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  " :.XAH'ti3RPHTiOTF:I.:ctLS LT LEJR PROCEDE D PREPARATION ". 

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    L'hexahydrophénothiazine   de formule suivante, 
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 dont la préparation a été décrite par 0.0.J. Culvenor,   W.   Davies et N. S. Heath , J. Chem. Soc. Londres 1949, 278, 282, G.   Cauquil,   H. Barrera et R. Barrera, 3ull. Soc. chim. France 1950, 1276, R. Fusco et G. Palazzo, Gazz, chim. ital. 81, 735 ( 1951), est ainsi que l'ont établi 0. 
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  Hromatka, 101. Vaculny, H. Petrousek et F. Grass, 11l.chem. 



  35, 307 ( 1957) l'o-(2-hyàro;cycj"ciohe;;yiihio)-aniiine. ù>3t#e constatation fut confirmée par F. Asinger, M. Thiel ot II. 19.1twa.88er, Ann. Chem. 606, 67 ( 1957). La véritables lie.:ahydrophénothiazine est jusqu'l. présent Inconnue dans la littérature. Or. ne trouve qu'une méthode de préparation du 9-iloxyie de l' h e}:ahy3rophénothiazire qui constitue l'objet du brevet demandé en République Fédérale allemande, 
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 scus le n  C. 16-253 IV bil2 p. 
Les recherches ultérieures effectuées dans ce domina ont montré que les réactions qui semblent évidentes 
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 pour la synthèse de l'hexahydrophénothlazine, comme par e;cemple l'enlèvement d'eau à l'o-(2-hydroxycyclohexaylthio)- aniline par chauffage ou sous l'action de H2SO4, ZnCl2, 
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 F.DO-53 ?0Glj,. etc..., ne conduisaient pas au but recherché. 



  La 3ynth.#ce L partir je 1 J o-3.i:linothlophénol et du 1,2- dibromohexane échoue égaienent. Le traitement de l'c-(2- chlorocyclohexylthlo)-a.n111ne par des agents de oondensa- tion alcalins ne donne pas lhexahy1rophénothiazine. 

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  En traitant µ chaud ce compose ( par analogie sr/22 l'zµ1- -anl11ne qui donne le -3io:¯ye de 1Ihexayjrüp:2 ch1crocyclohaxy1sulfcn:rl , on n'obtient pas 1 t he;::a:"'lY ic;.::- nothiazine, mais il   se-   forme, avec déshydrogénation simul- tanée, la phénothiazine . La réduction du 9-dioxyde de l'hexahydrophénothiazine par l'hydrure de lithium et d'alu- minium ne conduit pas à l'hexahydrophénothiazine mais, arec 
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 ouverture du cycle, donne lto-(cJclohexYlsu1fonYl)-ai1ine. 



  La réduction de l' o-( 2-chlorocrclohe::yl thi o )nitroher.z ne ou de l'o(-2-oxo-oyclohexylthlo)-nitrobenzene échoue également. 



   La demanderesse a par contre constaté que, par la méthode de préparation de la tétrahydrophénothiazine de formule II suivante : 
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 a partir de l'o-ainoth1ophénolate de sollum et de la 2- '::hlorocycloha;.::anona, méthoae décrite par K. Fujii, Ya'¯u- gaku   Zasshi   77, 352   (1957).   Chem.   Abstr.   51,1210 1 f   (1957),   on n'isolait pas le composé 2 décrit comme étant une huile par l'auteur cité, mais des cristaux fondant 
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 . ico-iclo qui se révèlent être l'hexahydrophénothiazine 1 par l'analyse, le spectre infra-rouge et l'action du réac- tif :le Dul:e sur les groupes l'lli secondaires { Ind. EnS.

   Chem., Analyt.   Ed.   17,196 (   1945).   On est   conduit 1.   admettre qu'au cours de la réaction les composés réducteurs, comme 
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 par exemple 1Io-aminothiophéno1. agissent comme donneurs d'hydrogène. 



   Felon la présente invention on parvient donc à préparer des composés répondant à la formule   générale   III suivante : 

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 ( :.]:'m l:,::uoll13 tL rQprésonte l' hy:1ro.::;tme, un groupe ilan#r- liquQt 3cylique oit alco7-iique, ou un atonie d'halos%ne en les toultiona quelconques du noyau aromariquo et 2 rj3)nte l'hulrosne ou un groupe algoylique en ias ;;0,..11 :ïlons ;:uolcv:1quoJ lu. noyau du clclohe.:?.::e). 3l:. hyirc- .;¯1:a.'1.t don COl1PO;1'S::; 'éjùo;à=nt 1. la formule il ci-lessoue :

   
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 soua   l'effet,   de   donneurs     d'hydrogène.   On   peut   alors in- 
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 ii:térem9nt iso19r préala'Jiement le composé IV ( ou :7\, ou condenser en pruaance de donneurs d'yirosne 0S Or?3 de départ de formules générales V et VI SH 
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 -,y 17 R. f "2 T Haï vi H R2 
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 (Ha.l : hlo3z:r:3) qui j9-r?i9n: jcr:3r 1-3: jcr- Il" ( ='a l'fi ?So:- c:l13:::2.:?¯i:) .:;::: ::1.::.:':.,1:1 :::"1 ::2.: ¯. tjµ,io 16 - .- '::3 50=#rl# "'! peu;'in=. 3U.-¯--=:g::.z3 3.::-..-':'r ..: ..;.: ¯¯3 ;:i -..'" :-':- :;;:'3; ..:.::.:Z :":':-... jiio -:'''::-:;:;:- "';":.:'.!....1 1> .,-i,'Î l'..:.:;:,: 

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 ,,, ; ,, 1 t ;';''':I..11f;:'t) .":,:!1 .a é sn #;it réagir une c-h3.10;;J:ClO- ; ; , .. ¯2::.r;.::

   1\/C 'Il.'1  ou. plusieurs soles ûü-3..1:ï0ß:?ß0-- - :'"..:,"': "' ;;'1 ".'"'..at3:::a da 301 "."!3 òoeiae par 8 :.'''...^.a H .. :: t. :.^.'s20 fi t. ,1 t ::. ,; .='Jpo;.,,Hl.rS .1 t a.oid chlorhydrique, coma l' é th]l3- 1:.e de ,::::.; 'r f\4TO:,:JI)Q ou dos carbonates des :n.jtau; alcalins. i'o;;ànà 1.1 ,r âa,lt, qui se a4roule la. teapëra-ture si- .:1:'!! jU(1U. la to-apûnturo d'ébullition du solvant uti- 1 ax iaiz passer un :curn:xt de gaz Inerte pour opérer ;'.... 1 J<i 11o13r..a d:1 l'air. Si l'on opjre .3,ans das sol- '," i:.t.i h ,1) !élJ1.l::J i'i1310sônuri alcalin Formé est insola- '" >!) t.> .:yü.^ cet b,loS'..Í.:1W'e par filtration, or¯ évapore : ='',z:8cz et on uxtrl11t. avec un solvant organique CO:U:n6 : ' :-:';'.

   (.:1 ,:'1.iuldu .i ,:#'..Li.siN.l.oZi de l' 6thor sst distille ... 2i.ô VlàÀ l'ibUJ3'Ù et 1<3 3Cp03e de forfuula gérerais III est ;.:i't ,'l F t.s" l.;.};':J:'3.111;J:).t1on. Les composes ds ra;l-y TII .i3t'Y"' : : 4.> :,rc':l:.!1ta in':.ar:::l'dla.:l'08 pour la s:rnth ;3<3 'le edi- 1.,n');la . 



  Le3 (h3::lplés suivants illustrant la prsi¯Ï 1:r.rd,a':.1on C:1.l1S 3usuaoee;<nt en limite... 130 portée. 



  E:,gple 1: Dans un ballon de 5CO cm3 3 tubulures, muni 1 'L1e¯ 3t : '.aiH :,. broae, d'un agitateur, d'un rfr15ér:lnt L reflu:: it l'un tU2a d'admission de 3az, on ajoute 20,0 g .'3- 'j.- 1:0-::'hiophnol : une solution de 3s7â.e sodium dans 1SC c-13 d'hanol absolu, en faisant passer un courant d'azote. 



  A.prB3 chauff'age à reflux on ajoute lentement goutte goutte 21,6 g de '-y,h.ïl3.'#.''r0t,^,.OiîS:',?lGi:B et l'on fait bouillir à reflu:: pendant encore 3 heures. Apr 3'S *-ci=- 3 ¯.a.î.'î M le tout pendant assez longtsaps on sépare vs essorage 19 chlorure àe sodiusi qui 3. pré#1,JLté ie la solution bzz Police. 0:-: svapora -:3 la solution sous Tida 3t ±1 z r 1-; pàs=¯,± Z7? de l'eth'3?..

   Le 3:U #- '^' :i -. - i Q z , Ùôiùié.C2 J:':S:49S 3:it ù1S>iiiée à :,1-0,5 .1U 19 ô'ÀC111- F , 

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 :.;;. 1 v3 at. 1500. Ça l',;)Grls3.l11se la distillât (6,j i 1';-:; >uile :.i ?.? e:::é$ de ,....{<>4.."'u.,.) à plusieurs reprises dans 1& ?.i :lceal et l'on obtient ainsi des aiguilles inco- 1J:.o= oad&nt lCO 101 , Exemple 2 : 
Dans un ballon de 500 cm3 à 3 tubulures, muni 
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 i'une ampoule,, d'un agitateur, d'un rëfrigérant à reflu:: et d'un tube d'admission d& gaz, on dissout 3,76 s de aoj1um 3tss E0 c3 d'éthanol absolu, en faisant passer un COur3 à'at-ot6 qui a été dé'Darréssé de traces d'oxygéna par pansage dans un flacon laveur contenant une solution .scEc3qu de pyrogallol j puis on ajouta une solution 30 30 g d'o-am1nothlophénol dans 20 cm' d'éthanol absolu. 



  Sn rarroidissant on ajoute lentement goutte 1.. ZOlltt,1;! 10 ::: dt) 2-jhlorocyeloh3::anone. Cn fait ensuite monter la té,;;jni-   rature   jusqu'au reflux et on abandonne le   mélange   pendant 4 heures à cette température. On élimine de la solution   encore     chaude   le chlorure do sodium formé (3,2 g) et on   =:et   
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 la solution dans la réiriséraieur pour que se pr o3u: ss ''.a. =rm.I.liaatlon. Il se forme 12,55 g de cristaux qu'on lave à   l'eau.   On verse le filtrat alcoolique dans   l'eau   et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique . Un produis huileux se sépare :après décantation de la solution hydro-alcooli- que, on reprend cette huile dans de l'éther.

   On secoue la 
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 solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique de 10% envi- ron, on la s4che sur carbonate de potassium et on l'évapore. 



  On distille la résidu d'évaporation de l'éther sous une pression de 0,01 à 0,04 mm de mercure, : uns tepraure de 1GO à 120*, ce qui fournit enco..o 2,0 g 1e distillât cristallisée On rassemble les 12,55 et les 2,C 1 ;rl=- taux brù.ts et on les recristalliss 13.1S .3 l'àii::-.. ±.- tient ainsi 11,17 1 69 de la qcaiizlt4 -=ri-:--3' L'=.=-- ;Jcp::cth:.3.zc::s fodat 1IC-112'. J'? ,---c.,: 

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 ,:.o:at,tutic: s'obt1ont, entre autres, par les analyses, le spectre 1nfra-rOU 9 et la détermination du poids molé- culaire, est différent de l'haxahydrophénothiazine fondant .:..101  obtenue 1. l'exemple 1, avec laquelle il donne un poiut de fusion de mélange fortement   a@aissé.   



   Les considérations théoriques font prévoir aussi plusieurs   isomères,   suivant la disposition équatoriale ou 
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 tuiale des subatituanta N et S sur le cycle du cyclohexane da 1 'hexahydrophtSnpthiazine. JAa4V4ï.l. . 



  Dans   l'appareil   utilisé aux exemples 1 et 2 on 
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 ajoute 15,0 g d'o-am1noth10phénol une solution de 2,à± b de sodium dans 150 cm3 d'éthanol absolu et on porte la 
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 tomprature de reflux. Après quoi on introduit simultané- ment, par petites portions, une solution de 16,C g de 2- chlorocyclohe::-ar.one dans 30 cm3 d'éthanol absolu et 312 6 et d'amalgame de sodium à 3 %,/on poursuit ensuite le chauffa-   ,Se   pendant 45   ninutes.   On sépare la solution chaude du mer- cure-et on essore . chaud pour éliminer le chlorure de sodium qui a précipité.   Apres   évaporation de sous pression réduite   jusqu'à     uhe   quantité moitié, on verse la solution dans 800 cm3 d'eau.

   Une huile épaisse se   sépare;   après décantation de la solution hydro-alcoolique on dissout cette huile dans un peu   d'éthinol   chaud. Par cristallisation fractionnée et dilution avec de l'eau on obtient au total 
8,2 g   d'hexahydrpphénothiazine   fondant à   110-112 ,   qui est identique au produit obtenu à l'exemple 2.

Claims

REVENDICATION.

1.- A ti tre de produits industriels mouveaux, EMI7.5 les composés prépondant à la formule 4le III 379 : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 dans laquelle RI représenta l'hydrogène, un groupa alcoyli- que, acylique ou alcoxylique, ou un atone d'halogène en des positions quelconques du noyau aromatique, et R2@représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique en des positions quel- conques du noyau du cyclohexane.

2. - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense des composés répondant aux formules générales V et VI suivîtes: EMI8.2 en composés répondant aux formules générales IV et IVa suivantes EMI8.3 et on hydrogène ceux-ci sous l'effet de donneurs d'hydrogène.

3.- Procédé de préparation de composes de formules générales IV et IVa <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 caractérisé en ce qu'on condense des composés de formules V et VI suivantes EMI9.2 4.- Procédé do préparation de composes de formule générale suivante EMI9.3 caractérisé en ce qu'on soumet des composes de formules générales IV et IVa suivantes EMI9.4 <Desc/Clms Page number 10> à une hydrogénation sous l'influence de donneurs d'hydragine.

5.- provédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on condense les composés de formules générales V et VI en présence d'accepteurs alcalins d'acide chlorhy- drique.

6. - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que les bases utilisées comme accepteurs d'acide chlorhydrique forment des sels du composé V.

7.- Procédé suivant la revendication 4, caractéisé en ce que les composés de forumle générale 7 agissant comme donneurs d'hydrogène.

8.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 4 et 7, caractérisé en ce que les somposés de forumle générale V se trouvent en excès dans le melange réactionnel.

9.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé on ce qu'on effectue la réaction 1, température élevée .

10.- Procédé suivant la revendication 2, caracterisé on ce que, pendant la réaction, on fait passer un courant de gaz inerte . travers le mélange réactionnel.