BE547305A - - Google Patents

Description

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   Dans le brevet principal n    537.968,   on a décrit un procédé de préparation d'amides à substituant basique, qui consiste à halogéner des 1- amino-4-nitro-6-alcoyl-benzènes, à acyler avec des acides carboxyliques ha- logénés à bas poids moléculaire les 1-amino-2-halogéno-4-nitro-6-alcoyl- benzènes qui se sont formés, à réduire les produits de réaction en 1-halogé-   no-acylamino-2-halogéno-4-amino-6-alcoyl-benzènes,   à diazoter et désaminer les produits de réduction, à faire réagir les   1-halogéno-acylamino-2-halo-   géno-6-alcoyl-benzènes ainsi formés avec de l'ammoniac ou avec des amines primaires ou secondaires et, le cas échéant, à traiter les   1-(amino-acyla-     mino)-2-halogéno-6-alooyl-benzènes   avec des agents alcoylants. 



   Or, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des anili- des à substituant basique avec des rendements plus élevés en effectuant le deuxième stade opératoire, c'est-à-dire le traitement par l'ammoniac ou les amines primaires ou secondaires, après l'acylation des composés halogénés, au lieu de l'effectuer après la diazotation. 



   L'avantage de cette variante est le suivants lorsqu'on réduit les composés w -alcoylamino-acétylamino-2-halogéno-4-nitro-6-alcoyliques en composés 4-aminés, les réactions secondaires sont largement exclues tandis que, lors de la réduction des composés w   -chloracétylaminés,   une action sur le groupe aminé aromatique formé peut avoir lieu, sous l'influence de l'atome de chlore terminal qui est mobile. Ainsi, par le procédé de la pré- sente addition, on peut obtenir une augmentation du rendement global du pro- cédé. 



   Comme 1-amino-4-nitro-6-alcoyl-benzènes, entrent en ligne de compte, par exemple, ceux qui contiennent des radicaux   alcoyliques   inférieurs, par exemple des   radicaux.méthylique,   éthylique, propylique et isopropylique. 



  Comme halogène, on utilisera le chlore ou le brome. On prépare les   1-amino-   2-halogéno-4-nitro-6-alcoyl-benzènes d'après une des méthodes connues (voir, par exemple, Beilstein, Handbuch des   Organischen   Chemie, tome 12, pages 849   et 851 ).    



   Comme acides gras halogénés à bas poids moléculaire, on citera, à titre d'exemples, les acides chloracétique, Ó-chloro-propionique,   -chloro-   propionique et Ó,ss ou Y-chloro-butyrique ainsi que les composés bromés ou iodés correspondants. Pour acyler les composés, on utilisera avec avantage des dérivés des acides gras halogénés, par exemple les chlorures, les   anhy-   drides et les esters. 



   Comme amides primaires ou secondaires, on utilisera, par exemple, la monométhylamine, la   mono-éthylamine,   la mono-propylamine, la mono-butyl- amine, la   mono-isobutylamine,   la   mono-hexylamine,   la   diméthylamine,   la dié- thylamine, la dipropylamine, la   dibutylamine,   la méthylbenzylamine et la   cyolohexylamine.   Conviennent aussi les bases hétérocycliques hydrogénées telles que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et la méthylpipé- ridine. 



   La réaction se déroule par exemple suivant le schéma donné en an- nexe. 



   Pour effectuer la réaction des 1-amino-2-halogéno-4-nitro-6-alcoyl- benzènes avec les dérivés des acides carboxyliques halogénés,iIlya avantage à chauffer les composantes dans un solvant ou dans un agent de suspension. 



  A ce titre, on mentionnera, par exemple, les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, tels que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène et le xylè- ne, et des hydrocarbures chlorés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le   chlorobenzène.   On peut aussi effectuer la réaction en l'absence de diluant en utilisant, par exemple, un excès-de chlorure de l'acide   chloracétique.   Si l'on adopte ce mode opératoi- 

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 re, on chasse par chauffage le gaz chlorhydrique qui se forme. 



   En ce qui concerne le remplacement de l'atome d'halogène termi- nal dans les   -halogéno-acylamino-2-halogéno-4-nitro-6-alcoyl-benzènes   par le groupe aminé ou par un groupe   alcoyl-aminé,   on peut l'effectuer en présence ou non de diluants, à la température ambiante ou à une température plus élevée; il y a avantage à opérer à une température comprise entre 40  et 60 . Comme diluants conviennent, par exemple, le benzène, le toluène et le xylène. Il y a intérêt à effectuer la réaction avec de l'ammoniac dans un solvant, de préférence dans du méthanol. Si l'on désire faire sui- vre la réaction d'une alcoylation, on peut effectuer celle-ci d'une manière connue, par exemple à l'aide d'halogénures d'alcoyle. 



   Au cours de la réduction du groupe nitré des w -amine- ou w - 
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 alcoylamino-aaylamino-2-halogéno-4-nitro-6-alcoyl-benzènes obtenus, on ap- plique des conditions propres à exclure une réduction simultanée de l'atome d'halogène nucléaire. 



   Comme réducteurs entrant en ligne de compte, on peut citer, par exemple, le fer, l'acide acétique glacial et le dithionite de sodium. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la réduction par hydrogénation catalytique avec l'aide de nickel de Raney comme catalyseur, en opérant à la température ambiante ou à une température légèrement supérieure, dans un solvant, de préférence dans du méthanol. 



     On   peut aussi opérer en milieu alcalin avec de l'hydrogène sul- furé et de l'ammoniac ou une solution d'hydroxyde de sodium ou avec de l'hy- droxyde ferreux sans devoir craindre que l'atome de chlore terminal soit remplacé. On peut aussi utiliser de l'amalgame d'aluminium dans un mélange composé d'alcool et d'eau à une température élevée. 



   Pour effectuer la diazotation des composés obtenus et portant un groupe aminé en position 4, on peut opérer d'une manière connue, par exemple dans un milieu aqueux ou alcoolique. Dans le dernier cas, il y a avantage à   diazoter   les composés   à   l'aide d'une quantité calculée d'azotite   d'iso-amyle   que l'on verse, goutte à goutte et en présence d'un excès de l'acide chlorhydrique alcoolique, dans une suspension du chlorhydrate du composé aminé correspondant, refroidie à 0 . Il est avantageux d'effectuer la   désamination   par chauffage de la solution alcoolique du sel de diazonium formé avec addition de substances favorisant la   désamination,   par exemple de formiamide.

   Il s'est révélé particulièrement intéressant d'effectuer la diazotation de la manière connue dans une solution aqueuse en présence d'acide sulfurique. 



   On peut réaliser sans aucune difficulté la séparation du groupe de diazonium si l'on verse, goutte à goutte, un excès d'acide hypophospho- reux à   50%   dans la solution froide du sel de diazonium. De cette manière, la formation de produits secondaires phénoliques est très limitée. 



   Les composés préparés d'après la présente addition sont d'excel- lents anesthésiques. Ils provoquent une action calmante rapide et une anal- gésie profonde et ils possèdent une toxicité minime. Le composé décrit dans l'exemple 1 est nouveau et fait partie de l'addition, sauf pour son ap- plication comme remède. 



  EXEMPLE 1 : a) On met en suspension, tout en agitant, 60 grammes de 5-nitro-   2-amino-toluène   dans une solution de 62,1 grammes d'acétate de sodium (3 molécules d'eau de cristallisation) dans 140 cm3 d'eau et 1400 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on ajoute une quantité minime d'iode et, en re- 

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 froidissant avec de la glace, on introduit du chlore jusqu'à l'augmentation de poids du liquide de 29 grammes. L'absorption de gaz terminée, on ajou- te de l'eau au mélange réactionnel et on essore à la trompe le magma cris- 
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 tallin de 5-nitro-2-amino-3-chloro-toluène obtenu.

   Après recristallisation dans de l'éthanol, le point de fusion de la substance est de 168 , comme il est indiqué dans la littérature, (voir Beilstein, tombe 12, page 849). b) On met en suspension 93,3 grammes de 5-nitro-2-amino-3-chlo- ro-toluène dans 1200 cm3 de benzène. Après addition de 62,2 grammes de chlorure de   chloracétyle,   on fait bouillir le mélange pendant 3 heures avec reflux. Avec dégagement de gaz chlorhydrique, il se fait d'abord une dis- solution de la matière première et ensuite la séparation du -chloracé-   tylamino-2-ohloro-4-nitro-6-méthyl-benzène..   On le laisse refroidir, on essore les cristaux obtenus à la trompe et on les sèche au bain de vapeur. 
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  Le rendement en vJ -chloracétylamino-2-chloro-4 nitra-6-méthyl-'benzéne est presque quantitatif. La substance fond à 206 . c) On dissout 110 grammes d' uJ -ohloracétylamino-2-ohloro-4-   nitro-6-méthyl-benzène   dans 600 cm3 de n-butylamine. Au bout de quelque temps, la solution s'échauffe à environ 55 . On la laisse au repos pendant la nuit et on chasse l'excès de butylamine par distillation sous une pres- sion réduire. On secoue le résidu avec de l'éther et avec une solution aqueuse de carbonate de potassium. Après séparation, séchage et concentra- tion, la couche éthérée fournit 113 grammes d'w -butylamino-acétylamino- 
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 2-chloro-4-ni tro-6-méthyl-benzène.

   La substance fond à 80-81  . d) On dissout 90 grammes d'w   -butylamino-acétylamino-2-chloro-     4-nitro-6-méthyl-benzène   dans 300 cm3 de méthanol et, en présence de nickel de Raney, on secoue la solution avec de l'hydrogène à la température am- biante. Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour la ré- duction du groupe nitré en groupe aminé, on filtre et on concentre le fil- 
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 trat. On fait recristalliser le résidu d' cJJ -'butylam:na-acétylamino-Z- chlvro-q.am3.n.v-6-méthyl-benzène dans un mélange de benzène et d'éther de ' pétrole. On en recueille 70 grammes. Le point de fusion est de 98-99 . e) On dissout 13,5 grammes d'w   -butylamino-acétylamino-2-   
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 chloro-4-amino-6-mé%hyl-benzène dans 100 om3 d'acide acétique glacial.

   On ajoute une solution de 25 grammes d'acide sulfurique concentré dans,25 cm3 d'eau et on obtient un magma cristallin que l'on dissout par addition de   '100   cm3 d'eau. Ensuite, on ajoute, goutte à goutte, en agitant et en re- froidissant avec de la glace et à environ 0 à 5 , une solution de 3,9 gram- mes d'azotite de sodium dans 5 cm3 d'eau. La diazotation achevée, on verse la solution du sel de diazonium dans 200 cm3 d'acide hypophosphoreux à 50%, refroidie avec de la glace. On laisse le mélange réactionnel au repos pen- dant quelques heures et finalement à la température ambiante. On libère l'a- zote de la solution.

   La réduction terminée, on ajoute une solution d'hydro- xyde de sodium jusqu'à l'obtention d'une réaction alcaline à la phénolphta-   léine.   On extrait la solution avec de l'éther, on secoue la solution éthé- rée encore une fois avec une solution d'hydroxyde de sodium et on le sèche. 



  Par addition d'acide chlorhydrique alcoolique, on obtient un précipité de 
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 12,8 grammes d' uJ -butylaminv-acétylam3.no-2¯chloro-méthyl-berizène. Après recristallisation dans de l'eau, la substance fond à 232 . Après recris- tallisation dans un mélange d'éther sulfurique et d'éther de pétrole, la base libre fond à   45-46 .   



  EXEMPLE 2. a) On ajoute, goutte à goutte, et en agitant énergiquement, pen- dant 45 minutes 168 grammes de brome à une suspension de 152 grammes de 1- 
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 amino-4-ni tro-64néthyl-benzène" On continue à agiter pendant quelque temps. 

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  On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit et ensuite on essore le précipité à la trompe et on le lave à l'eau. On fait recristalliser 
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 le 1 anino-2-bromo-4 za.itrom.éth3rl benzène brut obtenu dans de l'éthanol. 



  Le composé s'obtient sous forme d'aiguilles longues et jaune doré fondant à   179 o   On en recueille 160 grammes. b) On ajoute 145 grammes de chlorure de   chloracétyle   à une sus- 
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 pension de 145 grammes de 1-am.no-2bromom° nïtro-6-mëthylbenzène fine- ment pulvérisé dans 2 litres de benzène et l'on chauffe le mélange à l'é- bullition à reflux. Il se dégage du gaz chlorhydrique et il se forme d'a- bord une solution limpide   d'ou   se séparent des cristaux au bout de quelque   tempsa   On chauffe la solution à l'ébullition pendant une heure et demie, on la refroidit et l'on essore à la trompe les cristaux qui se sont séparés. 
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  Le L-(.,J -chZoracétylamino)- bromo-° nitro-6-méthylmbenzëne fond à 207 . 



  On en recueille 183 grammes. c) On dissout 167 grammes de 1-( W -ehloracétylamino)-2-bromo-   4-nitro-6-méthyl-benzène   dans 1 .litre de n-butylamine, à la suite de quoi la solution s'échauffe à environ 46 . On chauffe encore pendant 2 heures à 60  et on chasse l'excès de butylamine par distillation sous une pression réduite. On triture ensuite le résidu avec de l'acide   chlorhydrique   2 fois normal et on obtient un magma cristallin du chlorhydrate de 1-(2   -butyla,   
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 .o-acétylamîno)-2-bi-omo-4-nito-64méthyl-benzène. Après recristallisation dans de l'eau et du méthanol, le composé fond à   241-242    avec décomposition. 



  La base libre fond à   82-83 .   
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 d) On dissout 85 grammes de 1-(C -bu%ylamino-acétylamino-2-   bromo-4-nitro-6-méthyl-benzène   dans 1,7 litre de méthanol et on les secoue avec de l'hydrogène à la température ambiante en présence de nickel de Ra- ney comme catalyse=. Après l'absorption de la quantité d'hydrogène calcu- lée pour la réduction du groupe nitré en groupe aminé, on essore la solution à la trompe et on chasse le solvant par distillation.

   On dissout le résidu obtenu dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhy- drique alcoolique   jusqu'à   l'obtention d'une réaction fortement acide.   On   
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 obtient le dichlorhydrate de 1-(LJ -butylami.r.o-acëty.amino)-2 bromo-° nitro- 6-méthgl-benzëne qui fond à 27°La Le monoacétate correspondant fond à 13700 e) De la manière décrite dans l'exemple 1 e, on obtient, par dissolution du 3-( u -'butylamino-acëtylam.no)-2-bromo°maminom6méthyl-benzêne dans de l'acide acétique glacial et addition d'une solution d'acide   sulfuri-   que concentré dans un peu d'eau, un magma cristallin que l'on dissout par addition ultérieure d'eau. En refroidissant avec de la glace et en agitant, on ajoute, goutte à goutte, et à environ 0 à 5 , une solution aqueuse d'a- zotite de sodium.

   La diazotation terminée, on verse la solution du sel de diazonium dans de l'acide hypophosphoreux à 50 % refroidi avec de la glace et on laisse reposer le mélange pendant quelques heures, finalement à la température ambiante. On libère l'azote de la solution. La réduction termi- née, on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à l'obtention d'une réaction alcaline à la phénol-phtaléine. On extrait la solution avec de l'éther et on sèche l'extrait éthéré. Par addition d'acide chlorhydrique al-   coolique   à l'extrait éthéré, on obtient le chlorhydrate de 1-(2 -butylami- 
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 no-acétylanino)-2-bromo4-méthyl-benzène avec un bon rendement Le produit fond à 221 .

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente addition comprend notamment: 1 ) Un changement apporté au procédé décrit dans le brevet prin- cipal, changement qui consiste à effectuer le traitement par l'ammoniac ou EMI4.8 les amines primaires après avoir halogéné, puis acylé les 1-am.no--4 nitrQ- <Desc/Clms Page number 5> @ 6-alcoyl-benzènes et -avant- réduire le groupe nitré, au lieu de/l'effectuer 'plus tard.

   2 ) A titre de produit industriel nouveau, sauf pour son utili- sation comme remède, l'o-chloro-o'-méthyl-anilide de l'acide butylamino- acétique.