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Publication number: BE629261A
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Description


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 nouveaux .u1toI\&ll14.., entre autres le ph6ny.wCrio beMtM.tulfoMido)-5<<thyl-pyrt<ole,  t proo4d4 pour leur px''d!pis'ear. i"" 1 j 1 1 
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 La présente invention est relative un procédé de préparation du 2-'ph6nyl-3-(p-Miinobenzène 'aulfonMido)*' 5..ir. vxo,s de formule 
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 de son produit* de condensation formald6hydîque sur l'ata.4 d'atote 14" ainei qe des 8,la et dérivés 11-&0114. dt aa 
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 composée. 

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     Coma  sels,   il ya lieu de   citer,     par     exemple$     les     $*le     métalliques,   en particulier   ceux   avec   des     totaux     alcalins,   des   .'taux     alcalino-terreux   ou   delà   métaux   terreux,   
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 comae la sodium, le potassium, le oaloium, le aan..1ua ou l'otiuminium. 



  Oom.aat dérivé@ XI-acyl4at on citera en particulier ceux dans   lesquels   le reste   acyle     est   le   reste d'un     acide     carboxylique   aliphatique   inférieur,   ou   le     reste   d'un   acide   
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 carbwelique aromatique ou aral1phat1quI, de pr6t'rtAO' le reste d'un acide gras, pur exemple d'un solde cran Inférieur tel qu'un reste oarbalcoxy, par exemple le rente carbdtho3W# le route proptoullet but11'11., ,.&1'%71. ou caproylet ou le rente d'un acide gras supérieurs par exemple le reste lauro71,I. pall11t71. ou 01'71..

   le route d'un acide gras phin7lô comme l'acide ph'X11lao6t1que, ou le rente d'un acide bento±que comme l'acide btnto±que proprement dit* En premier   lieu,   le   reste     acyle *et   toutefois   le     route   soétyle 
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 Par produit$ de Condensation tormlld'h1cUqul sur l'atome d'azote 114' on entend In1' 1.. produit* qui, par   exemple,   sont obtenu* en   faisant   réagir   un*   sole 
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 de formaldéhyde sur environ une ou deux soles du p.a.aW1o... bens6ne-.ultonam1de. 



  Le nouveau aultOllu14. ses produite de conden- sation tormalcl'h1d1qu..ur l'atome 4' a IlOte *41 les sels 

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 et les dérivée N1-acylés de ces composée posaient de bonnes propriété! chimio-thérapeutiques, d'une longue durée d'ac-   tion,   Lors de l'infection expérimentale d'animaux,   ils   présentent par exemple un trbs bon effet   ouratit,   par exemple chez les souris infectes avec   des     streptocoques,   En oe qui a trait à leur effet, ils sont supérieurs aux   componée   analogues qui sont connus,

   ils entraînent des   concentrations   sanguines de longue   durée.     Ils'   peuvent par   nuits   être   utilisée   en pharmacologie ou comme médi- caments ou prophylactiques   chez   l'homme et l'animal. Ils con- viennent cependant aussi   oommo   adjuvante à la nourriture des ani-   maux   et peuvent être utilisés comme produite   intermédiaires   pour la préparation   d'autres   chimo-thérapeutiques   précieux.   



   Les nouveaux composés sont obtenue suivant des méthodes   connues   en elles-mêmes.   On   procède en particulier en   faisant   réagir un composé de   formule   
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 ou un dihydro-dérivé de   oelui-oi,   sur un   composé*   de formula   Z-SO2-#Z1,   X   représentant   de l'hydrogène ou un   resta   remplaçable par de l'hydrogène,

   Y et Z étant des routes pouvant   être   scindés 

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 lors de la réaction en   abandonnant   le groupe iminogène   -va-   renfermé dans   l'un     d'eux  et     Z   représentant le groupe   aminogène   ou un reste transformable en un tel groupe$ ou bien en faisant réagir des composés de formule 
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 sur de la ph6ny1hydraZine ou 008 80189 puis en transformant dans les composes obtenue, dans un ordre quelconque, en groupe aminogllne, un reste Zi traJ18,tor#labl.

   en m tel   groupe   et/ou en remplaçant par de   l'hydrogène   le   Veste   X   remplaçable   par de l'hydrogène,   et/ou     en     oxydant     en   pyrasoles 
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 les dibydropyrazoles obtenue, et/ou en beindant 16% 008PO'" b1.-p-z1-benzne-eultoA11'1 obtenus en composée cono-p-Z benzno-8vlton:

  l'l et/ou, si on le désire en faisant réagir les   composes   obtenue comportant un groupe   aminogène   libre 
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 sur du tormalddhyde pour obtenir les composée de condensation tormalddhydiques   ces     réactions   ont lieu d'une   manière   connue en 
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 soig z partir des groupes connus dans la chimie des sulto- namideso 0' est ainsi qu'on peut, par exemple, condenser un b(1J.ogt1nure d'un acide p"Z'-benz6ne-sulfonique, surtout la chlorure, avec un 3*-amino-2-phényl-'4x-5-ethyl-.pyraxole ou son d1b1dro..dt\r1".', a$ X et Z, ayant la signification indiquée oiowdeB8us, tandis qu'on peut utiliser Ion agents de condensation   usuels,

     par exemple des   alcali*   aqueux tels 

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 que des carbonate  de métaux alcaline,   ils surtout des 
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 bases organiques tertiaires comme Ilaminopyrazole propre- mont dit nu la pyridine, la pico1in., la lut1d1n., la oollidint, des tria1col1am1nl. Intérieures comme la tri* ='tb11841ne ou la tri6thylaminet ou des N,a'-t'tra-aloo11- diantino-aloanoe tels que par exemple le N,N'-t'tram6tb11- t? "GJ ' --418111no-hexanl, et le eau échéant les agent* de 
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 dilution usuel% comme le benzène le toluène le chlorure 
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 de méthylène, le chloroforme, la m6thgléthTiaëtone, 
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 1* acétone, le dioxanne, le nitrobenzène et analogues.

   Dams ce cas, on peut, suivant les conditions réactionnelles 
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 choiaie., . savoir les egents de condensation, la tempéra- ture réactionnolle, le diluant ou l'utilisation d'un excès de Ilhelogénure de l'acide sullonique, obtenir comme sous- produits ou comme produite principaux des composés b18-p. 



  Z1-benz.ne.aulfon16a qui peuvent, d'une manière connue en sois avant ou aprou les stades éventuellement nécessaires de la transformation de Z, en groupe aminogéne, de l'élini  
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 nation du rente X ou de l'oxydation, ou bien le cas échéant 
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 simultanément, être transformée en les composée mono-p Z, b.nlnIM8ultonJl'.. C'est ainsi, par exemple, que les bi4- 
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 composée sont transformée en les mono-composât$ par exemple par hydrolyse ou aminolyse, le cas échéant simultanément 
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 avec une hydrolyse éventuelle du reste 2<.. 



  .tort de la nis  en oeuvre du procédé contorme à 

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 l'invention à l'aide de propior, aaitl.aultanami,des ceux-ci sont avantageusement   amende   à réagir sur un   faible     excès   de   l'hydrazine.   Les   température      réactionnelles   pré-   fermée   se situent entre 0 C et la température ambiante 
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 re;traid..reoent à la glace)* Coma  composant hydratlniqutt on peut utiliser la phèn7lhydratine libre, ainsi que ses dérivés réactifs (par exemple des hydratonte, des âoyihydyf sines, le eemicarbazide, deo Minée ainsi que les composée d'ammonium quaternaires obtenue en faisant réagir des die6tazin*e ou des dieldazicee sur des esters alooyiiques réactifs).

   Dans ce dernier osa, la cyclisation a lieu ilyto élimination du reste se trouvant sur le groupe hydratinîque (c'est-à-dire que 1 'aldéhyde ou la cétone est par exemple   libéré).   La réaction peut, par exemple) être effectuée avec tous les   agent*   de   condensation     acides   qui sont   usuel*   elle réussit par exemple déjà lorsqu'on utilise les   ohlor-   hydrates ou les sulfates de l'hydrazine.

   Si l'on utilise 
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 coma produite de départ les hydrasines libres co'si dire si la   oyoliaation   a lieu avec   élimination     d'eau),   on obtient alors des   rendements   notablement accrue lorsqu'on utilise un agent de   condensation   acide ayant la faculté de lier   l'eau   qui se formeil   s'est     avéré     particulièrement   avantageux d'utiliser un mélange d'acide   phosphorique   et de pentoxyde de   phosphore.   Cependant, on peut aussi utiliser   d'outre$   agents de condensation appropriée pour effectuer 

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 des   réactions   de   condensation   en milieu anhydre,

   comme des   acide*   attirant fortement l'eau, ou des   acides   de Lewis, La seule condition pour   une   bonne   exécution   de   la. réaction     *et     que   les   agents   de   condensation   acides   possèdent   une   solubilité     suffisante   pour   les   deux partenaires de la réaction ou que cette   solubilité   toit   acquît@   par addition   d'un   solvant   inerte   convenable. 
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  Les tronatorma1on' éventuelles Indiquées des rente* X et Z, en hydrogène et en groupe aainogène, ainsi que l'oxydation des dib1drOPTraloll., ont lieu d'un*   Manière     connus   en sci, 
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 En dehors du groupe aainogène, le reste Z 1 est avantageusement un reste usuel dans la ohimie des aulfona- aides et transformable en groupe amtnogàne, surtout un   route     transformable   en groupe   aminogène   par réduction ou hydrolyse* Des restes   transformables   en groupe aminogène 
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 pu- hydrolyse sont, par exemple, des groupes ao;

  Ylamino!7'8, surtout des groupes aoyiaminogenea aliphatiques comme les groupée oe.rbaloo..aminogl)ne8, par exemple le groupe oarb'thoX1-am1nogne, des groupes aloanoylam1nogànel ooxame les groupée prop1oD11aminognot butyryleminogène ou oapro11a- minogènet mais surtout le groupe ac4t11aminogêne. des groupes dthalogénopho8phor11am1nosèna, par exemple le groupe diohloropboMphor,rlam1nogèn., ou des groupes a1001114'. am1Do.nt. tels que par exemple des groupée m6th111'.nl. 

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 am1nog6ntl. ou des poupes surtout le groupe 18oproP11146n.-tm1nog6nl OU le sroupe b,n.711d'At- aminogène.

   C'est ainsi qu'on peut 'Sel.ment utiliser des tub<tance< de départ de formule 
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 dans laquelle R représente le rente   acyle   d'un acide 
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 dibaeîqu#t surtout le l'acide oabon1Qu" ou par exemple aussi d'un acide alcane-d1carboX11iqul, et Z possède la   signification   donnée au début et   représente   surtout un   halogène.   
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  Un reste transtormable en groupe am1nos'",. par réduction satt par exemple# un reste aC11am1nos6n. pouvant être scindé par hydrogénolyse, oomme le groupe carbobonsox7* euaioog&M ou le groupe -110,0# ou un groupe alotque tel, qu'un groupe 8.X71azo:J:que, surtout un groupe pt6nylazol:que, taud1. que dans   ce   dernier   cas   on utilise en particulier comme matière de départ un   composé   de formule 
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 d< uur1 paorrida la alptito*tion donné  aa début et "pr4bobAte surtout un halogène. btkqdrol,746$ 1, ixaoaaralyas a la réduction des poupes indiqué  sont effectué*  d'une auni3r. oomaa #a  o4* Offle çgmpos6a comportent va wubwtitwmt ï jnm  pL yp 41 3'là:

  rogèas, aa choisit de ïa'éf*MmM, oome 44bMto qoo de départ, ceux possédant un oarboxylt4u4 Xihtm ou aarü.6. te p-21-î> ii *n - ulfoa  lé   ppolige Obtugu oonformémont au procédé ont tlors d6ooa%o boxylos le ça$ échéant  près me hydrolyse prin7.blm. 



  L'oxydation 4vMtMlle nt néesssa4Lr  psntt <t ottoow4o d'une sel.rrs uguellef, par eapa,e am utllisom des ous4tu d  oxydation tels que les  Oracidon <Mp<6Miq<tMt, le brome# due sol* de 'or-t), ou en partitralisr aussi de fttM oxy<<n4<t, oaar,eusaaa , prârsacs dp4 sels de fer indiqués, ou d'iode, ou d'un iodua, wmtMMWMMtt ta solution boldo, par <oM<tp dana l'acide forriqrar m 3Loidt 406tiquet et la réaction et 44X%Mle toutefois sa passant par ut produit int roédiair  4 rnaarr prr blàftlyoe   le produit final, l'oxydation * els  Il**' lors de li  MfjLwtiM usubllelà MM ,qia p rtlo llto  :

   4'i|t&tt d1 oxydât Ioû  Do procédé paxticuli4ra  tt vma**QÊim  o sis  MM le 1 de ""aa.dr aiit,lwwrrr  
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 Q111t sur du 2-pbényl-?-iu ino-5-étbyX¯pyrM0l   puis* A JqtU:'01788r le produit de condensation # %.'uI1a1;lon sur 1  atone 4'..ot, si est ttttetuét d.'une uci6re usuelle art utilisant des agents 49 W-$oyl<'t<Xt* 
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 .De tels agents sont surtout des anhydrides ou des halogénures 
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 4'80148, 00IUI8 les chlorures* Le. réaction est avantageusement #ffsetuf   a présence 4' 888l1t. basiques tel* que dts bases lnorsaniquas ou organiques, par exemple des carbonates de aétaox alcalins ou des aaines tertiaires coma la pyridînet la d.ool1De. la lutldi ,, la oollidlnel la trll1't;h71uin.. la Vi'tb.J'laa1ll8, la trlbut71..1n. ou la 1,6-b1a..41J1'tbJl... 



  ¯tao-ltD'8M, et en présence de diluant* inertes* en parti- muer de solvants organiques comme le 410XUD'. le "'n.6D', la tanéme des hydrocarbures halog#uir par '''1'1, la enloarore de aïtbylé  ou le omorotormet le ffl6tbyltorauidot  mi odtoxas uirirt3;ars Wdrtems ooms l'aoétone ou la -1:b.Y1'D.J1oftOll8, on la cas éenéaat des *tente basiques PI'O.I#""- dits, cois par ....,1. la pyridine, ou dt )0<X.)MttpM de eelle-el, m particulier un aélsogs de pyridine et ê''M<t<e))M Un travaille due un  Utou .......,..... possible. 01 l'on utilise un ba101'Jn&H deo deo r, peut alors utiliser  $si un sol métallique du  19 md4 ,o par QAt......1 do métal <de<dia ou *1*  le sel d'argent, se qui rend superflue l'addition *"OP*" basiques qui a été  0098$Mâo et-dessus,, 1;

  t fox 

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 s'appose toutefois à ce qu'ils soient utilisés oompldmon. tairement, par exemple comme diluants. 



  . Lors de la 11-ao11at10n de composés dans lesquels , représenta le poupe aminogène, par exemple du (paino  beauânoau.tanamida..phbnr,.5bthyl p3nraaoie, 3. a lieu de veiller à ce que la réaction soit effectuée dans des conditions modérées et en utilisant   de$   quantités   appro-     ximativement     équimoléculaires   des partenaires de la réaction, 
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 pour empêcher qu'il ne forme des composée N1' N-bi8-ac1l'., oui par migration du groupe acyle, des composés N4-a01l'.. n conséquence  on travaille avantageusement à basse tem- pérature, par exemple au-dessoua de 40 0, par exemple entre 1o fl et 3000% et en milieu anhydre.

   Lorsqu'on utiliae les halogénures   d'acide,   il est recommandé de partir des sels métalliques, par exemple du sel d'argent, du sulfo-   namide.   



   Si   l'on   introduit le reste acyle dans l'atome      d'azote N1d'un compose dans lequel Z1 ne représente pas   @   le groupe aminogène, on part alors,de préférence, de 
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 composés dans lesquels Bzz représente un reste tr8tor-   niable   en groupe   aminogène   par réduction. Ce groupe est alors réduit d'une manière connue en soi, avantageusement en évitant   dea   conditions d'hydrolyse et doo températures plus élevées, pour empêcher une   scission   ou une transpo-   sition   du reste Ni-acyle sur l'atome d'azote N4.

   Il ont      

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 particulièrement indiqué d'effectuer la réduction avec de l'hydrogène   en   présence   de catalyseurs,  par exemple en 
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 présence de catalyseurs a base de métaux nobles, coam. le   palladium   sur du charbon. 



   On peut cependant aussi partir d'un composé dans lequel Z1 représente un reste transformable en groupe ami-   nogône   par hydrolyse dans des   conditions     douce.,   par 
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 exemple un groupe &r71mêtb11d.neam1nogn., par exemple un groupe benzylidène-aminogône  Le groupement &r11méth111- dène peut ensuite être saponifié dans des conditions modérées après la N1-aolnt1on, sans que le groupe 11-a011e soit pour autant scinde. 



  Les produite de condensation tormaldéhydique sont obtenue en taisant réagir sur du formaldéhyde, en présence d'acides diluée, un composé dans lequel Z1 représente le 
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 groupe aminogèneg par exemple le ?-phdnyi-3-p-nina.benxlaa sultonamido)-5-éthyl-pyrazolet ou un dérivé acyle de celui- ci* Au lieu du tormald6hydo proprement dit, on peut aussi utiliser des agento capables de céder du f ormaldéhyde , comme le paratormaldéhyde ou l'hoxamèthyléne-tétramines La réaction est avantageusement effectuée en présence d'eau et à la température ambiante, ou en   chauffant   modéré- ment.  Comme   acides, on envisage en premier lieu des acides inorganiques torts comme les hydracides halogènes, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique, l'acide phosphorique et analogues. 

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   A partir   de$   nouveaux aminobenzène-sulfonamindes qui   renfermant   encore un atome d'hydrogène sur l'atome   d'azote   N1, on peut, d'une manière usuelle,obtenir des   tels*   ainsi par exemple par réaction sur des   bases,   en   particulier     sur   des   banco   thérapeutiquement utilisable*   cotant   les hydroxyes de   métaux   slonline, de   métaux   aloslino- terreux ou de métaux   terreux,   par exemple les hydroxydes de   sodium,   de   potassium   ou de calcium,

   ou sur des bases   organiques* *   
Les   sels   des sulfonamides peuvent   aussi   servir à la purification   de    sulfonmides obtenus, tandis qu'on transforme an sole les sulfonsmildes qu'on sépare les sels et qu'on met à nouveau les   aulfonamidee   en liberté à partir des   sels       Les substances   de départ sont connues ou peuvent   être     préparées   suivant des méthodes connues en   elles-mêmes.   



   L'invention concerne également les   formes     d'exécu-   tion du   procède   dans lesquelles on part d'un composé obtenu   comme   produit intermédiaire à un stade quelconque du   procédé   et effectue les phases encore manquantes dudit   procédé  ou interrompt ce dernier a l'un quelconque de   ses stades  ou bien dans   lesquelles     une substance   de départ cet formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée àl'état   de 001*   
On peut   aussi,   par exemple, préparer le 2-phényl-3- 

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 am1no-;

  -éthyl-p,raI018 ou son 41h1dro-dér1T' d'une aaD16r. connue et, sans Ilicolort le faire réagir sur un balOS'Dur8 d'un acide p-Z1-benznO-8ultonlquo. 



   Constituent également un objet de la   présente     invention     les     nouvelles substance$   de   départ   et   le$   produit 
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 1nt.r'd1.1r.. tel$ que le$ mono- et bi.x''p''&''bwn)t<-<ulw ronyl-2-j)h4n/l-4 X-> irdno ÎJ-ithyl-pyra*oUa et leur.

   dihydro-driv<e Les nouveaux composé* peuvent 4tre utilisés come tl6dicamente, par exemple nous la forme de préparations   pharmaceutique.   renfermant la   matière   active en mélange avec une satière de support pharmaceutique, organique   ou   inorganique, solide ou liquide, qui est appropriée pour une application   entérale,   parentérale ou topiquePour la formation de cette matière de   support*   on envisage   des   substances ne   réagissant   pas sur les nouveaux   composât$   
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 comme par exemple l'eau$ la gélatine, le lactose, 1....14011, l'acide ellicique colloïdal, le stéarate de un..1ua.

   le talc, des huilée végétales, des alcools bentylîques, des gommel, des po11-alc011ne-sl70Ql., la vaseline, la cholo4m tarins ou d'autres   excipients     connus.   Les   préparations   
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 pharmaceutique@ peuvent et présenter! par exemple$ a l'état de comprimée, de dragées, d'onguents, de oreatee, ou nous forme liquide. lt6t't de eolutione, de suspensions ou dldcmloionot Le eau échéant, elles sont stérilisées et/ou 

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   renfermant   des substances auxiliaire.

   telles que des agents de conservation! de stabilisation, des agents mouilleute ou émulsifiants,   des     sels   servant à faire varier la   pression   osmotique, ou   de$   tampons*   Elle     peuvent aussi   renferme*   encore   d'outrée     substances   thérapeutiquement précoieuses. 



  Iras préparations sont obtenues suivant les méthodes   usuelles$   Pour l'utilisation par voie orale* elles   renferment     le    nouveaux sulfonamides dans une quantité supérieure à 0,1g par unité de dosage, avantageusement dans une   quantité     compris@     entre   0,25 et 3 g. 



   La quantité de la matière de support peut   varier     à   l'intérieur de larges limites et elle dépend   essentielle*   ment de la nature du mode d'administration. 



   La   dons   journalière dépend de la   forme   d'applica- tion et du besoin individuel du patient. Elle peut être aisément déterminée par le   médecin   traitant. 



   Les nouveaux composée actifs peuvent cependant aussi tire utilisée en médecine vétérinaife nous la forée de préparations vétérinaire, ou également en tant qu'adju- vante à des alimente pour les animaux.   L'invontion   concerne par suite aussi ces médicaments   vétérinaires,   ou les substances alimentaires ou les adjuvants à la nourriture de$ animaux qui renferment les nouveaux sulfonamides du genre indiqué en mélange avec les matière.

   de   support   usuelle * 

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   L'invention   Concerne égalmenet,à tire de produit$ industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus, 
L'invention   est   décrite plue en détail dans   les   exemples non-limitatifs, qui   vivent,   dasn lesquels les températures sont   indique    en degrés   centigrades.,   

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 EÏB-PLE 1  m *#*#*   mm* mtmm DaM une solution de 6 g de 2-phenyl-3-'Mtino-' "'th11.alol. dans 40 om3 de pyridine anhydre, on tntro- duit. au coure 4e 10 minutes, 10,8 g dt chlorure ds p- ao.t7.1uUQ-bondne.,ulton;yl... 96 %.

   Lorsque la réaction a prie fin, on chauffe enoore pendant une heure 6. un. ta   p,...at\U'. interna de 90 à 95*  On verso ensuit* la solution r'aot1onn.ll. 40ne 400 cm5 d'acide cblorh14r1qul btnoraa1. 



  'PI'" quoi 1< ouMoMaMidOt précipité ; on le  ptfw par f tltrution ê% 1...panitie 4, 1. façon .u1vante i on reprend dons 150 cm' d'une lolution binarmrla, d'hydroxyde dt .od1\UQ 1. produit brut oon.t111u6 par un lelange 4. 'aobbarainotranxèrsu ru'crreaado2hl, ,.'th11-P1r.lol, et de bi)t'-(p'-M4t!yl)M)JLao-ben<(tn<'-wultonyl)<- bouUjtly/ 5 aBino-2-phényl-5-ethjl-pyra*ole, puie f'J1'1 lux pen- dan 2 heures. On clarifie la solution aveu de la noritw et ajuste le filtrat 1 un pH de 6 à l'aide d'acide ohlorhy- drique hexanorsal, après quoi il s* forme un précipité qui ta solidifie rapidement sous forme cristalline.

   Après r.cr1.tall1.at10n dans de l'alcool, on obtient le 2-phenyl- 3-(p-<Mino-benzene''sulfonaL<aido)-5''ethyl'-pyreftole de torlNle 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 
 EMI18.2 
 #ou  la forme de cristaux blanc  fondant à <M4-ai'. 
 EMI18.3 
 En faisant réagir sur un* solution aqueuse à 
 EMI18.4 
 40 % de torma.ld'h1dl une solution de 2-phéayl¯J¯(p-a*dno- b<Mnt-<'HultûnMidc')"9''<thyl-pyyt!tolt dans 41 l' 1014. ch1orh1d1qu., on obtient 1* N,Ml  étihjrlèM-bi -/*J-.(j>  no-benlèn,-.ulton..1do)-2.ph6D11-"'th11.p1r..ol'¯1, SmtfLl 2 A mm solution dt 17 g 4e a-pb'n,1-,-(p...1ao- benl'n..lullonam1do)-;-,th1l-p7rllol. dans 50 of d'toéteaw et 10 0111.' de pyridine, on ajout* en agitant, au coure de S  imite  , 4,8 om' d'ajohydride acétique.

   On agite pendant 5 heure* et laisse le Mélange reposer pendant 10 heur.., Tout en agitant, on ajoute ensuite 300 car d'une solution aqueuse À 2 % d'ammoniac et de la glact, ce qui fait qu'il pr'o1p1te un produit huileux On ajoute à ce dernier 200 08' d'eau et laisse rep08' . la température ambiant., l'huila foraee cristallisant peu à peu.

   On .'pare par essorage 1. produit qui a précipite, le cristallise dans 444.' al 0001 et obtient ainsi le H1-acétyl-2-phénjl->-(i>-attino-ben èn - 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 .u1to14o)-"'th11-Pla.ol. de tormul. 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 sous la forme de cristaux blancs fondant à 169*'191'< 
EXEMPLE 3 Avec de l'amidon de froment et avec une pête 
 EMI19.4 
 à bas* d'acide cilicique 00110±dal renfermant de l'amidon hydrolyse , on traite du 2-phényl-3¯(p-anino-ben8ène-8ulfo- nainido)-5¯éthyl pyra!BQl  de manière à obtenir une M<M faiblement plastique que l'on granule.

     Après #eohage à 508, on amené a la granulation usuelle, ajoute à la au$* pressée de l'amidon de garantoq du stéarate de aasn,.1ua et du talc   comme   phase   extérieure  puis fabrique   des,     comprimés.   Par   un   dosage convenable des   substances   de départon peut par exemple préparer   des   comporiméS de la 
 EMI19.5 
 ooxpooîtton suivante 1 
 EMI19.6 
 2-phtinyl-J-Cp-ajoino-benzèna- 8ulfonam14o'-5-4th11-P1rRZole 5090*6 Acide .11io1que colloïdal renferment de l'amidon bydrolysi 30,0 ars Amidon dt froment 30, fi - Am140n de ttareatt 40,0 81 stéexate de &8.6116.1\18 5,0 ffl 
 EMI19.7 
 
<tb> ,talc <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 625,0 <SEP> mg
<tb>

Claims

EMI20.1

R8.8ndioatloal. EMI20.2

1.- Un procéda de préparation du nouveau 2-phényl .

3-(p-amino-benEène-eulfonamido)-5-6thyl-pyraiole de formule EMI20.3 de son produits de condensation formaldéhydique sur l'atome EMI20.4 d'azote 1SL des sels et dérivée 11-aoyl'. de oeux-019 ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule EMI20.5 EMI20.6 ou un dih1dro-d'riv' de celui-ci aur un eoapoe4 d# fonault EMI20.7 EMI20.8 X représentant de l'hydrogène ou un rente rtmplaça'1 par de l'hydrogène, y et Z 'tant 4.. routen pouvant être '01D4'. <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 lors de la réaction en abandonnant le groupa 1II.1noe;tu18 -lia..

Contenu dans l'un d'eux et Z, représentant le groupe U11no- gène ou un reste transformable en un tel groupe,ou bien qu'on fait réagir des composés de formule EMI21.2 EMI21.3 aux* la phénylhydrazino ou ses sels, puis que, dans les composé obtenus, on transforme dans un ordre quelconque EMI21.4 en groupe aminoséne un reste Z1 transformable en un tel groupe et/ou qu'on remplace par de l'hydrogène le reste X remplaçable par de l'hydrogène et/ou qu'on oxyde en EMI21.5 pyrazolon les dihydro-pyraaolos obtenus et/ou qu'on scinde en composée mono-p-Z1-bonzàno-sultonYléa les composée b1.-p-Z1-b.nzène-eultonyl'.

obtenue et, ai on le d6sint qu'on acyle sur l'atosie d'azote 11 les composés obtenue et/ou qu'on fait réagir les oompoode obtenue, comportant un groupe am1no8ne libre, sur du formaldéhyde pour obtenir les produits de condensation torma.dhydi.qua, et/ou qu'on tranaforme en leurs aels les compo,68 libres obtenue ou qu'on transforme les sels obtenue en les composée libres* EMI21.6 Le présent procédé peut encore être oaraoteriae par les pointe suivante :

1) On condense un halogénure d'un acide p-Z1- EMI21.7 benne-8ultonique avec un 3-anino-2-phényl-4-X-5-éthyl- pyraeole ou avec son dihydrc-derivé, 1 et Z, ayant la aigni- <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 f1.ontion donnée nous lo-t puis tr8l18torm8 dans un ordre quelconque, dans les composée obtenue, en groupe &IW108. un rente zi transformable en un tel groupe et/ou remplace par de l'hydrogène un reste X "oplaçabl* par de Ilbydro.

gène, et/o4 oxyde en perazoles les dihydyo-pyra<60lee obtenus ) et/ou scinde au composée mozo-,p-Z1...beDc.nl-lu1to- aylès les composée obtenue EMI22.2 et/ou, si on le désire, acyle les composée obtenue en EMI22.3 composés 91-acylée, et/ou fait réagir le* composés obtenue, qui comportent un groupe aminogène libre, sur du foraaldéhyde pour obtenir les produits de condensation teald'h1d1qUl sur l'atome d'azote nez 2) On part de p11'"zole8 ou de dih1dro-P1Nlol.. EMI22.4 date lesquels X représente de l'hydrogène ou un groupe EMI22.5 carboxylique libre ou ent4ritiés 3) On part de dérivée de l'acide b,utn'''''Iu1t041q- dans lesquels Z1 est un reste trautomable en croupe saino- EMI22.6 gène par hydrolyse ou réduction. EMI22.7

4) On part de dérivée de l'acide btlnstn...'u1toaû.qv.8 dans lesquels Z, est un rente aellamuo6bat ou un groupe .'th111dène-aminogène.

5) On part de dérivée de l'acide b.n.'nl..u1to- nique dans lesquels Z, *et un groupe earbobenaoxy-aeinogtne ou un groupe -NO2 ou un groupe atorquou 6) On effectue Ilox7dation À l'aide de bromes <Desc/Clms Page number 23> 7) On effectue l'oxydation à l'aide de sels de EMI23.1 fer-.(III).

8) On effectue l'oxydation à l'aide d'eau oxygénée.

9) On travaille en présence d'iode ou d'iodures ou de sels de fer-(III(, EMI23.2 10) On condense le chlorure de p-aoetylamino-'beMene sullocyle avec du 2phényl-"am1no-5-'thyl-pyrazole. puis hydrolyse le produit de condensation.

11) On effectue l'hydrolyse en milieu alcalin. EMI23.3

12) On effectue la condensation du J-propionyl- dans lequel Z, possède la signification donnée sous lo-g avec la phenyihydrazine ou ses sels ou dérivée) en présence descente de condensa- tion acides. EMI23.4

13) On effectue la N1-acylation avec des anhydride* ou des halogénures d'acide. EMI23.5 14) On effectue la S1-acylation en présence d'une bas.. EMI23.6 15) On fait réagir un sel du sullonamide sur un halogénure d'acide.

16) On utilise un sel de métal alcalin ou le sel d'argent du sulfonemide, 17) On acyle sur l'atome d'azote N1 le 2-phényl- EMI23.7 5-(p-aaino-bn2ène-8Ulfonanido)-5-éthyl-pyrazole.

18) On acyle sur l'atome d'azote N1 un 2-phényl- <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 5¯(p-Z1-benzène-8ulfonamido)-4thyl¯pyru80l dane lequel Z1 est un rente transformable en groupe aminocène par réduo- ; tion, puis réduit Z1 en groupe aminogène, 19) On effectue la réduction avec de l'hydrogène activé catalytiquement.

20) En présence d'acides dilué , on fait réagir sur du formaldéhyde, ou sur des substances capables de céder du formaldéhyde$ un composé dans lequel Z1 représente le groupe aminogène, 21) En présence d'acide diluent on fait réagir sur du formaldéhyde, ou sur des agents capables de céder EMI24.2 du formaldéhyde, du 2.ph<nyl'*3<-(p-amin<''-bene&nw-tulfon<u&ide)" ;6th1l-pyraole ou un dérivé 11-a011. de oelu1-01.

22) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire & un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé , ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ne$ stades , oubien forme une substance de départ: dans les conditions de la réaction ou l'utilise à l'état de sel. EMI24.3

23) On prépare le 2-phéQ11-,-amino-,..6th11-p1 &.o11 ! ou non dihydro-ddrivé, puis, cane l'isoler, le fait réagir sur un halogénure d'un acide P-Z1-bonzène.8ulton1que.

24) On prépare le . ph6rr,y1-peraino-benaze .ultonamido)-5-éthyl-pyrazole ou der sels de celui-ci, 25) On préparé un produit de condensation @ <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 foraaldéhydique sur l'atome d'azote N du 2'-ph6nyl'-3-(p<' rra,o'bansra.at,taarri,o)...th,,p,wr!'a,ola ou dt aea 46r1v', B1-aOl1'..

26) On prépare le B1.aoétl1-2-phénl1-;-Cp-a#1Do- beniBAae<-aulfonaMido)'.5-thyl'-pyï'azole.

II.- A titre de produits industriel$ nouveaux,- 27) Les composés obtenue par la mise en oeuvre du procédé défiai nous le- et 1) à 26)., EMI25.2 28) Le 2¯phényl¯5-(p¯aalno-benzène-0ulfonajaido)- 9-<thyl"pyrazole de formule EMI25.3 29) les dérivés N1-acylés du composé indiqué sous sa);

EMI25.4 30) Le H<|-ncétyl 2'-phényl 3-(p-aoino-benzôn - ul3fonafflido)-5-ôthyl-py3ra ole de formule EMI25.5 <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 31) leu produits de condonnatîou torml146h141qUI asur l'atome d'azote N4 des componée indiquée nous 28) à 30), 32) Les cels de métaux alcalines de métaux alcali= EMI26.2 terreux ou dobétaux terreux de$ sultouamidon indiquée sous 28) et! 31"1.

5?) Le..11. de sodium# de potassium, de oaloiua. de mnsn'e1um et d'alu#inium dee wulfoaewidee indiquée nous 38) et 31).

34) Les composés de formule EMI26.3 dans laquelle X et R ont la signification donné* tout I.- et Z2 est un reste transformable en groupe aminogène, et EMI26.4 leurs dihydro-d'riv6a.

35( Le compote de formule EMI26.5 @ EMI26.6 et ses dérivdo 11-.011'8. <Desc/Clms Page number 27>

36) Le composé de formule EMI27.1 EMI27.2 bzz ton bie-p-Z1-ben8ône-oulfonyl 5-.ajcoino¯4-X"5ethyl"3-ph<Snyl-pyrazoles et leurs dihydro-dériv6s. dans lesquels Z1 et X ont la signification donnée nous x....

38) Le bis-p-ac6t;ylamino-benzène-sulton:l-,- amino-5- éthyl-2-phônyl-pyrazole.

39) Les sole d'argent des composés du genre Indique sous 28) à 30), soue 34) et sous 35(, 40) Les nouveaux composée décrits dans les exemples, 41) Les préparations pharmaceutiques renfer- mant conjointement avec une matière pharmaceutique de support,des composée du genre indiqué sous 28) à 33).

42) Des préparations du genre de celles indiquées sous 41), pour la médecine vétérinaire.

43) Des substances alimentaires pour les animaux) renfermant dos composés du genre de ceux indiqué noue 28) à 33). <Desc/Clms Page number 28>

44) Des adjuvante à la nourriture des animaux, renfermant de$ composée du genre de ceux indique* nous 28) à 33).