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Procédé de préparation d'aminocétones et de leurs dérivés.
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Il est connu de préparer des Ú!-méthylamino-acétophénones substituées dans le noyau de benzène en faisant réagir les # -broma- céto-phénones avec de la méthylamine. On a proposé entre autres de préparer suivant ce procédé de l'hydroxy-4-phényl-1-méthyl-amino- 2-éthanone dont on extrait, par réduction, de l'hydroxy-4'-phényl- 1-méthylamino-2-éthanol qui a acquis une certaine réputation comme produit pharmaceutique .
Les réactions de ce type nécessitent une assez grande quantité de méthylamine, produit qui est assez coûteux;, chaque molécule de bromocétone nécessite au moins deux molécules de méthylamine dont une molécule seulement est utilisée pour la formation de la méthylaminocétone, et de plus, par suite de la formation d'amine tertiaire comme dérivé, la production de l'amine secondaire désirée n'est pas très élevée. On s'est efforcé d'ob- vier à ce dernier inconvénient, en utilisant non pas de la méthyla.-
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mine, mais de la méthyl-benzylamine, mais ceci ne réduit pas la consommation totale de méthylamine.
L'invention permet d'obvier à cet inconvénient par l'utili- sation d'un autre type de réaction. Suivant l'invention, on fait réagir, en présence de chlorure d'aluminium, éventuellement addi- tionné d'acide chlorhydrique, et dans un solvant approprié à la réaction, un composé R OC6H5, formule dans laquelle R est de l'hy- drogène, de l'acyle, de l'alcoyle ou de l'aralcoyle. avec un compo-
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sé CN-CI2-N C R1 (formule dans laquelle R1 et R2 représentent 1 ¯., , R2 ... ¯ - -. - -
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uC i-Llyül-V'CLle, ue ..L'ë1.u;uY.Le uu ue .L'ë,rë1.LCoY.Lej ou un set ae ce com- posé, obtenu à l'aide d'un puissant acide non-organique.
Cette réaction provoque la formation d'un sel de l'imide
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ROC6H4-CTH-GH2N < n 1 qui, par réaction avec l'eau, peut se trans- former en une R2 ROCH4-C0-CHzN< ou en un sel de cet- former une aminocétone ROC6H4-CO-CH2N sel cet- te aminocétone, et ce produit de réaction peut être converti par réduction, en un amino-alcool ROC6H4-CHOH-CH2N C R 1 ou en un sel R2 de cet alcool.
Par solvant approprié à la réaction, on entend un solvant qui, abstraction faite de la formation de combinaisons complexes, ne pro- voque pas une réaction gênante avec les autres composants réactifs; du benzène nitré et le benzène chloré constituent de tels solvants.
Le rendement de la préparation d'aminocétones conforme à l'invention dépend de la combinaison d'amino-nitrile ode son sel, du dérivé de phénol et de solvant, ainsi que de la quantité de pro- duits utilisés et de la durée et de la température de la réaction.
La durée de la réaction peut varier de quelques heures à plusieurs jours. La température de la réaction est, de préférence, comprise entre 0 et 70 C.
Le procédé de préparation conforme à l'invention fournit sur- tout d'execellents résultats lorsqu'on utilise comme solvant, du nitrobenzène et comme sel d'aminonitrile, du chlorhydrate. Si l'on , emploie des éthers-sels ou des éthers facilement décomposables de
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phénol, il se peut que l'éther-sel ou l'éther se décompose pendant la réaction. Si les amino-cétones contiennent des groupes de ben- zyle substitués ou non fixés à l'atome N ou à l'atome d'oxygène phénolique, ces groupes peuvent être transformés, par réduction des aminocétones en amino alcools et hydrogène.
L'invention est expliquée en détail par les exemples suivants : EXEMPLE 1.
On dissout 30gr. de chlorure d'aluminium exempt d'eau dans 60 gr de nitrobenzène et, après refroidissement jusqu'à la température ambiante normale, on ajoute à cette solution, tout en brassant, un mélange de 14gr. de phénol et de llgr. de chlorhydrate de N- méthyl-amino- acétonitrile (CN-CH2 -NH.CH3-HC1). Tout en brassant, on introduit alors, en trois heures, de l'acide chlorhydrique gazeux, en maintenant la température entre 20 et 30 C. Au produit de la réac- tion, on ajoute, en refroidissant à la glace, 55cm d'eau, on bout l'ensemble pendant 10 minutes tout en brassant, et après refroidis- sement, on aspire la substance solide, et on lave celle-ci avec un mélange d'acétone et d'éthanol.
La substance solide est ensuite dissoute dans 100cm3 d'eau, on y ajoute une solution de 30 grammes de tartrate mixte de sodium et de potassium dans 50cm3 d'eau et on rend l'ensemble tout juste alcalin à l'aide d'ammoniaque. Le pré-
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cipité cristallin d'hydroxy-41-phényl-1-méthylamino-2-thanone est aspiré, rincé avec un peu d'eau et séché. Rendement, 12gr (71% du rendement théorique, rapporté au N-méthylamino-acétonitrile). Point de fusion 143-145 C, lors de la décomposition du composé.
Un essai analogue dans lequel le mélange de réaction, conservé pendant 6 jours à la température ambiante normale après gazeux l'introduction d'acide chlorhydrique et ensuite traité de la manière mentionnée ci-dessus, a fourni 11 grammes d'hydroxy-4'-phényl-1- méthylamino-2-éthanone.
On dissout 33 grammes de l'hydroxy-4'-phényl-1-méthylamino- 2- éthanone ainsi préparée, ensemble avec 15 grammes d'acide tar-
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trique dans 125cm3 d'eau chaude. Après le refroidissement, on obtient, à l'état cristallin, 31,5 grammes de tartrate neutre de l'aminocétone, tartrate qui fond à 193 -195 C en se décomposant.
18 grammes de ce tartrate sont mis en suspension dans 75cm3 d'eau additionnée de 1,5 gramme de catalyseur au nickel (préparé en partant d'un alliage de nickel et d'aluminium) et tout en agitant, on hydrogène le tout jusqu'à ce que la suspension n'absorbe plus d'hydrogène. Après une évaporation poussée et l'addi- tion de 14,5 grammes d'acétone, on obtient du tartrate neutre
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d'hydroxy-4'-phényl-1-méthylamino-2-éthanol; ce tartrate neutre fond à 189-190 C, en se décomposant.
Il y a lieu de noter que l"on ajoute du tartrate de sodium et de potassium pour maintenir dans la solution sous forme d'un complexe, l'aluminium qui se précipiterait sinon sous forme d'hy- droxyde lors de l'alcalinisation. A cet effet, on peut aussi utili- ser, en lieu et place du tartrate de sodium et de potassium, un sel alcalin d'acide citrique ou d'acide lactique.
EXEMPLE 2.
A une solution de 30 grammes de chlorure d'aluminium, exempt d'eau, dans 60 grammes de nitrobenzène, on ajoute un mélange de 14 grammes de phénol et de 11 gr. de chlorhydrate de N-méthyl- amino-acétonitrile. Le mélange, isolé de l'air, est brassé pendant
3 heures à une température d'environ 30 C. Tout en refroidissant, on ajoute 75cm3 d'eau, et ensuite, on brasse encore pendant 1/2 heure à 0-5 C. Le précipité cristallin est ensuite aspiré et rincé avec un mélange de trois parties d'acétone et d'une partie d'éthanol.
On obtient ainsi 4,8 grammes de chlorhydrate d'hydroxy-4'-phényl-1 - méthyl-amino-2-éthanone.
Une solution de 2 grammes de chlorhydrate d'hydroxy-4'- phényl-1-méthyl-amino-2-éthanone, préparée de la manière précitée, dans de l'eau additionnée de 91mg. d'oxyde de palladium et de 6mg.
,d'oxyde de platine est agitée avec de l'hydrogène jusqu'au moment
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où la quantité d'hydrogène absorbé atteint 270cm3. Après filtrage du catalysateur, la solution est évaporée jusqu'à ce qu'il en sub- siste environ 10 cm3 et puis on l'alcalinise à l'aide d'ammoniaque.
On obtient ainsi 1,2 gramme d'hydroxy-4-phényl-l-méthélamino-2- éthanol qui fond à 184-185 C, en se décomposant.
EXEMPLE 3.
Une solution de 7 grammes de N-méthylamino-acétonitrile dans 52 grammes de benzène chloré est saturée tout en brassant et en refroidissant, d'acide chlorhydrique gazeux. Au mélange on ajoute ensuite 10,5 grammes de phénol et, par portions, 26 grammes de chlorure d'aluminium sec, pendant que l'on brasse et que l'on refroi- dit à la glace. Après un certain temps, on chauffe à 60 C et tout en brassant, on introduit, en 7 1/2 aheures, de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Après une nuit de repos, à la température ambiante normale, on ajoute 37cm3 d'eau, on brasse pendant 1/2 heute tout en refroidissant à la glae, on aspire le précipité et on le lave à l'éthanol et à l'acétone.
Le précipité lavé est dissous- dans l'eau, la solution est traitée au carbone décolorant et on précipite l'hydro-
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xy-4.-phénCl-1-méthylamino-2-éthanone en l'alcalinisant tout juste avec de l'ammoniaque.
EXEMPLE 4.
A une solution de 33 grammes de chlorure d'aluminium dans 60 grammes de nitrobenzène, on ajoute un mélange de 14 grammes de phénol et de 12 grammes de sulfate neutre de N-méthyl-amino-acéto- nitrile (CN-CH2-NH-CH3)2H2SO4. Tout en maintenant une température inférieure à 30 C, on introduit pendant 4 1/2 heures et tout en brassant, de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On laisse reposer le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante normale, puis tout en brassant et en refroidissant à la glace, on ajoute 60cm d'eau. Ensuite, on porte à l'ébullition pendant lo minutes, et après refroidissement on aspire le précipité et on lave celui-ci à l'acétone.
Le précipité lavé est dissous dans 200cm3 d'eau, la solu-
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tion est décolorée au carbone, puis on y ajoute une solution de 30 grammes de tartrate de sodium et de potassium dans 100 cm3 d'eau, et par une légère alcalinisation à l'aide d'ammoniaque, on précipite l'hydroxy-4'-phényl-2- éthanone. Quantité obtenue : grammes ; lessive-mère fournit encore 0. 56 grammes. Une quantité de 20,5 grammes d'hydroxy-4'-phényl-1-méthyl- amino-2-éthanone préparée de la manière précitée fut mise en suspension dans 100cm3 d'eau addi- tionnée de 10 grammes d'acide chlorhydrique à 36%, ce qui assure une dissolution complète de la base.
La solution fut traitée avec une petite quantité de carbone décolorant et ensuite, hydrogénée à l'aide d'hydrogène et d'un catalyseur au nickel obtenu en partant d'un alliage de nickel et d'aluminium. Après l'absorption de la quantité d'hydrogène calculée, le catalyseur fut filtré et le rési- fu du filtrage fut alcalinisé à l'aide d'ammoniaque. Cette solution alcaline forma, par cristallisation, de l'hydroxy-4'-phényl-l-méthy- lamino-2- éthanol. Quantité obtenue: 14,3 grammes ; cristaux incolo- res, qui fondent à 186 -187 , tout en se décomposant.
EXEMPLE 5.
A une solution de 108 grammes de chlorure d'aluminium exempt d'eau dans 240 grammes de nitrobenzène, on ajoute 64 grammes d'éther de phényle-méthyle et 44 grammes de chlorhydrate de N- méthylamino-acétonitrile et ensuite, tout en brassant, on introduit en 6 heures de l'acide chlorhydrique gazeux sec, la température étant maintenue entre 20 et 30 C. Ensuite, tout en brassant et en refroidissant à la glace, on ajoute lentement 250cm d'eau; on re- froidit jusqu'à 0 C, on aspire le précipité et on le lave à l'acéto- ne. On chauffe ensuite dans le vide pendant un certain temps, le précipité à une température de 100-120 C et on procède à l'extrac- tion à l'aide d'éthanol exempt d'eau.
L'extrait fournit par cristal- lisation, du chlorhydrate de méthoxy-4'-phényl-1-méthylamino-2- éthanone, qui, après recristallisation à l'aide d'éthanol sec, -,fond à 211-214 C, en se décomposant. Quantité obtenue 38 grammes,
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teneur en chbre 16,54%; teneur calculée : En chauffant ce chlorhydrate avec une solution d'hydro- gène bromé à 48%, à une température de 150 C, dans un tube fermé et en alcalinisant tout juste la solution obtenue à l'aide d'ammoniaque,
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on obtient de l'hydroxy-4'-phényl-1-méthyl-amino-Z-éthanone.
EXEMPLE 6.
Tout en brassant et en refroidissant, on ajoute à une solu- tion de 33 gr. de chlorure d'aluminium exempt d'eau dans 60 grammes de nitrobenzène, un mélange de 29,7 grammes d'éthersel phénylique d'acide benzoïque et 11 grammes de chlorhydrate de N-méthyl-amino- acétonitrile, puis on introduit en 8 heures de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On chauffe un petit moment à 60 C, puis on refroidit jusqu'à la température ambiante normale, et, tout en brassant, on ajoute 60 cm3 d'eau; tout en veillant, par un refroidissement appro- prié, que la température ne dépasse pas 50 C. Après refroidissement, jusqu'à la température ambiante normale, on aspire le précipité, on le lave à l'acétone et on le dissout dans 1/2 litre d'eau.
Dans cette solution, on dissout ensuite 25 grammes de tartrate de sodium et de calcium, puis on alcalinise tout juste à l'aide d'am- moniaque. Le précipité obtenu est mis en suspension dans l'éthanol, on y ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique jusqu'à PH5, et par addition de butanone-2-, on provoque la cristallisation da chlorhydrate de benzoyl-oxy-4'- phényl-1-méthylamino-2-éthanone.
Point de fusion après recristallisation d'un mélange d'éthanol et de butanone-2: 243-245 C accompagné de décomposition.
Analyse; C. 62,88%; H. 5,18%; C1.11,75% alors que les teneurs cal- culées sont:
C.62,90%; H.5.23%; Cl. 11,60%
EXEMPLE 7.
Dans une solution de 33 grammes de chlorure d'aluminium exempt d'eau dans 60 grammes de nitrobenzène, additionnée d'un mélange de 14 grammes de phénol et de 9,3 grammes de chlorhydrate d'amino-acéto-nitrile, on introduit pendant trois heures, tout en
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brassant et en refroidissant, à une température comprise entre 20 C et 30 C, de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On verse ensuite le mélange de réaction, tout en le refroidissant, dans 70 cm3 d'eau et le précipité obtenu est aspiré, lavé à l'acétone et dissous dans 300 cm3 d'eau. La solution est décolorée à l'aide de carbone; on y ajoute une solution de citrate de sodium et on alcalinise légèrement à l'aide d'ammoniaque ce qui fournit l'hydroxy-4'-phényl-1-amino- 2-éthanone cristallisée en feuilles.
Quantité obtenue : Le chlorhydrate de cette base, obtenu par vaporisation à sec de la solution de la base dans de l'acide chlorhydrique dilué, suivie d'un tfaitement à l'éthanol et à l'acétone, a une teneur en Cl de 18,84%; le rendement calculé était de : 18,90%.
Ce chlorhydrate, dissous dans l'eau, hydrogéné avec de l'hydrogène et un catalyseur à base de nickel, fournit en bonne
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quantité le chlorhydrate d'hydroxy-4'-phényl-1-amino-&-éthanol, après cristallisation d'un mélange d'éthanol et de butanone-2, chlorhydrate qui fond à 177-179 C en se décomposant.
EXEMPLE 8.
On dissout 67 grammes de chlorhydrate d'isopropylamine dans 91 grammes de formaline et à cette solution, tout en refroi- dissant de manière que la température ne dépasse pas 0 C, on ajoute lentement une solution de 33,5 grammes de cyanure de sodium dans 67 cm3 d'eau. On laisse reposer le mélange pendant une nuit à la tem- pérature ambiante normale; on sépare la couche supérieure, à l'aide de tétrachlorure de carbone, on extrait la couche aqueuse inférieure et on combine cet extrait avec la couche supérieure. La. solution de N-isopropyl-amino-acétonitrileest lavée à l'eau, puis on élimine le tétrachlorure de carbone sous pression réduite, par distillation.
On dissout le nitrile dans de l'éthanol et on le transforme en chlorhydrate à l'aide d"une solution d'acide chlorhydrique dans de ' l'éthanol. Le chorhydrate de N-isopropylamine-acétanitrile ainsi @
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obtenu forme des aiguilles incolores et, après cristallisation d'un à 166 -169 C mélange d'éthanol et butanone-2-, il fond/tout en se décomposant.
Un mélange de 13,5 grammes du chlorhydrate précité et de 14 grammes de phénol est ajouté à une solution de 33 grammes de chbrure d'aluminium exempt d'eau dans 60 grammes de nitrobenzè- ne et ensuite, tout en brassant et en refroidissant de manière que la température-reste comprise entre 30 et 40 C, on introduit de l'aci- de chlorhydrique sec. Le mélange de réaction est alors versé, pen- dant que l"on refroidit, dans 100 cm3 d'eau; une heure après, on aspire la substance solide déposée et on la lave à l'acétone. Après recristallisation, on obtient 14 grammes de chlorhydrate d'hydroxy-
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4'-phéngtl-1-isopropylamino-2-éthanone.
EXEMPLE 9.
Un mélange de 25 grammes de solution de formaldéhyde à 40% et d'une solution aqueuse de 25 grammes de sulfite de sodium est chauffé pendant une demi-heure au-dessus d'un bain d'eau bouillante.
Après refroidissement, et tout en agitant, on ajoute 30 grammes de méthyl-benzyl-amine. A la suspension obtenue, refroidie à la glace, on ajoute, tout en brassant, et goutte à goutte, en un quart d'heure, une solution de 13 grammes de cyanure de sodium dans 25 cm3 d'eau.
Après un brassage d'une heure à la température ambiante normale, on sépare la couche de nitrile et, à l'aide d'éther, on extfait la couche aqueuse; on combine l'extrait avec la couche de nitrile et on sèche au sulfate de sodium. Après distillation de l'éther, on distille le reste, sous une pression réduite, ce qui fournit 32 grammes de N-méthyl-N-benzyl-amino-acétonitrile qui bout à 108-
112 C à une pression de 2 mm de mercure. De la manière décrite dans l'exemple 8 pour le N-isopropylamino-acétonitrile, on peut préparer le chlorhydrate de N-méthyl-N-benzyl-amino-acétonitrile.
A une solution de 22 grammes de chlorure d'aluminium dans
40 grammes de nitrobenzène, on ajoute 9,5 grammes de phénol et
13,1 grammes de chlorhydrate de N-méthyl-N-benzylamino-acétonitrile, et tout en agitant et en refroidissant de manière que la température @
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reste comprise entre 20 et 30 C, on introduit pendant 6 heures de l'acide chlorhydrique sec.
Ensuite, on ajoute au mélange de réaction une solution saturée de sulfate d'ammonium dans 55cm3 d'eau, on porte le tout à l'ébullition, et après refroidissement, on filtre par aspiration la substance solide et on la lave à l'acétone. Le filtrat constitué par une couche de nitrobenzène et une couche aqueuse, est combiné avec le liquide laveur, et ensuite la couche aqueuse est séparée et est lavée au chloroforme pour enlever le nitrobenzènesubsistant.
La couche aqueuse ainsi traitée qui renferme le produit de réaction, est portée à ébullition, avec du carbone décolorant, filtrée et refroidie. Ensuite, on y dissout 25 grammes de tartrate de sodium et de potassium, et on ajoute une quantité d'ammoniaque tout juste suffisante pour produire la réaction alcaline. On obtient ainsi, par précipitation, 4,5 grammes d'hydroxy-4'phénol-1-N-méthyl- benzylamino-3-éthanone brut que l'on purifie par cristallisation avec de l'éthanol dilué, ce qui fournit la base avec une molécule d' eau de cristallisation.
On dissout 1,27 grammes de hydroxy-4'-phényl-1-N-méthyl benzyl-amino-2-éthanone ainsi préparée dans la quantité strinetement requise d'acide chlorhydrique dilué et on hydrogène la solution avec de l'hydrogène et un catalyseur au nickel obtenu en partant d' un alliage d'aluminium et de nickel. La quantité d'hydrogène absorbée correspond à 2 mol. gr. par mol.gr. d'aminocétone. Après filtrage du catalyseur, on évapore le produit filtré qui sent le toluol, jusqu'à un très petit volume et l'hydroxy-4'-phényl-1- méthylamino-2-éthanol est précité par addition d'ammoniaque.
On obtient ainsi 0,5 gramme de ce produit qui fond à 185-185 C, tout en se décomposant.