BE501186A - - Google Patents

Description

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    PROCEDE-DE     PREPARATION.DE.NOUVEAUX   AMINOHALOGENOPYRAZOLES ET PRODUITS '.CONFORMES. A CEUX OBTENUS PAR CE PROCEDE, 
La présente invention a principalement pour objet un procédé de préparation de   3-amino-5-halogénopyrazoles   disubstitués en position   4,4,   de formule - 
 EMI1.1 
 ou de formule tautomère 
 EMI1.2 
 où Ri représente le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur compor- tant au plus 3 atomes de carbone, R2 le reste d'un hydrocarbure aliphatique, alicyclique ou aromatique monocyclique, et Hal un atome de chlore ou de bro- me, ainsi que leurs sels. 



   Les composés définis ci-dessus, en particulier le 3-amino-4-méthyl- 
 EMI1.3 
 4.-butyl-5bromopyrazole et aussi le 3-am.nno-.-méthyl--butyl-5-chloropyrazole, exercent une action sédative et peuvent être utilisés comme calmants. 

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   L'invention a aussi pour objets les produits conformes à ceux obtenus par ce procédé. 



   Ces nouveaux   aminopyrazoles   sont obtenus en traitant les amino- pyrazolones de formule 
 EMI2.1 
 ou de formule tautomère par des agents de chloruration ou de bromuration. 



  Parmi ceux-ci, les chlorures ou les bromures de l'acide phosphorique, tels que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore,   l'oxybromure   de phosphore et   le'pentabromure   de phosphore conviennent particulièrement bien. La réaction est effectuée de préférence à chaud, par exemple à 100  ou au-dessus. 



   Les produits de départ peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'esters d'acides cyanacétique disubstitués sur l'hydrazine. ' 
Ces nouveaux aminohalogénopyrazoles sont des bases, à partir desquelles on peut préparer des sels, à l'aide des acides les plus divers, inorganiques ou organiques. Parmi ces sels, ceux des acides employés en thérapeutique, par exemple des acides bromhydrique, salicylique, acétylsa- licylique, sont particulièrement importants. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procé- dé défini ci-dessus; ces produits rie sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant qu'ils sont employés en thérapeutique humaine. 



   La mise en oeuvre de l'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après. Les parties en poids et les parties en volume sont dans les mêmes relations que les grammes et les centimètres cubes. Les tem- pératures sont exprimées en degrés C. 



   Exemple 1. 



   On chauffe pendant 2 heures, au bain-marie bouillant, 5 parties en poids de   3-amino-4,4-diéthylpyrazolone-(5),   obtenue à partir de diéthyl- cyanacétate d'éthyle.et d'hydrazine, avec 20 parties en volume d'oxychlorure de phosphore; le dérivé pyrazolonique passe peu à peu en solution. Lorsque la réaction est terminée, on évapore sous vide la plus grande partie de l'excès de   l'oxychlorure   de phosphore. On ajoute de l'eau au résidu, en laissant la température du mélange réactionnel monter à 60  environ.

   On filtre pour séparer les impuretés insolubles éventuellement présentes et ajoute au filtrat acide un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium. 
 EMI2.2 
 On refroidit à environ 25  et essore le 3-amino-l,-diéthyl-5-chloropyrazo- le,.précipité à l'état cristallin, de formule : 
 EMI2.3 
 

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 Le rendement est d'environ 4 parties en poids. Ce.nouveau produit fond en se décomposant à 162  environ. Il est facilement -soluble dans les' acides. 



    @  
Par dissolution dans l'alcool éthylique contenant de l'acide chlorhydrique et addition d'éther, on peut obtenir lé chlorhydrate de ce composé, fondant à 210 . 



   Exemple  2.   
 EMI3.1 
 



  On broye 4,3 parties de 3-amino--n-butyl-.-méthyl-pyrazolone- (5), obtenue en faisant réagir le n-butyl-méthyl-cyanacétate d'éthyle sur l'hydrazine, 'avec 8,6 parties de pentabromure de phosphore et chauffe'pro- gressivement à 100 . En maintenant à cette température, le mélange se li- quéfie et finalement se solidifie de nouveau. Au bout de 2 heures, on refroidit-et décompose l'excès des composés bromés du phosphore avec de l'eau glacée. Après une digestion assez longue, le bromhydrate du   3-amino-   
 EMI3.2 
 4-n-butyl-4-méthyl-5-bromopyrazole se sépare sous forme bien cristallisée. 



  Le rendement est d'environ 6 parties en poids. Après   recri-stallisation   dans de l'eau, il est pur -et fond à 206 -   2070.   



   On dissout à chaud 10 parties en poids du bromhydrate dans 50 parties en volume d'eau. A la solution, on ajoute de l'ammoniaque aqueux en excès, puis essore. Après recristallisation dans de l'eau, le   3-amino-4-   
 EMI3.3 
 n-butyl-4-méthyl-5-bromopyrazole libre fond à 144 - 146 . 



  Formule 
 EMI3.4 
   Exemple 3.    
 EMI3.5 
 On chauffe 5 parties en poids de 3-amino-.4-phényl---éthyl--py- razolone-(5) et 20 parties en volume d'oxychlorure de phosphore, pendant 3 heures à 1000; le dérivé pyrazolonique passe peu à peu en solution. Le mélange réactionnel refroidi est décomposé avec de la glace et l'on ajoute ensuite un excès de solution aqueuse d'ammoniaque. Après un repos de 2 jours, on extrait le produit précipité à l'aide de chloroforme, on agite la solu- tion   chloroformiqué   en refroidissant, avec une solution 2 n d'hydroxyde de sodium et évapore à siccité. Après recristallisation dans du méthanol, 
 EMI3.6 
 on obtient 4 parties environ en poids, de 3-amino-4-phényl-4-éthyl-5-chlo- ropyrazole, fondant de 163 à 165 , de formule 
 EMI3.7 
   Exemple   4. 



   En opérant de la même manière que dans les exemples 1 à 3 à partir des produits de départ correspondant, de'formule : 
 EMI3.8 
 

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 on peut préparer par traitement à l'aide d'oxychlorure ou   d'oxybromure   de phosphore, les composés définis au tableau récapitulatif   ci-après :

     
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> R1 <SEP> R <SEP> Hal <SEP> P.F.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> mé <SEP> thyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 157 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> méthyl <SEP> iso-butyl <SEP> chlore <SEP> 168 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> méthyl <SEP> iso-butyl <SEP> brome <SEP> 157-159 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> méthyl <SEP> heptyl <SEP> chlore <SEP> 1570
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> méthyl <SEP> cyclohexényle <SEP> chlore <SEP> 180 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> éthyl <SEP> éthyl <SEP> brome <SEP> 165 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> éthyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 152-1530
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> éthyl <SEP> n-butyl <SEP> brome <SEP> 1850
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> éthyl <SEP> phényl <SEP> brome <SEP> env.

   <SEP> 1450
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> chlore <SEP> 1740
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> brome <SEP> 162-1630
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n-propyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 1670
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n-propyl <SEP> n-butyl <SEP> brome <SEP> 160 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> allyl <SEP> allyl <SEP> chlore <SEP> 1500
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> allyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 160-162 
<tb> 
 
Les points de fusion indiqués sont, pour la plupart, des tempé- ratures de fusion accompagnée de décomposition. 



   Les 3-amino-pyrazolones-(5) disubstituées en position 4,4, em- ployées comme produits de départ, peuvent être obtenues par réaction d'un ester cyanacétique disubstitué correspondant sur   l'hydrazine.   



   Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux détails d'exécution ci-dessus décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.) Procédé de préparation de nouveaux aminohalogénopyrazoles, caractérisé par le fait que l'on traite des aminopyrazolones de fomule : EMI4.3 dans laquelle R1 représente le reste d'un hydrocarbure aliphatique infé- rieur comportant au plus 3 atomes de carbone et R2 le reste d'un hydrocar- bure aliphatique, alicyclique ou aromatique monocyclique ou leurs formes tautomères, avec des agents de chloruration ou de bromuration. <Desc/Clms Page number 5>

   2.) Procédé suivant la), caractérisé par le fait que l'on em- EMI5.1 ploie, comme matière première, la 3-amino-4-méthyl-4-butyl-pyrazolonE-(5).

   3.) A titre de produits indutriels nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine, les composés obtenus d'après le procédé suivant la) et 2.), et notamment : a) les 3-amino-5-halogénopyrazoles disubstitués en position 4,4., de formule EMI5.2 ou de formule tautomère, dans laquelle R1 représente le reste d'un hydro- carbure aliphatique inférieur, comportant au plus 3 atomes de carbone et R2 le reste d'un hydrocarbure aliphatique, alicyclique ou aromatique monocy- clique, et Hal un atome de chlore ou de brome, ainsi que leurs sels; EMI5.3 b) le 3-amino-4-néthyl-À-butyl-5-bromopyrazole et ses sels, c) le 3-amino*oÀ-méthyl-À-butyl-5-chloropyrazole et ses sels.