu"au bout de peu de temps, on verse dans de l'eau glacée, ce qui fait précipitér le produit de condensation. Par cris- tallisation dans de l'alcool, on obtient le composé pur à point de fusion 235 C.
Exemple 3.
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Amide de l'acide N-il-pipéridylf-2,6-dichloro-isonicotinique.
On ajoute 2,1 g. de chlorure de l'acide 2,6-dichloro-isonico- tinique à une suspension de 1,5 g. de chlorhydrate de N-aminopipéridine dans 10 cc. de pyridine. On verse la solution claire, chaude, dans de l'eau, on essore le produit de condensation et on le fait cristalliser dans l'al- cool. -Point de fusion 187-188 C.
Exemple 4.
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Tl- ,6-dichloro-ZSOn3.eo'ay., N2-3-pYr'-daziry.-6-chloro, -hydrazine.
On ajoute 21 g. de chlorure de l'acide 2,6-dichloro-isonicotinique à une solution claire de 14,5 g. de 3-hydrazino-6-chloro-pyridazine dans 50 ce. de pyridine. En versant dans de l'eau, on obtient le produit de condensation qui, après cristallisation dans peu d'alcool, fond à 172- 173 C.
On obtient la 3-hydrazino-6-chloro-pyridazine à partir de 3,6- dichloropyridazine par chauffage à ébullition avec de l'hydrate d'hydrazine en solution alcoolique, Le composé cristallise dans l'eau et fond à 13.5- 137 C.
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Exemple 5.
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NI - fi,6-dichloro-isonicotinylf -N 2- C2-benzoth:iazoly -hydrazine
On ajoute 2,1 g. de chlorure de l'acide 2,6-dichloro-isonico- tinique à un mélange de 1,6 g. de 2-hydrazino-benzothiazole et de 10cc. de pyridine et on verse dans de l'eau la solution claire. Le produit de condensation, d'abord huileux, devient bientôt solide et fond en se décom- posant à 225 C.
Exemple 6.
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Nl- , 6-dich7.oro-ison.â.cotinyl" N2- néthyL-pyridazinyl-(6 -hydrazine.
Dans une suspension de 12,4 g. (0,1 mol) de 3-méthyl-6-hydra- zino-pyridazine finement broyée dans 100 cc, de pyridine absolue, on verse goutte à goutte, en refroidissant avec de la glace, en 5 minutes, 20,9 g. de chlorure de l'acide 2,6-dichloro isonicotinique et, par échauffement spontané, il se produit immédiatement un précipité jaune orange.
On termi- ne la réaction au bain-marie bouillant, pendant environ 15 minutes, en re- muant souvent,on refroidit, on ajoute 200 ce d'eau glacée, on sépare par aspiration le précipité jaune-orange après avoir laissé reposer longtemps dans une glacière, on lave avec de l'eau et on urifie la N1- ±2,6-dichlo-
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ro-ison:cotinyl N C3.éthyl pyridazinyl-(6) -hydrazinelbr,,-ëe, ainsi obtenue, en recristallisan.t plusieurs fois dans de l'éthanol. Point de fusion 232-236 C.
Exemple 7.
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-morpholinof-amide de l'acide 2, 6-diét hoxy-isonicotinique On ajoute par portions, en 5 minutes, en remuant, 23 g. (0, 1 mol ) du chlorure de l'acide 2,6-diéthoxy-isonicotibnique, préparé d'après Labhardt; Diss. Zurich 1946., 'à une solution glacée de 10,2 g. (0, 1 mol)
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de N-aminomorpho1:me. dans 40 cc, de pyridine absolue. On maintient le mé .- lange devenu chaud en récipient fermé pendant environ 1 heure- '1/2 au bain de vapeur bouillant, on refroidit, on ajoute, en remuant, 300 cc. d'eau glacée, on filtre par aspiration le précipité et on recristallise 2 fois
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dans du méthanol à 50% en volume. On obtient ainsi 18 g. de N-.morpholino-7 amide de l'acide 2,6-diéthoxy-isonicotinique fondant à 149-152 C.
Exemple 8.
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-pïpérid3.n. -amide de l'acide 2,6-diéthozy-isonicotinique
A une solution de 20 g. (0,2 mol) de N-aminopipéridine dans 120 cc, de pyridine absolue, on ajoute goutte à goutte, rapidement, 46 g.
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(0,2 mol) .'de chlorure de l'acide 2,6-diéthoxy-isonicotinique, le mélange, qui se chauffe fortement de lui-même, devenant rougêâtre.. On maintient en récipient fermé pendant environ 1 heure sur un bain de vapeur bouillant, on refroidit, et on ajoute au mélange, en remuant, 700 cc. d'eau glacée, on filtre par aspiration après avoir laissé reposer plusieurs Usures et on lave le précipité blanc avec beaucoup d'eau.
Le précipité, -séché aussi complè- tement que possible par aspiration est repris, en ajoutant quelques cc. de méthanol, dans environ 2 litres d'éther;on sèche sur du sulfate de sodium,: on clarifie avec du charbon animal, on évapore la solution incolore, sous pression normale, jusqu'à environ 1/3 du volume primitif, on laisse refroi- dir et on fait précipiter, en agitant, par addition prudente d'éther de pé-
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trole (limites d'ébullition $0-l05 a), la LN-pipérid5.:n.ë] -amide de l'aci - de 2E-diéthoxy-isoricot7:.niqtze, fondant à 113-116 ID C. La purification ulté- , rieurs se produit de façon avantageuse par recristallisation dans du métha- nol à 50% en volume.
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Exemple 9.
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N,7 [-@éthoXY-isonicot1:nY1J-l;2- il' ,4'-diméthyl-pyrimidyl-(6'27- hydrazine.
A 6,9 g. de 2,4-diméthyl-6-hydrazino-pyrimidine, en suspen- sion dans 100 ce. de pyridine absolue, on ajoute, en 5 minutes, en refroi- dissant avec de la glace, 11,5 g. de chlorure de l'acide 2,6-diéthoxy-iso- nicotinique, dissous dans 60 cc. de pyridine absolue. On maintient le mé- langé en récipient fermé pendant 3 heures sur le bain de vapeur bouillant, en agitant fréquemment, et on le débarrasse dans une grande mesure de la pyridine dans le vide de la trompe à eau. Après addition d'eau on extrait avec du chloroforme, on lave la couche de chloroforme avec de l'acide chlo- rhydrique dilué et de l'eau et on sèche.
Le résidu bran, huileux, obtenu après avoir expulsé le chloroforme, cristallise après que l'on ait laissé
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reposer longtemps et est purifié par recia1lisation dans de l'alcool di- lué.
On obtient la N 2,6-dzêthoy isons.cotinyl N2 2', 4' - diu.éthy7.-pyr.mici-(6' ) -1âràzine fondant à 180-183 C, qui présente une forte dépression au point de fusion en mélange avec 1a.dim.éthyl-bydrazino- pyrimidine fondant également à environ 180-183 C.
Exemple 10.
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3- ', 6'-d.étho,y-pyridyl-(/' ) 1 -triazolophtalazine A 16 g. (0,1 mol) de 1-hydrazino-phtalazine en suspension dans 100 cc, de pyridine absolue, on ajoute goutte à goutte, rapidement, en re- froidissant avec de la glace, 23 g. (0,1 mol) de chlorure de l'acide 2,6-
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diéthoxy-isoniootinique, on maintient ensuite pendant 2 heures, à l'abri de l'humidité, sur le bain de vapeur bouillant, on dilua la suspension avec 200 cc, de dioxane et on laisse reposer le mélange pendant encore 3à 4 heu- res sur le bain de vapeur, en remuant de temps en temps.
On essore à chaud pour séparer les corps non dissous, on laisse refroidir le filtrat et la
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3-2', 6'-diéthoxy-pyridyl-(/')' -triazolophtalazine, obtenue par élimination d'eau à partir de la N - 2,6-diéthoxy isonicot3.nyl N - C1-phta- lazino]-hydrazine préalablement formée, commence à se séparer. La sépara- tion est complétée par addition de 800 cc. d'eau glacée, on filtre par as- piration pour séparer la masse jaunâtre, on la lave à l'éthanol froid et on recristallise 2 fois dans de l'éthanol. Le produit ainsi obtenu fond à 207-211 C.
Exemple 11
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3-/¯2', 6'-dichloropyr.dyl-(.' )-triazolophtalaz3.ne, A une suspension de 3,2 g. (0, 02 mol) de 1-lydrazino-phta7.ar- zine dans 40 ce. de pyridine absolue, on ajoute par portions, en refroidis- saut avec de l'eau glacée et en remuant, en 5 minutes environ, 4,2 g. (0,02 mol) de chlorure de l'acide 2,6-dichloro-isonicotinique, on laisse la sus- pension en récipient fermé pendant une nuit, on chauffe alors pendant 20 minutes à 50 C et, après refroidissement, on complète la précipitation par addition de 200 cc. d'eau glacée.
On filtre par aspiration, on lave avec
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de l'éthanol froid et on purifie la 3- ,6'-d.chloropyridyl-(l,.')a triazolophtalazine de la couleur du sable, formée par élimination d'eau à partir de la Nl 2,6-d.chloro-.sonicot.nyl,7 N - El-phtalazino7 -hydrazi- ne obtenue préalablement,de préférence en faisant bouillir plusieurs fois avec de l'éthanol, de l'éther acétique ou de l'acétone. Point de fusion 292-295 C.
REVENDICATIONS.
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