BE547799A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative : (a) à des composés de formule générale : 
 EMI1.1 
 dans laquelle chacun des symboles R désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical (alcoyl inférieur)-
O oxy ou un halogène, X désigne un groupe-S- ou -S= et y et z désignent chacun 0 ou 1, et (b) à des procédés pour préparer ces composés. En d'autres termes, les composés suivant la présente invention appartien- nent à la classe des composés présentant la formule générale suivante : 
 EMI1.2 
 et des dérivés sulfones et sulfoxydés de ces composés, chacun des symboles Rayant dans la dernière formule la signification donnée plus haut. De préférence, un des symboles R désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 



   Les composés suivant la présente invention sont utilisables comme intermédiaires et comme agents antibactériens. Ils sont spécialement actifs vis-à-vis d'un groupe nombreux de   microorganismes,   comme indiqué par les spectres 

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 suivants, déterminés in vitro, de composés représentatif s: 
 EMI2.1 
 1'ABLAU 1. - Activité antibactérienne.- 
 EMI2.2 
 I.iIC,ug/ml. 



  C o m p o s é iStaph. K / - BCG ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯###.....¯¯¯¯¯¯ 1 ;209-P Pneum. BIG08 2,2t-dithiodipyridine 1,1-1-dioxyde ....... 1 0,08 2 0,008 t 2,2f-dithio-bis-(4-méthylpyridine)1,lf-dioxyde ................................ 0,2 4 0,01 2,2'-dithiodipyridine 1,1',S-trîoxyde..... 0,3 2 0,015 2,2' disulfinyidipyridine 1 lt-dio de.... 0 3 8 0 02 MIC = Concentration inhibitrice minimum . 



   TABLEAU 2.-
Activité antifongique.- 
 EMI2.3 
 Microorg lisme .. , ! micpglml. 



  Con- Dérivé (2) t Al . erJ.ve (1) (a) (b)., (0 (d) Aspergillus fumigatus ....... 12,5' 0,4 '/ 1 O,S oo4 < ,4 Aspergillus niger............ 4,2 0,4 31 OP8 1,6 Candida albicans ............. 50  ,4 1,6 3 , 1 3,1 Microsporum audouini ........ 3,1 0 , 1 O,S  ,4 oe4 inicillin.:,notatum.. , . , , , , . , . '12, 5 0, . 3,1  ,4 O,S Rhodotorula glutinis......... 3,1 0'3 0 p 8 0 a < ,4 Saccharomyces cerevisiae..... le6 033 1 i O,S 0,4 (), 4 Trichophyton mentagrophytes.. 3,1 023 q0$ (  ,4 0. 



  Fusarium bulbigenum.......... 9 50 0,4 6 3 ,8 1,6 Ceratostomella ulmi.......... ' 3,1 0,3: 0$ 1 ,4 C 0,4- (1) 8-hydroxyquinoléine. 



  (2) (a) 2,2f¯dithiodipyridine 1,1'-dioxyde (b) 2t¯dithi.o-bis-(i-méthylpyridine)l,lt-diocyde (c) 2,2f¯dithiodipyridine 1, Il S-trioxy' (d) 2$21-disulfinyldîpyridine 1,1'-dioxyde 

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Etant donné que les composés suivant la présente invention possèdent des spectres antibiotiques et   antifongi-   ques aussi larges, ils sont utilisables en agriculture pour combattre les maladies des plantes (par exemple pour combats tre le Peronospora poussant sur la vigne à vin) et peuvent être incorporés dans des matières plastiques et des tissus de la manière habituelle, en vue d'augmenter leur   résistance   aux attaques du mildiou ou d'autres cryptogames 
 EMI3.1 
 Les 2,2'dithiodipyridine 1,

  1'-dioxydes suivant   'la   présente invention peuvent être préparés par le procédé consistant à faire réagir un composé (I), à savoir un   2-mèrcapLopyridine   1-oxyde de formule 
 EMI3.2 
 avec un agent oxydant du type peroxyde, tel qu'un peracide ( acide peracétique, performique, parbenzoique, perphtalique) et spécialement du peroxyde d'hydrogène danà de l'eau, de préférence à température ambiante, et à récupérer le produit de réaction de formule : 
 EMI3.3 
 

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Comme réactifs (1) appropriés   utilisables,   on peut citer les suivants:

   2-mercaptopyridine   1-oxyde,   3-méthoxy-2-mer- captopyridine 1-oxyde, 3-éthoxy-2-mercaptopyridine 1-oxyde,   5-bromo-2-mercaptopyridine   1-oxyde, 4-méthy1-2-mercapto- pyridine 1-oxyde, 4,6-diméthyl1-2-mercaptopyridine 1-oxyde,   3-éthyl-6-méthyl-2-mercaptopyridine   1 oxyde,   3-méthyl-2-     rnercaptopyridizze   1-oxyde, 2-mércapto-5-méthylphridine 1-oxyde,   2-mercapto-6-méthylpyridine   1-oxyde, 2-mercapto-6-pro-   pylpyridine   1-oxyde,   4-éthyl-2-mercaptopyridine     1-oxyde,   -(voir, par exemple, J.A.C.S.   72 ,     4362   et brevet U.S.A.

   n  2.686.786 accordé le 17 août   1954,   pour la préparation de 2-mercaptopyridine 1-oxydes   substitués).   



   Ces 2,2'-dithiopyridine   l,l'-dioxydes   sont utilisés pour préparer les dérivés sulfonés et sulfoxydés suivant l'invention. Ainsi, les dérivés de formule générale suivante: 
 EMI4.1 
 ( dans laquelle R,   X   et y ont les significations indiquées plus haut) peuvent être préparés par réaction d'un composé (II) de formule générale : 
 EMI4.2 
 

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 avec un agent oxydant, tel qu'un peracide (acides   perac-   
 EMI5.1 
 tique, performique, perbenzoique, perprztalïque) et les peroxydes (spécialement le peroxyde d'hydrogène) en solution acide.

   Comme composés (II) appropriés (préparés de la manière indiquée plus haut), utilisables, on peut citer 
 EMI5.2 
 entre autres les suivants: 2,2t-dithiodipyrid.ne, l,l'-dioxy de; 2,2t-dithio-bis-'(l, 5 ou 6)méthylpyridinel l,l'-dioxyde; 2,21-dithio-bis-( 3-chloropyridine) 1,1'-dioxyde; 2,2'dithio-bis- (3-rrlcttiaxypyridine ) 1, lt-dioxyde; 2,2'-dithio-bis-   . (4,6-diméthylpyridine) l,l'-dioxyde; 2,2'-dithio-bis-(3-é-     thyl-6-méthylpyridine)   1,1'-dioxyde. 



   Les sulfones et sulfoxydes de formule générale: 
 EMI5.3 
 dans laquelle R, X et y ont les significations indiquées plus haut, peuvent également être préparés directement par. 
 EMI5.4 
 o(t,.'l.d.:\., réaction d'un 2-niercaptopyridine 1-oxyde (I) avec un agent/du type peroxyde et par récupération du produit de réaction. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention, ces exemples n'étant en aucune manière   limitatifs .   



   EXEMPLE   1.   
 EMI5.5 
 



  Préparation de 2,2'-dithiodipyridine 1 1 t-dio de. r 
70 ce d'une solution à 30% de peroxyde d'hydrogène dilués jusqu'à un volume de 250 cc au moyen d'eau sont ajou- 
 EMI5.6 
 tés lentement à une suspension de 42,3 g de 2-meroaptop"'1:-1- dine 1-oxyde dans 350 cc d'eau. La température augmente jusqu'à 45 C et l'aspect de la matière solide en suspension 

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 EMI6.1 
 change (bien qu'un- ;C3iL¯ZIi. c li,1 ..<. nu >d i .i : .¯ .i.it.ï1 momG''!1t). Le mélange rtc1ct.ionuC' lest i3,t'l,ti.: iC:tiC2%:e une heure et la matière so.3iL= est ensuite iar filtration. Le produ: bteiiu, à savoir le 2,2'-dithiodipyriuinG l,it-dioxyde, pèse environ 29 g et fond à environ 195-196 C (dec)< 
 EMI6.2 
 Après cristallisation dans un litre d'alcool, on obtient 
 EMI6.3 
 environ 18,5 g de produit fondant à environ 2OU-201'C (d4c). 



  E..{Bl..P# 2.Préparation de Z . t -dithio-bzs-. ( J..rnët z ylr,tjridirie ) 1,1 t ¯ 
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 dioxyde.- 
 EMI6.5 
 3 g de- 2":'lnercp,to-4-méthylpyridille 1-oxyde sont mis en suspension dans 100 cc d'eau et 10 cc de H20 2 à 30 
 EMI6.6 
 dilués à 50 cc sont ajoutés goutte à goutte ( il se forme progressivement une solution claire). La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures, laissée au repos - 
 EMI6.7 
 pendant 12 à 16 heures et concentra (.l&t.ite jusqu'à 20 cc 
 EMI6.8 
 sous pression réduite. Par refroidissement, il se forme des cristaux, qui sont séparés par filtration. On obtint environ 
 EMI6.9 
 800 mg de 2,2'-dithio-bis-(4-méthylpyridine) 1 f 1 t -dio.xZyde fondant à environ 165-li5'C (déc).

   Après recrist9-;L:}.iation dans 40 ce d'un mélange (1:1) d'alcool et d"ther, le pro-' duit pèse environ 500 nô et fond à environ 195-196 C (déc).. 
 EMI6.10 
 Par emploi d'un équivalent claire de 2-mercapto- 
 EMI6.11 
 3-thoxyPYridine 1; oxyde ou de z¯rnercpto-5-.brot,onyridine 1oxyde au lieu de 2-mercapto-4-métliylpyridine 1-oxyde de ltaxemple 2,on obtient respectivement du 2,21-dithio¯bis¯(3¯é¯ thoxypyridine)l,l'-dioxyde et du 2,21-ditiiio-bis-j5¯bro¯ . pyridille ) 1, l'-dioxyde . 
 EMI6.12 
 



  EXEMPLE 3... 
 EMI6.13 
 



  Préparation de 2 2t-dithiodi ridirie 1-It-S-trioxyde.Un mélange de 10,08 g de 2,2'tdithiodiryridine 1, l'-S-trioxyde (cfr exemple 1), de 100 cc d'acide acétique 

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 EMI7.1 
 et de lez g de H202 à 30% est laissé au repos à température ambiante pendant 3 jours, puis concentre jusqu'à   siccité   sous pression réduite à 60 C (bain). Le résidu est trituré avec de l'alcool absolu,   en   sorte qu'on obtient environ 
 EMI7.2 
 10,5 g de 2,2'-dithiodipyridine 1,11-3-trioxyde solide fondant à environ 178-180 C, Après recristallisation dans 200 cc d'alcool, puis dans 200 cc   d'acétonitrile,   on   obtienl     3,5   g de produit fondant à environ 185-186 C   (déc).   



   Par   l'emploi     d'un   équivalent molaire 
 EMI7.3 
 ' de 2,2'-dithio-bis-(4-méthylpyridine) 3.,1p-dioxyde (cfr exemple 2) au lieu de 2,2'-dithiodipyridinel,lt-dioxyde dans l'exemple 3, on obtient du 2p2'-dithio-bis-(4-méthylpyridine) l, 7. t ¯S..trioxyde . 



  EfEi4E .. ¯ Préparation de 2,2'-disulfinydipyridine 12 1 '-dioxyde.-. On opère comme dans l'exemple 3, si ce st qu'on 
 EMI7.4 
 utilise 22 g au lieu de 4,4 g de H 202 à 30%; on obtient environ 9 g de 2,2'-.disulfinyldipyridine li.'-dioxyde fondant à environ 179-180 C (déc). Après recristallisation dans 125 cc d'alcool absolu, on obtient environ 5 g de 2,2'-di-   sulfinyldipyridine     1,1'-dioxyde   fondant à environ 185-186  C (déc).

   Il est possible que ce produit   trdisulfinyletr     puis...   se être, en fait, un composé de formule générale: 
 EMI7.5 
 Par l'emploi   d'un   équivalent molaire de   2,2'-di   
 EMI7.6 
 thio-bis-(6-mhylpyridie)l,lt-dioyde (préparé de la md- 

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 EMI8.1 
 mû nu3ui.r nue L ': !.,( 1.' ri' if:, :, 1 ' <, , .- ... ' ; ) ;JU lieu de ',''t¯;., 1 Cul 1 > 1"ii< ' 1 1 >,: 1,lf-(jÜ.;.:d{ Ul. If'¯'.::1,p10 4 on obtient du z,,;T-<i:.;;uîi.i:i;,,i-i>1:>-  >-1<;<iLi=JLpy;.J.<..i.iie) 1 jtdioxyde. 



  A une nclution dû .','¯3:.. f3 de 2,%f-dlthiodiuyridine   1,1'-dioxyde   dans 200 cc d'acide   ac&ticue,   on ajoute 34 g de H2O2 à 30% et on chauffe la solution   résultante   à 60- 
 EMI8.2 
 700G pendent 24 heures. Le mélange reactiounel est concen- tré jusqu'à siccité sous vide sous pression réduite, en sor- te qu'on obtient une matière solide, qui est cristallisée dans de l'alcool absolu. Le produit obtenu a la formule suivante : 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 ¯ EXì"IPLE 50 Préparation de 2 2 '-ditiiio-bis-(4 6-dinéthi In ridine ) 1 1T-dioxyde.- (a) 2-bromo-4,6-dimethylpyridineA une solution de 91,5 g de 2-s:,,¯ao-Is6¯disr:-.'-ti:Y3pyridine dans 850 cc de RBr à 4$, on ajolae goutte goutte 115 cc de brome à 0-5 C, tout en agitant vigoureusement. 



  Il se forme un solide orange épais. Après addition complète 
 EMI8.5 
 du brome, le me:3an:re réacti01lne lest diazoté avec une solu- tion de 130 gr de nitrite de sodium dans 200 cc d'eau à 0 C. Un laisse   entité   le mélange réactionnel revenir à température ambiante,puis on rend le mélange fortement alcalin 
 EMI8.6 
 par addition d' üpnroxÜnti vcmcnt un litre de ïauH à 5u  à 

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 10-15 C et on   décolote   par addition de 100 gr de sulfite   'de   sodium dans 500 cc d'eau. Le mélange réactionnel est distillé à la vapeur et   le   distillat est extrait avec 3 x 500 cc   d'éther.   L'éther est séché sur MgSO4 et chassé.

   Le résidu est fractionné, en sorte qu'on obtient environ 64 gr de produit bouillant à 92-94 C sous 7 mm. 
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  (b) chlorhydrate de 2-bromo-4 6-diniétli i iridine 1-oxyde.- 64 gr de 2-brono-4,6-aîmétliyipyridine sont dis- sous dans 200 cc d'acide acétique et 100 gr d'acide pera- cétique à 40% sont ajoutés, en maintenant la température inférieure à 15 C. Lorsque l'addition est terminée, on la.is- se le mélange réactionnel revenir à température ambiante, puis on chauffe à 45 C pendant 12 heures. L'acide acétique est chassé sous pression réduite et le résidu est versé sur   @     {la   glace pilée et rendu fortement alcalin à ltaide de KOH à 40% L'huile'qui précipite est extraite avec 3 x 200 cc de chloroforme. Le chloroforme est séché sur MgSO4, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique sec jusqu'à ce que le mi- lieu soit   aide   au rouge Congo.

   Cette solution est concen- trée jusqu'à 250 C sous pression réduite, en sorte qu'on obtient environ 62 gr de produit fondant à environ 157- 158 C (déc.). Après recristallisation dans de l'alcool absolu, le produit fond à environ 157-158 C (déc.). 



   (c)   2-mercapto-4,6-diméthylpyridine   1-oxyde.- 
 EMI9.2 
 Une solution de 23s gr de 2-bromo-.6-dimêthyl- pyridine 1-oxyde dans 20 cc d'alcool absolu est ajoutée à une solution de 0,76 gr de thiourée dans 20 cc d'alcool absolu. La solution est chauffée au reflux pendant 15 minutes, puis concentrée sous   pression   réduite.   -L'huile   ainsi 
 EMI9.3 
 obtenue est dis:::;ou1.c dans 1(JU cc d'eau et on .4,jotit du 

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   NaCO   jusqu'à ce que la solution soit alcaline,   ..près   repos pendant 15 minutes, la solution est filtrée et acidifiée avec du HCl à 10%. La matière cristalline est filtrée et fond à   105-107 C.   Après recristallisation dans 25 cc d'al- cool aqueux, la composé fond à environ 108-109 C. 



   En variante du 1-chlorhydrate de 2-bromo-4,6diméthylpyridine dans de l'eau est neutralisé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium. A cette solution, on ajou. 



    @te   une solution aqueuse   d'hydrosulfure   de sodium, après quoi on opère comme dans   l'exemple   2b du brevet 
 EMI10.1 
 2.686.786; on obtient du 2-merc apto-4 , b-diiné thylpyridine 1-oxyde. 



  ( d ) 2 2¯ditHio-bz s- ( 4 6-dirrrth. lp rid I. ) 1 1'-   dioxyde.-  
A une suspension de 0,775 gr de 2-mercapto-4,6diméthylpyridine 1-oxyde dans 50 cc de H2O, on ajoute 2,3 gr de H2O2 à 30% dans 50 ce d'eau à température amiante. 



  Le mélange réactionnel est chauffé au bain de vapeur pendant quelques minutes de manière à provoquer une dissolution. Après refroidissement, on obtient un précipité cristallin, qui est filtré. Le produit pèse environ 310 mgr et fond à environ 192-194 C. Après recristallisation dans de l'alcool aqueux, le produit fond à environ 228-229 C. 



   En utilisant un équivalent molaire de   2-amino-     3-éthyl-6-méthylpyridine   au lieu de   2-amino-4,o-diméthylpy-   
 EMI10.2 
 ridine dans l'exemple 5, on oùtientr' 2'2r¯dithio.-bis¯(3¯é¯ thyl-6-méthylpyridine) 1,1.-dioxyde. 



  En utilisant un équivale molaire de 2.2t-ditliiobis- ( 1,6-diméthylpyrictine) 1 11-dioxyde ou de 2,2'-dithio- 'YIPY 1,1 t-diocyde au lieu de 2 2 r ¯ dithiopyridine 1,1'-dioxyde dans l'exemple 4, on obtient du 

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 EMI11.1 
 2 2 t-disulfiuyl-.bis- ( r, -dinéthyl.pyridine ) 1,1 ' -dioxyde et du 2,2'-disulfinyl-bis-(3-éthyl-6-m<éthylpyridine lu11- dioxyde, respectivement . 



   L'invention peut êtreréalisée avec de nombreuses      variantes sans sortir des limites des revendications suivantes. 



   REVENDICATIONS.-     
1. - Composés de formule générale : 
 EMI11.2 
 dans laquelle chacun des symboles R désigne de l'hydrogène   un radical alcoyle inférieur, un radical (alcoyl inférieur) @   
 EMI11.3 
 oxy ou un halogène, Xdésigne un groupe7- - et y et z dési- gnent chacun 0 ou   1.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2.- Composés de formule générale : , EMI11.4 3. 2,2'-dithiopyridine l,l'-dioxyde. EMI11.5 4.- 2,2'-dithiopyridine l,1 t ¯S¯,r3oxyde 5.- 2,2'-disulfinyldipyridine l,l'-dioxyde **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.