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Composés d'ammonium quaternaires et leur préparation.
La présente invention concerne des composés d'amaonium sua- ernaires et leur préparation.
Le brevet anglais n 765.850 décrit des sels d'aamonium cua- ernaires qui contiennent le cation ayant la formule:
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1 R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou de
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3.1 ri,, .joupe.lkyle, inférieur, pas plus d'un des symboles RI .........'::' ,..' ,. r "'.'" , et R3 ne représentant un atome d'hydrogène, A représente un groupe Lvalent choisi parmi les groupes -CH 2-CH2 -, -CH 2-CH 2-CH 2--' I-CH2- et -CH-CH- et R4e R- et R6 représentent chacun im groupe d3 CH3 kyle.inférieur, c'est-à-dire un groupe alkyle qui ne contient s plus de 4 atomes de carbone- Ces composés sont décrits mme possédant un pouvoir anesthésique local.
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On a également montré que certains composés répondant à la : rmule générale ci-dessus, en particulier le bromure de bêta-(2:6-
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l1éthylphénoxy)-éthyl-triméthylammonium (TM10) ont une action sY'J1- 1 thologique (Bain et Fielden, Lancet 1958 (2), page 472; Exleey, Ltish Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Volume 12 (1957) ge 297 ) mais un essai clinique effectué sur des malades à forte dsion sanguine, indique que le TM10, bien qu'étant efficace comme
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nt antihypertension, est trop toxique pour être utili=n C:}-P7 lomme, à cause de ses propriétés parasympathomimétiqu=s.
On a découvert à présent qu'une série de nouveaux composé. mmonium quaternaires contenant un cation rentrant sans la formule
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4rale II, o n t un genre d'action sympa t:'101oii,:;w? aralo-ue s sont exempts ou relativement exempts des propriété parasym-
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iomimétiques non désirées. Par conséquent, ces co:ipos-r. son-, :'"11- Leurs au TM10 et composés analogues connus.
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cette formule et dans les suivantes, X représente un ato,,-2 1';ia-) ne ou un groupe méthyle ou un groupe nitro; et R1 est un graupe
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le, 2-hydroxyéthyle, isopropyle ou allyle Quand ?lh'.i' est un pe diméthylamino ou pyrrolidino; ou bien el ert un groupe ;/le quand R 2 et R3 sont les mêmes ou dif1'érer.;# t rr'-et.-r.t 'nupes nthyle ou 2-hydroxv;-thyle.
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L'anion associé au cation de formule II peut être un anion approprié quelconque, par exemple un anion chlorure, bromure, iodu- re, méthylsulfate, sulfate, p-toluènesulfonate ou embonate.
Sous l'un de ses aspects, la présente invention a donc Jour objet des composés d'ammonium quaternaires contenant le :ation défini par la formule (II).
Les cations préférés de la présente invention sont le N-o- Jromobenzyl-N-éthyl-N:N-diméthylammonium, N-o-bromobenzyl-N-2- .ydroxyéthyl-N:N-diméthylammonium, N-o-chlorobenzyl-K:N-ai-(2-hy-
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roxyéthyl) -N-méthylammonium, N-o-méthylbenzyl-N-;--hy,,ro;7ï t yl-N:I- iméthylammonium et N-o-bromobenzyl-N'-éthylpyrrolidiniu.m.
De préférence, on prépare les composés de la présente ivention en faisant réagir une amine tertiaire appropriée, contenant cus les groupes désirés sauf un du composé ammonique quaternaire siré,fixés directement à l'atome d'azote, avec un dérivé réactif d groupe qu'on désire introduire. Ce genre de réaction est comu- 'ment appelé "réaction de quaternisation".
Par exemple, on peut préparer les composés de la présente vention par quaternisation d'une amine tertiaire avec un agent de nzylation, comme l'indique la réaction (1).
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is cette formule, Z est un groupe réactif, par exemple un groupe @orure, bromure, iodure ou ester sulfor.ique -O.SOZY où Y est un supe d'hydrocarbure substitué ou non, tel qu'un groupe p-tolyle. te réaction peut s'effectuer dans un solvant, par exemple cétone, méthyléthylcétone ou isopropanol.
Un autre exemple de ce procédé de préparation comprend quaternisation d'une benzylamine tertiaire de formule (III) avec dérivé réactif du groupe aliphatique au'on désire introduire, re l'indique la réaction (2).
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(III)
L'amine tertiaire de formule (III) peut être formée in situ, si R1, R2 et R3 sont tous-des groupes aliphatiques et si deux de ces groupes sont les mêmes, par la réaction d'une benzyla- Bine secondaire avec un dérivé réactif du groupe aliphatique qu'on désire introduire, comme l'indique la réaction (3).
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Dans chacune des réactions (2) et (3), R4, R5 et R6 représentent hacun de façon appropriée l'un des groupes R1, R et R3 et Z est el que défini plus haut. Il est à remarquer que la réaction (3) -'effectue avec formation intermédiaire de la benzylamine tertiaire le formule (III) et comprend par conséquent la formation simultanée le cette amine et sa quaternisation.
Comme exemples particuliers de dérivés réactifs pouvant 'tre utilisés dans les réactions (2) et (3), on peut mentionner 'iodure de méthyle, le sulfate diméthylique, le p-toluènesulfonate e méthyle, l'iodure d'éthyle, le p-toluènesulfonate d'éthyle, le romure de 2-hydroxyéthyle et le bromure d'allyle. On peut effectuer es deux réactions dans un solvant, par exemple l'acétone, la méthylé- hylcétone, l'acétate d'éthyle ou le méthanol, et il est souvent référable d'utiliser plutôt plus d'une ou deux proportions oléculaires dans les deux réactions, respectivement du dérivé réac- , if du groupe aliphatique qu'on désire introduire, pour obtenir bons rendements des composés de formule (II).
La réaction (3) ! écessite la présence d'un agent de fixation d'acide, par exemple le sel alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. i
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Un autre exemple de ce procédé de préparation, applicable a des' empesés de la présente invention dans lesquels NR2R3 est un groupe yrrolidino, consiste dans la quaternisation intramoléculaire d'une utylamine tertiaire de formule (IV) où Z est tel que défini dus haut.
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On peut préparer l'amine de formule (IV) sous forme de sel, faisant réagir le composé hydroxylé correspondant, c'est-à-dire composé de formule (IV) où Z est un groupe hydroxy, par un agent nalogénation, par exemple le chlorure de thionyle et les acides Jmhydrique et iodhydrique, ou avec un chlorure de sulfonyle, r exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle. On transforme sel en base d'amine libre et on effectue le réarrange;nent chauffage de la base seule ou dans un solvant tel que .sobutanol, un mélange de benzène et de pétrole léger, ou mélange de benzène et d'éthanol, la vitesse de réaction variant c la nature de Z.
On peut-également préparer les composés de la présente inven- n dans lesquels NR2R3 est un groupe pyrrolidino, en faisant réagir benzylamine secondaire de formule (V) avec un butane 1,4-bisubsti , de formule (V), comme l'indique la réaction (4).
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la formule (V) Z est tel que défini plus haut, bien que les groupes puissent tre différents- Comme exemples particuliers omposés de formule (V), on peut mentionner le 1,4-dibromobutane, ,4-dichlorobutane, 1,4-diméthylsulfonyloxybutane, 1,4-di-p-
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toluènesulfonyloxybutane, et le 1-bromo-4-chlorobutane, On effectue a réaction en présence d'un agent de fixation d'acide, par exemple n sel alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, n le chauffant seul ou dans un solvant tel que l'isobutanol u un mélange'de.
benzène et éthanol- On remarquera que la réaction 4) s'effectue avec formation intermédiaire de la butylamine tertiai- e de formule (IV) et' comprend par conséquent la préparation si- ultanée de cette amine et sa quaternisation intramoléculaire n un composé de la présente invention.
Le sel du cation ammonium quaternaire de formule (II) roduit par'le procédé de préparation décrit ci-dessus sera le sel u groupe Z et peut être transformé par double décomposition, soit u cours, soit après les réactions décrites, par exemple en solution u dans une colonne d'échange d'ions, en sel d'un autre anion.Ceci eut être particulièrement désirable si les deux groupes Z d'un com- osé de formule (VI) utilisés dans la réaction (4) sont différents, ar exemple si on utilise le 1-bromo-4-chlorobutane.
Sous un autre de ses aspects, la présente invention a donc bur objet, le procédé décrit plus haut de préparation des composés di en sont l'un des objets .
Les composés de la présente invention peuvent être présen- tés dans des préparationspharmaceutiques préparées par l'un quel- conque des procédés de pharmacie bien connus.
Pour l'administration orale, de fines poudres ou granules s composés peuvent contenir des diluants ou agents de dispersion i tensio-actifs., et peuvent être présentés sous forme de boisson ins l'eau ou dans un sirop, à l'état sec, en capsules ou en cachets ' i en suspension non aqueuse, un agent de suspension y étant alors sculus,en tablettes avec des liants et lubrifiants; ou en une spension dans l'eau ou sous forme de sirop ou d'une huile, ou en .ulsion eau/huile, avec des aromes, agents de conservation, de sus- nsion, d'épaississement et d'émulsion . Les granules ou tablettes .uvent être recouverts.
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¯ le composé est attaqué par 1-'eau- On peut préparer des solutions )ur injections extempéranées à partir de pilules, granules ou ta- ¯ettes stériles pouvant contenir des diluants, des agents de dis- rsion et ténsioactifs, des liants et lubrifiants.
Les composés peuvent également être présentés sous forme suppositoires ou de pessaires par incorporation dans une base suppositoire.
Sous un autre encore de ses aspects, l'invention a donc ur objet des préparations pharmaceutiques comprenant les composés ntenant le cation de formule (II) en même temps qu'un support Jroprié, et les procédés d'obtention de ces préparations.
L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exem- s qui suivent, dans lesquels toutes les températures sont données degrés Centigrades.
MPLE 1.-
On chauffe une solution de 24 ml d'oxyde d'éthylène et
60 g d'o-méthylbenzylamine dans 80 ml de méthanol, dans un au- lave à 1000 pendant 3 heures. Après évaporation du méthanol distillation fractionnée du résidu dans le vide, on obtient l-hydroxy-2-o-méthylbenzylaminoéthane, bouillant à 118-124 sous mm.
On chauffe un mélange de 3 g de cette base, 3 g de carbonate sodium anhydre et 5 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml d'acétone, flux pendant 1 heure, puis on filtre à chaud. L'addition étate d'éthyle au filtrat donne l'iodure de -2-hydroxyéthyl-N:
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NLdiÉéthµ1-ltlo-mÉthflbenzylamnonium, qu'on fait recristalliser à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Le point de fusion est de 118-119 .
EXEMPLE 2 . -
On chauffe à reflux pendant 30 minutes une solution de 6 g d'iodure d'éthyle et de 5 g de N:N-diméthyl-N-o-méthylbenzylamine dans 10 ml d'acétone puis on ajoute de l'éther au mélange de réaction refroidi- On fait recristalliser à partir d'isopropanol,
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1,'iodure de N-éthyl-N:N-diméthyl-N-o-méthylbenzylammonium obtenu.
Il fond à 78-81 , EXEMPLE 3. -
On ajoute lentement 6 g de bromure d'allyle à une solu- tion de 6 g de N:N-diméthyl-N-o-méthylbenzylamine dans 10 ml d'acé- tone. La réaction se produit avec séparation d'un corps solide cristallin. Après repos pendant une heur2,' on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On le refroidit, on recueille le bromure de N-allyl-N:N-diméthyl-N-o-méthylbenzylammonium formé, et on le fait recristalliser à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Il fond à 159-160 .
EXEMPLE 4. -
On ajoute lentement 4,0 g de chlorure d'o-chlorobenzyle à une solution de 3,3 g de l-diméthylamino-2-hydroxyéthane dans 10 ml d'acétone. Le mélange s'échauffe spontanément. Après 90 minutes, on chauffe le mélange à reflux pendant 10 minutes.
L'addition d'éther au mélange de réaction refroidi donne du chlo-
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rure de N-o-chlorobenzyl-N-2-hydroxyéthyl-:Ndiméthylarmnonium sous forme de solide déliquescent qu'on ne sait pas recristalliser.
On le sèche complètement dans le vide. Il fond à 72-75 .
EXEMPLE 5.-
On chauffe sous reflux pendant 30 minutes une solution
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de 5 g de N-o-chlorobenzyl-N:tl-dinétiflylamine et 5 g d'iodure d'éthy- le dans 15 ml d'acétone. L'addition d'éther au mélange de réaction refroidi donne l'iodure de N-o-chiorobenzyi-N-éthyl-il:N-àiméthyian- monium, qu'on fait recristalliser à partir d'isopropanol. Il fond 129-130 .
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EXEMPLE 6..-.''.
:riEMPLE"6,..>"i.-"<:.''"....- ' . ¯ . -...
2XkWÇ -'.;J.¯¯.
On-ajoute lentement 40 g de chlorure d-o2chlorobenzyle, an refroidissant et. remuant, à une solution de 59 g d'isopro)yl aine ians 200 ml-de-méthanol.,Après 48 heures, on évapore le solvant 3tlexcès.disopropylamineet on ajoute au résidu un excès le solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N. On extrait bar l'éther la N-o-chlorobenzyl-N-isopropylamine obtenue. On
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3èe:.et"it à l'éther sur de l'hydroxyde de potassium sec, un filtre et on évapore* On distille le résidu dans le vide.
Il bout à 115-117 sous 18 mm.
On chauffe un mélange de 5 g de cette base, avec 5 g 'e carbonate de sodium anhydre et 10 g d'iodure de méthyle dans .0 ml d'acétone, sous reflux pendant 30 minutes puis on le filtre chaud. L'addition d'acétate d'éthyle ou d'éther au filtrat
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onne de l'iodure de N-o-chlorobenzyl-N:N-diméthyl-11-isoproç<;,rlam- onium qu'on fait recristalliser à partir d'isopropanol. Il fond 165-166 .
XEMPLE 7.-
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On ajoute lentement 20 g de bromure d'o-bromobenz3le à ml d'une solution à 50% en poids/poids de diméthylamine dans e méthanol, en refroidissant pour maintenir la température à 10-20. ores 24 heures, on évapore le mélange au bain-marie et on ajoute a excès de solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium au résiqu
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froidi. On extrait à l'éther la N-o-bromobenzyl-N:N-dim6t!iylF-m4-ne atenue. On sèche l'extrait à l'éther sur de l'hydroxyde de potas- -um solide, onfiltre et on évapore, puis on distille le résidu ins le vide. Il bout à 108-112 sous 20 mm.
On chauffe à reflux pendant 30 minutes une solution de 5 g cette base et de 4,5 d'iodure d'éthyle dans 15 ml d'acétone.
'addition d'éther ou d'acétate d'éthyle au mélange de réaction
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froidi donne de l'iodure de N-o-bromobenzTI-14T-éthyl-tT:iS-airaf:thylam- .nium qu'on fait recristalliser à partir d'acétone et acétate ,,'1:- yle ou à partir d'isopropanol. Il fond à 116-117 en rar.vs- nt à 114 .
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v ' On, ajoute lentement 25 g de bromure d'o-bromobenzyle :une solution, refroidie de 12 g de N-éthyl-,%I-méthylamine dans 20 mol de méthanol . Apres 48 heures, on évapore le mélange au ..n-marie ,,et,.on@ajoute un excès de solution aqueuse 5.-,Nyà(Ày±ryxy#e-ôè'¯sodium." On extrait par 1-1c'-ther la îi-o- .6romobeiiiyf-t.;.6hyl-X-méthylamine obtenue. On sèche le résidu sur d .'h,ydroxyde de potassium solide, on filtre on évapore et on distille le résidu dans le vide .
Il bout à 120-122 C sous 20 mm.
On ajoute 3,5 g d'iodure de méthyle à une solution de 4,5 g de cette base dans 40 ml d'acétate d'éthyle. L'iodure
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de N-o-biomobenzyl-N-éthyl-N:N-diméthylammonium cristallise rapidement de ce mélange. On le filtre et on le fait recristalliser partir dlisopropanol. Il fond à 116-117 , après ramollissement à 114 , et est identique au produit du dernier exemple.
EXEMPLE 9.-
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On ajoute lentement 3 g d'ior3urt c3'o-bromoter,yle -, une solution de Oe9 g de N-éthyl-N:N-diméthylarine dans ml n'.cWor.e en refroidissant. Il se forme une solution li:2pid&j cul crirthUise dans la suite. Après 24 heures, on filtre l'iodure de N-o-brosoben- zyl-N-éthyl-N:N-diméthylammonium obtenu, et on le fait recri--tc.11i- ser à partir dyisopropanol. Il fond à 117-1180 après raEollisenicnt à 114 . Il est identique aux produits des deux exemples précédents.
EXEMPLE 10.-
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On a joute lentement 25 g de bromure 1-'eo-bronobenzvle une solution refroidie de 8YO g de 1"-éthyl-?i:fl-dinéthylamîne dans 40 ml t'acétone. La réaction s'effectue avec séparation d'un corps solide ristallin . Après 96 heures, on chauffe le mélange à reflux enfant 1 heure, on le refroidit, on filtre le bromure de N-o-bro-
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.obenzyl-N-éthyl-N:N-dimRthylamroniu# solide, et on e fait recri: - liser à partir d'isopropanol et d'ac4tàte .À'4thjl<.. Il for- -'- 164- 65 .
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I8 llo±. ' On ajoute lentement 25 g de bromure d' o-bromober.z;le une solution refroidie de 19 g de diéthylamine dans 50 ml de ber.zè- e. Il se produit une réaction vigoureuse. Après repos pendant . heures, on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure, on efroidit et on filtre, puis on lave convenablement le résidu r du benzène frais. On remue le filtrat et les eaux de lavage mbinés, avec un.excès de solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de dium, et on sépare la couche aqueuse. On sèche la couche siduelle de benzène sur de l'hydroxyde de potassium solide, filtre et on évapore, puis on distille le résidu dans le vide. obtient la N-o-bromobenzyl-N:N-diéthylamine sous forme d'un quide incolore, qui bout à 130-134 sous 17 mm.
On chauffe sous reflux pendant 30 minutes une olution
3,Og de cette base et de 3,5 g d'iodure de méthyle dans 10 ml acétone* On refroidit puis on ajoute lentement de l'acétate .thyle. Il se sépare une masse de cristaux. On fait recristalliser
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odure de N-o-bromobenzyl-N:N-diéthyl-N-méthyla moniure à partir n mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Il fond à 113-115 .
EMPLE 12.-
On ajoute lentement 25 g de bromure d'o-bromobenzyle à une ation réfroidie de 18 g d'isopropylamine dans 50 ml de méthanol. ès repos pendant 72 heures, à la température ordinaire, on éva- @ la solution au bain-marie . On traite le résidu par un excès solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et on reprend l'éther l'huile précipitée' On sèche l'extrait éthéré sur de droxyde de potassium, on filtre, évapore, on distille le résidu
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le vide pour obtenir la N-o-bromobenzyl--sopropylamine, qui à 119-122 sous 12 mm.
On chauffe sous reflux, pendant 2 heures, un mélange de 4,5g ette base, 7,0 g d'iodure de méthyle et 2,0 de carbonate de so- anhydre dans 20 ml d'acétone. On filtre le mélange a chaud, et ave le résidu inorganique insoluble par de l'acétone 'fraîche
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!le. Le bromure de N-o-bromobenzyl-N:N-diméthyl-N-isoprop
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onium cristallise rapidement. On le recueille et on le fait ristalliser à partir d'isopropanol. Il fond à 174-175 , ès ramollissement à 172 .
MPLE 13, -
On ajoute lentement 2,6 g de bromure.d'allyle à une solution 'roidie de 4,0 g de N-o-bromobenzyl-N:N-diméthylamine dans 10 ml acétone. Quand la réaction initiale spontanée est complète, chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes, on le refroidit on ajoute de l'éther. Le bromure de N-allyl-N-o-bromobenzyl-N:N- néthylammonium se sépare sous forme de solide cristallin. On filtre produite qui est très déliquescent, et on le recristallise par écipitation soigneuse à partir d'acétone bouillant, au moyen éther. Il fond à 116-117 .
EMPLE 14.-
On ajoute 8,3 g de bromure d'o-bromobenzyle à une solution
3 g de l-diméthylamino-2-hydroxyéthane dans 10 ml 4'acétone. réaction s'effectue avec séparation d'une huile . On ajoute l'éther. Le bromure de N-o-bromobenzyl-N-2-hydroxyéthyl-N:N- méthlammonium obtenu se solidifie lentement . Le solide, cui peut être recristallisé, est séché dans le vide. Il fond à
8-72 .
EMPLE 15. - ' On ajoute 2,2 g de bromure d'o-iodobenzyle, en refroidis- ant,à une solution de 0,5 g d'éthyldiméthylamine dans 2,5 ml a méthanol. Il se sépare une huile .Après repos rendant 24 heures, n chauffe le mélange à 40 pendant 30 minutes. L'huile cristallise ar refroidissement .On fait recristalliser le bromure de N-éthyl- -o-iodobenzyl-N:N-diméthylammonium à partir d'isopropanol et d'é- her. Il; fond à 145-146 .
XEMPLE 16.-
On ajoute lentement 2,2 g de bromure d'o-iodobenzyle à me solution de 0,68 g de 1-diméthylamino-2-hydroxyéthane dans 2,5ml d'acétone, en refroidissant . Il se sépare une huile, qui cristallise
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bar après. Après 3 heures, on chauffe le mélange sous reflux bendant une heure puis on le refroidit. On fait recristalliser
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.e bromure de N-2-hydroxyéthyl-N-o-iadobenzyl-N:N-diméthyl- ammonium obtenu, à partir d'isopropanol chaud. Il fond à 110-112 .
EXEMPLE 17. -
On ajoute lentement 6,4 g de bromure d'o-fluorobenzyle
EMI13.2
une solution de 3,05 g de 1-diméthylamino-2-hydroxyéthane dans -0 ml.d'acétone Le mélange s'échauffe spontanément et un corps olide cristallin se sépare. Après repos pendant 3 heures, on chauf- 'e le mélange sous reflux pendant 30 minutes, on le refroidit, on
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'iltre le bromure de N-o-fluorobenzyl-N-2-hyàrox>réthyl-N:N-dinéthyla ionium obtenu et on le recristallise à partir d'isopropanol.
1 fond à 118-119".
EXEMPLE 18.-
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On ajoute lentement 26,6 g de bromure d3o-fluorobenzyle
51 g d'une solution remuée de diméthylamine dans le méthanol,
50% en poids/poids, en refroidissant . On laisse reposer le mé- ange obtenu à la température ordinaire pendant 24 heures puis on 'évapore au bain-marie . On ajoute au résidu un excès de solution -queuse 5 N d'hydroxyde de sodium, et on extrait le mélange plu- ieurs fois par l'éther. On sèche les extraits éthérés combinés ur de l'hydroxyde de potassium solide, on filtre, on évapore, t on distille le résidu dans le vide pour obtenir la N-o-fluoro- enzyl-N:N-diméthylamine, qui bout à 85-92 sous 27 mm.
On chauffe à reflux pendant 45 minutes une solution de ,l g de cette base et de 6,0 g d'iodure d'éthyle dans 10 ml d'acé-
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one. Après refroidissement, on filtre l'iodure de N-éthyl-N-o-f"uom enzyl-N :N-diméthylammonium qui s'est séparé, et on le recristallise partir d'isopropanol. Il fond à 130-131 .
XEMPLE 19. -
On ajoute lentement 2,16 g de bromure d'o-nitrobenzyle une solution refroidie de 0,8 g d'éthyldiméthylamine dans 10 ml 'acétone. Il se forme une solution limpide qui dépose bientôt n corps solide cristallin. On laisse le mélange final au repos la température ordinaire pendant 24 heures, puis on le chauf-
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fe--perdafit-une'heure à'-400. On filtre le bromure de N-éthyl- rHN;d1mé:t-1f-o-n:ttrobenzylammonium qui se forme, et on le fait recristalliser.à partir d'isopropanol. Il fond à 148-149 .
EXEMPLE- 20: - - -
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-1,),'¯- On,chauffe à reflux pendant 90 minutes une solution de 7,0 'g de célornré d'o-méthylbenzyle et 6,0 g de N:N-di-(2-hydroxyé- thyl)-N-méthylanine'dans 20 ml d'ac:étone. On filtre le chlorure 3e TpN-d.(-hydroxyéthyl)-N-méthyl-N-o-méthylbenzylammonium obtenu et on le recristallise deux fois à partir d'isopropar.ol.
Il fond à 114-115 .
EXEMPLE 21. -
On chauffe à reflux pendant 1 heure, une solution de 4,8 g de chlorure d'o-chlorobenzyle et de 3,6 g de N:N-di(2-hydroxyéthyl)- v-méthylamine dans 15 ml d'acétone; on recueille le chlorure de
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1-o-chlorôbenzyl-N:N-di-(2-hydroxyéthyl)-N-méthylammonium formé, et on le recristallise à partir d'isopropancl . Il fond à 120-121 .
EXEMPLE 22.-
On maintient au repos pendant 30 minutes à la température ordinaire, une solution de 9,2 g de bromure d'o-bromobenzyle et 64 g de N:N-di-(2-hydroxyéthyl)-N-méthylamine dans 10 ml d'acétone, uis on la chauffe à reflux pendant 10 minutes. On recueille le
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iromure de N-o-bromobenzyl-N:N-di-(2-hydroxyéthyl)-N-méthylanuBo- nium formé, et on le recristallise à partir d'isopropanol.
1 fond à 111-112 .
XEMPLE 23 . -
On ajoute lentement 12,5 g de bromure d'o-bromobenzyle une solution de pyrrolidine dans le méthanol. Après repos pen- ant 17 heures à la température ordinaire, on chauffe le mélange
50 pendant 30 minutes, puis on l'évaporé dans le vide. On ajoute u résidu un excès 'de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N dis on l'extrait deux fois par l'éther. On sèche les extraits thérés combinés sur du carbonate de potassium, on filtre et on vapore . On distille le résidu dans le vide pour obtenir la N-o-
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béài1oÉëÎ$µÉrôi$àkÉëµ"'"qÉÉ'Éaù± à 15-152 sous 20 mm.
On,ajoute:2,4 g d'iodure d'éthyle à une solution de 2,4 g de cette-base dans 5 ml d'acétone. On chauffe le mélange résultant sous',reflux pendant 2 heures, on le refroidit puis on le traite par l'éther, pour cristalliser l'iodure de E-o-bromobenzyl-
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11-ethylpyrrolidinium.' On recueille ce produit, et on le fait recristalliser à partir d'isopropanol. Il fond à 110-111 .
EXEMPLE 24. -
On fait réagir par des procédés analogues à ceux décrits dans l'exemple 1, du chlorure d 'o-chlorobenzyle avec de la pyr-
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-olidine pour donner la N-o-chlorobenz5lpyrrolidine, bouillant . 136-139 sous 18 mm. On la fait ensuite réagir avec de l'oodure 'éthyle en solution dans l'acétone. On fait recristalliser partir d'isopropanol l'iodure de N-o-chlorobenzyl-N-éthylpyrro- idinium obtenu. Il fond à 125-126,5 .
XEMPLE 25.-
On fait réagir par des procédés analogues à ceux décrits ans l'exemple 1, du chlorure d'o-méthylbenzyle avec de la pyrrolidi- e pour obtenir la N-o-méthylbenzylpyrrolidine, qui bout à 113- 15 sous 12 mm, et qu'on fait ensuite réagir avec de l'iodure 'éthyle en solution dans l'acétone. On fait recristalliser à
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irtir d'isopropanol l'iodure de N-o-néthylbenzyl-N-éthylpyrro- Ldinium obtenu. Il fond à 121-122 .
XEMPLE 26. -
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On ajoute 12,.5 g de bromure d'o-bromobenzyle à une solu- -on de 7,0 g de N-2-hydroxyéthylpyrrolidine dans 60 ml d'acétone.
. se produit une réaction spontanée vigoureuse, avec séparation 'une huile qu'on fait ensuite cristalliser. On filtre le corps .lide, on le lave à l'aide d'un peu d'acétone fraîdeet on le sèche ns le vide. On le fait recristalliser par précipitation à partir
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isopropanol et d'éther pour obtenir le bromure de N-o-broDobenzyl- : 2-hyûroayéhylpyrrolidinium, qui fond à 100-101,5 .
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*XM#ÔÎ&'b27fgl?)s¯"1':.Il";1."i... "' ' .t;5Ç'd;:-',';:9.n..,cJ:faf'¯e: à, reflux pendant 2 heures une solution de 4,4 '1µ1?(.".1µ3fl@fi?i"(=il;,":' -. - i1?#;9eonate d'éthyle et 4,3 g d'o-bromob=nzylàimétiiyla- n :yi9-.0 ml- de méthyléthyl cétone. On ajoute 2 ml d'éther ':5J- ':.;;? : " ".' .' : .2a,,.;3a.iïtion .refroidie . Il se sépare rapidement un corps cris- . ;'':';1 ;.. 1"" . " 1 llin. On le filtre et on le recristallise par précipitation à
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";,.d'acétone au moyen d'acétate d'éthyle et 3'un peu d'éther. r '''tolunesulfonaté de N-o-bromobenzyl-i-éthyl-N:i-diméthylam- donium a une tendance marquée à cristalliser avec'des Quantités variables d'eau de cristallisation, mais un séchage prolongé
60 dans le vide donne un produit anhydre, qui fond à 35-36 .
Ou bien,' le 'séchage pendant 24 heures dans le vide à la empérature ordinaire donne un monohydrate, fondant à 78-79 .
XEMPLE 28. -
On ajoute sous forme de dispersion à 50% dans une huile
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nér3.e,' 2,4 g d'hydrure de sodium finement divisé à une colution e 19,3 g d'alcool o-bromobenzyl.ique dans 100 ml d'éther sec.
@ remue le mélange résultant à la température ordinaire pendant @ heures, puis on le chauffe sous reflux pendant 4 heures.
@ refroidit la suspension ainsi formée à environ -20 , la remue et on la traite lentement par une olution de 19,5 g chlorure de p-toluènesulfonyle dans 100 ml d'éther sec. maintient le mélange final à 0 pendant une nuit, puis on l'é- auffe à la température ordinaire pendant 30 minutes. On filtre matière inorganique qui se sépare, en utilisant un entonnoir verre fritté sec, et on évapore le filtrat dans le vide jusqu'à- qu'un solide commence à se séparer. Après repos pendant une st à 0 , on filtre le p-toluènesulfonate d'o-bromobenzyl et on le the dans le vide . Il fond à 92 .
On mélange ensemble 9,8 g de cet ester sulfonique et 2 g
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thyldiméthylamine dans 20 ml d'éthylméthylcétone. Après repos lant 10 minutes, on chauffe la solution obtenue sous reflux dant 30 minutes, on la refroidit et on la traite par l'éther
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?our'précip1terdu ptolüènesu1fonate de N-o-bromobenzyl-N- thYI-N:N-:,dlméthYlammon1um, qui fond à 73 . On le fait recristalltser de façon répétée*par précipitation à partir d'acé- ,one,,au moyen d'éther, et on-le sèche finalement à 60 dans le iidee Il a alors un point de fusion de 86 . Il est identique au -!:."" ... t ,...""'::.-'" # ,:.... r-" ..."'''''', ......A -............. produit anhydre décrit dans l'exemple 27.
XEMPLE 29.- -On.ajoute 1,1 g d'une solution d'embonate disodique dans 5 ml d'eau chaude, à une solution de 1,85 g d'iodure de N-o-bromober yl-N-éthyl-N:N-diméthylammonium dans 5 ml d'eau- Il se sépare une uile. On la- coagule-par centrifugation, on aspire le liquide urnagant, et on lave le résidu à l'eau fraîche. On ajoute de nou-
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eau 10 ml d'eau au résidu final d'embonate de di-(N-o-broHiobenzyl- -étyl-N:N-diméthylammonium), ainsi que 2,5 5 ml d'acide sulfuriquc N. L'acide embonique précipite, et on le filtre. Le filtrat a un d de 4 et on ajoute alors un peu de carbonate de baryum en ,muant, jusqu'à ce que le pH soit compris entre 5 et 6. On filtre la suspension et on évapore le filtrat à sec dans le sde.
On broie la gomme résiduelle avec de l'acétone contenant d'isopropanol pour obteenir du sulfate de di-(N-o-bromobenzyl- éthyl-N:N-diméthylammonium) sous forme d'un solide cristallin ndant à 98-100 . Il est très déliquescent.
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EHPIB 30.- E±'lPLE On ajoute 2,1 g d'iodure d'allyle à une solution de 2,4 g N-o-bromobenzylpyrrolidine dans 5 ml d'acétone- Après repos la température ordinaire pendant 15 minutes,
on chauffe le mélande us reflux pendant 5 minutes puis on le sèche à l'éther. On dis- ut la gomme obtenue dans un mélange d'isopropanol et d'éthanol ' et on traite la solution avec précaution par de l'acétate 'thyle pour obtenir un corps solide caoutchouteux qu'on cristalli- de façon répétée à partir d'isopropanol pour obtenir finalement
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¯odure de N-allyl-N-o-bronobenzyIpyrrolidiniua pur, qui fond à µ 80 .
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EXEMPLE 31.- ..' Î' . ' , ' ' '. 't:...
. - '. ' On ajoute lentement 15 g de bromure d'o-bromobenzyle à.une .solution de 30,g d'éthyle-4-hydroxybutylamine dans 50 ml d'iihânol; Le.,,4e.s-léoliàuffe spontanément , Après repos peDdant'.ime...heur.e,,,on¯.chauf'f'e le mélange à reflux pendant 15 minutes. On élimine 'ensuite la plus grande partie de l'éthanol par évaporation dans.le vide et on ajoute au résidu un excès
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dhßdroxy.de=c,eisodium,2 N.
On dissout l'huile précipitée dans ltét3iex, on rééxtrait la couche aqueuse séparée par de l'6ther frais.',, On..,sèche'. les couches éthérées combinées sur de l'hydrexyde
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de potassium"solide, on filtre, évapore et distille le résidu dans le vide pour obtenir la N-o-bromobenzYl-N-éthyl-N-4- hydroxybutylamine, bouillant à 128-134 sous 0,5 mm.
On chauffe une solution de 3 g de cette base dans de l'acide iodhydrique concentré exempt d'iode, à 1000 dans un courant 3'anhydride carbonique. Après 3 heures, on refroidit le mélage.
Il se sépare une gomme qui cristallise par après . On filtre l'iod- ydrate de N-o-bromobenzyl-N-éthyl-N-4-iodobutyla-aine obtenu,
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)n le lave à l'eau et on lesèche dans le vide. On le recristal Jise bar précipitation à partir d'isopropanol par l'acétate d'éthyle.
31 fond à 128-130 .
On ajoute 1,16g decesel à 10 ml d'un m refroidi ar la glace de pétrole léger bouillant à 40-60 et benzène : 5. On ajoute un excès de solution 2 N de carbonate de sodium refroi- ie par de la glace, et on remue vigoureusement le mélange perdant
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ne minute. On sépare la couche aqueuse et on la rextrait 1;nmééi=- ement par 10 ml de mélange frais de benzène-pétrole léger. u.repos, les couches organiques combinées déposent rapidement
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ne huile qui cristallise par germination au moyen c/iodure je :.-0- romobenzyl-X-éth%lpyrrolidinium.
On achève la r4actior par chauffa-,
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sous reflux pendant 5 minutes- On filtre l'iodure de N-O-!:::'8!!1oben-, 1-t¯éthy'tpyrrolidini.u.n obtenu et on lr recristallise à partir 'isopropanol.
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Il fondà 112 et est'identique au produit décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 32.-
On ajoute lentement 50 g de bromure d'o-bromobenzyle à 100 g d'une solution refroidie à la glace, à 33% en poids/poids i'éthylamine dans l'éthanol. Après repos pendant 24 heures, on
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44p6r&iê'JEé1â±Éé'%±' éE'aiôùte un excés d'azmoniaque résidu. lange et on ajoute un excès d' noniaque au résidu.
On extrait l'huile précipitée par l'éther. On lave la solution éthérée µ'l'eau, on sèche sur du carbonate de potassium , on Filtre, évapore.et distille le résidu dans le vide pour obtenir
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-a -o-bromobenzyl-N-éthylamine, bouillant à z'-92<1 sous 15 mu.
On ajoute 10 g de cette base à un brouet de 6 g de carbonate .e sodium anhydre dans 30 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 10 g e l,4-dibromobutane et on chauffe le mélange à reflux pendant heures: On filtre la matière inorganique et on ajoute de l'éther u filtrat pour obtenir une gomme qui cristallise par après. n broie le corps solide avec de l'acétone, on le refiltre et e recristallise de façon répétée par précipitation à partir 'isopropanol par de l'éther pour obtenir du bromure de N-o-bromoben-
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l-N-éthylpyrro11dinium pur, fondant à 95-96 .
REVENDICATIONS.
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