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Publication number: BE538504A
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Description


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  Brodaits d'oxyéthylation de composés aninés. 



   La présente invention se rapporte à des substances renfermant au moins un groupement azoté de la forme 
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 l'atone d'azote appartenant à un composé hétérocyclique. 



   Ces substances possèdent des propriétés   pharmacologi-   ques particulières. Ce sont des analgésiques puissants. De plus, associes à d'autres médicaments, ils agissent comme potentiali- 
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 sate'u.1 s en u0mentant considérablement l'effet produit.. Enfin, les   substances   de la présente invention ont une toxicité relativement faible . 
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  Les substances du type R=N-CII.CH 2-0-OH2CH2Oh' s'obtien- nent par action de l'oxyde d'éthylène sur un composé de la forme . 

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  R=NH. (RNH étant un composé hétérocyclique). La même réaction peut se faire sur le composé R=N-CH2CH2OH. La séparation de la substance cherchée se fait, soit par distillation fractionnée, soit par cristallisation fractionnée. 



   Les substances de l'invention se préparent également par réaction de 2-(2-chloréthoxy)-éthanol avec un composé   R=NH   ou par réaction du dérivé monosodé de l'éthylèneglycol sur les composés de la forme R=N=CH2CH2Cl. 



   Si le composé hétérocyclique de départ contient deux atomes d'azote iminé, on obtient des substances ayant deux grou- 
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 pements N-CHCH -0-CH OH OH. Exemple 1. 10-r2-(g-hydroxyéthoxy)-éth.YI7-phénothiazine. 



   On fait réagir 10 g de sodium avec 500 cm3 d'ammoniac liquide. Une fois l'amidure de sodium formé, on y ajoute une suspension de 100 g de phénothiazine dans 400 cm3 de toluène. 



  On élimine l'ammoniac et on chauffe pendant 2 heures au bain- marie bouillant. On refroidit le mélange réactionnel à 50 C environ et on y introduit 50 g d'oxyde d'éthylène ce qui de- mande environ 5 heures. On observe la dissolution progressive du dérivé sodé de la phénothiazine. 



   Après refroidissement, on lave plusieurs fois à l'eau, on évapore le toluène et on fractionne le résidu sous vide pous- 
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 sé. On obtient 35 g de lO-/2-(2-hydroxyéthoxy)-éthy17-phéno- thiazine bouillant à 187 C/0,005 mm Hg et 50 g de 10-(2-hydroxy- éthyl) -phénothiazine bouillant à   178-179 C/0,01   mm Hg. Ce der- nier composé donne, par réaction avec l'oxyde d'éthylène, la 
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 10-f2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7-phénothiazine ayant le même point d'ébullition que plus haut. 



  Exemple 2. 2-chloro-10-/2-(2 hydroxyéthoxy)-éthy,l-phénothiazine. 



   La condensation de l'oxyde d'éthylène avec la 2-chloro- phénothiazine s'effectue dans les mêmes conditions que dans, l'exemple 1. 

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  On obtient un mélange de   2-chloro-10-/2-(2-hydroxy-   
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 ôthoxy)-ôthy17-phônothiazine (P.Eb. 195QC/0,002 mm Hg) et de   2-chloro-10-(2-hydroxyéthyl)-phénothiazine (P.Eb. 183QC/   0,01 mm Hg) nue l'on sépare par   distillation   fractionnée. 
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  Exemple 3. 1,4-bis-/2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7-plpérazine On chauffe à 60  C pendant 24 heures un mélange de 86 g de pipérazine anhyîrej de 498 g de 2-( 2-chlorahoxy )- éthanol et de   207   g de triéthylamine. 



     Apres   refroidissement, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine forme. On acidifie le filtrat au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on extrait au ben- zène. Par distillation de la solution benzénique, on récupère 
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 220 g de 2-(2-chloréthoxy)-àthanol. 



   La phase aqueuse est saturée par du carbonate de potassium et extraite plusieurs fois au butanol. La solution obtenue est séchée sur du carbonate de potassium et concentrée sous vide. 



   Le résidu est recristallisé dans l'acétone. On ob- 
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 tient ainsi la 1,4-bis-/2-(2-hydroxyéthoxy)-éthy'' ' uipérazine. 



  La distillation du filtrat acétonique permet   enc@   de séparer un peu du même produit fondant à 49-50 C et bouillant à 176 C sous 0,05 mm Hg. Le rendement total est de   65%.   



   On peut facilement préparer le monochlorhydrate (P.Fus. 88 C) ou le dichlorhydrate (P.Fus. 176 C) correspon- dants en ajoutant à une solution alcoolique de la base un ou deux équivalents d'acide chlorhydrique en solution éthérée. 
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  Exemple 4. 1,4-bis-/2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7-pipérazine. 



   On traite 264 g de dichlorhydrate de 1,4-bis-(2-chlor- éthyl)-pipérazine (préparé suivant WILSON et TISHLER, J. Am.chem. 
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 âoc.73,(1951),3635-41) par un excès de carbonate de potassium et on extrait au benzène la base libérée. On sèche la solution benzénique sur du carbonate de potassium et on y ajoute le dé- rivé monosodé   d'éthylèneglycol     préparé ,   partir de 23 g de so- 

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 dium et 200 cm3 de glycol. On élimine le benzène par distilla- tion et on chauffe la masse restante à   100QC   pendant 3 heures. 



   On chasse ensuite l'excès de glycol par distillation sous vide et on reprend le résidu par de l'eau et du benzène. 



  L'extrait benzénique est lavé plusieurs fois à l'eau et con- centré sous vide. 



   Le résidu est recristallisé dans l'acétone comme dans l'exemple 3.

Claims

R é s u m é 1 Substances renfermant au moins un groupement de la forme EMI5.1 'i N-CHCH2-0-CH2CH20H, l'atome d'azote appartenant à un composé hétérocyclique.

2 Produits nouveaux répondant à la définition en 1 , tels que : EMI5.2 10-/U-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7-phénothiazine; 2-chloro-10-/2-(2-hydroxy6thoxy)-éthy17-phénothiazine; 1,4-bis-/2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl-pipérazine.

3QProcédé pour l'obtention de composés tels que définis en 1 et 2 , caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'oxyde d'éthylène sur un azote iminé appartenant à un composé hété- rocyclique.

4 Procédé pour l'obtention de composés tels que définis en 1 et 29, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'oxyde d'éthylène sur un groupement de la forme N-CH2CH2OH, l'ato-- me d'azote appartenant à un composé hétérocylique.

59 Procédé pour l'obtention de composés tels que définis en 1 et 2 , caractérisé en ce que l'on. fait réagir le 2-(2-chlor- éthoxy)-éthanol sur un azote aminé appartenant à un composé hétérocyclique.

69 Procédé pour l'obtention de composés tels que définis en 1 et 2 , caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé mono- sodé de l'éthylèneglycol sur des substances hétérocycliques azotées substituées à l'azote par un groupement 2-chloréthylé.