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La tétracycline et ses dérivés peuvent réagir comme bases et comme acides. Parmi les sels métalliques, on utilise 'par voie buccale les sels de calcium. Parmi les sels que les tétracy- clines donnent avec des acides forts, on utilise les chlorhydrates pour préparer des produits injectables. Dans les concentrations utilisées normalement pour des fins d'injection, les solutions aqueuses ont des'pH compris approximativement entre 1,8 et 2.
Après' un court repos, la base de tétracycline cristal-
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lise par hydrolyse à partir d'une solution, par exemple, de 50 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline dans 1 cm3 d'eau distillée. Les bases de tétracycline sont difficilement solubles en milieu neutre ou proche de la neutralité.
Si l'on injecte une solution de chlorhydrate de tétra- cycline par exemple dans un muscle, la solution acide est neutrali- sée plus ou moins par le liquide tissulaire. La base de tétracy- cline se sépare à l'état solide, elle n'est résorbée que lentement et irrite le tissu.. -
Pour retarder la précipitation de-la base dans le tissu,4 on a ajouté aux préparations d'injection usuelles de tétracycline de l'acide ascorbique et, en outre, pour l'injection intramusculaire du chlorure de magnésium.
La publication de M. Katz et de ses collaborateurs 'se réfère à des mélanges de ce genre (Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, tome XLIV, No 12, pages 751 - 755). Cette publication dit que si l'on utilise une solution de chlorhydrate de tétracycline, la base commence déjà à caustique précipiter à un pH de 3,6, par addition d'une solution de soude/.
L'acide ascorbique élève cette valeur du pH à 4,7 et l'acide ascor- bique joint au chlorure de magnésium la porte à 6,4.
Naturellement, un sel de tétracycline libérant par hydrolyse des ions chlore, additionné en outre d'acide ascorbique et de chlorure de magnésium, éprouve durement le système tampon du tissu. Pour cette raison, dans les nouvelles préparations injecta- bles de tétracycline, on ne met pas de chlorure de magnésium et, au lieu de ce sel, on utilise des sels de magnésium d'acides orga- niques, par exemple de l'ascorbate de magnésium lui-même ou du gluconate de magnésium.
A partir d'uno solution composée par exemple de 100 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline, de 353 milligrammes de gluconate de magnésium et de 25 milligrammes d'acide ascorbique dans 10 cm3 d'eau, ayant un pH de 3,8, une solution d'hydroxyde de
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sodium ne- précipite la, base de tétracycline que lorsque le pH atteint la valeur de 7,25. Il faut 1,4 cm3d'une solution demi- normale d'hydroxyde de sodium pour atteindre cette valeur.. Il ré- sulte de la publication de M. Katz et de ses collaborat.eurs que des. préparations conteriant du chlorure de magnésium requièrent des quan- tités encore plus grandes de la solution de soude caustique.
Or, la demanderesse a trouvé que l'on obtenait des produits à base de tétracyclines particulièrement appropriées à des fins d'injection en mélangeant le chlorhydrate, le para-amino-sali- cylate, le gentisate ou le salicylate de tétracycline avec le sel sodique des acides para-amino-salicylique, gentisique ou salicylique dans la proportion de 1 molécule du sel de tétracycline et d'environ 6 - 11 molécules, du sel alcalin précité et, le cas échéant, en dissolvant le mélange dans l'eau et en le lyophilisant.
Selon la présente invention, il est techniquement possible de préparer des solutions aqueuses de tétracycline qui contiennent par exemple 50 milligrammes de tétracycline et plus par cm3de liquide d'injection et qui, pour cette raison, sont aptes à être injectées. En outre, ces solutions de tétracycline ont un pH plus élevé (environ 4,8) que des solutions à injecter contenant du sel de magnésium (3,8 - 2). Avant tout, on peut les neutraliser par une très petite quantité de base. Dans ce cas, elles n'élimi- nent pas de base de tétracycline comme les préparations contenant du magnésium et utilisées jusqu'ici, mais elles restent limpides.
Elles constituent donc un progrès industriel considérable en compa- raison des préparations de tétracycline utilisées jusqu'à présent.
On obtient, par exemple, des préparations, qui sont rapidement et facilement solubles, en mélangeant le chlorhydrate de tétracycline d'abord avec une quantité équivalente du sel sodique d'un des acides benzène-carboxyliques mentionnés précédemment et @ ensuite avec un excès du sel sodique du même acide ou d'un autre @ des acides benzène-carboxyliques précités.
Lors de mélanges des sels de tétracycline difficilement solubles des acides benzène-carboxyliques en question avec des sels
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sodiques de ces acides carboxyliques, il peut être avantageux de dissoudre les composants d'abord à chaud dans de l'eau et ensuite. de lyophiliser les solutions. Les poudres sèches obtenues se dis- solvent facilement dans le méthanol, dans un alcool dilué ou dans l'acétone. On peut les reprécipiter à l'aide d'éther ou de chloro- forne sous forme de poudres jaunes et solubles.dans l'eau.
On peut remplacer les sels de tétracycline difficile- ment solubles mentionnés ci-dessus par une quantité équivalente de l'acide benzène-carboxylique correspondant et de la base de tétra- cycline correspondante ou, aussi, dans le cas d'un excès suffisant d'un sel alcalin de l'acide benzène-carboxylique correspondant; par la base de la tétracycline seulement.
Ces composants se dissolvent facilement dans l'eau, le cas échéant, en chauffant légèrement. Les préparations sèches obtenues par lyophilisation se dissolvent rapidement et conviennent à des fins d'injection.
Au lieu d'eau,, on peut aussi utiliser le méthanol comme solvant. Un obtient les produits solides par évaporation sous une pression réduite ou par précipitation avec un alcool supérieur, avec l'éther ou avec le chloroforme. Les précipités ont une bonne solubilité dans l'eau.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement la limiter.
Exemple 1:
On mélange intimement 0,480 gramme de chlorhydrate de tétracycline (1-milli-molécule) avec 1,474 gramme de gentisate de sodium (cristallisé avec environ 2 H2O; 7 milli-molécules). Après avoir secoué pendant un court moment, le mélange se dissout dans 10 cm3 d'eau en donnant une solution limpide. Un précipité cristal- lin ne se forme qu'l heure 1/2 plus tard.
Si l'on utilise 1,895 grammes de gentisate de sodium (9 molécule-milligrammes), le précipité ne se forme qu'après environ 6 heures.
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Des solutions contenant 2,317 grammes de gentisate de sodium (11 milli-molécules) restent limpides pendant au moins 24 heures.
Exemple 2:
On mélange 0,480 grammes de chlorhydrate de tétracy- cline (1 milli-molécule) avec 0,160 gramme de salicylate de sodium (1 milli-molécule) et 1,264 gramme de gentisate de sodium (6 milli- molécules) et on dissout le mélange dans 10 cm3 d'eau. Un précipité jaunâtre ne se sépare de la solution qu'une heure après.
Des solutions contenant 1,685 gramme de gentisate de sodium (8 milli-molécules) restent limpides pendant 3 heures, des solutions contenant 2,107 grammes de gentisate de sodium (10 milli- molécules) pendant 7 heures.
Exemple 3:
On mélange intimement 0,480 gramme de chlorhydrate de tétracycline (1 milli-molécule) avec 0,210 gramme de Gentisate de sodium (1 milli-molécule) et 1, 60 gramme de salicylate de sodium (10 milli-molécules). Lorsqu'on le secoue, ce mélange se dissout rapidement dans 10 cm3d'eau. Ce n'est qu'une heure après qu'un précipité apparaît dans la solution.
Exemple 4:
On mélange intimement 0,480 gramme de chlorhydrate de tétracycline (1 milli-molécule), 0,210 gramme de para-amino-sala- cylate de sodium (1 milli-molécule) et 1,685 gramme de gentisate de sodium (8 milli-molécules). Le mélange se dissout facilement dans 10 cm3 d'eau. Un précipité ne se dépose lentement sur le fond d'un récipient que 2 heures après.
Si l'on utilise 2,107 grammes de gentisate de sodium (10 milli-molécules), aucun précipité ne se forme dans la solution pendant plus de 24 heures (pH = 4,65).
Exemple 5 :
On dissout, à environ 50 , 0,445 gramme de base de
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tétracycline (1 mili-molécule), 0,154 gramme d'acide gentisique (1 milli-molécule) et 1,685 gramme de gentisate de sodium (8 milli- molécules) dans 10 cm3 d'eau. Apres refroidissement, la solution reste limpide pendant au moins 24 heures.
Exemple 6:
On dissout, à environ 50 , 0,445 gramme de base de tétracycline (1 milli-molécule), 0,154 gramme d'acide gentisique (1 milli-molécule) et 1,60 graine de salicylate de sodium (10 milli- molécules) dans 10 cm3 d'eau. La solution refroidie reste limpide pendant au moins 24 heures (pH'= 4,6).
Exemple¯7:
On dissout, en chauffant modérément, 0,445 gramme de base de tétracycline (1 milli-molecule), 0,153 gramme d'acide para- amino-salicylique (1-milli-molécule) et 2,107 grammes de para-amino- salicylate de sodium (10 milli-molécules) dans 10 cm3 d'eau. La solution reste limpide pendant plus de 24 heures (pH = 5,8).
Exemple 8 :
On dissout, à 50 , 0,445 gramme de base de tétracycline (1 milli-molécule), 0,153 gramme d'acide para-amino-salicylique (1 milli-molécule) et 1,264 gramme de gentisate de sodium (6 milli- molécules) dans 10 cm3 d'eau. Après refroidissement, la solut'ion reste limpide pendant environ 2 heures.
Des solutions contenant 1,6$5 gramme de gentisate de sodium (8 milli-molécules) restent limpides pendant plus de 24 heu- res (pH = 5,4 ou 5,6) .
Exemple¯9:
On dissout à 50 , 0,445 gramme de base de tétracycline
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(1 milli-molécule), 0,153 gramme d'acide amino-salicylique (1 milli- molécule) et 1,28 gramme de salicylate.de sodium (8 milli-molécules) dans 10 cm3 -d'eau. Un précipité 'cristallin se sépare lentement de la solution refroidie '4 heures plus tard.
Si l'on. utilise-, 1,6 de' salicylate de sodium (10 milli-molécules), la solution reste, limpide 'pendant au moins 24 heures (pH = 4,65.ou 4,7). @ Exemple 10: '
On mélange intimement 4,444 grammes de base de tétracycline, 1,38 gramme d'acide salicylique et 14,8 grammes de gentisate de ..sodium (proportions moléculaires = 1. : 1 : 8) et on introduit' le mélange dans 50 cm3 de méthanol, tout en agitant. On obtient une solution limpides Ensuite., on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 400 cm3 de.chloroforme. Après addition d'environ
100 cm3, le produit de réaction commence à se séparer. On agite pendant la nuit, .on essore à la trompa et on sèche.
On obtient
16,9 grammes (= 85% du mélange utilisé) sous forme d'une poudre jaune, qui se-dissout' facilement.dans l'eau, le pH. étant de 5,7.
Exemple 11:
Selon les exemples décrits ci-dessus, on prépare des solutions de tétracycline, qui contiennent, pour la cm3d'eau, 0,100 gramme de sel de tétracycline de l'acide gentisique, de l'acide para-amino-salicylique ou de l'acide salicylique.
On ajoute aux solutions des,quantités croissantes d'une solution de soude caustique demi-normale et on mesure les valeurs des pH obtenues. Toutes les solutions restent limpides, même à des pH supérieurs à 8.
La solution de-chlorhydrate de tétracycline, de gluco- 'nate de magnésium et d'acide ascorbique examinée à titre de compa- raison exige une quantité triple de solution de soude caustique demi-normale et il se forme un précipité jaune à pH = 7,25. Le tableau suivant .indique les résultats.
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Exemple 12:
On chauffe à 50 , 0,444 gramme de base de tétracycline (1 milli-molécule), 2,11 grammes de gent isate desodium (10 milli- molécules) et 10 cm3 d'eau.
Il se forme une solution jaune foncé qui reste limpide, même après refroidissement. Après lyophilisation, on obtient une poudre jaune (lui se dissout facilement dans l'eau.
Au lieu de 10 cm3 d'eau, on peut aussi utiliser 20 cm3 de méthanol. Une dissolution complète se produit déjà à la tempéra- ture ambiante. Après addition de 50 cm3 d'éther, le produit de réaction se sépare sous forme solide. La poudre jaune se dissout facilement dans l'eau.
Exemple 13:
On chauffe à 50 , pendant un court moment, 0,444 gram- me de base de tétracycline (1 milli-molécule), 2,12 gramme sde para- amino-salicylate de sodium et 10 cm3 d'eau. Il se forme une solu- tion jaune foncé. Après lyophilisation, on obtient une poudre jaune clair qui se dissout facilement dans l'eau.
Au lieu de l'eau,on peut aussi utiliser le méthanol.
Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de chauffer à 50 . On peut précipiter de la solution le produit de réaction à l'aide de chloro- forme. liprès séchage, il se forme une poudre jaune qui se dissout facilement dans l'eau.