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Procédé de préparation de dérivés sulfonamidiques.
La demanderesse a constaté antérieurement que les amino2-thia- zols substitués dans le groupe aminique par un groupe amino-aryl- sulfonique et spécialement par un groupe acylamino-sulfonique ou arylsulfoniqu sont des produits précieux d'une activité anticoccique ou des matières premières pour la préparation de tels produits.
De tels produits sont déjà décrits dans le brevet n 438.838 de la demanderesse.
Selon la présente invention,on peut obtenir avantageusement des dérivés
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ètmino2-thiazoliques en soumettant des dérivés de 1- tl1iOCc.lbc..rHidG répondant à la formule A ,i.Sw2.îi?l.CS.?U à l'ètct.ion u',L--l'uÜo;él1u- cétones, d' c(-h8logéno-aldéhydes, d' ---lwlogéno-ètcétls, âc"hülo- géno-aemi cétals, d'acides cè:i.rboxyliques tt: -hç,logén6s uu d'éther- sels des acides carboxyliques C( -h2.1úgéne:. Dons la formule pré- citée peut représenter un groupe aminique, lcc 1 rciui,ue; Gcyl- Gminique, è\cylë:.lc oylètminique ou un groupe susceptible ulë'tre cor- verti en un des groupes précités, par exeriTple le groupe nitro- azo, un élément halogène, etc. Y représente dans cette rorfaule
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un groupe arylique ou un noyau hétérocyclique.
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Un utilise comme dérivés tlÜocé#b;;:;Hli .iques, de pré- férence, les acylamino -arylsulf'o-thiocarbamides telles que les p-acylanàno-benzosulfo-thîocar>z1ides (par exeraple la p-acétyl- amino-benzo-sulÎ'o-thiocarbaniéte) ou bien les p-aHino-urylsulfo- thiocarbamides telles que la p-a nùno-b e iizui L1liFo- sliioc+, ib;.niùe . un peut aussi utiliser les arylsulfo-thiocarbamides ne renier- mant pas encore le groupe amimique dans le noyau ;rornG tia,ue, par exemple la p-ni tro-benzosulfo-thiocE.rbauicle, la p-brcxno-benzo-
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sulfo-thiocarbamide, etc..
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Les dérivés thiocarbaMidiques répondant a la l'orumle générale précitée est utilisés comme matières premières dans le
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présent procédé n'étaient pas encore connus jusqu'ici parce que, par suite des recherches poussées dans une direction entièrement différente, il n'y avait aucun procédé qui permit d'introduire
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un groupe arylsulfonique dans la thiocarbamide . un a 6G donc trouver premièrement un procédé apte a conduire aux arrlsulf'o- thiocarbamides. La demanderesse a constaté que ces r:GtiÈre; pz e- mières peuvent tre obtenues par le traitement alcoolytique des dérivés etrylsulfoniques des éthers a Icoyioxymëthy tiques de l'iso- thiocarbamide. par ce traitement, le groupe ètlcoyloxyméthyliçue se sépare sous la 1'0nne d' cétals de 1 ';làé:iy-de 1'onJique.
Les dérivés or3rlsu>'onîques des éUiers isotl'1ÍocarÜ,mi6e-éÜcoylox;yme-
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thyliques non plus n'étaient pas encore connus. Ils peuvent être
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obtenus à partir des éthers alcoyioxyméthyliques de l'isothio- carbarnide a l'aide des halogénures d'acides arylsulfoniques.
Les éthers s alcayloxyméthyliques de l'iso-thiocarbamide servant de matières premières et encore inconnus jusqu'alors peuvent être obtenus à partir de la thiocarbamide et de l'éther
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chlorométhyle-méthylique au de 1$éther chlorométhyle-âthylique, d'une façon analogue à celle connue pour l'obtention des éthers isqtliiocarbamide-alcayliques. un trouvera dans les exemples des détails complémentaires et plus précis sur l'obtention des ma- tières premières pour la mise en oeuvre du présent procédé.
Quant aux autres corps participant à la réacticm, on utilise de préférence les ortho-halogéno-cétones, comme l'Ó-chlo-
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ro-acétone, le chloro 2-butanone,c etc. un peut se servir égale- ment de dérivés(-halogénés de cétones cycliques, de dicétones ou de polycétones.
Parmi ces dérivés, on peut citer par exemple
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Il t7l-chloro-cyclohexanone, la chloro- ou la brorno-acétylacétone symétriques, le dérivé monobromé. de la diac.étyle-monoxim.e,etc. un peut se servir également de cétones halogénées contenant en- core d'autres substituants, tels que les groupes oxy, alcoyloxy, acyloxy, les éléments halogènes, etc.. parmi ces composés, on
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compte par exemple le dichloro-acétone symétrique ou il t(-alco:
v-l- oxy- et -chlaxa-acétcne, etc.. 1u lieu des cétones mémes, on peut aussi se servir des dérivés de ces fonctions, par exemple de leurs acétals, de leurssemi-acétals ou bien des éthers-sels de leurs formes énoliques, e tc . un peut aussi se servir comme matières premières des
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aldéhydes c-ndlagénées, ou des dérivés de ces fonctions par exem- ple de leurs acétals, de leurs seriii-acé-tals, des éthers-sels de leurs formes énoliques, e tc. ces composés comprennent par exemple 1a chlarocétaldéhyde, le diéthyl-acétal de la chloro-acétaldéhyde, l'éther dichloro. -éthylique, le chloro-éthylidène-diéthylacétal,
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1 ' g2l -'b i, umo -p r op îona 1tléhyde , etc..
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Les acides cétouiques 11[;10[;Èn6s ou- les uerivës ae ces fonctions conviennent également pour îa mise en oeuvre ces procé- dés, objet de la présente invention. pari-n. ces composés; ou couple par exemple l'éther-sel étiiylique ci, 2.'é.;cicie -chloro-a-è.,cétü-é.,Cè- tique ou les éther-sels de l'aciciF cizloru-pyruvique, etc. un peut également se servir comme filatieres premières d'acides 4-halogénés ou bien de dérivés lle leur fonction carboxy- lique, par exemple des éthers-sels; etc. un j;,put éb-lel,:ent 8El- plyer les dérivés tL-halogénes diacides dicc#boxyliques oupoly- carboxyliques ou les dérivés de leur l'onction carboxylique. un peut citer parmi ces matières premières l'acide chloracétique, -Le cli1u- l'acétate d'éthyle, l'ester diéthylique de l'acide oromo -msloiîque ou de 1'acide chloro-malonique, le chloro-cyanacetate etc.
Ces composés donnent naissance, par condensation avec les arylsulfo- thiocarbamides, aux dérivés de 1'oxy-a.zino thiazol ou de l'al- coyloxY4- umino2-thiazol. un effectue la réaction entre les dérivés halogènes précités et les arylsulfo-thiocarbamides, de préférence en présen- ce d'un corps neutralisant les c:cides. 1-\ cet eii:i;, un emploie avec avantage la pyridine ou une autre base tertiaire hàtéroc3.clique.
Les dérivés arylsuli'oniques des composés aùiino z- chia- zoliques sont obtenus généralement presque avec un rendement tiléo- rique et avec une pureté remarquable tandis que les méthodes amté- rieures utilisant l'incroduction du groupe arylsulfonicue dans les
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composés amino2-thioazoliques tout préparés ne donnent que des rendements médiocres.
Le procédé permet en outre d'obtenir les
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é.mino-arylsul:Uo-amina 2- '(,hiazols en une seule opération, tandis que les procédés antérieurs ne donnent que les dcylçli"Lnü-é#ylsulfo- dérivés qui doivent être àésacyiés ensuite par une seconde opéra-
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tion. ce traitement ultérieur n'est pas cependant applicable tou-
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jours, étant donné que plusieurs des composés qu'on Gemit sou- mettre à ce traitement sont fort sensibles a un i.itr-.aent hydro-
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lytique.
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.j;,ll lieu des s 6.rylsllJ..:ro-thi.oc.ê;trbamides, on peut employer également la pyridine-sulfo-thiocarbamide, l'acylamino-pyridine- sulf'o-thiocarbamide ou l'amino-pyridine-sulfo-thiocarbamide., ce qui donne les pyridine-sulfa-,mina2-thiazols corresppndants.
Concernant l'obtention des matières premières incon- nues jusqu'ici et utilisées dans le présent procédé, certains dé- tails sont indiqués dans ce qui s uit :
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Le chlorhydrate de méthoxy-méthyl-iso-thiocarbamide peut être préparé, par exemple,comr# suit : un dissout 22,8 g. de thiocarbamide finement pulvérisé dans 42u cm3 d'acétone bouillante, un rei'roidit ensuite la. solu- tion et on y ajoute par portions, sous agitation, 28. 8 g. d'éther-
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chlorométhylique dissous dans 30 cm3 d'acétone sèche. La tempéra- ture du mélange, siège réaction, ne doit pas, de préférence, dé- passer 30 . Après avoir laissé reposer ce mélange pendant quelques heures, un sépare par succion le chlorhydrate. Le rendement cor- re spond presque a la théorie.
Le chlorhydrate fond à 102 environ. un obtient d'une façon analogue les autres esters alcoyloxy-méthy- ligues ou arylaleoyloxy-méthyliques.
La transformation de l'éther méthoxy-méthylique de l'iso-thiocarbamide en dérivés arylsulfoniques peut être effec- tuée comme s uit : un refroidit 300 cm3 d'alcool méthylique absolu à -10 et on y ajoute 62,4 g. de chlorhydrate de méthoxy-méthyle-
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iso-thiocarbcimide. r4,1' cogitation, on obtient une solution a la- quelle on a joute, par portions, une solution refroidie de 8,5 g. de sodium métallique dans 300 cm3 d'alcool méthylique absolu.
Ln agite le mélange à -10 et on y ajoute par portions 42 g. de chlorure d'acide p-acétamino-benzozulfonique. un agite encore une heure à -10 et enfin pendant une heure à 0 . L'éther p-acétamino-
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benzasulfo-is o-thiocarbamide-n1éthQxy-métbylique se dépose à l'état d'une bouillie de cristaux. un le filtre par l'action du vide, on le lave a l'eau et on le sèche, de préférence sous la vide. un peut recristalliser le produit dans l'alcool. il fond à 167 environ.
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un procède d'une façon similaire à l'acylation, en partant du
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chlorure #J?acide p-nitrobenzosulfonique, ou bien du bromure de l'acide acétano2-pyridine-sulfonique5' La préparation des alcoyloxy-mét:Ú;rle-iso-tl1iocè:#,Jè.Llides et leur acylation par un groupe arylsulfonique peut éjc;1<=1#:
eiit être effectuée en une seule opération, par ezerple de la J.'2.son suivante : vn agite 38 g. de tnocarb8.r:i:Lde , 45U cm3 d'acétone et 4-2,' g. d'éther chiorométhylique pendant une déni-heure, puis un y ajoute 5U crL3 d' a u ; ensuite, on a joute par petites portions a 5 C environ, 5u de 1=a 21. un agite pendant 5 à lu minutes et on ajoute, par portions, Il? g. de chlorure d'acide p-acetyl- amina-benzosulonioue, tout en continuant a refroidir été. agiter le mélange.
Après une agitation ci'une neure, ou ajoute oL'o cu3 d'eau et on acidifie faiblement au rO.g8 cungo, eu moyen oxacide chlorhydrique à lPÓ environ, un filtre le produit, on le lave et
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on le sèche.
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Les aryl-sulào-thiocanbz-ùiides peuvent être obtenues par
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exemple de la façon suivante :
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un fait bouillir pendant une minute 0(' 2::.;' 'o.À'tl1el' p-acétyl- amino-benzos u1 o-is o- thïocürb,uiûe-rnétho:y-r :é'W yliéue , finement pulvérisé, 222 cm3 d'alcool méthylique =b;Jolu et 1,1 cmj d'alcool éthylique absolu contenant 3 d'acide clilorhydrique gazeur.
Lé;
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matière première se diss out et une cristallisation a lieu aussitôt.
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un obtient la p-acétyl-amino-benzosulo-thiocGrbamide sous 1'ars- pect d'une poudre blanche cristalline, point de fusion, 2u,5 .
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Ce produit est soluble dans la soude caustique diluée et peut être
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précipité inchangé de cette solution, par acidification Gr l'acide acétique. L'élimination du groupe methoxy-méthyle peut aussi être effectuée de la même façon dans un milieu d'alcool éthylique. zou lieu de l'éther P-C:1cétyl-amino-benzos ulfu-is o-thiocç,rbè';lldc-r.18tl1o:y- méthylique, on peut aussi employer l'éther 6thoxy-wéthylique ou
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bien l'éther éthoxy-éthylique.
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Un peut obtenir de même a partir de l'éther Clétl1ÜXY- méthylique de la p-nitro-benzos ulfa-iso-thic-carbamide, la p-nqqo-
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1:1eF.lZi6-benzosul:fo-thiocarbéimide, ou bien, à partir de l'éther méthoxy-méthylique de l'acétamino2-pyridine-sul:f S-iso-thiocar- barnide, l' ac étamin02-pyridine-s ulfoS- thiocarbamide.
La p-amino-benzosulfo-thiQcarbamide peut être obtenue par désacé'trlation du dérivé acétylique correspondant : un dissout lu g. du dérivé acétylé dans 50 cm3 d'une solution 2 x normale de soude caustique et on chauffe, pendant une heure et demie, à 80 C.
Après acidification par l'acide acétique, le produit désacétylé cristallise. un peut le recristalliser dans l'eau ou dans l'alcool méthylique dilué. il fond à 175 environ.
Les produits du présent procédé ont une grande valeur- industrielle, étant donné qu'ils peuvent être utilisés comme matières premières, pour certa.ines opérations chimiques qui con- duisent de leur côté a des produits utilisables en thérapeutique.
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Les dérivés arylxtlàamido-thiazoliques, dans lesquels le groupe arylique renferme un groupe acylaminique ou le groupe nitro dans la position parafent surtout une valeur industrielle considérable. il est bien entendu que les opérations chimiques, qui peuvent êtreappliquées aux produits du présent procédé dans le but d'ob- tenir des produits utilisdbles en thérapeutique, ne font pas partie de la présente invention et que la protection n'est pas revendiquée pour cas opérations.
De plus amples détails au sujet du procédé sont donnés dans les exemples suivants de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLES.
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1.- un 1'Git 'bouillir pendant une heure 13,6 g. de p-acétamino- benzosulfo-thiocarbamide, 14 g. de chloracétone et 34U cm3 d'al- cool à 80%, puis on évapore,sous le vide, à siccité; Un traite le résidu par l'acétone sèche, on filtre le précipité. sous l'action et du vide/on .le lave à l'aide de 20 cm3 d'acétone. Un obtient @@ g.
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de p-actYlamino-benzos ulfo-amino2-méthyle4-thiazoL Le produit, sans subir d'autre purification, fond à 252-257 environ, en se/ décomposant.
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-n fait bouillir 5 g. de ce produit pendant une demi- heure dans 50 cu1<3 d'une solution 2 x normale u.e soude Ci..' ustiqur., puis on neutralise la solution refroidie é;Vf-;C =ie l'acide acéti- que glacial. H; 9 g. de p -amino- be nzos uU'O-i:; mirJ.o 2-filétl-Ljle" - tllië.<z 01 se séparent à l'état d'une pvUu:cr:' blenche qui 1 .;' cn :, , en ce decom- posant, à 2370.
2.- un fait bouillir pendant une heure au bé<in-(.l8rÜ: 1.3,6 g. de p-acétamino-benzos ulfo-thiocé#bé;úri.de, 14 à, de chloracétone, 14 g, de pyridine et uu cro3 d'alcool a 80. un évapore le 1:1(:- lange à siccité sous le vide , on traite le résidu par de l'eau et on lave et on sèche le précipité. Un ü t i¯ i1't le rendeaenttheo- rique de p-Bcétyl-<:.;(/rLno-benzos ulfo-amin02-méthyle-thiazol, sous
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la :(:'orme d'une poudre blanche cristalline qui, sans avoir subi
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d'autre purification, fond à 257" environ, ±. n se e # é c &r.igJ o s z, n -1 .
3.- un broie 2'7,3 g. de P-ClcétèmrLno-b' ,nzo8u.l..fo-tÙiOC<:.,,'Dc,.Ü .8 et lxs,6 g. de chlor&cét0ne avec 20 cm3 de pyridine. Le t.iél.nn qui est le siège de la réaction s'échauffe Ï0:cteuent et les reac- tifs se dissolvent l1J.or:lenwnéme1.t. Ensuite; on tient le :.:c18r,;e pendant une ùel1i-heure au bain-marié bouillant, un ajoute de 4u 2. 6u cm3 d'eau, après quoi le p-acétë.mino-ber;.zo,S LJ,li'O-8lüino,,-méthyJe.,- thiazol se précipite sous la forme d'une poudre blanche cristalli-
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ne.
Le rendement est théorique.
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un mélange gaz(,$ g.2. de -2,C6'cif1'1¯nU-DP1IZUSUliO-t111UCüi(ci:Ci.Cîe '2,3 g. de chloracétone et lu cm3 de pyridine; il se prucuib une élévation de température et une dissolution p2-.Ssagèle et le p- acétamino-benzosulfo-amin02-rnétlvle;.;-tiÜazol se précipite a l'état d'une masse cristalline, un maintient encore le ,:i1ü11¯;C I1G.'c:
llt une demi-heure au bain-marié chaud, puis après refroidissement, on le dilue avec de l'eau et,après une repos d'une certaine c-urée, on filtre sous l'action du vide, le précipité, un obtient le pro- duit en rendement presque ''t,116Urique, sous la forme d'une poudre
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blanche, c-ris G llin .
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5.- un fait bouillir, pendant une demi-heure, au bain-marie, @
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chaud, sous un condensateur à reflux, 8,6 gr. d'étheràdichloro- iiiéth3rlique , lu cm3 d'alcool et lu cm3 d'eau. puis on y ajoute 13,6 g. de p-acétamino-benzosulfo-thiocarbamide et 22 cm3 de pyridine. un maintient le mélange soumis à la réaction pen- dant une demi-heure au bain-marié bouillant, puis on l'évapore sous le vide, Après l'addition de 100 cm3 d'eau au résidu, le
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p-acétartlno-benzosulfo-amin02-thiazol cristallise.
Le rendement s'élève a 90%. Le produit cristallise dans l'alcool dilué en cristaux blancs.
De la même manière, on obtient, à partir de la
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p-ë:\CétaminO-benzosulfo-tl1iocarbamide et du chloroS-blltanone2' l' acétamino-benzoSUlfoamino2-d:irllétl1yle4,s-thiaz 01 (p¯oint de fusion 264 environ) et le p-amino benzosulfoEarn3.no2-dimétb.yle45 -thiazol (point de fusion 248 ); avec le chloror-butanoneg, le- p-ac été<mino-benzos ulfo.f.amin 2éthyle4-thiazol (point de fusion &18 ) , et le p -amino-benzos ulfo-amin g-éthy1e4 -thiaz 01 (point de fusion 134u environ); avec la dichl-orol, 1- acétcn-e le, pacétamino benzosulfo-amino2-mëthyle4-chloro-thiazol (point. de décompositim, 217 environ) et le p-amino-benzosulfo.-amino2- méùhyle4-chloro5-thiazol (point de décomposition, très imprécis, 260 environ).
D'une manière analogue, on peut préparer,à. partir
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de fdc é tamino2 pyridine-sulf o-thiacarbamid,de l' O(.-chloracta 1- dâhyde; ou de la chloracétone, l'acétamino2-pyridine-sulfoS-ami- no2-tniazol ou le composé méthy14-thiazolique correspondant.
Au lieu de la p-acétamino-benzosulfo-thiocarbamide, on peut employer aussi d'autres arylsulfo-thiocarbamides. Un
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peut ainsi obtenir, à partir de la p-nitro-benz,osulfo-thiocar- bamide et de la chloracétone, le J2 -ni tro-benzos ulfo-amin 2-mé- thy1 4 -thiazol, qui cristallise dans l'acétone aqueuse en cris- taux jaunes, bien développés et qui fond à 200 , en se décompo- ,sant, ce produit donne, à l'hydrogénation, en présence ,du pal-
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ladium comme catalyseur en suspension alcoolique; le ,-â;r1i11U- benz os u1f a-amino-ni t¯uyle--tuia z ol.
6.- un chauffe au bain-marié 62 g, de p-acéta>±1ino-benzosulfo- thiocarbamide, 33 g. de dicillc)ro-acétori4, e G 1'/-18 g. ne pyridine avec 1vU cnii o'alcool à U, la dissolubiou c< y-an.t 1 ".;L1 :u:s.i. un fait bouillir pendant lu minutes; puis on verse le J1clbr-'b'e résultant de la réaction dans 45L Cfn3 d'eau ,;lacée. tpr.s un re- pos prolongé, on filtre sous Inaction du vide les cristaux preà
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cipités et on les lave a l'eau. un sèche le produit sous le
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vide. un obtient environ 71 [;. de p-acéty1é.\mino-'b8i1z0sulfo-é<min08- chorométhyle4-thiazol. point de décomposition, 2U3 environ.
Lorsqu'on utilise, au lieu de la p-bcétylat.1inú-benzosul:t'o- thiocarbamide, le p-an1ino-benzos ul:t'o-thio cé.lroa,D.Ct8, on obtient le p-é\mino-benzosulfo-amin02-chlvc0:üé thyle-s: -'chié; zol.
Un fait bouillir au bain-marié lu ;;. de p-acetylaraino- benzosu.l.fo-arnine2-cizlorat:h.yle-taïazol dans luu crus ci'alcool absolu contenant 1V d'acide chlorhydrique gazeux. l\)l'ès une lte,j,- l1eure environ, a lieu une dissolution parfaite, suivie bientôt ë.' lli'1e cristallisation. un fait oouillir encore pendant lu ainutes
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et, après refroidissement; on filtre les cristaux sous inaction
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du vide, on les lave a l'alcool absolu et on les sèclze sous le vide. un obtient le chlorhydrate de n-amino-bezzzosulfa-amix:o2- chlorométhy1e4-thiazol qui ne fond pas encore a Suc>.
Lorsqu'on agite 3 g. de ce chlorhydrate avec 5U cfii3 d'éther acétique et 2U cm3 d'une soluticn d'acétate de sodium à lU75, il se dissout, puis on sépare la couche u'bcGt""te ¯1' L tllyl', on la sèche au contact du sulfate Cie sodium Pu on l'évapore à
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siccité, sous pression réduite. Le résidu est recristallise dans
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l'acide acétique glacial. Le p-amino-benzosull'O-d.;ilinoo-clllo:cO',lé- tllYJLe4-thiazol fond à 12uo environ.
Les opéra'ùiuns décrites doi- vent être exécutées rapidement et a nasse teupératu.'8 pour éviter; autant que possible, l'actiun hydrolyticue de l'eau sur l'atome
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de chlore, qui est très labile.
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un fait bouillir pendant unedemi-heure 5 g. de p-acéta-
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rqino-benzosillfo-aniino2-chlororaét,hyle4-thiazol avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique à lô Pt puis on atténue l'acidité par 1'asnoniaque. un filtre le précipité et on traite le filtrat par le noir anipal. puis on neutralise l'excès d'acide par l'ammoniaque. Par refroi-
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dissement, le p-amina-benzosulfo-amino 2- oxyriiétl-lyle4-thiazoJ- se précipite ; il fond à 2010 environ.
En condensant la p-è:.1mino-benzosulf'o-thiocarbè;\mide avec 1'±-métîioxy- <¯-chLoracétone , on obtient l'éther méthylique du composé qui vient d'être mentionné. on verse sur 132 g. dl,4--chl-orocyclohexenone et 273 g. de p-acétylamino-benzosulfo-thiocarbamide-, 300 cm3 de py- ridine sèche, un agite et on chauffe le mélange au bain-marie.
Les réactifs se dissolvent. Après refroidissement, on obtient un sirop épais qu'on mélange avec 2 litres d'eau. L'huile qui se sé- pare cristallise bientôt. Après quelque temps de repos, on filtre et on sèche les cristaux, pour les purifier davantage , on peut les recristalliser dans de grandes quantités d'alcool à 90%.
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Le tétraméthylène3 PY' 2 thiazol ainsi obtenu, fond à. la température de 265 à 280 .
En faisant bouillir le produit, pendant une demi- heure, dans de la soude caustique à 10% en volume et en acidi- fiant par l'acide chlorhydrique le mélange produit par la réac-
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tion, on obtient le tétraméthylèneg5 (p-amino-benzosulfeamidolthi az ol qui fond à 244-0.
Si on emploie, au lieu de la p-acétylamina¯ benzo- sulfo-thiocarbamide, la p-amino-benzosulfo-thiocarbainide, on obtient directement la combinaison décrite ci-dessus.
De la même manière, on peut obtenir à partir du chlo-
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ro2 -méthyle.-cyclo-hé,,anone.les combinaisons répondant à la for- mule suivante:
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dans laquelle x désigne l'hydrogène ou le groupe e ci13 , cJ .
Lorsqu'on condense les cé-aones< -haloàénées >-,entio;mées dans les exemples avec la p-nitro-benzosulfo-thiocarbamide ou bien avec la benzos ulfo-thiocarbauide, on obtient les dérivés correspondants p-nitro-benzosulloniques ou benzol-sull'o-ainino- thiazoliques respectivement.
8.- un verse,dans un mélange de 22 g. de p-acétaMino-benzosulfo- thiocarbamide et de 1 g. dl,4--chloro-acé'(jo-acëùaùe d'ethyle, 22 g. de pyridine sèche. un agite le mélange qui s'échauffe à 80 environ. pour calmer la réac tion, on rel'roidit le mélange avec de l'eau. un maintient encore pendant 10 minutes au oain- marie bouillant le mélange produit par la réaction, puis on y ajoute 400 cm3 d'eau. L'huile, qui se sépare cristallise rapide- ment. un filtre le précipité sous l'action du vide et on le lave
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à l'eau. un obtient l'éther éthylique de l'acide (p-acétylé.<;,rino- benZOSul:famidOkméthyle4-thiazol cti,box3.liauer avec le rendement théorique, point de fusion, de 247 à 249 .
Un peut recristalli- ser le produit dans une grande quantité d'alcool bouillant.
Le produit est une matière première pour la prépara- tion de composés à action anticoccique. Lorsqu'on soumet le pro- duit à la saponification par la soude caustique, il perd le grou-
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pe acétyle et en même temps le groupe c"#boéthoxyliçue se sapo- nifie également. un fait bouillir par exemple 1 g. de la combinai-
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s on précitée avec lv crq3 de soude caustique a 1,; en volume pendant une #mi-heure, puis on acidifie au tournesol avec 2 ci.,h3 environ d'acide hydrochlorique concentre, un filtre si,.s l'acuion préc ipi tés du vide les cristaux/blancs et pulvérulents, et on les lave a l'eau.
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un obtient v,75 g. d'acide (p-amino-benzosulf,,<úrido)2-méthyle,1 - thiazol-carboxylique5 qu'on peut ïaire recristalliser dans trente fois son volume d'alcool méthylique.
Le produit présente deux points de fusion : il fond d'abord entre176 et 183 et, après qu'il s'est solidifié, a 2370 environ.
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Si l'on ne veut détacher que le groupe acétyle, tout en voulant laisser intact le groupe carbéthoxylique, on procède de la manière suivante : un fait bouillir 4 g. d'éther éthylique
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de l'acide (p-acétylamino-benzosulfamido-méthyle-t.3zol-car- boxylique5 avec 20 cm3 d'alcool absolu, contenant environ 1,6 g. d'acide chlorhydrique gazeux. Après qu'il a bouilli pendant 8 à lu minutes environ, une masse blanche cristalline se précipite.
.Après qu'il a bouilli pendant une heure, on refroidit le mélange produit par la réaction, on filtre les cristaux SOLE l'action du vide et on les lave a l'alcool froid. un obtient, en rende- ment presque théorique, le chlorhydrate de l'éther éthylique de
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l'acide (P-aminc-benzosulfamida)- méthyle4-thiazol-carblique-5' qui fond, en se décomposant entre 23U et 231 . Un peut également obtenir, en rendement théorique, la base libre en agitant le chlorhydrate avec une solution d'acétate de soude. On peut re- cristalliser le produit dans une quantité six fois plus grande d'alcool chaud ; il fond a 196 environ. Il exerce un excellent effet anticoccique.
9. - un verse 2 cm3 de pyridine sur 1,15 g. de p-amino-benzosulfo-
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thiocarbamide et u,58 g. déù-chloro-acéto-acétate d'éthyle.
La température s'élève et la dissolution a lieu. Un tient la so- lution pendant un quart d'heure au bain-marie et puis on y ajou-
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te zou crû3 d'eau, iiprès un repos prolongé, on filtre les cristaux sous l'action du vide et on les lave .a l'eau. un obtient l'éther éthylique de l'acide (p-amino-benzoSulfamido)méthyle4-thiazo- carboxylique, en rendement presque théorique. Le produit ainsi
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obtenu fond entre 130 et la3ga et est probablement un isonè%re du produit préparéselon le procédé mentionné à l'exemple précé- dent. une portion du produit fondant entre 130 et 134 dissoute dans la soude caustique et précipitée par l'acide acétique a un point de fusion plus élevé de 30 .
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Lorsqu'on emploie, ou lieu de l'ester' étlWliqU8, zake lu- cide chloro-ac é to-ac étique, l'iiomologue méthylique, propyliq'de; butylique, amyliqup ou oenzylique, FP ic., correspondant, om tient d'une manière analogue les esters correspondants ce l'a- cide carboxylique..
Lorsqu'on emploie dans les exemples précédents .Le. p-nitro-
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lJenzosulfo-tniocarbo.f11ide, on obtient l'acide p-m'ul'o-benzosuifo- amin02-méthYle4-thio.zol-cc;rbox.ilique5 ou son es ter. lu.- un mélange 2,7 g. de !il ono-c.rÜori:\cétyli:\cétone syciégrique avec 5,5 g. de p-acétylamino-benzolsulfo-thiocarbar.1icS.e et 6 Cm3 de pyridine sèche , une vive réaction a lieu.
Le mélange produit par la réaction forme une masse jaune pale, qui se solidifie en cristaux, en quelques heures, un triture la masse avec 40 cm3 d'eau, on filtre les cristaux sous l'action du vide eton les
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lave a l'eau, un obtient, en rendement théorique, le (p-ccctylacii- no-benzols ulfarJ.ido) 2-rnéthYle4-acéto5-thiaz 01, qui ne rond pas encore à 280 . un fait bouillir pendant 3/4 d'heure 2,5 g. de ce pro-
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duit avec 2U cm3 de soude caustique a 1u;5 en volume, un ajoute à la solution jaune paie 2,5 crn3 d'acide acétique gic-cial. un filtre le précipité sous l'action du vide et on le lave a l'eau. un soumet le produit séché a L'exiinac.tio.:
part cm3 d'alcool abs olu bouillant et, après refroidissement, on le i'iltre. on obtient4insi le (p-amino-be nzol-sulf<::<ûlido) -:iléthyle4 -é,C et05-thia- zol, qui fond entre 213 et 2140. Le produit exerce un effet anti- coccique. un obtient le même composé par l'action de 1,,- p-amino- benz05ulfo-thiocarbar:1ide sur Ict mono-clüoro-i::<cétyl-acétooe sy- métrique.
Il.- un mélange 3,6 g. de monoxime de c=oizo-truro-aiacé tyle ré- pondant a la formule suivante :
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et 5,5 g. de p-acétamino-benzosulfo-thiocarbamide avec 6 cm3 de pyridine sèche. La température s'élève fortement et il se forme une masse jaune fundue qu'on chauffe encore pendant quel- ques minutes au bain-marie et à laquelle on ajoute ensuite 20 cm3 d'eau. Après le refroidissement et le repos, des cristaux blancs se séparent ; les filtre sous l'action du vide- et on les lave à l'eau. un obtient plus de 5 g. de l'oxime du. (p-acétyl-amino-
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benzosulfarnido2 acéto4 thiazol. Le produit fond à 204= ; il est soluble dans la soude caustique 1/2 x normale. Par hydrolyse, on peut en détacher le groupe acétyle ainsi que l'hydroxylamine.
12.- On mélange 7,5 g. de chloro-acétate d'éthyle, 16,5 g. de
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p-acétctmino-benzosulfo-thiocarbamide et 18 cm3 de pyridine sâche, La température du mélange en réaction s'élève à 40 et les réac- tifs se dissolvent, un chauffe le mélange pendant un quart d'heu- re au bain-marié,on le dilue avec 150 cm3 d'eau, aprèsquai le
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p-acétyl-dmino-benzosulfo-amino2 oxy thiazol se précipite sous la forme d'une poudre cristalline. Le rendement est de 75% du
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rendement théorique, jr-uint de décomposition de 258 à 259'.
13.- un mélange 12,5 g. de chloro-acétélte d'éthyle, 2 g. de p- ctniino-benzosulfo-thioearbanlide et 3u cm3 de pyridine. Les réac- tifs se dissolvent en s'échauffant légèrement. Après avoir fait digérer le mélange pendant une demi-heure au bain-marie, on di- lue la solution avec 150 cm3 d'eau chaude, après quoi le p-amino-
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benzooulfa-arnino 2- oxy4-thi&zol se cristallise par refroidissement.
Le rendement est de 60% de celui qu'indique la théorie, point de fusion, 35-à 237 .
14.- On mélange 4 g. de chloromalonate d'éthyle, 5,5 g. de p-acé-
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tamino-benzosuli'o-thiocarbamide et 6 cm3 de pyridine. Après un chauffage d'un quart d'heure à 60 , il se forme une masse fondue homogène jaune, qui se solidifie après un repos de 2 heures. on y ajoute 70 cm3 d'eau. Les cristaux se dissolvent, mais peu après
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une cristallisation a lieu. Les crisuoux 98Cf'nt 'I,U5 = , et 1 vil- dent à 164" avec dégagement ne ,z. Lr prucuit, J.'cc2."isti:,llisé dans l'alcool G un point de fusion ac 185 El lu.j*. Le composa 0';.)- tenu est l'oxY4-dérivé ou 1 ' é tiioJ=y- ùcr 1 vé du (p-C,CC':'é;lüi6.0-ben- zosulf 0) G -c-mino 2 -cé1rtthoxy 0 -tÍ1Í'-1ZUl.
15.- Ln mélange 4 g. de b :, an;o-:=;a: luna te à ' é tl; yle , ,6 . ùe p- ami1o-benzosJlfo-thîoc;Scauààe avec ti ci:2 de )Yl-ié,in8. LE/ telilpf- rature du mélange en réaction G'c10ve c '/-5. un ch:,u¯'¯' lz, ,. #-s; 1 l'ondue jaune produite, pendent IL' minutes encore; .u obin ,.:.li. et puis; après un repos d'une heure et c..lGLJ:l.C', 011' verse ti éi:3 (,'eaU. La solution dépose 5,9 due cristaux jaune p±11c, Cjc..i i'unuent entre 136 et 138 . Le produit recrisbllieé dans 1'alcaol fond a h;# 1;..' . ce ccrrposé-est le dérivé désacetyle du produit décrit à l'exeurple
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précédent.
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16.- un mélange 115 g. de p-éjnr:..no-benzosulfo-thiocarba.D..c.e et =6 g. de chloracé tone avec GUO ci..3 àe pyridine. un(,' réaction exo- thermique a lieu. un chauffe ensuite pendant environ lb minutes; au bain-marie. Entre;enrps, le produit cristsilise en celles rosent- tes. près addition de 150U cm3 d'eau, on filtre les cristaux
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sous l'action du vide et on les lave a l'eau. un obtient le p-arnino-
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benzosulÎ'o-amino z -niéthyle 4 -thiazol sous la forme d' W1e poudre
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blanche cristalline et uniforme, en rendement théorique. point
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de fusion, 237 environ.
17.- un ajoute 5 cm3 de pyridine sèche à un mélange de 2,7 g. de p-a,cétamino-benzo8ulfo-thiocarbamide et # 2,l g. d'acétamino - X--chloro-acétophénone. La température du mélange en réaction s'élève à 45 environ et il se forme un sirop homogène d'un jaune doré. Après un chauffage de lu minutes au bai0-mroie, suivi d'un repos de deux heures, on dilue le sirop avec 50 cni3 d'eau. Le (p- acétamino-benZOSulfamido)2 - (p-acétemino-phényl)4-thiazol se
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sépare sous la forme de cristaux blancs. Le rendp.l11ent est 4 g.
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environ. Le composé est soluble dans la soude caustique 1/2 x nor- male. un peut le reprécipiter, par l'acide acétique, de sa solu- tion alcaline, point de fusion, de 280 à 281 .
16.- Un ajoute 5 cm3 de pyridine sèche à un mélange de 2,3 g. de
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p-amino-benzosulfo-thiocarbamide et de 2 e 2- g. d 1 ac Xchlo- ro-acétophénone. Les réactifs se dissolvent en dégageant une cha- leur modérée. Le mélange obtenu par la réaction, qui t'orme un sirop jaune, subit encore un chauffage d'un quart d'heure au bain-marié, jprès un repos d'une heure, on dilue avec 5u cm3 d'eau,
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apèrs quoi le (p-Gniino-benzosuliamido)2 - (p-acétylamino-phënyl)- thiazol se précipite en cristaux olancs. On filtre le produit sur un filtrea vide et on le lave a. l'eau, puis à l'alcool 'et enfin a l'ether. Le rendement est 3,1 g. environ.
La combinaison est très soluble dans la soude caustique 1/2 x normale et peut être reprécipitéede cette solution sous la forme cristalline par aci-
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dification. point de fusion, de 275 à 277 , avec décomposition.
1.- un mëlatige 3 cm3 de pyridine, 1,36 g. de p=acétamino-benzo- sulfothlocarbamide et li,58 g. àlamino.1-p-chloro-ecétaphénone. Il y a réaction et dissolution. un chauffe le sirop jaune résultant pendant 5 minutes au bain-marié, puis on le dilue avec 50 cm3 d'eau.
L'huile qui se sépare, cristallise après quelques minutes. Après un repos de deux heures, on essore ; on lave d'abord à l'eau, puis à l'alcool et finalement à l'éther. un obtient 1,75 g. environ, de cristaux jaunes, dont le point de fusion est de 170-171 environ.
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un peut recristalliser le (p-acétamino-b.enzosu1:famido) Et (p-aminophényl)4-thiazol brut dans l'acétone..La combinaison ainsi recris- tallisée fond, en dégageant du gaz, entre 173 et 175 .
20.- un verse 3 cm3 de pyridine sur un mélange de 1,15 g. de p-
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amino-benzosulfo-thiocarbamide et de u,85.g. d'amino 4 -chloro- acétophénonei La température du mélange en réaction s'élève à 4U environ, pendant que la matière se dissout et qu'un sirop d'un brun
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jaunâtre se produit. Après un chauffage de lu minutes au bain- marie, on dilue avec 50 cm3 d'eau, un précipité huileux se sé- pare. ;près qu'on lavé le précipite trois fois avec 50 cm3 d'eau
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chaque 'ois,le(p-ar:lino benzosulïGalido) (p^ac.1i21U-phexyle) -nizo1 commence à cristalliser.
Après un repos de trois heures; on filtre sous l'action du vide, on lave a l'eau, puis à l'alcool et fina- lement a l'éther. La combinaison est soluble dans la soude caus- tique 1/2 x normale et peut être reprécipitée de cette solution par l'acide acétique. Le rendement est de 1,4 g. environ de cris- taux jaunes qui fondent entre 102 à 103 .
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21.- un mélange 3 cm3 de pyridine, 1,15 g. de p-8ü.1ino-benzoJ.culr'o- thioca-rbanzide et u,\::}3 g. de chlol'2..céto-pyrocatéchine. Le meisne s'échauffe lentement a 4Uo environ et devient un sirop iic-fiiozéixe d'un jaune verdatre, qu'on chauffe encore 0 minutes at @ain-marie.
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iipl"ès un repos d'un quart d'heure; on dilue Hvec du cm3 d'eau.
Il se produit un précipité huileux ou'on lave 'crois fois par dé- cantation, chaque fois avec 50 cm3 d'eau, çp:':'c;s quoi le (p-amino- benzosuli'amido) n-(di#-iiPhér-0,t1e3 ,L:!; ) LJ: ,- thiazol commence d cl'ÍEJ'calli- ser, Après un repos de deux heures environ, on filtre sous l'action du vide et on lave a l'eau. La combinaison donne avec la soude caustique 1/2 x normale une solution jaune. Le produit peut être purifié par recristallisation dans l'eau bouillante.