BE561272A

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Publication number: BE561272A
Authority: BE

Description


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     L'invention   concerne de nouveaux composés   organiques   et plus particulièrement, de nouveaux composés de guanidine qui possèdent des propriétés thérapeutiques, spécialement pour le traitement d'affections allergiques   et   inflammatoires. 



   La présente invention procure de nouveaux composés de guanidine qui, sous une de leursformes tautomères, peuvent être représentés par la formule: 
 EMI1.1 
 où R1 et R2 représentent des radicaux aryle pouvant facultativement porter des substituants, à condition que IL et   R ne   représentent 

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 pas tous deux, un radical non substitué. 



   Parmi les composés de guanidine appropriés répondant à la formule   ci-dessus,   on peut, par exemple, citer la N'-phényl- 
 EMI2.1 
 N2-41-dilnét-hylarlinobbnzylidne-aminoguanidi2ie la IT'-3-métliylphényl-N-4'-acétan4dob'enzylidône-aminoguanidirie, la N'-3:/-diméthYlphényl-N2-4'-diméthYlnobenzylidène-aminogUanidine, la N' -!-méthylphényl-N2-l.' -di.méthylaminobenzylidène-a.inoguanidine, la N' -l-méthylphényl-NZ-3' :

   l' méthylèried.oxybénzylidène-a.rrinoguanidine, la N'-z:/--diméthylphényl-N2-/' méthofybènzylidèn.eaminoguanidin'e, la N'-/-ch.orophényl-N¯3':/' méthylênedioxybènzyl3.dèie-am.inoguanidin:e, la N'-4-méthoxyphényl-N--4'-diluéthylaùinobenzylidène-aminoguanidine, la N'-l-chlorophényl-N-1H'-acétamidobenzylidèn'e-aminoguanidine la N'-5t6:7:8-tétrahydro-2-naphtyTlN2¯L'-diméthYlam.inohenzYlidène-aminoguanidine, 'et la N'-3-u'.éth;vl- 4-chlorophényl-N2-4'-dDuéthyl uinobenzylidène-aminoguanidine. 



   L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux composés de guanidine, dans lequel on fait 
 EMI2.2 
 réagir une aminoguanidirie de formule -NH¯C-Ti--NH   'il  
NH ou R1a la signification donnée plus haut, avec un aldéhyde de formule   R-CHO,   où R2 a la signification donnée plus haut. 



   Dans ce procédé, on peut avantageusement utiliser   l'ami-   noguanidine sous la forme d'un de ses sels, par exemple le chlo- rhydrate, le   bromhydrate   ou l'iodhydraté,   *et.,   si on le désiré, on peut utiliser l'aldéhyde sous la forme d'un de ses dérivés fonc- 
 EMI2.3 
 t3 onùe¯.s, par exemple sous la forme (Fun dérivé. bisulfite. On peut également conduire la réaction coimnodément en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple l'eau, ou un alcool 
 EMI2.4 
 1" éthanol aliphatique inférieur tel que le   méthanol.,/le   propanol ou le   buta..   nol, et on peut accélérer la réaction ou la rendre complète à l'aide d'un chauffage. 



   Comme on le dit plus haut, les nouveaux composés -de guanidine possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, 

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 spécialement pour le traitement d'affections allergiques ou in- 
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 flammatoires j par exemple dans le cas de l'asthme, le rhume des foins,   l'es   eczémas et les purpuras allergiques.   C'est   ainsi qu'on peut les utiliser comme ingrédient actif pour la préparation de 
 EMI3.2 
 compositions phar-,aac -eutiqu*es., par exemple sous forme de comprimés, solutions ou crèmes j comme dans un brevet de même date de la Deman dresse intitulé: Nouvelles compositions pharmaceutiques". 



   Les exemples qui   suivent,   dans lesquels les parties sont exprimées en poids, illustrent l'invention sans la limiter. 



    EXEMPLE   1. 
 EMI3.3 
 



  On ajoute 3 parties de p-d:i-m*p¯*thylaminob'enzaldéhyde à une solution de 3 parties de dichlorhydrate de N'-phényl-N2-arn,inoguan3.dirie dans 10 parties de butanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes. On refroidit la solution et on la dilue par du butanol, on la sature diacide chlorhydrique jusqu'à      ce que la précipitation soit complète. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans un mélange de 'butanol, saturé 
 EMI3.4 
 diacide cli10rhydrique et d'éther de pétrole, bouillant à 60-8000; pour obtenir le chlorhydrate de N'-PhénYI-N2¯p-djéthYlaminobezylidèie-aminoguanidine, qui fond à 1820C avec décomposition. 



  E:X::EHPJE--2¯ On met en suspension 3,3 parties d'iodhydraté de Nu.acétamidoph'nyl-N e 2 ¯ami--aoguanidin'e dans 20 p artîes d' éthanol, 'et - on ajoute 1,49 partie de   p-diméthylaminobenzaldéhyde.   On rend le mélangé acide au rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique aqueux 2N   'et   on le maintient à 18-23 C pendant 12 heures. On   l'e   dilue ensuite par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On filtre le mélange   'et   on le cristallise dans un mélange de butanol   'et   d'éther de 
 EMI3.5 
 pétrole, bouillant à 60-800C pour obtenir la N'-4.-acéta.siidophényl-. 



  N2-l'-dnéthyla.,m.nobénzylidérie-aminoguan3d.rie, qui fond à 27¯l,.- 216 C. 

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 EXEMPLE - 
 EMI4.1 
 On ajoute 1,4 partie de 3-hydroxyb'enzaldéhyde a une solution de 3 parties de dichlorhydrate de lT'-4-méthylthiophénylN 0 -aminoguanidine dans la quantité minimum dè méthanol bouillant. 



  On chauffe le mélange au reflux p'endant 5 minutés, puis on le refroidit. On ajoute à la solution une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium jusqu'à ce que la précipitation soit complète. 



  On agite l'huile séparée avec de   l'eau     jusqu'à   ce qu;elle se soli-   difi'e   et on la cristallise dans un mélange de butanol, saturé d'a- 
 EMI4.2 
 cide chlorhydriqùe, et d'éther de pétrole bouillant à 60-80 c, pour obtenir le chlorhydrate de N'-..-mêthylthiophényl-N-3'-zydroxyb'enzy1idèàe-aninoguanidi<e, qui fond à 210 C avec décomposition. 



  EXEMPLE 4,-   On   ajoute   2,5   parties de 4-nitrobenzaldéhyde à une solu- 
 EMI4.3 
 tion de 5 parties d' iodhydratè de N' -2 r .-.dim.éthylphényl-N--.mino- guanidine dans la quantité   minimum   de méthanol bouillant. On ajoute au mélange 0,2 partie de solution aqueuse diacide chlorhydrique 2N, 'et on le chauffe ensuite au   r'eflux   p'endant 5 minutés. On ajou- 
 EMI4.4 
 te à la solution refroidie une solution 2N d'hydroxTyde de. sodium dans l'eau jusqu'à ce que la précipitation soit complète, et on filtre l'e mélange. On cristallise le résidu solide dans le butanoi, pour obtenir la N'-2:4-diméthylphényl-N2-4'-nitrobenzylidêrie- aminoguaW .dixie, qui fond à 192-194 C. 



    .EXEMPLE  5.-
On ajoute une solution de 2,254 parties du composé bisulrite de sodium de   pipéronol.,   dans la quantité minimum   d'eau   froide, 
 EMI4.5 
 à une solution de 2,2 parties de chlorhydrate de N'-4-chlorophényl, N.-am3.naguanidirie dans 5 parties d' éthanol, On chauffe le mélange à l'ébullition, puis on le rend acide au rouge Congo par de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans   l'éthanol   pour obtenir le chlorhydrate de N'-4- 
 EMI4.6 
 ehlorophênyl-N2-3' :I' mêthylriedioxybènzyl3.dène-ami.noguanid3.rie, qui fond   à     234-2360C.   

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 EMI5.1 
 



  ..IPZ 6 , 'IPL¯E 6¯¯..::. 



  On ajoute 2,3 parties d'anisaldéhydè à une solution de 5 parties d'iodhydratè de N'-2:1-dTméth.ylphënyl-NZ--aminoguan.di n.e 
 EMI5.2 
 dans la parties de méthanol, 'et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 minutes. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de 
 EMI5.3 
 sodium 2N au mélange de réaction refroidi jusalu'â précipitation 
 EMI5.4 
 complète. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide 
 EMI5.5 
 dans le butanol pour obtenir la N'-2:1-dnêthylphênyl--N-.'-méthoxybenzylidène-al1linoguanidirie, qui fond à 178-1800C. 



  EJ#j3d.7 . - 
 EMI5.6 
 On ajoute 3 parties de pipéronol à urie solution de 4 
 EMI5.7 
 parties de chlorhydrate de N'-I a.éthylphényl-N2-aminoguan3.dine dans 5 parties d' éthanol, et on chauffe le mélange au reflux peu- 
 EMI5.8 
 dant 3 minutes. On refroidit le mélange de réaction., on filtre 
 EMI5.9 
 et on cristallise le résidu solide dans l'isop-ropanol pour obtenir ' le chlorhydrate de N'-/ méthylphényl-NZ.-3' :1.' mëthylériedioybènzyli drie--eaninoguanidirie9 qui fond à 194-196 C. 



  µQwfiE 8,= On ajoute 1,7 partie de 4-acetylaminobenzaldehyde à une solution chaude de 3 parties deiodhydrat -e de N'>3-.éthylphényl-N2aminoguanidine dans 10 parties de méthanol, et on ajoute 0,1 par- 
 EMI5.10 
 tie d' acide chlorhydrique aqueux concentré au mélange chaud qu'on laisse reposer ensuite jusqu'à ce que sa température tombe à 20 C. 
 EMI5.11 
 On ajoute une solution aqueuse d'hydro:h.'-yde dè sodium 211 à la solution jusqu'â précipitation complète, et on filtre le mélange. On 
 EMI5.12 
 cristallise le mélange dans du méthanol aqueux, pour obtenir la 
 EMI5.13 
 N' .3.-mêthylphényl--NZ-l' -e.c étrlaminobènzylidén:e-arn..no guan.idinè, qui fond à 1$0-1$2 C. 



  E...1#r.IPLlt 9..On dissout 2,96 parties c1'iodhydrate de N'-4-fluorophényl-N2-amiTIoguanidine dans 24 parties d' éthanol, et on ajoute 149 partie de p-di1néthylaminobenzaldéhyde. On maintient la solu- 

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 rion à 18-23 C pendant 18 heur'es, 'et on la f1±fré ensuite. Le résidu solide ainsi obtenu, consiste en iodhydrat'e de N-4- fluorophény.-N2-.'-d?méthylbènzylidérie-aminoguanidirie sous forme cristal. line, qui fond à 212-213 C. 



  E 10, On ajoute 1,19 partie de 4-àiméthylaninobenzaldéhyde à une solution de z08 parties d'iodhydratè de N'-4-méthoxyphénylN2 ara.3.noguani.dirie dans 24 parties d'éthavnol 'et on maintient le 
 EMI6.2 
 mélange à 18-23 C pendant 18 heures. On ajoute ensuite de l'éther 
 EMI6.3 
 à la solution et on obtient l'iodhyd. até de N'-4-méthoÀhénylN2-,1,.'-diméthylam3.nobènzylidèrie-amz.noguanidir:e, qui fond à 186- 1870. 



  EP1. -On chauffe au reflux pendant 2 heures.. 2,l parties de 'dichlorhydrat'e de N'-4 tolyl-N2-aminoguan.diné et 1,5 partie de 4-diméthylaminob'enzaldéhyd:e dans 20 parties d'éthanol. On refroidit. 
 EMI6.4 
 le mélange. de réaction et on le filtré, et on lave le résidu soli- 
 EMI6.5 
 d'e à l'éthanol, puis on le sèche pour obtenir lé dichlorhydraté due N' -4-tolyl-N2 -L' -diméthylaminob'enzylidè rie-aminoguanidine, qui 
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 fond à 232-233 C, avec décomposition. 
 EMI6.7 
 



  ,F±'I,E 12. On chauffe au reflux pendant 2 heur'es, 3,3 parties d' iodhydrat'e de N'-5:6:7:$-tétrahydro-2.-naphtrl.-N2-at.inoguan3.dirie et 1,5 partie de l-diméthylaminobenzaldéhyde dans 24 parties d'éthanol. On refroidit la solution et on la verse dans un mélange d-Ihy.. droxyde d'ammonima aqueux et de glacé. On filtre le mélange et on 
 EMI6.8 
 lave le résidu solide par une solution aqueuse d'ammoniaque, puis par de 1-1*eau et on le sèche..

   On cristallise le produit dans létha. 
 EMI6.9 
 nol pour obtenir 1 iodhydrat'e de N'r5:6t718-tétrahydro-2-naphtylN2-.'-diméthylam,inobènzylidrie-am.inoguan3.dirie, qui fond à bzz 1450C. 

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 EXEMPLE 13. - 
 EMI7.1 
 On dissout 6,1 parties de chlorhydrate de N'-3:4-diméthylphénYI-N2-aminoguanidine 'et 3,0 parties de 4-diméthylaminob'enzaldél-iyd:e dans .$ parties d'éthanol, 'et on mainti'ent la solu- tion à   1$-23 C   pendant 18 heures. On ajoute une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium   'et   on filtre le mélange. On cristal- 
 EMI7.2 
 'lis'e lè résidu solide dans l'éthanol aqueux 'et on obtient la lI'-31 4-dnéthYlphénYl-N2-4'-diméthylaminobenzylidène-amino guanidine, qui fond à 161.-J.G$ C. 



  R.' Ji!.t.::. 



  On i1ainti'ent à 18-23 C péndant la heur'es, une solution dè %,5 parties d'iodhydrate de' N'-4-chloro-3-méthylphényl-N-w±noguanidine 'et 3,0 parties de 4-dnéthylaminobenzaldéhyde dans .$ parties d'éthanol. On ajoute de l'éther jusqu'à l'apparition d'un ; lêgèr trouble, 'et la solution cristallise en la laissant de nouveau :eposèr. On obtient ainsi 1'iodhydrate dé N'-4-chloro-3innthzrJ.phényx-N2-l'--dinéthylaminobènzyl.dènè-aninoguanidi.n:e, qui fond à   197-2000C.   



  EXEMPLE 15. -
On dissout 4,4 parties   de     chlorhydrate   de   4-chlorophényl   
 EMI7.3 
 aminoguanidide et 3,3 parti*es de 4-acé-bylamino benzaldéhyde dans 32 parties   d'éthanol     'et   on maintient la solution à 18-23 C pendant 
 EMI7.4 
 .$ heures. On la filtré 'et on obtient ainsi lé chlorhYdrate de N'-4-chlorophénYl-N2-4'-acétylaminobenzylidène-aminoguanidine sous la forme d'une matière solide cristalline blanche, qui fond à 288-   290 C.

Claims

REVENDICATIONS.

1.- Nouveaux composés de guanidine de formule: EMI8.1 où R1 et R2 représentent des radicaux aryle, pouvant facultativement porter des substituants, à condition que R1 et R ne repré- sentent pas tous deux un radical phényle non -substitué .

2. - Procédé de préparation des composés de guanidine suivant la revendication l, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aminoguandiene de formule: EMI8.2 où R1 a la signification donnée dans la revendication 1, avec un ' aldéhyde de formule: R2-CHO, où R2 a la signification donnée dans la revendication 1; 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé 'en ce qu'on utilise l'aminoguanidine sous la forme d'un de ses sels.

4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le sel est le chlorhydratele brombydrate ou 1'iodhydrate.

5. - Procédé suivant les revendications 2-4, caractérisé en ce qu'on utilise l'aldéhyde sous la forme d'un de ses dérivés fonctionnels.

6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel 'est un dérivé bisulfite.

7.- Procédé suivant les revendications 2-6, caractérisé 'en c'e qu'on utilisé un diluant ou un solvant inerte.

8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le diluant ou le solvant inerte 'est de l'eau ou un alcool . aliphatique inférieur, par exemple le méthanol, éthanol, propanol ou butanol.

9.- Nouveaux composés de guanidine suivant la revendi- <Desc/Clms Page number 9> cation 1, en particulier comme décrit ci-dessus 'etavecréférence aux exemples cités.

10.- Procédé de préparation de composés de guanidine suivant l'es revendications 2-8, en particulier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale aux exemples cités.