CH302011A - Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamidodiol aromatique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un     acylamidodiol        aromatique.       Dans le brevet principal, on a. décrit un  procédé de préparation du     Vrl-p-nitrophényl-          2-m-nitrobenzamido-propanediol-1,3.     



  Le présent breveta pour objet un procédé    de préparation d'un autre dérivé nitré d'un       acylamidodiol    aromatique, c'est-à-dire du     y-1-          p-nitrophényl-2-acétamido-propanediol-7.,3    de  formule  
EMI0001.0008     
    Ce composé est une substance connue, déjà  décrite dans la littérature, et constitue un pro  duit. intermédiaire important pour la     fabri-          eation    d'autres composés organiques possé  dant une activité antibiotique.

      Le procédé du présent. brevet est caracté  risé en ce qu'on fait. réagir un ester de l'acide  y-     l-        phényl-fl    -     hydroxy-a-amino    -     propionique     avec un     acétimido-alcoyl-éther    ou un sel de  celui-ci pour obtenir une     zp-2-méthyl-4-carbo-          alcoxy-5-phényl-d2-oXaZoline    de formule  
EMI0001.0018     
    en ce qu'on réduit le groupe ester de ladite       oxazoline    pour former la     yr2-méthyl-4-          liydroxy        méthyl-5-phény        l-42-oxazoline,

      en ce  qu'on soumet ce composé à une acylation de  son groupe hydroxyle pour obtenir le composé  correspondant     acylé,    en ce qu'on traite ce der  nier avec un agent de nitration dans des con  ditions conduisant à l'obtention de icp-2-mé-         thyl-4-acyloxyméthyl-5-p    -     nitrophényl    - d     2-oxa-          zoline,    et en ce. qu'on hydrolyse partiellement  ce dernier composé de façon à obtenir le     yr1-          p-nitrophényl-2-acétamido-propanediol-1,3.     



  L'opération finale d'hydrolyse partielle  peut être effectuée en une étape à l'aide d'un  agent hydrolysant acide ou bien en deux  étapes en passant par la y-2-méthyl-4-hydroxy-           méthyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline    comme pro  duit intermédiaire, étant donné que l'hydrolyse  du groupe acyle se fait plus facilement que  la scission     hydrolytique    du noyau     oxazoline.     Les     corps    de départ du procédé selon l'inven  tion peuvent aussi être mis en réaction sous    forme d'un de leurs sels, par exemple sous  forme de leurs chlorhydrates.  



  Les différentes étapes du procédé selon  l'invention sont illustrées par le diagramme  suivant  
EMI0002.0005     
  
    OH <SEP> NH2 <SEP> <B>0</B> <SEP> NH
<tb>  CH-CH-C-0-Alcoyle <SEP> -I- <SEP> CH3 <SEP> Ç
<tb>  0-Alcoyle
<tb>  A <SEP> forme <SEP> <B>il,</B>
<tb>  <B>CI-13</B>
<tb>  0 <SEP> N <SEP> 0
<tb>  C> <SEP> CH-CH-C-0-Alcoyle <SEP> forme
<tb>  B <SEP> (Hl <SEP> réduction
<tb>  CH3
<tb>  /C@
<tb>  0 <SEP> N
<tb>  <B>CD</B>-CH-CH-CH20H <SEP> forme <SEP> 2p
<tb>  C <SEP> acylation
<tb>  CH3
<tb>  /C,;,
<tb>  0 <SEP> N
<tb>  C@-CH-CH-CH20-Acyle <SEP> forme <SEP> <I>V</I>
<tb>  D <SEP> nitration
<tb>  2       
EMI0003.0001     
  
    CH3
<tb>  0 <SEP> N
<tb>  N02
<tb>  \-CH-CH-CH20-Acyle <SEP> forme
<tb>  E <SEP> hydrolyse <SEP> I
<tb>  CH3
<tb>  0 <SEP> N
<tb>  N02 <SEP> <B> < :

  D-CH-CH-CH20H</B> <SEP> forme <SEP> @p
<tb>  F <SEP> hydrolyse <SEP> II
<tb>  w
<tb>  OH <SEP> NH-CO-CH3
<tb>  <B>N02-1, <SEP> ,\</B>-CH-CH-CH20H <SEP> forme       Pour effectuer la. première étape (A), on  maintient de préférence la température     au-          dessous    de 50 , avantageusement entre 20 et  35" C.     rtant    donné que les bases libres des       imidoéthers    sont souvent. assez instables, il est  préférable d'utiliser le composé     imido-éther     sous forme d'un de ses sels d'un acide miné  ral. L'ester     @p-hydroxyaminopropionique    (ester  (le la.     7E,-phényl-sérine)    peut être employé sous  forme (le base libre ou sous forme d'un sel.

    Quand on utilise un sel, on ajoute au mélange  réactionnel un équivalent d'une substance ba  sique telle que l'ammoniaque aqueuse, le     bi-          earbonate    ou l'hydroxyde de sodium. pour  libérer in situ l'ester     y-hydroxyaminopropio-          nique    sous forme de base. On peut utiliser  comme milieu réactionnel une grande variété       de    solvants tels que l'eau, les alcools aliphati  ques inférieurs soit aqueux, soit anhydres, le  chloroforme, l'éther, etc.  



  La réduction de la     y)-4-carboalcoxy-42-          oxazoline    en     ip-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline       correspondante (étape B) peut être effectuée  soit     catalytiquement    à l'aide d'hydrogène ga  zeux en présence d'un catalyseur métallique  d'hydrogénation, soit au moyen de l'hydrure  de lithium et d'aluminium     (LiAIH4).    Cette  dernière méthode de réduction est exécutée  dans un solvant organique pratiquement an  hydre et exempt de groupes hydroxyle, tel  que l'éther, le benzène, le     dioxane,    le toluène,  le tétrachlorure de carbone ou le     tétrahydro-          furane.    Après l'achèvement de la réaction,

   on  décompose l'hydrure d'aluminium et de lithium  en excès, par adjonction d'eau et on isole la       vp-4-hydroxyméthyl-d2-oxazoline    du mélange  réactionnel. La quantité du     LiAlH4    employée  pour la réduction peut varier dans des limites  assez larges. Il est toutefois préférable d'em  ployer une quantité légèrement plus grande  que la quantité théoriquement nécessaire.  



  La transformation de la.     V-4-hydroxy-          méthyl-42-oxazoline    en     yr4-acyloxyméthyl-d2-          oxazoline    (étape C) peut être effectuée en      traitant la     yp-4-hydroxyméthyl-J2-oxazoline    à  l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'un  acide carboxylique.

   De préférence, on effectue  cette réaction dans des conditions pratique  ment anhydres en utilisant un excès d'agent  d'acylation et un catalyseur basique tel que  la     pyridine,    la     triméthylamine,    la     diméthyl-          aniline,    la     N-étbylpipéridine    ou une amine       tertiaire    analogue. L'acylation peut aussi se  faire dans un milieu réactionnel aqueux en  employant un catalyseur basique tel qu'un  hydroxyde ou un carbonate d'un métal alca  lin, ou un des catalyseurs organiques basi  ques     susmentionnés.     



  La nitration du noyau     phénylique    en     posi.          tion    5 de la     y-4-acyloxyméthyl-d2-oxazoline     (étape D) se fait de préférence en traitant ce  composé avec de l'acide nitrique à 100 0/0, ou  avec de l'acide nitrique fumant ou avec un  mélange d'acide nitrique concentré et d'acide  sulfurique concentré. On maintient la tempé  rature pendant la réaction au-dessous de 25  C  et, de préférence, entre -10 et     -I-10     C.

   On       préfère        utiliser        de        l'acide        nitrique        à.        100        %     ou de l'acide nitrique fumant, étant donné  qu'on obtient avec ces agents des rendements       phis    élevés en     y-2-méthyl-5-p-nitrophényl-          oxazoline    que par l'utilisation d'un mélange  d'acide nitrique et d'acide sulfurique.  



  L'hydrolyse de la     yr2-méthyl-4-a.cyloxy-          méthyl-5-p-nitrophény    1- 42 -     oxazoline    en le  composé     y-4-hydroxy        méthy    le correspondant  qui constitue la première étape de l'hydrolyse  partielle en deux phases (étape D) est effec  tuée à l'aide d'un agent     hydrolytique    alcalin  à une température inférieure à 35  C.

   On  obtient les meilleurs résultats en utilisant un  milieu réactionnel constitué par ou contenant  tin solvant organique miscible     avec,    l'eau, dans  le but d'augmenter la solubilité de     l'oxazoline.     Quelques-uns des solvants particulièrement  appropriés dans ce but sont les     suivants:    mé  thanol, éthanol,     isopropanol,        dioxane,    acétone,       méthyléthylcétone    et des mélanges aqueux de  ces solvants. Comme agents     hydrolytiques     alcalins, on peut utiliser les hydroxydes et les  carbonates des métaux alcalins ainsi que  l'hydroxyde d'ammonium et les hydroxyde    des métaux alcalino-terreux.

   Ces substances  alcalines peuvent être employées telles quelles  ou peuvent être engendrées dans le milieu  réactionnel par action du solvant sur un agent       hy        drolytique    alcalin. On peut, par exemple,  ajouter de     l'éthylate    de sodium à un milieu  réactionnel alcoolique et aqueux pour obtenir  de l'hydroxyde de sodium et de l'éthanol par  réaction de     l'éthylate    de sodium avec l'eau  présente dans l'alcool aqueux.  



  L'étape F de l'hydrolyse peut s'effectuer  par traitement de la     V-2-méthyl-4-hydroxy-          méthy        l-5-p-nitrophényl-J''-oxazoline    avec un  acide minéral dilué et par neutralisation du  sel du     1-p-nitrophényl-l-aeétoxy-\?-aminopro-          pane-3-ol        ainsi    obtenu. Après la neutralisa  tion dudit sel, la base libre se transforme  spontanément en le     @p-1-p-nitrophényl-2-acét-          amidopropane-1,3-diol    désiré. La durée pré  férée du traitement est environ 10 à. 1.5 mi  nutes pendant. lesquelles le mélange réaction  nel est de préférence maintenu à une tempé  rature au-dessous de 35 C.

   Si on fait durer  le chauffage trop longtemps, une hydrolyse  complète en     p-1-p-nit.rophényl-2-aniinopropane-          1,3-diol    a lieu, ce qu'il faut éviter. La tempé  rature préférée pour l'hydrolyse partielle est  comprise entre 10 et 30  C. Si on le. désire, on  peut encore utiliser un solvant     or-anique     miscible à l'eau pour     augmenter    la solubilité  de     l'oxazoline    à hydrolyser.  



  Le procédé selon l'invention est décrit plus  en détail dans l'exemple suivant.:       Exerit.ple:     20,9 g de     dl-y-phénylsérinate    d'éthyle  (ester éthylique de l'acide     tE,-a-amino-l-          hydroxy-p'-phénylpropioniqtte)    et. 11,3 g de  chlorhydrate     d'acétimido-éthyl-éther    sont agi  tés dans 50     em3    de chloroforme sec pendant.  une demi-heure à 25  C. On filtre le mélange  réactionnel pour     éliminer    le chlorure d'am  monium insoluble et on distille le chloroforme  du filtrat dans le vide.

   L'huile résiduelle  ainsi obtenue est la     dl-zp-2-méthyl-5-phényl-4-          carbéthoxy-J2-oxazoline.     



  On dissout 11,7 g de cette substance dans  500     ems    d'éther sec et on ajoute cette solu-           tion    à, une solution de 1 g de     LiAlH4    dans  1250     cm3    d'éther sec pendant une période de  3 heures environ. On agite le mélange réac  tionnel pendant environ 1 heure, puis on dé  compose l'excès du     LiAlH.I    par l'addition soi  gneuse de 100     em3    d'eau froide. On évapore  le mélange réactionnel à siccité dans le vide  et on extrait le résidu complètement avec de       l'éthanol    absolu froid.

   L'évaporation de l'al  cool donne la.     dl-zp-2-méthy    1- 5 -     phényl    -     4-          liydroxyméthyl-d2-oxazoline    recherchée qui  fond, après recristallisation dans de l'acétate  d'éthyle, à 114  C. Au lieu d'évaporer à sic  cité le mélange réactionnel comme décrit ci  dessus, on peut. distiller l'éther dans le vide  et extraire     l'hydroxyméthyl-oxazoline        recher-          eliée    du résidu aqueux à l'aide d'acétate  (l'éthyle.

      On laisse au repos pendant. une nuit, à la  température ambiante, un mélange composé  (le 15 g de cette     dl-yp-2-méthyl-5-phényl-4-          liyclroxyméthvl-42-oxazoline,    de 120     em3    de       pyridine    sèche et de 20     cm3    d'anhydride acé  tique. On traite le mélange réactionnel avec  de l'eau froide et on reprend l'huile se sépa  rant dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la  solution d'acétate d'éthyle, on distille ce der  nier et on purifie le produit cristallin résiduel  par recristallisation dans un mélange métha  nol - eau; point de fusion: 160  C.

   Le produit  ainsi obtenu est la     dl-.q,-2-méthyl-5-phényl-4-          acétoxyméthyl-d2-oxazoline.     



  On ajoute sous agitation 12     4,    de ladite       acétoxyméthyl-oxazoline    en petites portions à  50     em3    d'acide nitrique à     10011/o    en mainte  nant la température en dessous de 10  C et  de préférence entre 0 et 5  C. Après que toute       l'oxazoline    a été ajoutée, on brasse le mé  lange réactionnel pendant une demi-heure et  on le verse ensuite sur de la glace.

   La     dl-ip-2-          méthy    1- 5 - p     -nitrophényl-4-acétoxyméthyl-42-          oxazoline    brute et insoluble ainsi obtenue est  recueillie et ensuite purifiée par     recristallisa-          tion    dans de l'éthanol ou dans de l'acétate  d'éthyle.  



  On dissout à 0  C 10 g de ce produit dans  une solution composée de 185     ems    d'une solu-         tion    0,2 N d'hydroxyde de sodium et de  185     em3    d'acétone. Le mélange réactionnel  est laissé au repos pendant une heure, puis on  le neutralise exactement par l'addition d'acide  chlorhydrique. On élimine l'acétone par distil  lation dans le vide et on recueille la     dl-V-2-          méthyl-5-p-nitrophényl    - 4 -     hydroxyméthyl    -     42-          oxazoline    cristalline du résidu. Après     recris-          tallisation    dans de l'alcool, ce produit fond à.  157-158  C.

    



  Si on le désire, on peut aussi effectuer  cette transformation en utilisant de l'ammo  niaque alcoolique. Après achèvement de la  réaction, on élimine l'alcool par distillation,  on lave le résidu à l'eau et on purifie le pro  duit insoluble par recristallisation dans de  l'éthanol; point de fusion:     157-158     C.  



  On ajoute 6 g de cette     dl-xp-2-méthyl-5-p-          nitrophényl-4-hydroxyméthyl-42-oxazoline    à  50     cm-    d'acide chlorhydrique dilué (conte  nant 2,2     ems    d'acide chlorhydrique concentrée  et. on agite le mélange réactionnel pendant  1.5 minutes à la température ambiante. On  évapore le mélange réactionnel à siccité dans  le vide et on obtient. ainsi le chlorhydrate  du     dl-y-1-p-nitrophényl-1-acétoxy-2-aminopro-          panol-3    du point de fusion     164-165     C après  recristallisation dans le méthanol. On dissout  ce chlorhydrate dans de l'eau et on alcalinise  la solution à froid à l'aide d'hydroxyde d'am  monium.

   On recueille le     dl-y-1-p-nitrophényl-          2-acétamidopropanediol-1,3    qui se sépare de  la solution et on le purifie par recristallisa  tion dans de l'acétate d'éthyle; point, de  fusion:     166,15-1670    5 C. On peut obtenir des  quantités additionnelles de ce produit par  extraction des eaux mères avec le     dichlorure     d'éthylène.  



  Le même produit final peut. aussi être  obtenu en ajoutant la     dl-y-2-méthyl-5-p-nitro-          phényl-4-hydroxyméthyl-d2-oxazoline    à de  l'eau, en faisant bouillir le mélange pendant  environ une heure et en refroidissant la solu  tion et recueillant le produit.  



  Lorsqu'on veut effectuer l'étape d'hydro  lyse en une seule opération, on peut obtenir  le produit final à partir de la     dl-y-2-méthyl-          5-p-nitrophényl-4-a.cétoxyméthyl    - d2 -     oxazolin    e      par une hydrolyse acide partielle telle que  décrite ci-dessus. Le     dl-y-1-p-nitrophényl-2-          acétamido-propanediol-1,3    finalement     obtenu     fond à 166<B>0</B> 5-167<B>0</B> 5 C.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acy lamidodiol aromatique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide y-,8- phényl-p-hydroxy-a-amino-propionique avec un acétimido-alcoyl-éther ou un sel de celui-ci pour obtenir une zp-2-méthyl-4-carboalcoxy-5- phényl-d2-oxazoline de formule EMI0006.0011 en ce qu'on réduit le groupe ester de ladite oxazoline pour former la yr2-méthy 1-4-hy droxy- méth,

   ##1-5-phényl-d2-oxazoline, en ce qu'on sou met ce composé à une acylation de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé correspon dant acylé, en ce qu'on traite ce dernier avec un agent de nitration dans des conditions con duisant à. l'obtention de y-2-méthyl-4-acyloxy- méthyl-5-p-nitrophényl-d'-oxazoline, et en ce qu'on hydrolyse partiellement ce dernier com posé de faeon à obtenir le sp-1-p-nitrophényl- 2-acétamido-propanediol-1,3. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise comme un des produits de départ l'ester éthylique de l'acide y-l- phényl-p-hy droxy-a-amino-propionique. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise un sel de l'acét.imido- éthyl-éther comme un des corps de départ. 3.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue ladite hydrolyse par tielle en deux étapes, la V-2-méthyl-4-acyloxy- méthyl - 5 - p - nier ophényl-d2-oxazoline étant d'abord hydrolysée pour former la, y-2-mét.hyl- 4-hydroxyméthy 1-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline. et cette dernière étant soumise à une hydro lyse subséquente pour obtenir le y,-1-p-nitro- phény 1-2-acétamido-propa nediol-1.,3. 4.

   Procédé selon la revendication et. la sous-revendication 3, caractérisé en ce que la première étape d'hydrolyse est effectuée à l'aide d'un agent hydrolysant alcalin, à la température ambiante, et en ce que la deuxième étape d'hydrolyse est effeetnée à l'aide d'un agent hydrolysant acide.