BE568268A - - Google Patents

Description

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   Le brevet principal N    5520535   du 12 novembre 1956, décrit entre autres la fabrication de   4-aza-phéntEasines   de la formule générale 
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 ou de leurs sels. 



   En cours de perfectionnement du procédé, il a été trouvé qu'on peut arriver à des combinaisons de la formule générale 
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 ou de leurs sels. Dans cette formule, l'anneau benzol peut, le cas échéant, être substitué ; X et Y représentent de l'oxygène ou du soufre, Alk1 et Alk2 des grou- pes alcoyles inférieurs, droits ou ramifiés, R et R2 sont des restes aliphatiques inférieurs, substitués ou non, en particulier des groupes alcoyles inférieurs, qui, le cas échéant, peuvent être fermés aussi en un anneau interrompu, le cas échéant, par un hétéroatomeo Les restes R1 et R2 peuvent aussi être réunis en un anneau avec le groupe Alk2.

   Les combinaisons en question et leurs sels se distin- guent par une bonne efficacité pharmacologiqueo 
Pour obtenir ces combinaisons, on peut transformer un dérivé d'azaphén- thiazine de formule générale 

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 où Z est un halogène ou un groupe   alcoxyle,   avec une combinaison de formule géné- rale 
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 avec une combinaison de formule générale 
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 en une combinaison de formule générale 

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 qu'on fait ensuite réagir, avec aussi dissociation de l'hydrohalogène ou de l'alcool,

   avec une combinaison de formule générale 
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Un autre moyen consiste à transformer une aza-phénthiazine de formule générale 
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 5 avec une combinaison de formule générale 
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Le condensé obtenu peut alors être   transformé   avec une combinaison de formule générale 
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A l'examen   pharmacoloique   de nombreux esters de l'acide 4-aza-phénthi- azinocarbonique, on a constaté une efficacité étonnante à calmer la toux chez les éthers-esters de l'acide 4-aza-phénthiazinocarbonique. L'examen, quant à l'apti- tude à calmer la toux, a été fait chaque   f ois   sur 18 à 24 cobayes qui étaient ex-   posés à un jet de 91/4 H2SO4.

   Le pipéridino-éthoxy-éthyl-ester de l'acide 4-azaphénthiazinocarbonique présente par exemple, par injection sous cutanée, une bonne   aptitude à calmer la toux avec une E.D.50 de   15   mg/kg plus ou moins 0,9. Une ap-   titude   presque aussi grande à calmer la toux est accusée par le   diisopropylamino-     éthyltlio-étylester   de l'acide 4-aza-phénthiazinocarbonique. Le diéthylaminoéthoxy- éthylester et le diéthylaminoéthyl-thioéthylester de l'acide 4-aza-phénthiazino- carbonique ont présenté une aptitude marquée, quoique moins grande, à calmer la toux. 



   On a en outre procédé à des essais comparatifs avec d'autres 4-aza- phénthiazines en utilisant pour la comparaison, parmi les dérivés alcoyles, la   diméthylamino-isopropyl-4-aza-phénthiazine   (=Andantol   #),   seul produit de la série disponible dans le commerce. Lors de ces essais   effectues sur   12 cobayes, la combinaison en doses non toxiques accusa à peine une efficacité, s'avérant ainsi nettement inférieure aux éthers-esters décrits de l'acide   4-aza-phénthiaznocar-     boni que.    



   Lors d'une comparaison avec un calmant contre la toux qui se trouve dans le commerce et est utilisé en thérapie (Romilar   # =   (+) -   3-méthoxy-N-     méthyl-morphinan-hydrobromure,   Hoffmann la Roche), les éthers-esters décrits de l'acide 4-aza-phénthisazinocarbonique accusèrent une nette supériorité. Après essais sur 24 cobayes, Romilar   #   avait une E.D.50 de 25 mg/kg sous cutanée plus ou moins 8,1. Le pipéridino-éthoxy-éthylester déjà nommé de l'acide 4-aza-phénthi- azinocarbonique s'est avéré 1,7 fois et le diisopropylamino-éthylthio-éthylester, déjà nommé lui aussi, 1,4 fois supérieur au produit calmant Romilar   #.   



  EXEMPLE 1.- 
On ajoute à 150 parties de benzène chloré 13,1 parties de chlorure 4-aza-phénthiazinocarbonique, on dilue avec 20,2 parties de diéthyl-aminoéthoxy- éthanol et on fait cuire 15 minutes au réfrigérateur à reflux. Après refroidis- sement, le produit de réaction est dilué avec de   leau   et amené, avec de l'acide chlorhydrique dilué, à une valeur pH de 5 à 6. On sépare la phase aqueuse, on di- lue avec de la lessive sodique et on extrait à l'éther. On lave à l'eau l'extrait d'éther, on sèche et on élimine ensuite l'éther par distillation. On obtient 17 parties de diéthylamino-éthylester de l'acide   4-aza-phénthiazinocarbonique.   On dissout ce produit dans de l'isopropanol et on neutralise avec de l'acide chlor- hydrique isopropanolique.

   Le monohydrochlorure obtenu fond après la recristallise- tion à 126 - 127 . 



    EXEMPLE   2.- 
On ajoute à 100 parties de benzène chloré 8,5 parties de chlorure 4-aza-phénthiazinocarbonique, on dilue avec 14   partes   de pipéridinoéthoxyéthanol et on fait cuire 5 minutes au réfrigérateur à reflux. Après refroidissement, on retire du sel chlorhydrique obtenu, le pipéridinoéthoxyéthanol. On dilue le fil- trat avec de l'eau et on amène, avec de l'acide chlorhydrique dilué, à une valeur pH de 5 à 6. On dilue la phase aqueuse avec de la lessive sodique et on extrait à l'éther. On lave à l'eau l'extrait éthérique, on sèche à la potasse et on éli- mine l'éther par distillation. On obtient 9,4 parties du pipéridinoéthoxyéthyles- ter de l'acide 4-aza-phénthiazinocarbonique. On dissout ce produit dans 20 parties d'isopropanol et on neutralise avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique.

   Le monohydrochlorure obtenu fond après la recristallisation hors isopropanol à 160 - 161 . 



  EXEMPLE 3.- 
On ajoute dans 300 parties de benzène chloré 26 parties de chlorure 

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 4-aza-phénthiazinocarbonique, on dilue avec 37 parties de diméthylamino-éthyl-mer- captoéthanol et on fait cuire 30 minutes au réfrigérateur à reflux. Après refroi- dissement, on décompose avec de l'eau et on lave 3 fois à l'eauo La phase benzène chloré est alors amenée, avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué, à une valeur pH de 5. On sépare la phase aqueuse, on la rend alcaline et on extrait à l'éther. Après distillation à l'éther, il reste en rendement presque quantitatif, 
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 le diéthylaminoéthyl-mertoéthylester de l'acide 4-aza-phénthiazinooarbonique. On le dissout dans 50 cm3 d'isopropanol et on neutralise avec de l'acide chlorhy- drique isopropanolique.

   Après addition d'un peu d'acétone et d'éther, le monohy- ,drochlorure,correspondant s'élimine par cristallisation. Après recristallisation 
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 hors d'un mélange.isopropyle-alcool-éther, le sel chlorhydrique fond à 118 - 1210. 



    EXEMPLE   4.- 
On travaille exactement comme à l'exemple 3 mais en remplaçant le diéthylaminoéthyl-mercaptoéthanol par du   diisopropyl-aminoéthyl-mercaptoéthanol;   on obtient le   diisopropylaminoéthyl-mercaptoéthylester   de l'acide   4-aza-phénthia-   zinocarbonique qui fond, sous forme de monohydrochlorure, à 104 - 108 . 



  EXEMPLE 5.- 
On dissout dans 300 parties de benzène chloré 26 parties de chlorure   4-aza-phénthiazinocarbonique,   on dilue avec 44,2 parties de   diisopropyl-aminoéthyl-   mercaptan et on fait cuire 30 minutes au réfrigérateur à reflux. Après refroidis- sement, on dilue le produit de réaction avec de l'eau et on lave 3 fois à l'eau. 



  ,On sépare la phase organique et on l'amène, avec de l'eau et de l'acide chlorhy- drique dilué, à une valeur pH de 4. La phase aqueuse séparée est alors rendue al- caline et extraite à l'éther. Après distillation de l'éther, il reste le diiso- propylaminoéthylmercaptoéthyl-thioester de l'acide 4-aza-phéntiazinocarbonique, à   78 %   de rendement.Celui-ci est dissout dans 50 cm3 d'isopropanol et amené, avec de l'acide chlorhydrique isopropylalcoolique, à une valeur pH de 4 à 5. Par dilu- tion avec un peu d'acétone et   d'éther,   le monohydrochlorure s'élimine, ce   sel.chlor-   hydrique fond à 144 -   1460.   



  EXEMPLE 6.- 
On chauffe pendant 3 heures jusqu'à ébullition 12,9 parties de méthyl- ester d'acide 4-aza-phénthiazinocarbonique (F : 133 - 135 ) dans 300 parties de xylol avec 7,5 gr de ss-chlor-ss'-oxydiéthyléther   (Kp  180 - 185 ) et 0,2 gr de sodium.   L'alcool   méthylique formé est distillé, au réfrigérateur descendant, avec environ 150 cm3 de xylol. On ajoute alors 6 parties de   diisopropylamine   et 16,5 parties de potasse pulvérisée. On cuit le mélange pendant 6 heures, à reflux, en remuant. 



   Après refroidissement, on filtre le mélange de sels, on extrait à l'acide chlorhydrique dilué et, avec de l'éther, on rend la phase aqueuse alcalineo La solution d'éther séchée à la potasse est vaporisée jusqu'au sec. 



   On obtient 10,8 parties de   diisopropylaminoéthoxyéthyl-ester   de l'acide   4-aza-phénthiazinocarbonique.   Par dissolution dans de l'isopropanol et neutrali- sation à l'acide chlorhydrique isopropanolique, on en obtient le monohydrochlorure; celui-ci fond après recristallisation hors isopropanol à 126 - 129 . 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Perfectionnement du procédé pour la fabrication de dérivés, substitués par voie basique, des 4-aza-phénthiazines, suivant le brevet principal N 552.535, caractérisé par le fait que, pour l'obtention de combinaisons de f ormule générale <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 ou de leurs sels - ce en quoi: l'anneau benzol peut être substitué ; X et Y sont de l' oxygène ou du soufre;

   Alk1et Alk2 des groupes alcoyles inférieurs droits ou ramifiés;R1et R2 des restes aliphatiques inférieurs substitués ou non, de préférence des groupes alcoyles inférieurs qui, entre eux ou avec le groupe al- 5 coyle Alk2, peuvent être fermés en un anneau qui, le cas échéant, contient un autre héteroatome -, on transforme à température élevée et, le cas échéant, en présence d'un produit de condens ation alcalin avec disociation de l'hydrohalogène ou de l'alcool, une combinaison de formule générale EMI6.2 où Z est un atome halogènique ou un groupe alcoyle,

   avec une combinaison de for- 10 mule générale EMI6.3 ou bien on transforme une c ombinais on de f ormule générale <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 avec une combinaison de formule générale EMI7.2 en une combinaison de formule générale EMI7.3 qu'on fait réagir avec une combinaison de formule générale EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> ou bien encore en transforme une combinaison de formule générale - EMI8.1 avec une combinaison de formule générale EMI8.2 et on fait réagir alors la combinaison de formule générale EMI8.3 obtenue avec 'une combinaison de formule générale EMI8.4