BE609981A - - Google Patents

Description

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 EMI1.1 
 ttétlvâi de lé pymihi ot ltut ptesidi dit ppdxlient 
 EMI1.2 
 La ptéiente invention   pour objet de nouveaux tlétivéa de la 1r8!iftl ainsi qu'un pteeddd peut lâ préparation die eei ddr,x et  per ldut lftt.d1élf't d'une gult6hoido connue la wndhdxy2übpyrex3.nav Leµ produits objet  de ltimythtien õnt dos ddr3x de la chinropyrrxxlne,3wb:

  x 8ubltitulo qui fdndlnt h té fnrinulë géhétglo t 
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 EMI1.4 
 dan< laquelle si Ra a Cie alors ni   CI ou Mlt eu WHSOg"Cé4* ' et si 11,2 m OCI4.2b alore ni m % ou NNüCH 1-t , étânt H ou un acyle Parmi cet produite* en particulier la 3 5 dichioro *2  weul.fapyrax3na et la 5ohinro.nthoxy..auifapyrax3,na ont une bonne activité baetdridâtàtique sur les- affections causées par 
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 le staphylocoque  le streptocoque  le pneumocoque et d'autres 
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 agents microbiens  

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 ta Ptdeedé t5bjot de iHwh'dt1 êtt te4màtigd par là fidute umilut du 80µgih a"'*.' peut AA i8 é oeuvre en part ae là 2.3'tfi\i.i.i", (1). tubgtàhto que ltth bt!"êit jusqu i! r là stt'ha niax oi di dl.ia pât it Btgmà" et âuttts éérti la t6vuo 2iilekrlft t Pkyloiei sehe chémi.

   iâii ile P61g 24IL u3ui liiiivbmtidhk " ttmuw que l6h 'Ut otttetust d5mm6ddmsht i 'Y'kA' do 16 3v5.Gdbl.ptdSHa an Ó"d'"'é"\ l'êMl'e.ild' (tàd êemt dtlt par lit kan1 et Pt SDrti dé"' là tovuo ,t, Amè Chem. 86t, 1!. \2. pàlè 1&80) DU 1'uh de le! soit tel qUé le ehlothydHfàt6>âVee V 6*âiâtë diéthylob toit eh 9diUtidh 8ôit eh ëU!e"8ie" da"' ciel died8ig àliek4tilueq bA. d ptdtd. rhe dàh le mdthàiiel DU ihnl.

   Oh tI" du Sel de sodium de 1.aio1 utilisé (1 môle Ai 1' utiliso une affilho. em3.d bà8 libre M61ot gi l'on utilise le ehlorhy- dtatë de Oëhdâht une dUr de toept dnpr3se entre 15 minutes et quelque* hêutêék a 4O*8OBC> de ptdfdtemee à température d.bul1iiiÓ du mélange en réaction  Le rendement en 2j-dleioirati" Q!t pour ainsi dit* quantitatif* 
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 tt procède ensuite a la ehloratioh de la 2.j.5.diétoM PiPératihë peur obtenir la ,5tr3hinrdpyrsaine (11) par réaction avec ldxyGhinrüre de phosphore ou avec un mélange doxythloture de phosphore et de pehtathlotute de phosphore en présence ou non diamine% tertiaires. telles que1a pyridine ou la dlmêthylanll1nët une température comprise entre 100 et t10 pendant une durée de tempe allant de quelques heure 100 heures, de préférence de 2 à 60 heures. 



  On peut séparer la 5 ehloro-3-*éthoxy-2 sulfapyra2ine (IV) de la 2 3 b triehloropyra2ine (11) suivant deux modes de 
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 synthèse équivalents  

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 EMI3.1 
 Suivant le premier Modëb 8m ttâhet6tme la â>3 5*dliehio- t6pyratlhë (tt) en bd,ohsere.2 ul,fpyir titi) f) rëaftion âvoe la suirâmyimidë euh fdAOfte8 d un aeetUr d'aeide tel que le eatbonete de potassium ou un gel alcalin de suia ylid, une teitysétatute compte entte SO et 15011ce en prégohtë ou non de solvant! a point d'dbul1!tle diovéà Eh traitant la 3t5 dichlo*o 2 9Uifâpyffi*ine avec un sel alealin d'alcool méthylique en solution aleomliquob tel que le mdthy.. la te de sodium ou de potassium dans i,,idai methylique va 40- l2on, pendant 2: a 20 heurej. en obtient la 5chiardr3mdthcy. 
 EMI3.2 
 



  -2.!ultayra!g (ÎV)t Suivant l'autre alternative, on transforme la 35- -dichloropytatine (11) d'abord en 2nirio.g.àiehioropyrazine (IV) par réaction avec l'ammoniaque. de préférence à 60-140* sous pression. pendant 6 a 3 d heures, et de là, par traitement avec un sel alcalin d'alcool méthylique en solution alcoolique, tel que le méthylate de sodium ou de potassium dans l'alcool méthylique à 40-120 C, pehdant 2 à 20 heures, on obtient la 
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 2amino-5chioror3rméthoxypyraxine (Vll)è Par condensation de celle-ci avec un p acylamino-ben2ène- sulfohalogénure  tel que le péacétylaminobenzéne-sulfochlorure# en présence d'amines tertiaires, telles que la pyridine, en mélange ou non à   l'acétone)   puis, par saponification avec un alcali de   l'acétyle   en position N4 du groupe sulfonylamide,

   on la transforme en 
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 5- chloro- 3-méthoxy-2-8Uif apyrazine (IV). 



   Finalement. on transforme le produit (IV ), par   hydrogénation,   de préférence à la température ambiante et à la pression atmosphérique, en présence d'un catalyseur tel que de palladium sur support de charbon de bois, et d'un accepteur d' acide tel que l'hydrate de sodium, l'hydrate de potassium 
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 et la triéthylamine, en 3-méthoxy-2-sulfapyrazine (V). 

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   L'obtention par ee procéda de la 3-méthoxy-2-suifa- pyrazine a été assurée par la propriété inattendue de la 2,3,5-trichloropyrazine de tféagir sélectivement de la manière voulue. En fait, on ne pouvait pas s'attendre à ce que le traitement par la sulfanylamide ou par l'ammoniaque de la   2,3,5-dichloropyrazine   eût uniquement, tout au moins de façon prévalente, pour effet la substitution d'un atome de chlore en position 2 dans le noyau pyrazine, ainsi que la réaction sélec- tive de   méttvoxylation   en position 3 de la 2-sulfanylamido (ou 2-amino)-3,5-dichloropyrazine. 



   A la suite des deux réactions mentionnées ci-dessus, et par substitution de l'atome de chlore par l'hydrogène (réaction   IV   V), il pourrait résulter théoriquement trois produits qui sont la   3-méthoxy-2-sulfapyrazine,   la 5-méthoxy-   -2-sulfapyrazine   et la   5-méthoxy-3-sulfapyrazine   (ou 6-méthoxy- -2-sulfapyrazine), tandis que l'on a constaté que l'on n'obte- nait finalement que l'un de ces isomères, avec un très bon rendement, à savoir la 3-méthoxy-2-sulfapyrazine (V). 



   Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention sans en limiter la portée. 



   EXEMPLE 1. 



     2.3,5-tricétopipérazine   (I). 



   A un mélange à l'état d'ébullition, composé de 13 g d'amino-acétamide, de 26 g d'oxalate d'éthyle et de 250 cm3 d'éthanol, on ajoute en une durésde temps de 25 minutes, une solution de   4,6   g de sodium dissous dans 200 cm3 d'éthanol. 



  On maintient le mélange réactif à température d'ébullition pendant 30 minutes encore, puis on le refroidit et l'on filtre le sel sodique de dicétopipérazine. On peut obtenir la tricéto- pipérazine sous forme de base libre en dissolvant ce sel, que l'on obtient en rendement quantitatif, dans le HC1 2N ou en le mettant en suspension dans un solvant inerte saturé d'HCl. 

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  Dans ce dernier cas, la tricétopipérazine qui se sépare a comme impureté du NaCl mais on peut 1* employer tout aussi bien pour la chloration subséquente. 



   De manière semblable, on condense le chlorhydrate d'amino-acétamide avec de l'oxalate d'éthyle dans le méthanol méthylate de et en présence de 2 moles de/sodium. Le sel sodique de la tricétopipérazine qui se sépare est impur en NaCl mais on peut l'employer aussi bien pour la chloration subséquente. 



    EXEMPLE 2.    



  2,3,5-trichloropyrazine (il), à partir de I (procédé au   POC13   et au   PC15).   



   On verse dans un tube de Carius 1 g de 2,3,5-tricéto- pipérazine (I), 3 cm3 d'oxychlorure de phosphore et 6 g de pentachlorure de phosphore ;on le chauffe à   110 C   pendant 60 heures. On le refroidit ensuite, on verse le contenu dans la glace, on extrait au dichlorométhane, et l'on évapore le solvant. On obtient 0,8 g de 2,3,5-dichloropyrazine : produit blanc, fondant environ à 32 C. 



   EXEMPLE 3. 
 EMI5.1 
 



  2.3.5-trichloropyrazine (II). à partir de I (procédé au POC13 seul). 



   On verse dans un tube de Carius 1 g de 2,3,5-tricéto- pipérazine (I), 8 cm3 d'oxychlorure de phosphore et 1 g de diméthylaniline ; on chauffe à 150 C pendant 4 heures. On refroidit ensuite, on verse le contenu dans la glace, on ex.- trait au dichlorométhane et l'on évapore le solvant. On obtiert 0,6 g de   2,3,5-trichloropyrazine :   produit blanc, fondant à environ 32 C. 

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  EXEMPLE 4. 
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 3,5chloro-2..sulfapyrazine (iii partir de II. 



   On ajoute 27 g de   2,3,5-trichloropyrazine   (II) à 60 g de sulfanylamide de sodium dans 60 g d'acétamide, et l'on chauffe le mélangeà 100 C pendant 1 heure. On filtre la solu- tion, on l'acidifie à l'acide acétique et l'on obtient par filtration la 3,5   -dichloro-2-sulfapyrazine   qui se sépare. 



    Rendement : 95 % ; de fusion 179-180 C.   



   La 3,5-dichloro-2-sulfapyrazine est cristallisée d'une solution dans le cellosolve et son point de fusion est de 188-191  C. 



   EXEMPLE 5. 



    2-amino-3.5-dichloropvrazine   (VI), à partir de II. 



   On fait réagir la 2,3,5-dichloropyrazine (II) avec l'ammoniaque à 100 C pendant 8 heures. On isole ensuite la 
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 2-amino-3t5-dichloropyrazine. Rendement : 80 % ; point de fusion : 140-142 C. 



   EXEMPLE 6. 
 EMI6.3 
 



  5-chloro-3-méthoxv-sulfapyrazine (IV). à partir de III. 



   On ajoute 14 g de   3,5-dichloro-2-sulfapyrazine   {JII)
3 brute à une solution de 3 g de sodium dans 200 cm de méthanol, et l'on chauffe en autoclave pendant 15 heures à 115 C. Ensuite on refroidit, on évapore le méthanol, on dilue à l'eau, on acidifie à l'acide acétique et l'on filtre la   5-chloro-3-   
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 -méthoxy-2-sulfapyrazins brute qui se sépare. Rendement : 80%; point de fusion : 176-179 C. 



   La   5-chloro-3-méthoxy-2-sulfapyrazine   pure fond à 180-182 C (cristallisée d'une solution dans le cellosolve). 

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  EXEMPLE  7.   
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 2-amino-5-c loro-3-méthox zine (VII). à partir de VI. 



   A une solution de 21 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol on ajoute 11 g d'aminodichloropyrazine. On fait refluer pendant 4 heures, on élimine le méthanol et l'on reprend à l'eau. 



  Rendement 90%; point de fusion :   110-113 C.   



   Un échantillon cristallisé à partir d'une solution benzène, éther de pétrole, fond à 128-131 C. 



   EXEMPLE 8. 
 EMI7.2 
 



  5-ehloro-3-méthoxy-2-sulfalpyrazine (IV). à partir de VII. 



   On fait réagir la 2-amino-5-chloro-3-méthoxy-pyrazine (VII) dissoute dans la pyridine, avec le   p.acétylaminobenzène-   sulfochlorure, à froid et en remuant. On maintient le mélange réactif pendant 20 heures à la température ambiante, puis on le chauffe à 50 C pendant 4 heures. On concentre la solution sous vide à environ un tiers de son volume, et on la verse dans l'eau glacée. 



   On filtre le produit et le lave à l'eau. La 2-(p.acétyl-   aminobenzène-sulfonamide)-5-chloro-3-méthoxypyrazine   ainsi obtenue est désacétylée avec une solution de soude à 10%, par reflux pendant 1 heure. 



   On refroidit ensuite la solution et l'acidifie légèrement (pH= 6) avec 2N   HC1.   On isole la   5-chloro-3-   -méthoxy-2-sulfapyrazine. 
 EMI7.3 
 



  Rendement :'80 % ; point, dé fusion" 1180-182 C. ---'" *,..',-'' 

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   EXEMPLE 9     
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 ttith  2sulfa raine V partir dR IV,, A 8 g de 5'-chloro'-3'-m6thoxy-2-sulfapyraxine (lV). dis- sous dans   100   cm3 d'eau contenant 3 g d'hydrate de   sodium.   on ajoute 4 g de palladium sur charbon de   bois à   5   %,   et on hydro- gène à la pression atmosphérique* Lorsque l'absorption de l'hydrogène est terminée) on filtre le catalyseur et on acidifie 
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 le filtrat à l'acide acétique* La 3-méthoxy-2-8ulfapyra2ine brute se sépare ; elle fond à 164-166 C (rendement t 65 ). 



  La 3-méthoxy¯2-sulf apyrazine pure, cristallisée à partir d'une solution aqueuse de cellosolve éthylique, fond à 175 C.     

Claims (1)

1. EMI9.1

   N, De détivdt gb3ààb'S #Ub#t'tUd# d la 5 chloropy*ain qui rèpotident à la folmuie gdndrâlo EMI9.2 EMI9.3 dans laquelle si R2 a cl) âlert Ri rl ou NH ou NH50rCdN, et si H . OC93j alorâ R1 - MI ou NHS%-C6H4- #e a' étant H ou un aeyle" 2. La &,3"tfichlotopyfa&inet 3. La 3,5-dichiot0'"eulfapyra&ihet 4è La amino.3,5dichioropyraxine.

   5. La 5-chloro-3*mëthoxy''2"8Ulfapyta!!inet 6é La 2-ârfiino¯5 ehioro-3< méthoxy 'pyra2ine 7. Un procédé de synthèse de la 2,3,5-'ticetopiperazihe caractérisé en ce qu'on condense l'amino-'acetamide ou l'un de ses sels avec un ester de l'acide oxalique en présence d'un alcool aliphatique et d'un gel de métal alcalin de celui-ci.

   8. Un procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester d'acide oxalique est de l'oxalate d'éthyle.

   9. Un procédé suivant les revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique est le méthanol ou l'éthanol. EMI9.4

   Ot Un procédé de synthèse de la 2b3t5-trichloropyra- zine, caractérise en ce que l'on procède à une chloration de la 2,3f5 tricétopipéra2ine 11. Un procédé suivant la revendication 10, caractéri- se en ce que l'on utilise l'oxychlorure de phosphore comme agent de ehloration. <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 tât Un procédé lulvent le f.Ytndi.et1dn 10. edrdotéri- ,4 an ef quo l'on utilise un wàiing* dtfV8hldtUtl de phoaphnra et de pantaihiofun de phosphore eorntna agittt de ehlototichs 13. Un prbobd. iü1vent les rlvlndidltlenl 11 ou 12j earaetiiriié an et que l'on .r. an pté6ehom d'une mine tor- tiaifat t4.

   Un procédé de 8ynth.. da la 3 6 diehioto-2* iuife- ptâtimop ettaetèried en et que l'on traite la 3 3 !Wttlehloto pytatiee par la eulfànylâmide en prônée d'un accepteur EMI10.2 d'acide EMI10.3 1bv Un proeddd luivênt la revendication 14j earact'ri- sè en te que ltâcoeptour d'acide est le eabbonate de potassium ou un sel de mdtâl alcalin de la sulfanvimidet 16. Un procédé de synthèse de la 5-chloto-3-mèthoxy- -2-AUlfapyratine caractérisa en ce que l'on traite la 5- -dichloro-2-bulfapyra!ine par un sel de métal alealin d'un EMI10.4 alcool aliphatique bas en solution alcoolique. EMI10.5

   Ils Un procède de synthèse de la 2*amino 3 ,5i diehloro pyrazine, caractérisé en ee que l'on traite la 2,3.5-trihloro pyrazins par l'ammoniôquei 18à Un procède de synthèse de la 2-amino -5¯ehioro¯3¯ -méthoxy-pyrazine, caractérisa en ce que l'on traite la 2amino- -3,5-dichloro-pyrazine avec un sel de métal alcalin d'un alcool EMI10.6 aliphatique bas en solution alcoolique* EMI10.7 19. Un procédé de synthèse de la 5.ehloro-3-m4ihbY -2-suifapyrazine caractérise en ce que l'on condense la 2-am3rio 5 chl.oro3.mdthoxy-pyraz.ne avec un peacylminôbenzéne- -sulfohalog&nure en présence d'une amine tertiaire, puis en ce EMI10.8 que l'on hydrolyse le groupe acyle en position N4 du groupe sulfanylamide. <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1

   20 Un pn4édi Suivent la "v,nd1,..1on 190 G""'.f1- 80 un et que le et% la p.Q.d\ylam1n. en.n,.,u1fo.h1... a. Un prooiidd suivant la lev.nd1..1on t9 ou la revenditation 200 t.tlot4,1.. un of que l'amine tertiaire est la pvridint, 22, Un pretddrf d< <y<tM<t de lot :s. Wthowy*Ueultà. pyratinsi eariatirt4i un 4 que l'en hyâfOa'n...,.1ytilM.nt la 5'*ûhiNi'<3'dthaxy''<uif<pVM*intt 23. Le 3*rtrfthoxy-a-iulfipymint lo'qu..11...i obteu nue par la mira en oeuvre successive deµ protide*! définit par EMI11.2 le$ xavlndiee4ionr f 1d et 22* 24 Une composition thdropoutique comprimant un compote suivant 1 rtvondieationi 1 a 6 et un véhicule ateuptable du point de vue pharmacologie