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Publication number: BE599216A
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Description

Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyridazine exerçant une efficacité chimiothérapeutique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyridazine ayant une formule générale
EMI1.1
/ NH02S- / j H02S-0 1.

ROS y )-.lm2 et de leurs sels. R signifie uans la formule générale un reste d'alcoyle en chaîne soit directe soit ramifiée et contenant 1-4 atomes du carbone. Ces composés nouveaux n'ont pas été décrits jusquà présent dans la littérature.

Il est connu déjà, que les 3-sulfanilamido-6-alco- xypyridazines exercent une efficacité chimiothérapeutique

considérable et prolongée de sorte qu'elles surpassent, les médicaments pratiqués jusqu'ici du type des sulfamides,
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tels que par exemple: sulfathiazol, sulfadiméthylpyrimiain e et similaires. Ces 3-sulfanilamido-6-alcoxypyridazines ont la formule générale:
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Q¯HH02S-0 II.

R1 signifie dans cette formule générale un reste soit d'al- coyle, soit d'aralcoyle soit a'aryle. On peut préparer ces composés par exemple par alcoxylation de la 3-sulfanilamido-6-chlorpyridazine (voir brevet N 2 712 012 des Stats- Unis).

Ce sont les mêmes qualités qu'on observe chez les analogues thio- de ces composés. Ces analogues ont comme formule générale:
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fh##NHOS###ff R2S , . -L H2
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R signifie dans cette form111p générs-e scit :: wûom d'hy- signiiie dans cette ¯:¯.-- 0-------- ..:;---- ¯.6..&. VJ,..V \.,.oL .LLJ- drogène soit un reste d'alcoyle en chaîne soit directe soit ramifiée et contenant 1-6 atomes de carbone. Il est possible de préparer les composés de cette formule générale par thio- lation de la 3-sulfanilamido-6-chlorpyridazine ou bien d'un autre dérivé approprié (voir brevet autrichien N 201 602).

Les résultats des expériences faites ont abouti à une constatation surprenante : les composés nouveaux ayant la for- mule générale I - qu'on peut théoriquement dériver des compo- sés ayant la formule générale III, en remplaçant le groupement alcoyle thio-par un groupement alcoylesulfoxyde - possèdent aussi les qualités mentionnées plus haut.

De plus, les composés d'après la formule générale 1) en comparaison et par rapport aux composés d'après les for- mules générales II et III, possèdent un index thérapeutique beaucoup plus favorable.

L'objet de la présente invention - comme déjà men- tionné plus haut - est un procédé de préparation des nou- veaux dérivés de la pyridazine, ayant la formule générale I et de leurs sels. Le procédé d'après l'invention est essen- tiellement caractérisé en ce qu'on transforme la 3-amino-6- alcoylethiopyridazine ayant la formule générale :
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IV ###'<"2 RS- if Îl (R a ici une même signification comme dans la formule géné-
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rale I) par oxydation en la 3-amino-6-alcoylesulfoxya.e-pyri- dazine ayant la formule générale :
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0-1#2 R08-- 1 ----,iii2 (R a toujours la même signification que dans la formule I).
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On fait réagir ensuite cette 3-arnino-6-alcoylesulfoxT,ue-py- ridazine avec un benz&ne-sulfo-halooél1ure substitué en posi- tion para-ayant une formule gérérale :
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HalOS#.. VI ¯A.

Hal signifie dans cette formule générale un atome d'halogène (du chlore par exemple); X y signifie soit un groupement amino- soit un reste qu'on peut transformer en un groupement amino- par hydrolyse par exemple. Cette réaction qui est une conden-

sation parcourt en présence d'un agent fixant les acides et à une température élevée. On isole enfin le produit de la réaction soit par acidification, soit par neutrali- sation du mélange réactionnel (éventuellement après avoir ramené le substituant dans la position para-du noyau ben- zénique au groupement amino-).

On peut effectuer l'oxydation des 3-amino-6-alcoyle- thiopyridazines (formule générale IV) dans un milieu aqueux, avantageusement par une solution de 30 pour cent d'eau oxy- génée à une température de 60-80 C.

On peut effectuer la condensation à une température élevée jusqu'à 100 C, avantageusement à 75 - 85 C. On peut faire avantageusement usage de la pyriaine anhydre à titre d'agent fixant les acides. Aussi, peut on faire avantageuse- ment usage soit du p-acétamidobenzène-sulfochlorure, soit du p-carbéthoxybenzène-sulfochlorure à titre d'un benzene- sulfohalogénure substitué dans la position para-.

La condensation terminée, on peut isoler le produit de la réaction par exemple par acidification; éventuelle- ment on le saponifie après et on le purifie par reprécipita- tion de son sel.

Une étude approfondie de l'efficacité des composés préparés,conformément à la présente invention, en fonction de leur constitution démontre que l'activité chimiothérapeu- tique diminue i le nombre des atomes de carbone dans le reste d'alcoyle R augmente ; cetteactivité devient presque nulle si le nombre des atomes de carbone surpasse le numéro 4. Ce sont les dérivés méthyle- et éthyle- qui possèdent une acti- vité la plus considérable.

Les expériences pharmacologiques démontrent que,
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par exemple, la 3-sulfanilamido-o-méthylsulfoxyae-pyridazine n'est pas du tout toxique en pratique. On n'a pas réussi à déterminer la valeur de LD50 (dose minima mortelle) sur les souris blanches, tandis que la toxicité de la 3-sulfanilamido- 6-méthoxypyridazine - exprimée par la valeur de LD50 - com- porte 2,5 gr - 3,4 gr de la substance pour 1 kg du poids vivant des souris blanches. Les expériences histologiques et les expériences concernant la toxicité chronique sur les souris blanches ne font constater aucune lésion et aucun changement en ce qui concerne les organes intérieurs (rein, foie, rate) et l'hémogramme (image sanguine).

Au cours aes expériences de comparaison avec la 3- sulfanilamido-6-méthoxypyridazine, thio-uracil et des expé- riences de contrôle, on n'a constaté aucune influence de la 3-sulfanilamido-6-méthylsulfoxyde-pyridazine par rapport à la thyroïde.

Les expériences sur les souris blanches concernant l'activité chimiothérapeutique,à l'occasion d'une contamina- tion expérimentale par Streptococcus pyogenes, nous démontrent que la 3-sulfanilamido-6-méthylsulfoxyde-pyridazine et la
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3 -sulfanil.amido-6-éthylsulfoxyde-pyridazine sont beaucoup plus efficaces que sulfathiazol et qu'elles exercent en somme la même efficacité que la 3-sulfanilamido-6-méthoxypyridazine pendant que leur toxicité est tout-à-fait négligeable par rapport à celle des préparations que l'on vient de mentionner.

Les composés préparés d'après la présente invention - surtout la 3-sulfanilamido-6-méthylsulfoxyde-pyridazine et la 3-sulfanilamido-6-éthylsulfoxyde-pyridazine - sont des médicaments très appropriés pour combattre les infections bactériennes. Leur avantage consiste en leur toxicité

négligeable; on les supporte très bien; leur effet est pro- longé;leur dosage est relativement moindre.

Exemples de procédure.

Exemple I.

On met en suspension 141 gr de la 3-amino-6-méthylthiopy- ridazine dans 450 cm3 d'eau; puis on chauffe cette suspen- sion jusqu'à une température de 70 C en l'agitant sans cesse.

On ajoute ensuite goutte à goutte 1,5 mol d'eau oxygénée sous forme d'une solution aqueuse de 30 pour cent et cela tout-à-fait lentement pendant 90 minutes à la même tempéra- ture. C'est pendant cette opération qui consiste à ajouter l'eau oxygénée, que la suspension de la 3-amino-6-méthyl- thiopyridazine devient une solution. Cette opération une fois terminée, on ajoute à la solution ainsi créée 10 gr du charbon décolorant et on essore à chaud la solution. C'est la 3-amino- 6-méthylsulfoxyde-pyridazine cristalline qui se sépare après refroidissement. Elle contient une molécule d'eau de cris- tallisation. C'est par dessiccation en viae, à une température de 56 C que l'on obtient des cristaux dépourvus d'eau de cristallisation. Point de fusion: 135,5 C; rendement: 85-90 pour cent de la théorie.

La 3-amino-6-méthylsulfoxyde-pyridazine cristallise dans l'eau en forme d'un monohydrate ayant son point de fu- sion à 70 C.

Exemple 2.

On met en suspension 155 gr de la 3-amino-6-éthyl- thiopyridazine dans 450 cm3d'eau; on chauffe la suspension jus qu'à 70 C et on l'agite sans cesse. On ajoute goutte à goutte 1,5 mol d'eau oxygénée en forme d'une solution aqueuse de 30 pour cent ; opération se poursuit lentement pen- dant 90 minutes et à la même température. C'est pendant cette

opération qui consiste à ajouter l'eau oxygénée que la sus- pension de la 3-amino-6-éthylthiopyridazine devient une so- lution. Cette opération une fois terminée, on ajoute à la solution ainsi créée 10 gr du charbon déodorant et on essore la solution à chaud.

La 3-amino-6-éthylsulfoxyde-pyridazine qui se sépare après refroidissement a son point de fusion à 143 C après recristallisation dans l'alcool méthylique; rendement: 85-90 pour cent de la théori e.

Exemple 3:
On dissout 15,7 gr de la 3-amino-6-méthylsulfoxyae- pyridazine dans une quantité minimum de pyridine anhydre; on ajoute ensuite à la solution 27 gr du p-carbéthoxysulfa- nilchlorure au cours de 10 minutes en agitant et en élevant la température jusqu'à environ 50 C. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 80 C tout en maintenant cetce tempéra- ture pendant une heure. Puis on écarte la pyridine par dis- tillation sous pression réduite ; le résidu délayé dans l'eau est acidifié par l'acide chlorhydrique. On essore le produit qui s'élimine et on le chauffe avec une solution 1 N de la lessive de soude à 60 C pendant 30 minutes. On filtre la solution avec du charbon décolorant et on acidifie le filtra- tum par l'acide acétique.

La 3-sulfanilamido-6-méthylsulfo- xyde-pyridazine séparée fond à 217-218 C.

Exemple 4
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On dissout 17,1 gr de la 3-amino-Ó-éthylsulfoxyde- pyridazine dans une quantité minimum de la pyridine anhydre.

On ajoute à la solution 27 gr du p-carbéthoxysulfanilchlorure pendant 10 minutes en agitant et en élevant la température jusqu'à environ 50 C. On chauffe ensuite le mélange réac- tionnel à 80 C et on maintient cette température pendant une heure. On écarte ensuite la pyridine par distillation sous

pression réduite.

Le résidu délayé dans l'eau est acidifié par l'acide chlorhydrique. On essore le produit qui s'élimine et on le chauffe avec une solution (1 N) de la lessive de soude pen- dant 30 minutes à 60 C. On filtre la solution ainsi créée avec du charbon décolorant, on l'essore et on acidifie le filtratum par l'acide acétique. Le produit cristallin qui se sépare est la 3-sulfanilamido-6-éthylsulfoxyde-pyrida- zine, ayant son point de fusion à une température de 237 C.

Claims

RESUME. EMI8.1

=====================- 1.- Un procédé de préparation des dérivés nouveaux de EMI8.2 la pyridazine exerçant des effets i.111ll11O tilérapei.al ques et ayant une formule générale EMI8.3 ftj##2### ROS- --, NHO 2S -0-NH2 ROS###. i r -NH2 l'J et de leurs sels. R signifie dans cette formule générale un reste d'alcoyle soit en chaîne directe soit ramifiée et con- tenant 1-4 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on transforme la 3-amino-6-alcoylethiopyridazine ayant une formule générale EMI8.4 S¯[:::

NH2 IV RS- 1 (R a ici une même signification comme dans la formule I) par EMI8.5 oxydation en la 3-amino-6-alcoylesulfoxyàe-pyridazine Want la formule générale EMI8.6 Ros- / ¯Nx ROS <Desc/Clms Page number 9> (R a toujours la même signification), on fait réagir ensuite cette 3-amino-6- alcoylesulfoxyde-pyridazine avec un benzène- sulfo-halogénure substitué en position para- ayant une for- mule générale EMI9.1 Hal OzS...- VI Hal signifie dans cette formule générale un atome d'halogène (du chlore par exemple);

X y signifie soit un groupement ami- no, soit un reste quton peut transformer en un groupement ami- no par hydrolyse par exemple, cette réaction (condensation) parcourt en présence d'un agent fixant les acides et a une température élevée, on isole enfin le prcduit de la réaction soit par acidification, soit par neutralisation du mélange réactionnel (éventuellement après avoir transformé le substi- tuant dans la position para du noyau benzéique en un groupement amino).

2. - Procédé d'après la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation des 3-amino-o-alcoylethio- pyridazines ayant la formule générale IV dans un milieu aqueux, avantageusement par une solution aqueuse de 30 pour cent d'eau oxygénée à une temperature de 60 - 80 C.

3.- Procédé d'après la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation à une température élevée jusqu'à 100 C au maximum, avantageusement à 75 - ô5 C.

4.- Procédé d'après les revendications 1 et 3, caracté- risé en ce que l'on se sert de la pfriaine anhyare à titre d'agent fixant les acides.

5. - Procédé d'après les revendications 1,3,et 4, carac- térisé en ce que l'on fait usage du p-acétamidobenzène-sulfo- chlorure à titre d'un benzène-sulfohalogénure suostitué dans la position para. <Desc/Clms Page number 10>

6. - Procédé d'après les revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que l'on fait usage d'un p-carbéthoxy- benzène-sulfochlorure à titre d'un benzène-sulfohalogénure substitué dans la position para.