CH266232A - Procédé pour la fabrication de la désoxyéphédrine-sulfacétamide. - Google Patents

Description

  Procédé pour la fabrication de la     désoxyéphédrine-sulfacétamide.       L'action bactériostatique de la     para-amino-          benzènesulfonamide    (appelée aussi     sulfanyl-          amide)    et de quelques-uns de ses dérivés, tels  que le     sulfathiazol,    la     sulfadiazine    et la     sulfa-          cétamide    de formule '  
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         est    bien connue. Ces drogues appartiennent  toutes à la classe des composés communément.  appelés sulfamides.

   Elles ont été largement  employées dans le traitement et la prévention  de plusieurs types d'infections causées par les  formes coccus d'organismes pathogènes.  



  Du fait des     solubilit.és        limitées    des sulf  amides dans les liquides qui peuvent être  utilisés sur les tissus animaux vivants, ces  drogues ont eu un emploi principalement sous  forme solide. Elles ont été utilisées sous forme  de poudres sèches, de tablettes, de pommades  et de gelées (ces dernières étant des mélanges  de la drogue solide avec des véhicules émol  lients), et de suspensions du solide dans des  milieux aqueux ou d'autres milieux liquides.  



  Les suspensions aqueuses ne sont pas sa  tisfaisantes pour de nombreuses raisons. La  drogue, pour être efficace, doit avant tout  être en solution. Si la suspension est appli  quée sur une surface, le liquide sèche en lais  sant la sulfamide solide qui a les propriétés       irritantes    indésirables de tout, corps solide  étranger. Des solutions de certaines sulf  amides ont été préparées en     dissolvant    les    sels de sodium     dans    l'eau. Comme les sulf  amides sont des acides faibles, les solutions de  leurs sels alcalins sont toujours alcalines,  ayant un     px    compris entre 8,4 et 11,0. Cette  alcalinité est irritante pour les surfaces déli  cates comme les muqueuses du nez et des  yeux.  



  0n a trouvé que l'on peut obtenir des com  posés hydrosolubles et présentant à la fois.  des propriétés bactériostatiques et     vasocons-          trictrices,    en faisant réagir en présence d'un  solvant les     Nï        acyl-para-aminobenzènesulfon-          amides    avec des amines     vasoconstrictrices,     telles que     l'éphédrine,    la     désoxyéphédrine,    la       3,4-dihydroxyphényl-propanolamine,

          l'a-hy-          droxy-p    -     méthylaminoéthyl-3-hydr        oxybenzène     et l'adrénaline     (épinéphrine).     



  Le présent brevet a pour objet un procédé  pour la fabrication de l'un de ces composés,  à savoir la     désoxyéphédrine-sulfacétamide.    Ce  procédé est caractérisé en ce que l'on fait  réagir de la     N,-acétyl-para-aminobenzènesul-          fonamide    avec de la     désoxyéphédrine    en pré  sence d'un solvant.  



  On peut utiliser comme solvant tout li  quide     clans    lequel les réactifs sont solubles et  qui ne réagit pas avec ces réactifs ni avec le  produit obtenu. De nombreux solvants orga  niques usuels peuvent convenir. On obtient  de bons résultats avec le méthanol et l'étha  nol.  



  Les propriétés vasoconstrictrices de la       désoxyéphédrine    sont conservées clans son dé-      rivé     su1facétamidé    et     elles    sont particulière  ment désirables dans le traitement de la mu  queuse nasale.  



  On peut faire réagir la     \T,-acétyl-para-          aminobenzènesulfonamide    avec la     désoxyéphé-          drine    dans des proportions équimoléculaires,  on obtient     ainsi    des solutions pratiquement  neutres et qui peuvent être traitées de ma  nière à les rendre même légèrement acides       sans    précipiter la     sulfamide.    Par exemple, il  est possible de préparer une solution aqueuse  ayant à la fois une action bactériostatique et  vasoconstrictrice et d'un     pg    de 6,5.

   La     sulfa-          cétamide    est soluble dans l'eau aux tempéra  tures ordinaires     jusqu'à    une concentration       d'environ    1      %o    seulement. Le composé     désoxy-          éphédrine-sulfacétamide    par contre a une so  lubilité suffisante pour que l'on puisse pré  parer des solutions titrant     plais    de     10,11,/    de       sulfacétamide.     



  Ce composé peut être isolé sous forme  solide. En pratique, lorsque l'on désire obtenir  -une solution     dudit    composé, il n'est pas né  cessaire de l'isoler d'abord à l'état solide sec,  car on peut préparer la solution en mélan  geant de la     désoxyéphédrine,    de la     NTï        acéty    1  sulfamide et de l'eau, ou en mélangeant     im     sel de ladite amine et     im    acide, avec     uri    sel  de la     Nï        acétyl-sulfamide    et une base dans la  quantité voulue d'eau.

   Par exemple, une solu  tion peut être préparée en mélangeant en  proportions     équimoléculaires    la     désoxyéphé-          drine    et la     Nï        acéti        1-p-aminobenzènesulfon-          amide        (sulfacétamide)    avec de l'eau, ou en  mélangeant le chlorhydrate de     désoxyéphé-          drine    et le sel de sodium de la     sulfacétamide     avec de l'eau.  



  Dans la     désoxyéphédrine-sulfacétamide,     l'alcaloïde et la sulfamide sont sensiblement  dans le rapport de 1 partie de     désoxy        éphé-          drine    pour 1,44 partie de     sulfacétamide.    En  pratique, il a été reconnu préférable d'avoir  à sa disposition     ime    solution de traitement  présentant une action thérapeutique dans la  quelle l'effet bactériostatique est plus pro  noncé, comparativement à l'effet vasoconstric  teur, que celui qui résulte de la seule pré  sence du composé désoayéphédrine-sulfacét-    amide.

   La teneur en     désoxyéphédrine    d'une  telle solution devrait être par exemple 0,5 à       1%o,    et sa     teneur    en sulfamide de 2,5 'a     5/0b,',     avec un rapport d'environ 5 à 1 entre la sulf  amide et le vasoconstricteur. Une solution  du composé obtenu par le présent procédé  peut aisément être amenée à satisfaire à ces  conditions; il suffit de la compléter par une  adjonction de la quantité désirée de sulf  amide, de préférence sous forme clé son sel de  sodium, adjonction qui permet de maintenir  neutre ou même légèrement acide le pli de la  solution, sans qu'il en résulte     aucune    précipi  tation. Cela n'était pas possible avec les pro  duits thérapeutiques connus.

   Si des solutions  ayant une concentration efficace en sulfamide  étaient désirées, il était. nécessaire de les alca  liniser à un     px    d'au moins 8,4, et cette alca  linité est irritante pour les muqueuses.  



  Le procédé selon l'invention peut être exé  cuté comme indiqué     dans    les exemples sui  vants       Exemple   <I>I:</I>  Une solution de 1.,07 g (0,005 molécule)  de     sulfacétamide    dans 10     cm:#    d'alcool méthy  lique est mélangée avec une solution de  0,825 g (sensiblement 0,005 molécule) de     dés-          oxyéphédrine    dans 10     cm     d'alcool méthyli  que. L'alcool est éliminé par distillation ail  bain-marie. Le résidu gommeux ne cristallise  pas spontanément ou en un temps déterminé.

    Cette     matière        gommeuse    est reprise dans  1.5     em3    environ d'acétate d'éthyle, en     eliauf-          fant.    Par refroidissement, la.     désoxy        éphé-          cirine-sulfacétamide    qui cristallise     contient    de  l'acétate     d'éthvle    de cristallisation.  



  Ce dernier peut être éliminé par chauffage  à     78 C,    sous une pression de 40 mm. La     dés-          oxy6phédline-sulfacétamide    obtenue fond à  65-67  C.  



       Exemple   <I>II:</I>  On dissout 0,84 g d'hydroxyde de sodium  dans 185 cm- d'eau distillée, et on ajoute  à la solution 4,514 g de     sulfaeétamide.    Après  dissolution de cette dernière, on ajoute 1,0 g  de chlorhydrate de     désoxyéphédrine.    A la so-           lution    obtenue, on ajoute 0,10 g de     para-          hydroxybenzoate    de méthyle, 0,336 g de chlo  rure de sodium et 0,20 g de     thiosulfate    de  sodium. On ajoute finalement de l'eau distillée  en quantité suffisante pour obtenir 200,0     cm",.     



  Les agents réducteurs, tels que le     thio-          sulfate    de sodium ou le     métabisulfite    de so  dium, sont utilisés pour empêcher l'oxydation  de la     sulfacétamide    en produits dangereux,  l'oxydation se manifestant par une décolora  tion. Le     para-hydroxybenzoate    de méthyle est  utilisé comme conservateur pour empêcher la  croissance de tout. organisme. Le chlorure de  sodium est utilisé pour     isotoniser    les solu  tions. Des agents colorants ou des correctifs  du goût, peuvent être ajoutés si on le désire.  



  La solubilité de la     désoxyéphédrine-sulf-          acétamide    est supérieure aux solubilités de la,       désoxyéphédrine    et de la     sulfacétamide.    Il est  ainsi possible, dans des buts spéciaux, de pré  parer des solutions ayant une teneur en     dés-          oxyéphédrine    supérieure à celle qu'on peut    obtenir dans l'eau, bien que les concentrations  communément utilisées chez l'homme ne  soient pas suffisamment élevées pour nécessi  ter l'usage de cette propriété.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la. fabrication de la désoxy- éphédrine-sulfacétamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la Nl-acéty 1-para- aminobenzènesulfonamide avec de la désoxy- éphédrine, en présence d'un solvant. Le com posé obtenu a un point de fusion de 65-67 C; il est soluble dans l'eau, les solutions étant. pratiquement neutres; il présente à la fois des propriétés bactériostatiques et vasocons trictrices et trouve de ce fait des applications thérapeutiques.

   SOUS-REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on élimine le solvant pour obtenir le composé sous forme sèche.