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Publication number: BE550393A
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Description


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   L'invention est relative à des biguanides hétérocycliques substituées en N1 et à leurs sels. 



   Les biguanides, ayant pour formule générale 
RC (:NH)NH C(:NH)NH2 spécialement sous la forme de leurs sels d'addition acides aisément solubles et dans laquelle R est un radical   hétérocycli-   que non substitué ou substitué tout en contenant au moins un hétéroatome en plus de l'atome d'azote de la biguanide, ont une activité   spécifique   contre les virus. 



   Les composés, préparés conformément à l'invention, et plus spécialement les sels de la N1,N1-anhydrobis-(ss-oxyéthyl)   bigua-   nide ont à la fois une activité contre plusieurs virus de genres différents tels que celui de   .l'influenza,   de   l'herpès,   du zona, de la variola, et contre une infection de la volaille (maladie de Newcastle) ainsi que contre la   maladie   des chiens,ces   compo-   ses et ces sels ayant une toxicité   extraordinairement   réduite, ce qui constitue un facteur de sécurité important pour des usa- 

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 ges cliniques. 



   Les composés peuvent être obtenus sous la forme de leurs sels en faisant réagir, la biguanide préparée, avec un acide correspondant au composé d'addition acide désiré. Quand le com- posé en question est obtenu par synthèse, la réaction a lieu en présence d'un acide correspondant au composé d'addition acide désiré et, dans ce cas, le composé obtenu est isolé sous la for- me du' sel d'addition acide voulu. On peut également transférer un sel d'addition acide dans un autre. Dans le cas   où   la biguani- de 'obtenue n'est pas complète après l'inclusion du radical R, le composé peut subir   un-}   autre réaction jusqu'à avoir une forme correspondant à celle de la formule générale. 



   La synthèse des biguanides et de leurs sels d'addition aci- des, convenant à des usages thérapeutiques, est montrée dans les exemples ci-après. 



   Exemple 1. 



   On soumet 43,5 g de morpholine, 41,7 ml d'acide chlorhydri- -que concentré, 40 ml d'eau et 42 g de dicyandiamide à un reflux .. pendant 48 heures, après quoi on refroidit le mélange de réaction à ¯ 5  et on filtre. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et est extrait avec de l'éthanol bouillant. Le rendement est de 50g. 
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  Le 1 ,IT -anhydrobis-( 3 -oxyéthyl)-biguanide-HCl est purifié par recristallisation hors d'éthanol. 



  'Exemple II. 



   On neutralise 8,7 g de morpholine par 8,5 ml d'acide chlor-   hydrique   concentré dans 10 ml d'eau et on évapore le mélange de réaction dans   le yide     jusqu'à   siccité. On y incorpore 8,4 g de dicyandiamide. Le mélange de réaction est chauffé à   130-140    pen- 
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 dant deux heures, après quoi le !%T1YN 1-an.Liydrobis-(?-oxyéthyl) biguanide-HCl est purifié par   cristallisation   dans l'eau. 



  Exemple III. 
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  On dissout 17,1 g de Irl,Li1-anhydrobis-(' -oxréthyl) biguani- 

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 de, obtenue par réaction entre la morpholine et la ùanyl-S- étllyl isothiocarbajuidc, dans 100 ml d'éthanol.. Tout en agitant la solution, on ajoute à celle-ci   25 ml   d'éthanol contenant   3,65   g d'acide chlorhydrique, ce qui provoque la précipitation 
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 du chlorhydrate de 'nl,nl¯C1,l1hydrobis-( S -OX3réthyl) biguanide. 



  7,eL,Irlc IV. 



  On dissout 6,5 g de T1-,TT1-anhydrob.,-(( -oxyéthyl) biguani- de, obtenue par la réaction entre la morpholine et la ,naolûrlti?1o- #c8..rbide et l'action d'un métal précipitant le soufre dans 50 ml de méthanol. A cette solution on ajoute   2,5 g   d'acide   sulfuri-   que   dans 25   ml de méthanol. Pendant qu'on refroidit et agite   la   
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 solution!, du sulfate de TSI, Nl-anhydrobis-(/3 -oxyéthyl)biguanide précipite et est séparé directement de la solution. 



  Exemple V. 
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  On dissout 2,1 g de Vl,Tt1-anhydrobi;-( -oxyéthyl) oiguani-   de-1101,   obtenu à partir de la dicyandiamide correspondante ,dans 
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 5 nzl. 'dl eau auxquels on ajoute 1,7 g de nitrate d'argent dissous dans 5   ml     d'eau.   Le chlorure d'argent formé est séparé par fil- tration et la solution est évaporée jusqu'à cristallisation, ce 
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 qui donne le nitrate de N1,TTl.-anhydro'cis-(%, -oxyéthyl)biguanide.      



    Exemple   VI. 



   On secoue 7,0 g de morpholine, 4,2 g de dicyandiamide, 5,9g de sulfate de cuivre + 5 molécules d'eau   dans 3,5   ml d'eau à la température ambiante pendant 26 heures. Le précipité obtenu est enlevé par filtration et est purifié par dissolution dans un mélange d'acide tartrique et d'acide sulfurique dilué suivi d'une précipitation   par-  une solution   d'hydroxyde   de   sodium.   La base est dissoute dans l'acide sulfurique et le cuivre est précipité à l'état de sulfure, ce dernier étant enlevé par filtration.'On 
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 fait passer le filtrat sur une matière 8chanceuGe d'anions, après quoi la solution obtenue est neutralisée par de l'acide acétique   et   est évaporée jusqu'à cristallisation,

   ce qui   donne   

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 l'acétate de 1,TT1-arlilyûrobis-( -oxyé-Tlyl)-biuanic3.e. 



  Tbcemple VII. 



  On dissout 2,1 g de Y 1 .L7jl-a:nliydrobis-( 3 -oxyéthyl)biguanide- IIC1, obtenu par synthèse selon l'exemple I, dans 100 ml d'eau et on traite avec une matière échangeuse   d'anions.   La solution obte- nue est neutralisée avec de l'acide   maléique   et est évaporée jus- 
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 qu'à cristallisation et on obtient le maléate de 1T ,11 -anhydro-   bis-(',3-oxyéthyl)   biguanide.   exemple   VIII. 
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 On dissout- 20,2 g de 2-mêthylzrorpholine 16 ml d'eau et on les neutralise avec 16,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. 



  On ajoute 16,8 g de dicyandiamide et on soumet le mélange de réaction à un reflux pendant 48. heures, après quoi on ajoute   10 ml     d' eau.   La solution, est filtrée pendant qu'elle est encore 
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 chaude. Par refroidissement, 23,9 g de ÎT rET -anhydro-(/3 -oxyéthyl -;,31-exypropyl)'biguanide-I3C1 cristallisent, le produit étant lavé et recristallisé hors de l'éthanol. 



  'Exemple IX. 
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  On dissout 23,0 g de 2,6=dirnéthylmorpholine dans 16 ml d' eau et on les neutralise avec 16,7 ml d'acide chlorhydrique con- centré. On ajoute 16,8 g de dicyandiamide et on soumet le   mélan-   ge de réaction   à   un reflux pendant   48   heures, on 'évapore jusqu'à siccité et on recristallise hors de l'éthanol. On obtient un ren- 
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 . dément de 13 g de '47 1 IT 1- anliyt-rol%is-( J -oxypropyl)1Ji2;l;,anicle-IICl. 



  :::enl"llle X. 



  On neutralise 30 C' (le 2-phényluorpholine par 15,3 ill c 'acide chlorhydrique concentré   dans 15   ml d'eau. On ajouté 50,4 g de 
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 dicyandiaaide et on soumet le mélange de réaction à un reflux   pendant 36   heures, on le filtre pendant qu'il est encore chaud et on refroidit jusqu'à   la:   température ambiante. Cn obtient la 
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 cristallisation de Til,Til-Gn'-ûro-(,'. -O<'ttlrl- 1-OsCy - .71-iic11r1. 



  Gt11.yl)1.Ji....;u::lide-HCl qui est recristallisé hors d'éthanol. lin--'-- 

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   rient   = 22   Exemple   XI. 
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  On dissout 19,4 g de pip6ruzine + 6HpO dans 15 ml d'eau et on neutralise avec li, 7 ml d'acide chlorhydrique concentré. r." ajoute 25,2 c; de dicyandiamide et on soumet leuiélange de réac- tion à un reflux, on le filtre pendant qu'il est encore chaud et on refroidit jusqu'à la température ambiante, par suite de quoi, 
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 le diéthy1311e-bis-bis-anide-HCl cristallise. Le composé est trai- té avec 200 ml d'éthanol chaud et est recristallisé hors d'un mélange éthanol-eau. Rendement = 8,5 Exemple XII. 
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  On soumet 0,4 ' " (1e e lT -ph811ylpipérazine, 4,4 g de dicyandiami- de et 17 ml d'acide chlorhydrique à un reflux pendant 48 heures. 



  Le .mélange de réaction est filtré pendant   qu'il   est encore chaud et il est évaporé jusqu'à avoir un petit volume. Les cristaux formés sont recristallisés hors d'un mélange éthanol-eau. On ob- 
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 tient un rendement de z Q de 17 1 '-JS1¯( -]!hényliminoùiéthyl) b iguanid e -ÏÏC 1 . 



   Exemple XIII. 



   On   soumet   10,5 g de   thiomorpholine ,   8,6 g de dicyandiamide et 35 nil d'acide   chlorhydrique   à un reflux pendant 28 heures. Le mélange de réaction est évaporé   jusqu'à,   siccité et est recristal' lisé hors de   l'éthanol.   Le rendement est de 10 g de N1,N1-thio-   diéthyl-biguanide-IICl .    



   Les biguanides   suivantes et   leurs sels   d'addition   acides peuvent être obtenus par synthèse par les méthodes décrites dans les   exemples   ci-dessus. Le radical   R correspond   alors à   l'imide.-   
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 sole, le triasole , le tétrazole, le dioxazole, l'isoxazine, le benzpyrazole, le benzxmidazole , le benzisotriazcle, la benzisoxa- zine ou la phénothiazine. 



  R V :2 1T TI ICA T l 0 l S . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Composés de formule générale : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 RC (:mI)l'1E C(:IÏÏî)im2 dans laquelle R est un radical hétérocyclique non substitué ou substitue comprenant au moins un hétéroatome en plus de l'atome d'azote de la biguanide, et leurs sels d'addition acides. EMI6.2

2.- ,,-i anhyirooî---(b^ta-ox7,r't.Li,,; -uailide et ses compo- sés d'addition acides.

3.- Procédé de fabrication, de sels d'addition, acides aisé- ment solubles dans l'eau de biguanides de formule générale : EMI6.3 G ( : li #i ) T!tl G ( : EH ) ÏIÎI2 dans laquelle R est un radical T2trocclicsue non substitué ou substitue comprenant au moins un hétéroatome en plus de l'atome d'azote de la biguanide, caractérisé en ce que l'on fait réagir une biguanide répondant à la formule générale avec un acide cor- respondant au sel d'addition acide désiré.

4-.- Procède de fabrication d'une biguanide de formule générale : EMI6.4 RC(:T'3'II)TvII C(:i,ilï)TiI2 dans laquelle R est un radical hétérocyclique non substitué ou substitué comprenant au moins un hétéroatome en plus de l'atome d'azote faisant partie de la structure de la biguanide, caracté- risé en ce que l'on fait réagir de la dicyandiamide avec une aminé hét&rocvolique correspondant au radical R.

5.- Procéda de fabrication d'une biguanide de formule ,générale : EMI6.5 ' 3G(:KIijifii C(:ïïl-I)lïïï2 dans laquelle R est un radical '1(ftéroc;:;-cliCJ.ue non substitué ou substitué comprenant au r.10iirls un hétéroatome en plus de l'atome d'azote faisant partie de la structure de la biguanide, caracté- risé en ce que l'on fait réagir de la guanyl-S-éthyl-isothiocar- EMI6.6 bamide avec une auxine :ét(roc;cli0Je corresonùant au radical R et en ce que l'on convertit le produit en la biguanide corres- pondante. <Desc/Clms Page number 7>

6.- Procédé de fabrication d'un @el d'addition acide d'une biguanide de formule générale. : EMI7.1 nc ( . 1"'rI)"""-T ("'( 1 .7T":)'T-T dons laquelle L est '.1 l...;l-""²l ' , 1" l, non substitue ou substitue comprenant au noins un 1( i:tt3"Oc;. Qi.¯C.' '' plus de l'atome d'azote faisant partie de La structure de la \Jicu.::n"ic1.D, caracté- rise en ce que l'on effectue le procédé de la revendication 4 ou de la -revendication 5 en présence d'un acide correspondant au sel d'addition acide désiré.

7.- Procédé, de fabrication d'un sel d'addition acide d'une biguanide de formule générale : EMI7.2 RC(:lm)1\II CC:Nn)ln-i2 dans laquelle R est un radical hétérocyclique non substitué ou substitué .comprenant au moins un hétéroatome en plus de l'atome d'azote faisant partie de'la structure de la biguanide, caracté- risé en ce que l'en effectue le procédé de la revendication 4 en utilisant un sel d'addition acide de la dicyandiamide-.

8.- Procède suivant les revendications 4 à 7, caractérisé ¯en ce qu'un sel d'addition acide de la biguanide ainsi obtenu est converti en un autre sel d'addition acide par métathèse.

9.- Procédé de fabrication de biguanides thérapeutiquenent utiles et de leurs sels d'addition acides de formule générale : EMI7.3 RO (:lm)1m C ( : l#:) 1'"112 ''dans laquelle H représente un atone d'azote nucléaire dans un groupe m.ol})l101ine; ilROir.'!C?'=i201131L ou piporasine non substitue ou substitue, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la dicy- roldiamide avec une line ¯1C 1 t ¯ 'CCyG! 11:±.' contenant ce groupe ou avec un sel d'addition acide d'une telle anine.

10.- Procède de fabrication de biguanides ¯?Cï'..7C C¯C1 Cl'iel ' utiles et de leur sels d'addition acides de formule générale : .,,1..t..v \ .. -1D., J...¯- 'V ..l.:..J..... -":'-2 dans laquelle R représente un atome d'azote nucléaire dans un <Desc/Clms Page number 8> groupe morpholine, thiomorpholine ou non substitué ou substitue, caractérisa en ce que l'on fait réagir de la guanyl-S-alkyl-isothiocarbamide ou de la guanylthiocarbamide avec une aminé hétérocyclique contenant ce groupe ou avec un sel d'addition acide d'une telle amine, et en ce que l'on convertit le produit en la biguanide correspondante par des procédés con- nus en soi.

Il.- Procédé de fabrication de biguanides thérapeutiquement utiles et de leurs sels d'addition acides de formule générale : RC(:NH)NH C(:NH)NH2 dans laquelle R représente un atome d'azote nucléaire dans un groupe morpholine, thiomorpholine ou pipérazine non substitué ou substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir une dicyan- diamide contenant un R ou. son sel d'addition acide avec de l'am- moniac ou un sel d'addition acide de l'ammoniac.

12. - Biguanide ou sel d'addition acide d'une biguanide, lors qu'elle est préparée ou produite par un quelconque des procédés décrits et revendiqués ci-dessus.