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Description


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  " Produit chimique et son procédé de préparation.*   @   
La présente invention a pour objet un composé nouveau, le 
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 à aavoirluel de l-benzam1do-l-phényl-'-p1pér1d1nopropane de la pénicilline, sel qui peut être représenté par la formule suivante 
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 formule dans laquelle HP représente la forme acide de la pénicil- line ; elle concerne spécialement le procédé de préparation de ce composé. 



   La présente invention', procure un procédé de préparation du sel de   1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane   de pénicilline, procédé consistant à lettre en solution simultanément la pénicil- line et le 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane dans un   solvait   de réaction dans lequel le sel de l-benzamido-1-phényl-3-pipéridi nopropane de pénicilline est relativement insoluble, la   pénicilli-   ne et le i-benzamido-1-phényl-3pipéredinopropane étant présents dans la solution en des quantités telles que celles-ci permettent de former heaucoup plus de sel de 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridi- nopropane de pénicilline qu'il ne peut s'en dissoudre dans le sol-      vant de réaction. On obtient ainsi un précipité'que l'on récupère. 



   Le procédé   perfectionné,   objet de l'invention, utilise des réactions chimiques de   neutralisation   ou de métathèse..Ainsi, par exemple, la forme acide de la pénicilline peut être neutrali- sée par la base de 1-benzamido-1-phény1-3-pipéridinopropane ou bien un sel métallique ou métalloïdiqeu de pénicilline peut être mis en réaction avec un sel formé par addition entre un acide et le 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane. 



   On effectue les réactions indiquées ci-dessus dans un tous solvant dans lequel/les composants   chimiques,   excepté le sel de 
1-benzamido-1-phény1-3-pipéridinopropane de pénicilline, sont solubles, ce qui permet l'isolement facile de cette substance. 



   Le terme pénicilline, utilisé ici, est pris dans son sens général et comprend les   nombreuses   pénicillines produites par des 'procédés de culture de champignons. Ainsi*; ce terme désigne à la fois les pénicillines naturelles, par exemple la pénicilline G, la pénicilline   F, la   pénicilline X, etc... et les pénicillines   biosynthétiques,   par exemple la pénicilline 0, la pénicilline V, etc. 

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  La très faible solubilité du sel de 1-benzamido.-1-,phyxl -3-pipéridinopropane de pénicilline offre en outre un moyen simple et pratique pour séparer la pénicilline de ses solutions aqueuses. 



  Par exemple, la solubilité dans l'eau du sel de 1.-bensamido-,l-pb.. ny.-3pipridiacpropare de la pénicilline G est seulement dgezivteon 0,isà$, ce qui permet de récupérer presque quantitativement la p4- nicilline   G   précipitée sous forme de ce sel. 



   Ainsi que   l'on   pouvait s'y attendre, les solutions   des!   
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 sels que forme le 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane Atac, les différentes pénicillines varient quelque peu, mais en général 
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 ces.nolubilitéfi sont du même ordre de grandeur que celle indiquas ci-dossna pour le ael de 1.lezsamido-1-phénylf pipéri.diropropa.ne de 1A pénioinine 0* four plus de commodité, les   explications   données ci-4 dessus, qui énumèrent les différents aspects de   l'invention, se   rap- 
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 portent À l'emploi de la pénicilline G ou beazrx-pénieilltne ) et même,   par commodité, les   exemples suivante seront généralement basée sur l'emploi de la.   pénicilline   G.

   Il est cependant bien en- tendu que   l'invention     n'est   aucunement limitée à cette pénicilline particuliére. 



   Les exemples non limitatifs suivants illustrent les 
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 procédés perfectionnés de préparation objets de 1 invenicri EXEMPLE -1 Fr -ç>çédé de é ratia A d sel d-e pénicilline G d -bensmido-l-phényl-3-pipéridinopropane. a 2 gr de sel de potassium de pénicilline G dissous      dans   5 cm3   d'eau, on ajoute une solution de 1,8 gr de chlorhydrate 
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 de 1-benzami.do-1phényl--pipéridinopropane. On mélange complets." ment les solutions et on refroidit le mélange. Il se sépare   un*   huile qui cristallise lentement quand on la laisse séjourner dans 
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 un réfrigérateur. On peut accélérer quelque peu , la criatalisation en grattant de temps à autre la paroi du récipient contenant le 

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 mélange avec une baguette de verre.

   Les cristaux résultants de 
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 sel de 1-benzaniào-1**phényl-3-pipéridino-propane de pénicillium G sont filtrés, lavés à l'eau distillée et séchés à l'air. 



   EXEMPLE. 2 
Procédé de préparation du sch de pénicilline G 
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 du 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane. On dissout 9 gr. de chlorhydrate de 1-benzamido-1-ph.n, -3-pipéridinopropane dans 180   cm3 d'eau   distillée. On filtre la solution et on ajoute, tout en agitant, 10 gr de'sel de sodium de pénicilline G dissous dans 25 cm3 d'eau distillée.   On   ajoute des 
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 cristaux d'ensemencement du sel de 1-benzamido-1-phényl-3-pip6rï, dinopropane de la pénicilline G provenant d'une préparation précé- dente, afin d'éviter la séparation du composé sous forme huileuse. 
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 Les cristaux du sel de l-benzamido-l-phényl-3-pipéridinopropanù de la pénicilline G qui se séparent sont recueillis sur un   enton-   noir de Buchner et on les lave avec %0 cm3 d'eau distillée froide. 



  On sèche le sel cristallisé d'abord à   i'air, à   l'abri de la pous-   sière,   ensuite sous vide sur du chlorure de calcium anhydre pendant 48 h. Le rendemont en sel de pénicilline G du 1-benzamido-1-phényl- 3- pipéridinopropane est d'environ 16 gr. soit 97,5% de la théorie par rapport à la quantité de pénicilline G utilisée. Les cristaux n'ont pas de point de fusion défini, mais se décomposent graduells ment à la chaleur. La solubilité du sel dans l'eau est d'approxi-   nativement   1,5 milligrammes par cm3.      



   EXEMPLE 3   @   
Procédé de-préparation du sel de pénicilline V du 
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 .-ben aamido-lphénvl-3-pipéridinopropane. 



   On dissout 3,5 gr de   chlorhydrate'"de   1-benzamido-1- phényl-3-pipéridinopropane dans l'eau. A cette solution, on ajoute 3,5 gr de pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline) dissout dans une solution de carbonate de potassium diluée:' On   ajoute   

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 des cristaux d'ensemencement du sel de 1-benzamido-1-phényl-3-pi- péridinoprcpane de pénicilline V à la solution de pénicilline V et on y ajoute--in=éd-iatement la solution de chlorhydrate de 1-bon- zamido-1-phényl-3-pipéridïnopropane. On filtre les cristaux résul- tants formés par du sel de pénicilline V dû 1-benzamido-1-phényl- 3- pipéridinopropane, on les lave avec de   l'eau   froide et on les sèche à   l'air   à l'abri de la poussière.

   Le   rendront   est d'envi- 
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 ron 95% de la théorie. Le sel de pénicilline V du 3 bena,co-h phényl13-pipéridinoprppane est légèrement plus IQluble ene-.1,1$au que le sel,de 'pénicilline G correspondant car il   a   une   solubilité'   d'environ 6,13 mg par cm3   d'eau.   
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  ,.IP1',E *'" Pr.éci ation de i - ine G. 



   A   10   litres d'une solution aqueuse. de s.al de   potassium   de pénicilline G   brut.,     (d'un   titre   de-200.000   unités/cm3)   comme   
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 on l'obtient eucours de la pré1paration industrielle de la pénir cilline à partir d'un milieu de culture de champignons, on ajouta   15   litres d'une solution aqueuse de 1125 gr de chlorhydrate de 1- 
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 'benzmido--phén11-)-p1pér1d1nopropane contxnan% des cristaux d!ensemencement dti'sol de pénicilline G du 1-benxamido-lphény,- , 3-   pipéridinopropane.   On refroidie la   solutio#   à environ 0 C. et on l'agite jusqu'à ce que la précipitation soit complote et que tout' le précipité pileux soit cristallisé.

   On isole ensuite le sel 
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 cristallisé de pénicilline G du 1-bonzamido-1-phényl-3-pipéridint.- propane au moyen d'une filtration. 



   On peut aussi utiliser   pourla   mise en oeuvre du pro- cédé conforme à l'invention la forme acide de la pénicilline et 
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 la forme basique'du 1-banzamido-1-phényl-3-pipéridinopropanes Le l-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane'peut être dissous dans un solvant organique tel que l'éther, le chloroforme, le 1,2-dichlo- roéthane, le   dichlorure   de méthylène, le carbonate de   diéthyle,   ou 

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 des esters alkyliques tels que   lLacétate   d'éthyle ou l'acétate   d'amyle,   et on peut mélanger   cette-   solution avec une solution contenant un équivalent moléculaire de pénicilline-, solution qui a été préparée auparavant de la manière habituelle dans la techni- que,

   en ajustant le pH d'une solution.aqueuse contenant la pénicil- line à un pH d'environ   200 à   2,2 et en extrayant la solution acide, à une température relativement basse de l'ordre de 0  à 
10 C., à l'aide d'un solvant organique non-miscible tel que l'é- ther, l'acétate d'amyle, l'acétate de butyle, le n-butanol, le chloroforme, le   dichlorure   de méthylène ou le 1-2dichloroéthane. 



  Ainsi, on fait réagir la base 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopro- pane avec la 'pénicilline acide pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention donnant un sel acide d'addition. 



   L'exemple suivant illustre cette variante du procédé. 



     EXEMPLE'   5 
On refroidit à environ 5 C. une solution contenant 12,6 gr de sel de potassium de pénicilline G,- dans 100 cm3 d'eau dis- tillée.   On.ajoute   environ 100 cm3 d'acétate d'amyle à la solution refroidie et on ajoute ensuite, lentement et en agitant, une quan- tité suffisante d'acide sulfurique dilué pour amener le pH de la phase aqueuse à 2,2 . On agite vigoureusement le mélange et on sépare la partie constituée par de l'acétate d'amyle. On procède à une   nbuvelle   extraction de la phase aqueuse avec deux portions de 
30 cm3 d'acétate d'amyle. On lave les extraits réunis d'acétate d'amyle, avec trois fractions successives de 30 cm3 d'eau dis- tillée, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les filtre.

   On ajoute à la solution filtrée d'acétate d'amyle une solution contenant 10 gr de 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopro- pane dans 75   cm3'de   chloroforme. Après un mélange énergique, on ' réduit la solution à environ la moitié de son volume primitif par évaporation, sous pression réduite et 'on refroidit à environ -10 C. pendant environ 12 heures. Un précipité cristallisé de sel de 

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1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane de pénicilline se sépare, on le recueille par une filtration et on le   lave à   l'éther. Le rendement est de 19,8 gr,soit environ 97% de la quantité théorique. 



   On utilise ce sel de préférence sous forme de solution. 



  On peut utiliser pour la préparation de la solution un solvant   tel,que   le "polyéthyléne glycol 200" aqueux. Par exemple, on peut dissoudre dans les conditions stériles   0,045'   gr du sel de 1-ben- zamido-1-phény1-3-pipéricinopropane de la pénicilline G dans 1   cm3      de solution aqueuse de "polyéthylène glycol 200" 70%. Il.est   préférable de chauffer légèrement le mélange avant de   l'utiliser'   pour assurer une complète dissolution du sel. On peut aussi uti- liser des suspensions   soutenant   1 ou 2 pour cent de sel de   1-ben-   zamido-1-phényl-3-pipéridinopropane de pénicilline G. 



   Les procédés de préparation mentionnés ci-dessus ne sont donnés qu'a titre d'exemple et peuvent subir de très nom- breuses modifications. Ainsi, par exemple, on peut utiliser comme solvants, à la place de "polyéthyléne glycol 200" aqueux d'autres   @   solvants appropriés te.'.s que du   "pôlyéthylène   glycol 300"aqueux, du "polyéthyléne glyco1400" aqueux, du "polypropylène glycol 250" aqueux, etc. 



   Dans un but de commodité on va indiquer ci-après le procédé de préparation du chlorhydrate de   l-bezamido-l-phényl-3-   pipéridinopropane 
On mélange 101,5 gr de chlorhydrate de bêta   pipéridinow     propiophénbne,   préparé par le procédé indiqué par "Adams" dans l'ouvrage :"Organic Réactions 1, 329(1942)', 31,4 gr de chlorhy-' drate d'hydroxylamine, et 33,6 gr de bicarbonate de soude dans 200 cm3 d'eau et on laisse reposer à température ambiante pendant une nuit. On ajoute une solution de 43 gr de soude caustique dans 43 cm3 d'eau, au mélange de réaction et, après refroidissement, on sépare l'oxime précipité de la bêta pipéridinopropiophénone par filtration.

   Après recrsstallisation dans le méthanol, l'oxime de la bêta-pipéridinoprrpiophénone fond à 152-153 C. 

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   On place -dans un autoclave un mélange de 10 gr de nickel de Raney pris comme catalyseur de Si,5 gr d'oxime de   bêta-pipéri-   dinopropiophénone, de 200 cm3 d'éthanol, et de 75 cm3 d'ammoniac liquide et on procède à l'hydrogénation ad 634 kg de pression pen- dant 1 heure à une température de 70  à 110 C. Le mélange de   réac        tion est filtré pour éliminer le catalyseur, et le filtrat est sou- mis à une distillation'fractionnée sous pression réduite. La 1-   phényl-3-pipéridinopropylamine   formée pendant la réaction distille 
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 à 133 -13Y c.  sous une pression 1 mm. ,de mercure. 



  On mélange 24 gr de lphënyl-3-pipéridinopropylamine, 24 cm3 de chlorurl9 de benzoyles )00 cm3 de benzène et 45 catz de pyridine sèche   et   on laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures. On ajoute alors une quantité suffisante d'éther éthylique pour déterminer la précipitation complète du 
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 chlorhydrate de l-benzamido-l-phényl-3-pipéridinopropane formé pendant la réaction. Le précipité est séparé par filtration et purifié par rcr1stallisation dans un mélange d'isopropanol et d'é- her.

   Le chlorhydrate de 1-Éenzamifoll-phényl-j-pipéridinopropane ainsi préparé fond à environ 188 -189 C,, 
On peut obtenir la base libre à partir du sel   prédite      en traitant une solution aqueuse de ce sel avec un équivalent ,   d'alcali et en isolant la base libre qui se sépare de la solution* On peut ensuite cristalliser la base libre. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS EMI8.3 1. Le sel de 1-bqnaamido-1-phénél-3-pipéridinopropane depénilline, représenté par la formule EMI8.4 dans laquelle HP représente la forme acide de la pénicilline. <Desc/Clms Page number 9>

2. Un sel suivant la revendication 1, dans lequel la pénicilline est de la pénicilline G.

3. Un sel suivant la revendication 1, dans lequel la pénicilline est de la pénicilline V. EMI9.1

4. Un sel de 1-benzamdo-1-phényl-3-pipéridinopropane de pénicilline, tel que décrit ci-avant avec référence spéciale à l'un quelconque , des exemples 1 à 5. du sel 5. Un procédé de préparation/de 1-benzamido-1-phényl- 3-pipéridinopropane de pénicilline, procédé caractérisé par le fait qu'on met en solution ensemble la pénicilline et du i-benza- mido-l-phényl-3-pipéridinopropane dans un solvant de réaction EMI9.2 dans lequel le sel de 1-benzamidol-phényl-3-p.péridinopropane de pénicilline est relativement insoluble, la pénicilline et le 1- benzamido-x-phényl-3-pipérid,nopropane étant présents en solution en,

des Quantitëa telles qu'il se forme sensiblement plus de sel de 1-benzawido-1-phényl-3-pipéridinopropane de pénicilline qu'il ne peut s'en dissoudre dans le solvant de réaction, afin d'obtenir ainsi un précipité que l'on récupère.

6. Un procédé suivant la revendication 5, dans lequel on fait réagir la forme acide de la pénicilline avec: la forme basi- EMI9.3 que du 1-benzamido-1-phényl-3-pipéridinopropane.

7. Un procédé suivant la revendication 5, dans lequel on fait réagir un sel de pénicilline avec un sel de 1-benzamido-1- phényl-3-pipéridinopropane.

8. Un procédé suivant les revendications 5 ou 7, dans lequel on utilise l'eau comme solvant de réaction.

9. Un procédé suivant les revendications 5, 6 ou 7, dans leouel on utilise la pénicilline- G.

10. Un procédé suivant les revendications 5, 6 ou 7, dan. lequel on utilise la pénicilline\{.

11. Un procédé de préparation du sel de 1-benzamido-1- phényl-3-pipéridinopropane de pénicilline,tel que décrit ci-avant <Desc/Clms Page number 10> avec référence particulière à l'un quelconque des exemplesl à 5. EMI10.1 12. Le sel/i-benzamido-l-phényl-3-pipéridinopropane de pénicilline; lorsqu'il est préparé par le procédé de l'une quelconque des revendications 5 à 11.

13. Un produit médical injectable, comprenant un sel suivant les revendications 1, 2, 3, 4 ou 12, à l'état finement divisé et dans un solvant injectable.