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Publication number: BE564599A
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Description


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   L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de benzylamine de la formule générale 
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 dans laquelle R représente un radical di-(alcoyle inférieur)- amino-(alcoxy inférieur) se trouvant en position 2 ou 4, et des sels de ces composés. 



   Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait qu'une ben- zylamine de la formule générale 
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 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, est mise en réaction avec un halogénure de   3,4,5-triméthoxy-benzoyle   et que l'hydro- halogénure obtenu est éventuellement transformé en la base libre ou en un autre sel 
Pour préparer les produits de départ, soit la 2-(dialcoylaminoal- coxy)-benzylamine ou la 4-(dialcytlaminoalcoxy)-benzylamine on estérifie avantageusement un o-hydroxy-benzaldéhyde ou un p-hydroxy-benzaldéthyde avec l'halogénure de   dialcoylaminoalcoyle   désiré dans un solvant, en chauffant au reflux.

   Ensuite, on soumet le 2- ou le   4-(dialcoylaminoalcoxy)-benzal-   déhyde obtenu à une' amination   réductive   au moyen d'ammoniac pour obtenir la 2- ou la   4-(dialcoylaminoalcoxy)-benzylamineo   Ceci se fait avantageu- sement par hydrogénation catalytiqué sous pression, à une température sur- élevée, en présence de nickel de Raney et dans une solution ammoniacale al- cooliqueo 
La réaction entre l'amine et le composé d'halogène est, selon l'in- vention, mise en oeuvre avantageusement dans un solvant organique, tel que le benzène ou l'acétonitrile et en chauffant au reflux.

   L'hydrohalogénure de 2- ou de 4-(dialcoylamincalcoxy)-N-(3,4,5-triméthylx-y-beznoly)beznylami- ne obtenu est avantageusement isolé et purifiéo Ensuite, il peut être mis se réaction avec une base, telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde d'ammonium, afin d'obtenir l'amine libreo Cette dernière peut alors, le cas échéant, de nouveau être transformée en un sel pharmaceutiquement u- tile De tels sels sont de préférence: les hydrohalogénures, les sulfates, les phosphates, les nitrates, les   toluènesulfonates,   les citrates, les oxa- lates, les ascorbates, les tartrates, les acétates, les salicylates, le cam- phresulfonates et les beznènesulfvonates. 



   Les nouveaux composés obtenus suivant le procédé de l'invention peu- vent être utilisés comme anti-émétiques, par exemple pour combattre les ma- laises provoqués par les indigestions, le mal de mer, la grossesse ou par l'application d'autres médicaments. 



   EXEMPLE 1 
12 g (0,051 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle en dis- solution dans 75 cc   d'acétonitrile   sont versés en une seule fois dans une solution de 9,7 g (0,05 mole) de 4-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzalmaine 

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 dans 100 cc d'acétonitrile. Le mélange est remué et chauffé au reflux pen- dant 8 heures, puis refroidi. La masse cristallisée obtenue est séparée 
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 par filtration, pius lavée et recristallisée avec de 1'.eétonitrile. On obtient l'hydrochlorure de 4-(2-àiméthylamino-éthoxy)- +(3,4,5-tiiméthoxy- benzoyl)-benzylamine fondant à 185-186 . 



   Le produit de départ peut être obtenu comme suit: 66 g (1,04 moles) de   méthoxyde   de sodium à   85%   et 108 g (1 mole) de chlo- 
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 rure de 2-àimé%hyiamino-éthyle sont versés dans 122 (1 mole) de p-hydro- xy-benzaldehyde dans 1 litre de   chlorobenzène.   Le mélange est remué et chauffé au reflux pendant 15 heures. Ensuite, on refroidit et on sépare le chlorure de sodium formé   pàr   filtration. Le filtrat est concentré à siccité au bain de vapeur et sous le vide de la trompe à eau, puis l'huile résiduelle est fractionnée dans le vide poussé. On obtient le 4-(2-dimé- 
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 thylamino-éthoxy)-benzaldéhyde du point d'ébullition 1450/2,2mu; nµ5 at 1,5471. 



   2 cuillerées à thé de nickel de Raney sont versées dans une solu- tion   d   65,6 g (0,34 mole) de   4-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzaldéhyde   dans 300 ce d'éthanol ammoniacal à   10%.   Le mélange est hydrogéné à une tempéra- ture de 80  et sous une pression de 68 atmosphères. On élimine le   cataly-   seur par filtration et les composés volatils par distillation, puis on fractionne l'huile résiduelle dans le vide poussé.

   On obtient la 4-(2-di- méthylamino-éthoxy)-benzylamine du point d'ébullition 12-123 /0,3 mm; D25   = 1,53210    
En traitant l'amine avec une solution d'acide oxalique dans de 1; éther, on obtient le monohydrate cristallisé du dioxalate de 4-(2-diméthyl- amino   -éthoxy)-benzyiamine   fondant à 163-165  (après recristallisation dans de l'éthanol à 60%). 



   EXEMPLE 2 
Une solution de 11 g (0,5 mole) de   4-(2-diéthylamino-éthoxy)-ben-     zylamine (obtenue suivant les indications de l'exemple 1 ; pointd'ébulli-   tion   130 /0,3   mm ; n25   1,5220)   dans 100 cc de benzène sec est mise en réac- tion avec une solution de 12 g   '0,051   mole) de chlorure de 2,3,5,-triméthoxy- benzoyle dans 75 cc de benzène. Il se forme ure substance gommeuse. Le mélange est remué et chauffé au reflux pendant 8 heures, puis refroidi.

   La masse solide obtenue est séparée par filtration et cristallisée dans un mélange de méthanol et   d'éther.   On obtient l'hydrochlorure de 4-(2-diéthyl- 
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 amino-éthoxy)-N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)lbenzylamine fondant à 172-173 o EXEMPLE 3 10,4 g (0,05 mole) de 4-(3-diméthylamino-piopo j)-benzylamine sont mis en réaction avec 12 g (0,051 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle suivant les indications de l'exemple 2. On obtient ainsi l'hydro- chlorure de   4-(3-diméthylamino-propoxy)-N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-ben-   zylamine cristallisant dans un mélange de méthanol et   d'éther.   Point de fusion 163-165 . 



   Le produit de départ peut être obtenu comme suit: 76 g (0,62 mole) de   p-hydroxy-benzaldéhyde   et 73 g (0,6 mole) de chlorure de 3-diméthylamino-propyle sont mis en réaction suivant les indications de 
 EMI2.5 
 l'exemple 1. 66,2 g (0,32 mole) du 4-(3-diméthylamino-propoxy)-benzaldéhyde ainsi obtenu (point d'ébullition 143 /1,1 mm ; n = 1,5415) sont aminés ré- ductivement suivant les indications de   l'exempl   1 au moyen d'éthanol am- 
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 moniacal. On obtient 1: .4-(3-diméthylamino-)ropoxy)-benzylamine du point d'ébullition   124%,5   mm; n23- 1,5235. 



   D 

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   EXEMPLE   4   9e7   g (0,05 mole) de 2-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzylamine sont mis en réaction avec 12 g (0,051 mole) de chlorure de   3,4,5-triméthoxy-ben-   zoyle suivant les indications de l'exemple 2. On obtient le   semihydrate   de   l'hydrochlorure   de 2-(2-diméthylamino-éthoxy)-N-(3,4,5-triméthoxy-ben- zoyl)-benzylamine cristallisant dans un mélange de méthanol, d'éthanol et d'éther.

   Point de fusion 199-200  
Le produit de départ peut être obtenu comme suit: 122 g (1 mole) d'aldéhyde salicylique et 108 g (1 mole) de chlorure de 2- diméthylamino-éthyle sont mis en réaction suivant les indications de 1' exemple 1. 65,6 g (0,34 mole) du 2-(2-diméthylino-éthoxy) -beznaldehydre ainsi obtenu (point d'ébullition 100Ü/c,15mm N25 5348) sont aminés   réduc-   tivement suivant les indications de   l'exemple   1 On obtient ainsi la 2-   (2-diméthylamino-éthoxy)-benzylmaine du point d'ébullition 1000/0,4 mm ; N25 1,5260.   



   REVENDICATIONS 
1.    Procédé   pour la préparation de dérivés de benzylamine de la formule générale   @   dans laquelle R représente un radical di-(alcoyle inférieur)-ami- no-(alcoxy inférieur) se trouvant en position 2 ou 4, et des sels de ces composés, caractérisé par le fait qu'une benzylamine de la formule générale 
 EMI3.1 
 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, est mise en réaction avec un halogénure de   3,4,5-triméthoxy-benzoyle   et que l'hy- drohalogénure obtenu est éventuellement transformé en la base libre ou en un autre sel.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'on utilise une 4-(dialcoylaminoalcoxy 'benzylamine comme substance de départ.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise une 4-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzylamine comme substan- ce de départ.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise une 4-2-diéthylaino-éthoxy)-benzylamine comme substance de départ.

5. Les dérivés de benzylamine obtenus suivant le procédé des re- <Desc/Clms Page number 4> vendications 1 à 4.

6. Les dérivés de benzylamine de la formule générale EMI4.1 dans laquellle R représente un radical di-(alcoyle inférieur)-ami- no-(alcoxy inférieur) se trouvant en position 2 ou 4, ainsi que les sels de ees composés.

7. La 4-di(alcoyle inférieur)-amino-(alcoxy inférieur)-N-(3,4,5- triméthoxy-benzoyl)-benzylamine ainsi que ses sels. EMI4.2

8. La 4-(2-diméthylamino-étho,y)-N-(3,4,5-triméthoxy-enzoyl)-ben- zylamine ainsi que ses sels.

@ 9. La 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-ben- zylamine ainsi que ses sels.

10. La 2-di(alcoyle inférieur)-amino-(alcoxy inférieur)-N-(3,4, EMI4.3 5=triméthoxy-benzoyl)-benzylamine ainsi que ses sels.

11. La 2-(2-diméthylamino-éthoxy)-N-(34,5-triméthosçy benzoyl)-ben- zylamine ainsi que ses sels.

12. Les dérivés de benzylamine de la formule générale EMI4.4 dans laquelle R représente un radical di-(alcoyle inférieur)-ami- no-(alcoxy inférieur) se trouvant en position 2 ou 4, et les sels de ces composés.

13. La 4-di(alcoyle inférieur)-amino-(alcoxy inférieur) -benzyl- amine ainsi que ses sels.

14. La 4-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzylamine ainsi que ses sels.

15. La 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-benzylamine ainsi que ses sels.

16. La 2-di(alcoyle inférieur)-amino-(alcoxy inférieur)benzyl- amine ainsi que ses sels.

17. La 2-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzylamine ainsi que ses sels.

18. Utilisation des dérivés de benzylamine de la revendication 6 comme anti-émétiquesen particulier pour combattre les. malaises provoqués par les indigestions, le mal de mer, la grossesse ou par l'application d' autres médicaments.