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Procédé de préparation d'aminés secondaires, entre autres de la N-méthyl-cyclohexylamine.
La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation d'aminés secondaires.
On a trouvé qu'on peut parvenir à des aminée secondaires lorsqu'on fait réagir deo imino-éthers N-substi- tuée sur des alcools réactivement estérifés ot hydrolyse le produit réactionnel.La réaction peut, par exemple, être illustrée schématiquement de la façon suivante :
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Dans ce schéma réaotionnel. R représente do l'hydrogène ou un reste organique, R' et R" roprôaontont des restes orga- niques, R"' représente le reste organique d'un alcool et X représente un groupe hydroxy réactivement estérifié.
La réaction des imino-éthors sur les alcools réactivement estérifiés est effectuée d'une manière usuelle, avantageusement en présence de diluants tels que des hydro- carbures halogènes,par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'acétonitrile, d'éther, de dioxanna, de tétrahydrofuranne et analogues, L'hydrolyse est également effectuée d'une manière usuelle on milieu alcalin ou acide, par exemple à l'aide d'hydroxydes, de carbonates, do bicarbonates de métaux dcalins.
ou à l'aide d'acides dilués, en particulier d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou d'acides organiques comme l'acide acétique, ou à l'aide de solution* aqueuses de cals acides d'acides polybaaiques, par exemple des solutions-tampons à base de citrate.
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Les alcools raot1vomnt eut6ritiÓs qui août contorm6m,nt à l'invention, z utiliser pour la faction, peuvent être de caractère alip4ativaet cyolo-allphatlqutfi 8111rhutiue ou h4té"oyolique. Ce sont, en partioullc-rt. des olaûnola inférieurs éact1vomant cet4rîfîen comme le méthanol$ l'éthanol, le propanol, le butanol ou le pentanolt ou des Rr,1l-alcanola inférieurs, en particulier des phéïiyl- alonnoln infériours comme l'alcool benssylique , par eT.ryple.
Comme esters réactifs" des alcools% on enviaage en particulier ceux avec don acides inorganiques ou or&Rquee forts, de préférence ceux des hydracides halogén6a cotsme
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l'acide chlorhydrique* l'acide bromhydrique ou l'acide
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iodhydriquCt de l'acide culfurlyua ou d'acides sulfoniques orcaniquos, surtout d'acidoo aryl-sultoniques conao l'acide bonzène-au2onique ou l'acide tolune-sulfonïque.
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La nouvelle méthode est utilisable de façon
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générale. Elle peut être mise en oeuvre avec des 1m1no- éthers N-subatituês quelconques par exomplo avec ceux d'acides carboxyliques nliph&tiquoSt alicycliques, aroma- tiques, araliphatiquos ou Des acides al1phati'iuea sont, par exemple, des alcano-oïquea intérieurs comme l'acide acétique, l'acide prop1oniquo, l'acide butyrique des doidea aromatiquoa sont, par exemple, l'acide benzoïque ; des acides nra11phatiquaa sont. par exemple, l'acide phénylacetique ; des acides htÓIc1011-
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que# #ont$ par ex c!pl t de 8014.0 pyrid1n.-carbo11... comme l'acide zdootlquo.
Les im1no-ÓthoX". peuvent 4tr à chaîne ouverte ou btret en particulier, le. 1a1no...êtht1'8 la tomes d'acides h1dro,q..CD.rbo:Q'lil,ue B et goeudder par suit*
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la structure
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par exemple des im1ne-tôtrahydroturnnnea ou -pyrannea 1.. substituée. Le substituant R" dos imino-ethere est un reste aliphatique, aromatique, * aral.pûaticae ou h6t6roC7- clique, par exemple un reste alcoylluue inférieur tel qu'un reste méthyle, ou un reste oyclo-a1co11que tel qu'un reste cyolopentyle ou oyolohoxylo , ou un reste arylique mono- ou bi-oyclique tel qu'un reste benzyle, i.phny,tk.ylr, ou un reste h6térocclique monooyclique tel qu'un reste pu- l., p3,pdridyle ; de préférenoe. R" est le reste qui, lié z un groupe am3,aono représente un acide oC-am1n6 naturel ou un ester, par exemple un ester aleanollque inférieur
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dudit acide.
De tels restes sont, par exemple, le reste
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de la glycine ou de l'ester de la glycine, de l'altmine ou de l'ester de l'alanine, de la sÓr1ne ou de l'enter de la .érine, en particulier d'un -amine-Acide naturel aromatique ou hétérooyolique substitué, comme la 'l81a-
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nino, la tyrooino, l b.lstljiLne.6u le tryptophane, ou leurs esters. On se sort avantageusement de la nouvelle méthode dans les eau où, suivant les méthodes usuelle., les amines
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oecondairen sont t\ift1o J..,m')D.t accessibles ou ne le sont même pas du tout. Dans ce cas il est alors possible de préparer do toiles aminos suivant le procède conforme à l'invention.
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Cela préoonte 6Cal.;ment un intérêt, par exemple dans le domaine de la chimie des peptides, où le problème de l'échange d'un reste acyle contra un reste alcoylique éventuellement substitué présente une importance. Le pro- cède conforme à l'invention offre ici de nouvelles posai-
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bilités. C'est ainni qu'on peut, par oxomplo# alcoyler doo PQ1't1d!J/J présentant un groupe a011nm1no3 no aliphatique dont le route acyle porte en pooition Y ou b un Groupe hydroxy r4aetîvomont entêrifî6t l'atome d'oxygène du carbura; !* réagissant soue la forme ônoliqufl on parvient vinoi à des composés présentant la structure
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dans laquelle n est écal à 3 ou 4, c'est-à-dire à dos lmino- t6trahydroturannes ou P1rannes.
Comme esters réaotifet on peut dans ce cas utiliser ourtout aux des hydracides halo-
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gênés duo l'acide sulfurique ou. d'acides sulfoniquer organiques tels que des acides aryl-sultoniquea, par exemple des acides tolu.ôntt-aulton1quea. La cycliaation pont avoir lieu à la température normale, avantt.gou8oment à to44jorature élevée, le cas échéant en utilisant des ra- talyseuro, en particulier des sols d'argent comme le tétrafluoborate d'argent, le nitrate d'argent, le perchlo- rate d'argent.
Les peptides ainsi obtenus et renfermant un
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groupement inino-éthor cyclique peuvent ensuite être amende oc réagir de la maniàre conforme à l'invention our des alcools réactivaient ootür1tiôo, puis être hydrolyses.
Les iBino"ethor0 utilisé* comme ttubottanoea de départ sont connus ou peuvent être obtenue d'une manière
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connue en ooî ou oomrsa indiqua. On peut lois utiliser fout la forme des bases libres ou des sels. Il peuvent usai être préparée au coure du procéda et n'ont pas besoin
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d'3tro ioo16e.
L'invention concerne également le* variante$ du procède dans lesquels s on part d'un produit intermé- diaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stade*, Elle concerne également la combinaison du procède de préparation des
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im1no-6thora avec l'alcoylation et/ou 1' hydrolyse qui lui font suite ainsi que tous les nouveaux procédé* partiel*
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de ces combinaisons.
L'invention concerne également, à titre de produite industriels nouveaux, les composas obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus,
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades*
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BXMPLS 1 Avec 15 g d'iodure de métayle, oa recouvre ;.0 g 4 t C1;-o,c:tohex;rllsdno-tÓtrehyd.rotu1"ann". dilue ensuite avec 50 cm3 d'éther et laisse reposer pendant 14 heures à la température ambiante. On sépare par filtration le iode-
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séthylate qui s'est format On obtient 5,5 de cristaux présentant un point de décomposition de 182-185 .
6ans les purifier davantage, on dissout ces cristaux dans 50 cm3 d'une solution assurée de bicarbonate de sodium, dilue encore avec 40 car d'eau et laisse le
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raG.an,a reposer pendant 14 heures à la température ambiante. A l'aide d'hydroxyde de sodium. on porte alors le pH de la solution à une valeur de 10 et extrait la solution avec de l'éther. Après avoir avec précaution éliminé l'éther par distillation, on distille le résidu sous la pression norma-
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le. On obtient ainsi la S-méth7l-oyolohexylamine bouillant à 140-1430 sous une pression de 720 mn de mercure et pr6- sentant un indice de réfraction U20 - 1,4540. 7Ge 3,5- t=-benzoate fond à 151-152 .
L'imino-éthor utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : Dans 50 car de chlorure de métylène absolu on
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dissout 2,734 g (?se moles) de fluoborate-dibenaolate d'argent solide et filtre la solution trouble. Tout en
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agitant et en opérant à l'abri ds lihumid1t6, on ajoute goutte-à-goutte. à 00, une solution de 1,.'?80 g (7.6 A. moles) d'égide de l'acide V¯ kloro¯îoyoloûexyl-butyri(|ue dans 2c OM3 de chlorure de méthylène absolu. Il ne forme
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aussitôt un précipita de chlorure d'argent.
Après avoir
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agité pendant deux heures à 011,on oôpar le chlorure d'ar- gont par '"caraco, élimine une partie du chlorure de mâth1- lâne par évaporation et reprend la solution due do 116ther, ce qui fait qu'il précipite l'hydrotluoborutt de l'imino- âther. lia secouant avec un solution binormale de carbonate de sodium, on met l'imino-éther on libert6 à partir du sels On lave 1,6ther z trois repriaoa avec peu d'une solution saturée de chlorure de sodium, sôche avec du sulfate de sodium et évapora. A partir du rdaidu, on obtient par distillation sous un vide poussé le 2¯oyolohexyl¯l3nlno¯ t6trab;rdroturanne bouillant à 760 sous une pression de 0,1 sa
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de mercure et présentant un indice de réfraction
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n| . 1,499.
EXJ::J.#LE 2 *m m* m> aw m tm m tm m* Dans 10 c%3 d'acôtouitrile absolu, on dissout 267 Ng (une milli-mole) d'ester m6thylîque du N-tôtrahydro- taranylidéne-(2)-L-tz7ptophanog ajoute un excès (0,5 c%3) d4iodure de mdthyle et laisse reposer pendant 70 heures à 2006 On essore ensuite à oec à 0 dans un évaporateur
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rotatif, ce qui fait qu'il reste une écume Jaunâtre.
On ajoute alors 10 cm3 d'une solution binoraale de bicarbonate de potassium et agite pendant 4 heures avec un agitateur magnétique. La solution jaune se décolore alors au bout de peu de temps. Pour le traitement on reprend
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Sans ?u chlorure do m6th71n. et extrait le produit réao- tionnel avec de l'acide chlorhydrique bino.t'1lu;J.. On alcali- nise les extraite acides avec une solution concentrée de carbonate de sodium et secoue à nouveau avec du chlorure
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duo m6thylône. Après avoir lavé à neutralité avec une .01",. tion saturée de chlorure de codium,on sèche our du sulfate anhydre do sodiun et élimine le solvant par évaporation à
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bau température.
Il roste 197 mg (84*5 ) d'une huile lécèrement jaunâtre. Le upootre brut dans l'infra-rouge présente les bandes d'une amine secondaire et du groupe
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R¯aéthyle .
On dissout l'huile dans de l'éther absolu et fait passer du gaz chlorhydrique sec. Après décoloration avec du
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charbon actif, on reoriotnl11se dans du méthanol et de l'éthor absolu le chlorhydrate qui précipite. On obtient
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211 as (78 rua) du chlorhydrate de l'ester méthylique du N-%6thyl-tryptophane mous la forme de fines petites &1&1111- les Incolores qui fondent à 170,5-172', Le produit d'andy- ne fond, après avoir été recristalliné à six reprises, à 171.5-17ao (corr.) 4t présente un pouvoir rotatoire *Péotti-
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que [#]D23 - + 4,72 (c = 2,
03 dans le. Méthanol).
L'imino-éther utilisa comme matière de départ peut être préparé comme suit : a) Dans 50 car de méthanol, on dissout 5,20 g (20,4 m.moles) de chlorhydrate de l'ester méthylique du L-tryptophane et ajoute 2,14 g (21 m.moles) de triéthylami- ne anhydre. Après avoir laissé reposer pondant une heure à la température ambiante, on sépare le méthanol de façon menacée par essorage sur un évaporateur rotatif.
L ester méthylique libre est ensuite repris dans du chlorure de méthylène et le chlorure de triéthyl-ammonium insoluble est séparé par filtration. On place la solution dans un récipient cylindrique équipé d'un mélangeur à vibrations ot refroidit à -20 avec un mélange de glace et de chlorure de sodium. On ajoute ensuite goutte-à-goutte 1,82 g (23 m.moles) de pyridine et 3,25 8 (23 m.moles) de chlorure de l'acide #-chlorobutyrique, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène absolu chaque foie. On agite le mé- lange réactionel pendant une nuit & une température de -20 à -15 et agite ensuite pendant 4 heures à la température ambiante.
Pour le traitement, on secoue la phase de chlorure de méthylène avec trois portions chaque foie d'une solution binormale de carbonate de sodium refroidie à la glace, d'acide chlorhydrique binormal et d'eau distillée, puis sèche sur du sulfate anhydre de sodium. On décolore le.
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solution jaune du produit brut avec du charbon actif et concentre. Après addition d'hexane, l'enter méthylique du
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-chlorobut1r.11-L-t17PtophtmO cristallisa sous la forme de fines aiguillas incolores formant des druses sphériques.
Après les trois premières fractions (4,586 g) fondant à
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t13-113,5 , on obtient encore deux autres fractions (0,846 C) d'un point de fusion de 112-112, 5 (rendement ï 87<5 %).
Après avoir reor1stalliu6 à deux reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient 5<54 g (9'k92 ) de cristaux qui fondent & 113-11*5* (corr.) comme le produit d'analyse provenant de la première charge. b) Dans 200 cm3 environ de chlorure de méthylène
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absolu, on dissout 5tlOO g (15t?8 m. moles) d'ester méthyli- crac du t -hloro'but.r.t:J'l-L-tryptophane, rtroid1 tt-20 et ajoute 62 cm d'une solution 0,29-normale (18,00 .ràolos) de i",Luoborata d'argent. Après avoir agité pondant une heure à une température de -20* à -15 ,on laisse réagir pendant une heure à 0 et pendant une heure et demie à la tempéra- ture ambiante.
On détruit le fluoborate d'argent en excès dans le mélange réactionnel en ajoutant 350 @g de chlorure
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de trith11-ammon1um et en vibrant ensuite pendant 15 minu- tes.
On sépara par filtration le chlorure d'argent de
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teinte 16gèrement violette qui a précipité, puis le lave ensuite avec une solution binormale de carbonate de sodium
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et avec du chlorure de méthylène. Le ' extraite obtenue au chlorure de méthylène sont extraits à deux reprisée avec une solution binoraale de carbonate de sodium et à trole reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis ils sont séchés sur du sulfate de sodium. On filtre à travers une colonne de colite la solution légèrement trouble (ohlorure d'argent fine mont reparti) et sépare le solvant par essorage à basse température.
Lors do la criatallisation dans un mélance de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient au total
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4,51 g de l'aster méthylique du N-tétrnhydroturanlidône- cn (2)-L tryptophane soue la forme de cristaux aciculaires (100 " 4*52 K) Après avoir à nouveau recristallisé dons un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane et avoir uéch6 sous un vide pouaeé# on obtient 3184 g de crie- taux fondant à 171, 5-.172 et 0,50 g de cristaux fondant à 171-172 (96,6 ). La produit d'analyse fond à 171,5- 172* après avoir été recriotallisé à quatre reprises.
Il renferme entre 0,15 et 0,18 mole de chlorure de méthylène* EX.E.IJ1'LE ; Dans 160 om3 d'acétonitrile absolu, on reprend 2,64 g d'ester méthylique franchement prfpcr6 de N-tétra heroluranylîdàne-(;>L-tyrosines Sous atmosphère d'azote, on ajoute au tout 20,7 g (146 m.moles) d'iodure de méthyle.
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Après avoir agité pendant 38 heures à la température am- biante et sous atmosphère d'azote à l'aide d'un agitateur magnétique, on sépare l'iodure de méthyle en excès par essorage nous vide. On remplace à nouveau l'acétonitrile qui est alors éliminé simultanément. On ajoute à la solu- tion 70 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et vibra pendant deux heures à la température ambianteLa solution jaune devient alors aussitôt incolore et il se forme un précipité blanc volumineux. On sépare alors par essorage la majeure partie de l'acétonitrile.
On ajuste à un pH de 1 à 2 à l'aide d'acide chloroydrique binormal et extrait à deux reprises los tractions noutrea éventuelles à l'aide d'une petite quantité d'éther. Les fractions éthérées qui sont d'abord jaunes deviennent brun-foncé lorsqu'on laisse reposer.
On alcalinise la solution jaune acide avec du carbonate de sodium solide jusqu'à ce que la teinte vire au rougoâtre. On l'extrait ensuite avec cinq portions de chloroforme de 100 cm3 chacune. Après avoir réuni les extraits chloroformiques, on les lave à neutralité avec deux petites portions d'une solution saturée de chlorure de sodium.Après séchage sur du sulfate de sodium* on sé- pare le solvant par encrage. Il reste 1,890 g (9,05 m.mo- les) d'une huile légèrement jaune qui cristallise complète- testent au bout de doux heures. Le rendement brut est de
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sa, 7 % d'ester oëthylique de N-m6thyl-L-tyrosine.
Le chlorhydrate fond à 141-1429 et présente un pouvoir rota- toiro spécifique -75a. + 35tb* (0 . j>,04 dans le méthanol).
L'iMino"6thor utilisé Conne matière de départ peut être préparé comme suit t a) Dans 200 OM3 de méthanol, on dissout 4, g (18,9 %.%clou) du chlorhydrate de l'ester m6thylÎqUe de la L-tyroaino et neutralise la solution avec 2,40? g (2,8 z.moloo) de tri6thylamine. On élimine noua vide le t vivant et la triéthJ"lnll11ne en l'1Coàs On reprend le résidu blanc dans 300 ver de chlorure da méthylène absolu et refroidit
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le mélange avec un'mélange de glaça et de chlorure de sodium, en rinçant à l'azote.
On ajoute ensuite lentement
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goutte-à-Coutte uno uolution de 2,80 g (20tl momoloo) de chlorure de l'acide o-chloro butyrique dans 30 0'14' d'éther, en vibrant Tigourousottent, ajoute uu tout 2,06 g (20,4 atao- leu) de triÓthl1no dans JO e *' 416thort supprime le refroliljUaamônfc < t continue à vibrer la solution pendant
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une nuit.
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Après avoir déparé le chlorure de t:lÓtl n. par
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essorage nous vide, on reprend le résidu huileux dans de
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l'éther. En ajoutant peu d'acide chlorhdr1.,.'uo binormal, il se forme deux phases 11pidc8. On'extrait la phase èthé- rée en trois portions chaque fois avec au total 100 CZ3 d'acide chlorhydriCJ,'U.e binormal glacé et 50 om3 d'une solution
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binormale de bicarbonate de potassium, puis lave à neutra- lité avec quatre petites portions d'une solution saturée glacée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium, on sépare l'éther par essorage sous vide.
On
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élimine loti dernières trace$ d'eau par voie at6otropique en ajoutant dubonsène, Après avoir séché pendant 18 heures août un vide poussé (10"3 bus), on obtient 5*685 S (18,9 m.zoles) de l'ester mùthylique de la Il-( 'I-chlorobuJ).L--'t1r081n. sous la forme d'une huile légèrement Jaune qui présenta au. bout de 24 heures des Gerces cristallins. Le rendement brut est de 100 %.
Dans pou de chlorure de méthylène, on dissout
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21403 g (8$01 m.moles) de l'huile et ajoute de l'hexane jusqu'à apparition d'un louche. On ensemence avec des crie-* taux obtenue dans une charge antérieure. Il se forme des cristaux légèrement coloré. en jaune que l'on décolore avec du charbon actif dans du chlorure de méthylène. Apres avoir
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à nouveau recristallisé, on obtient 1,913 g (6.;9 a.,mole*) de l'ester méthylique de N-( -chlorobutj Tl)-î -t?ïlosiae, d'un point de fusion da 76 à 77". Le rendement est de 797 %.
0 b) Dans 200 cm3 de chlorure de mét::>.,.lône absolu* on dissout 39282 g (10,9 m.moles) d'ester mêtbylluue 801eneu- sèment séché de J-( -ohlo:robut1X'71)-L--t)TOs1ne et refroi- dit la solution avec un mélange de glace et de chlorure de
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sodium. Sous atmosphère d'azote-et en vibrant vigoureuse-
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ment, on ajoute au tout goutte-à-goutte 20 CM3 d'une solu- tion 0#626-molaire (12,5 m.moles) de tétrafluoborate d'ar- gent. On continue à vibrer pendant une heure à -6" et pendant deux heures à la température ambiante. On détruit le tétrafluoborate d'argent en excès en ajoutant ensuite
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0,50' g (3t65 m.moleo) de chlorure de tr16thyl-aMmon1um et en vibrant pendant 15 minutes.
On sépare par filtration le chlorure d'argent qui a précipité et extrait la solution de chlorure de méthylène en doux portions avec au total 90 cm3 d'une solution normale de bicarbonate de potassium, en ajoutant do la glace* puis à deux reprises avec peu d'une solution saturée glacée do chlorure de sodium. On lave ensuite les extraits aqueux avec deux petites portions de chlorure do méthylène. Après avoir réuni les solutions organiques*? on les sèche sur du sulfate de sodium et sépare le solvant à la température ambiante par essorage noue un vide poussé. On obtient l'ester méthylique (2,640 g) de la
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N<'tétrahydrofuraaylidène-'(2)-L-tyrosine sous le forme d'une huile pleine de bulles, légèrement jaune.
Le rendement brut @ est de 91,5 %.
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LE 4M11a1AlIMM111w
Comme décrit dans l'exemple 2, on méthyle avec de l'iodure de méthyle 6 m.moloo d'enter éthylique de la
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N-tetrahydrofuranylidane-(2)L-phénylalanine.
On hydrolyse ensuite pendant une nuit â la température ambiante avec
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50 car d'une solution demi-normale de bicarbonate de sodium Après traitement dans du chlorure de méthylène, on obtient
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ltO92 m d'ester éthylique de N-m6thyl-L-ph6nJlalanino sous
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la forme d'une huile pratiquement incolore (le rendement
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est de 87 % rapporté à l'ester. 6th;r11quo de la Y-Chlorobu-- tyryl-phénylalanlne) Dans 150 em3 d'éther absolu, on dissout 0,875 s de l'ester brut du N-méthyl-am1no-ecide et fait passer du gaz chlorhydrique séché.
Il sa forme aussitôt de fins cristaux blancs que l'on sépare par filtration, seohe sous vide et posa ; t 0,990 go Apres avoir rocrista3.lied à une reprise dans un m6lango d'alcool absolu et d'éther absolu, on obtient 0,920 g de linos aiguilles fondant à l;g, -129,8 SA pro-
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duit pur à l'analyse, et séché pendant trois jours sous
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un vide posée (0,87 gaz, fond à 129,6-129,8 , A partir des 116ur8-mbro6, on obtient 90 m de petites aiguille. fondant à I t, 31 , . Pouvoir rotatoire spécifique dans l'eau distillée /ï't1 . 9#9* (o - ,67).
Apres avoir été rectiotallied à deux reprises
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dans un mêlant de chloroforme et d'hexane, le picrate de
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l'ester Óth7lique de la J...méth;rl...x,..ph6ntla1an1ne fond à 136.
L'1#ino-4th.r utilisé C08me Matière de départ
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peut être préparé comme suit @ a) Dans un récipient cylindrique d'une capacité
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de 200 car*, on refroidit, à -100, 95 0=3 d,6thaùol et, tout en vibrant, ajoute lentement goutte-à-goutte 6,8 em3 de chlorure de thionylo. Dans ce mélange, on introduit par portions 12,45 g de L-ph6nylalanîne et agite pendant une demi-heure, en refroidissant, puis pendant une nuit à la température ambiante. Finalement, on chauffe pendant trois heures à 70 , ce qui fait qu'on obtient une solution limpide au cours d'une demi-heure.
On sépare complètement le solvant par essorage sous vide, reprend le résidu dans peu d'éthanol absolu et ajoute do l'éther absolu jusqu'à avoir un louche persistant.
On obtient alors en deux fractions 16,2 g (94 %) de chlo-
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rhydrate de l'ost9 6thyli4ue de la L-phénylalanine, sous la forme de fines a1GUillos fondant à 147-148,5.
Dans 130 cm3 de dioxanne absolu, on met en suspension 4,6 g (20 m.moles) de chlorhydrate do l'ester
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éthylique de la L-phézxylalanine. Tout en refroidissait A la glace et en agitant, on ajoute goutte-à-goutt9 2,25 g (22m.molea) de triéthylamine dans 20 car d'éther* Apre avoir agité pendant deux heures et demie, oc sépare par filtration le précipita de chlorure de triéthyl-exuaoalusi qui s'est formé et le lave ensuite avec de l'éther. On refroidit le filtrat avec un mélange de glace et de chlorure
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de sodium puis* tout en agitant fortement, ajoute goutte.'.. goutte 3,1 g (22 ..mole.) de chlorure de l'acide #-chlorobu- tyrique dans 20 car d'éther,
et ensuite une solution de 2,15 g (21 m.molos) de triéthylamine dans 20 cet 4*éther. On laisse le mélange s'échauffer à la température ambiante et agite pendant une nuit.
Après avoir évaporé le solvant de façon ménagée nous pression réduite. on reprend dans de l'éther, extrait à trois reprises avec de l'acide chlorhydrique binormal et à trois reprises avec une solution normale de carbonate de sodium, en refroidissant à la glace, puis lave à neutralité avec quatre portions d'eau glacée. On décoloré avec peu de charbon actif la solution légèrement jaune-brun, la fait sécher sur du sulfate anhydre de sodium et évapore. Il reste une huile limpide, très légèrement jaunâtre, qu'on ne peut pas faire cristalliser.
Le rendement est de 5,5 g (92,5 %) d'ester 6thylique de la #-chlorobutyryl-L-phénylalanine.
Dans l'éthanol absolu. co composé présente un pouvoir rota- toire spécifique [#]D21 - -2,7 (c = 3,71). b) Comme décrit dans l'exemple 2, on cyclise, avec 27 cm3 (6,6 m.molea) d'une solution 0,245-normale de fluobo- rate d'argent, 1,80 g (6,04 m.moles) de l'ester éthylique huileux de la #-chlorobutyryl-phérylalanine, puis précipite les ions argent en excès sous la forme de chlorure d'argent avec 140 mg (une milli-mole) de chlorure detriéthyl-ammonium.
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En lavant la solution de chlorure de méthylène avec une solution binormale glacée de carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. en séchant sur du sulfate de sodium et en évaporant le solvant, on
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obtient la base libre de l'imirio-6ther R e v end 1 0 a t 1 o n o.
I.- Un procédé do préparation d'amines secondaire
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caraotJr1aé par la fait qu'on fait réagir dos imino-éthera Nsubstitua ur dua alcools r,*activomont eutéritiés et qu'on hydrolyse le produit x'Ór.lct.1.onnol.
Le prient procédé peut encore être caractéris' 'par les points suivants : 1.) On part d'imino-6thers cycliques présentant la structura
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2* On part dfim1no-tétrabydro!urannes ou -p.7ra=eo N-substituée.
3) On part dlîmino-éther3 do peptides N-acylées
4.) On alcoyle le groupe aminogène d'acides aminés.
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5.) Tour la substitution don im1no-ther,t, on utilise des alcanols rû.:.ctiv\imc.>ni. a3tri.riÓI3.
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6. ) Pour la substitution dos imino-éthers, on utilise dos alcanols inférieures réactivement estérifiés.
7. ) On part d'une produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes duddt procéda.
II.- A titra de produits industriels nouveaux :- les com- posés obtenus par la misa en oeuvre du procédé défini oi- dessus.
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