BE531614A

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Info

Publication number: BE531614A
Authority: BE

Description

La présente invention a pour objet un procédé de prépara-
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tion de 1-alcoyi-6thiono-le6-dîhydro-pyridazinese en premier lieu de 1,3-dialcoyi-6-thiono-1,6-dihydro-pyridazines. Le reste alcoyle de ces composés est en particulier un reste alcoylique inférieur, tel qu'un reste méthylique ou éthylique. Ces composés peuvent présenter d'autres substituants, par exemple des restes d'hydrocarbures, en position 4 et/ou 5, en particulier un reste alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle.

L'invention concerne en particulier la préparation de pyridazines de formule
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dans laquelle les deux alcoyles représentent des restes alcoyliques
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inférieurs, et surtout la l,3-diméthyl-6-thiono-l,6-dihydro-pyridazine de formule :
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Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques . C'est ainsi qu'ils provoquent un abaissement de la pression sanguine; de plus ils exercent une action analgésique, sédative-hypnotique et antipyrétique. Ils peuvent être utilisés comme médicaments ou être employés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux.
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Les 6-thiono-1,6-dihydro-pyridazines définies ci-dessus sont obtenues en remplaçant directement ou indirectement le groupe
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oxo par du soufre, dans des 1-alcoyi-6-oxo-1,6-àihyàropyriàazines*
C'est ainsi qu'on peut traiter des l-alcoyl-6-oxo-l,6dihydropyridazines avec des agents permettant de remplacer de l'oxygène par du soufre, tels que le pentasulfure de phosphore, avantageusement dans des diluants tels que la pyridine ou le xylène.

Comme substances de départ ou comme réactifs, on utilise de préférence ceux qui permettent d'obtenir les composés définis cidessus comme étant particulièrement précieux.

Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des procédés en eux-mêmes connus ou suivant le procédé décrit à la demande de brevet français No. PV.668.219, déposé par la demanderesse le 30 avril 1954 et ayant pour titre: Procédé de préparation de composés pyridazoniques et nouveaux produits ainsi obtenus".

Ces nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière pharmaceutique de support, liquide ou solide, organique ou inorganique, appropriée à une application entérale, parentérale ou topique. Pour obtenir ces préparations, on emploiera des substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés définis ci-dessus, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly-alcoylèneglycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent par exemple se présenter sous la forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes, ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.

Le cas échéant, elles peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent renfermer des substances auxiliaires par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou des émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances précieuses du point de vue thérapeutique. Ces préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles.

La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.

L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.

Exemple 1.

On dissout 78 parties en poids de 1,3-diméthyl-6-oxo-1,6dihydro-pyridazine dans 500 parties en volume de pyridine, ajoute à la solution 165 parties en poids de pentasulfure de phosphore et chauffe pendant 3 heures à l'ébullition. On verse alors la solution réactionnelles dans 3500 parties en volume d'eau glacée, laisse reposer pendant la nuit et sépare le matin par essorage le précipité jaune qui s'est formé. Par recristallisation dans du cyclohexane,
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on obtient la l,3-diméthyl-6-thiono-l,6-dihydropyridazine de formule:
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sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 102 à 103 .

Elle peut être transformée, pour l'utilisation thérapeutique, en préparations pharmaceutiques, par exemple en dragées de la composition suivante :
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13-diméhyl-6-thiono-ï96-dihfdro-pridazine 50 mg Gélatine 1 mg Amidon de blé 15 mg

Amidon de maranta 8 mg
Stéarate de magnésium 0,4 mg
Talc 5, 6 mg
80 mg Exemple 2.

On dissout 10,5 parties en poids de 1-éthyl-3-méthyl-6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine dans 100 parties en volume de xylène, ajoute 21 parties en poids de pentasulfure de phosphore et chauffe le tout pendant 3 heures à l'ébullition. On sépare le précipité en essorant à chaud, agite le filtrat avec de l'eau et de l'éther, élimine l'éther de la solution éthérée puis distille le résidu. La 1-éthyl-3-méthyl-6- thiono-l,6-dihydro-pyridazine de formule :
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passe à une température de 141 à 143 , sous une pression de 11 mm.

Exemple 3
On dissout 4 parties en poids de 1,3,4-triméthyl-6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine dans 50 parties en volume de pyridine et ajoute 10 parties en poids de pentasulfure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à l'ébullition, le verse ensuite sur 350 parties en volume d'eau glacée, amène tout en refroidissant bien à un pH de 3 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal et extrait à plusieurs reprises avec beaucoup d'éther. On recristallise le résidu de la solution éthérée dans peu de ligroine et obtient ain-
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si la 1.3.4-triméthyl-6-thiono-156-dihydro-pyridazine de formules
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sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 126 à 127 .

Exemple 4
On dissout 5 parties en poids de 1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine dans 70 parties en volume de pyridine, ajoute à la solu- tion 15 parties en poids de pentasulfure de phosphore et chauffe pendant 2 heures à l'ébullition. On verse alors la solution réactionnelle dans 410 parties en volume d'eau glacée, amène à un pH de 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, tout en refroidissant bien, et extrait

au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on recristallise le résidu dans de la ligroïne. On obtient ainsi la 1-méthyl-6-thiono- 1,6-dihydropyridazine de formule :
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sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 106 à 107 .

REVENDICATIONS.

1. Un procédé de préparation de nouvelles thionopyridazi nes caractérisé par le fait que, dans des 1-alcoyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazines, on remplace directement ou indirectement le groupe oxo par du soufre.
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a) On utilise des 13-dialcol-6-oxo 3.6-di,hydropyridazines comme substances de départ. b) On utilise des 13-dialcoyl(inférieu)-6-00-16-dih-- dropyridazines comme substances de départ.
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c) On utilise des 134-'ri-alcol(inférieur)-6-ogo-16-- dihydropyridazines comme substances de départ. d) On utilise comme substances de départ des pyridazines de formule :

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dans laquelle les deux alcoyles représentent des restes alcoyliques inférieurs.
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e) On utilise la 1 3-d.-mé-hyl-fi.oxo-1 6-dihydro-pyridazine comme substance de départ.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2. A titre de produits industriels nouveaux: f) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1.) EMI4.6 g) Les 1-alcoyl-6-thiono-16-.dihydro-pyridazires. h) Les I,3-dialcoyl-6hiono-16-dihydro-pyridazines. i) Les 13-dialcoyl(inférieur)-6--n..ono-16-dihydrc-pyridazines. j) Les . 3 4-rial coyl ( inf ërieur )-6--thiono-1 6-dihydro-p f ridazines. <Desc/Clms Page number 5> k) Les pyridazines de formule: EMI5.1 dans laquelle les deux alcoyles représentent des restes alcoyliques inférieurs. EMI5.2 1 ) La I3-dimëthyl-6-thiono-16-â,hydro-pyridaine. m) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.