BE626022A - - Google Patents

Info

Publication number
BE626022A
BE626022A BE626022DA BE626022A BE 626022 A BE626022 A BE 626022A BE 626022D A BE626022D A BE 626022DA BE 626022 A BE626022 A BE 626022A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
residue
pyridyl
phenylene
compounds
group
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Publication of BE626022A publication Critical patent/BE626022A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 nouveaux dihydronaphtalenea, entre autres du l-zethyl-2.. p3'4Y.-'S' p-dihynaphta.ne, et procède de préparation de ces   composas.   



   La présente invention est relative à un procédé de préparation de composés de formule 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 dans laquelle in représente un reste 1,2-phenylènn, ly représente un reste lyrtdyle, at le groupe 13. représente de 1 'hydrogi;ne ou un reste a.l j ?haiue, et dans laquelle) 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 le groupe de formule #m(.0AB2n)-, ou n a. une valeur de 8 :''#-: à 7, représente un reste alcoylénique séparant par deux ";#;; atones de carbone le reste Ph de l'atome de carbone po' r'r:,': tant le reste Py, ou de leurs sels. 



   Le reste Ph représente un reste   phénylène   non- 
 EMI2.2 
 substitué ou substitué. Comme subetituants, on citera, par exemple, un alcoyle inférieur tel qu'un méthyle ou un éthyle, un hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur tel qu'un groupe méthoxy, un groupe   alcényloxy   inférieur tel 
 EMI2.3 
 qu'un groupe allyloxy, un groupe alco9xnedio inférieur tel qu'un groupe méthylônedioxy, ou un halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou le pseudo-halogène qu'est le trifluorométbylet un groupe N0 ou un groupe aminogène tel qu'un groupe aminogène libre ou un groupe di-alcoyl (inférieur)-aminogène, comme le groupe N,N-dimétlglaacinogëte, ou un groupe alcanoyl(inférieur)-aminogène, comme le groupe acétylaminogène ou propionylaninogène. 



   Le reste Py représente surtout un reste pyridyle non-substitué, comme le reste pyridyle-(2),   pyridyle-(3)   
 EMI2.4 
 ou pyridyle-(4), ou également un reste pyridyle substitué, les   substituants   pouvant, par exemple, être des restes alcoyles inférieurs comme le reste méthyle ou   éthyle*   
 EMI2.5 
 Si le reste R est un rente aliphatique, il représente alors en particulier un rente alcoylique inf6- rieur   comportant,   de préférence, de un à   4   atomes de 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 carbone% tel qu'un reste méthyle,   éthyle,     n-propyle   ou 
 EMI3.1 
 isopropyle, ou également un reste phényl-alcoyiique infe" rieur tel qu'un rente benzyle,

   1-phdel-éthyle ou 2-phén11- êtbllet dans lequel les restes phényles peuvent ttre subi  titudet par exemple par un alcotlo inférieur tel qu'un méthyle ou un éthyle, par un groupe alcoxt intér1êUZ' tel que= groupe jaéthoîQr, ou par un halogène comme le fluor, le chlore ou le brome. 



  Le reste alco114n1que do formule peut être droit ou ratifié. C'est avantageusement un reste 1,a- éthylène, ou également un reste 1.mâthyl-1,2-'thyl.nè, un reste 2 méthyl-i,2-éthylèae ou un reste 2,3-butylène. 



   Les nouveaux composée possèdent de précieuses   propriété.     pharmacologiques ;   en particulier. ils inhibent 
 EMI3.2 
 certaines fonction* des cortioo-surrênalen. C'est ainsi qu'ils diminuent, par exemploi la séparation de Ithyd e. cortisone, associée à une élimination accrue de eortioos- t'rane, tandis que la formation de la 11-'deeoxy-1 "   n'est   pas   influencée,   Il   semble   que les nouveaux   composés   exercent une inhibition sélective 
 EMI3.3 
 sur le système enzymatique de la 17q -hdroxla...

   Les nouveaux composés peuvent, par suite, être   utilisée   comme agents auxiliaires de diagnostic pour le fonctionnement de   l'hypophyse,   ou également comme médicaments, par exemple 
 EMI3.4 
 dans des cas d'une hyperfonation des cortico-surrdnales 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Marne due le syndrome de Cuahingt ou dans le cas de l'aldoatéronieme primaire ou secondaire. Finalement, pdx suite de leur iahibition préférée de Certaines fonction  des cortioc-turrinalool les nouveaux composta peuvent aussi servir d'agents atutiliaires lors de la recherahi de la biogénese des aorticostéMdes. 



  Sont! partieuliefemeat intéressants, en of qui a traits 11 inhîbitiozi du eyeteae euteatique de la lm  # . hydyoxylaeet les composée de formule 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 dans laquelle ïh* représente :reste Ise-pt6nylènot ua reste alcoyl(inféï'i ur)-1f2-phényléa , ua rente byd 0 1,2-phénylène, un reste )&lcoxy(inf6plew)"1,2h4&yl$t un rente halogéao-iiS-phéaylène  reste nitifo-i-plilfly- lénot ou un rente afflino-1,2-phénylèûe, 1'7' r.pr'..nte m reste pyridyle, surto4tr"'Ie reste liyrîdlle-(3)e et a, .pr4-. sente de l'hydrogène ou un alcoyle 1nt'r1et surtout ua, ' '..S méthyle, et les eels de ceux-ci, tel% que par exècre les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisable..,:

   Sont tout particulièrement intéressante le 1..m't1...Q.... pyridyl..(3' )...,,4-Udro%1aphtaJ.èn. et ses sels dtaddîtîon acide* pharmacoutîquement utilisablon. , .±j, 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Les nouveauxcomposée sont obtenus suivant des   méthodes   connues en   elles-mêmes*     On   procède avantageuse- ment en éliminant les éléments de l'eau de composes de   formule   
 EMI5.1 
 dans laquelle les différents symboles ont la signification donnée ci-dessus, ou d'un sel de ceux-ci, puis, si on le désire,en transformant on groupe aminogène un groupe NO2 dans le reste   1,2-phénylène,     ou   en transformant en groupe hydroxyle un groupe   alcoxy   inférieur dans le reste 1,2- phénylène, et/ou, si on le désire,

   en transformant mutuel- lement les sels ou bases obtenus, ou en transformant les sels obtenus en d'autres sels,et/ou, si on le désire, en scindant en les   différents   isomères les mélanges d'iso-   mères'   qui se sont formés. 



   L'élimination des éléments de l'eau   peut.être   obtenue suivant des méthodes de déshydratation connues, par exemple par simple chauffage, ou mieux par traitement avec un agent déshydratant, surtout avec un agent acide de déshydratation. Detels agents sont, par exemple, des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique,   1\1 acide   sulfurique ou l'acide phosphorique, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 des anhydrides d'acides minéraux comme le   pentoxyde   de phosphores des acides organiques tels que des acides   carboxyliques   organiques, par exemple l'acide   acétique,   . r riz4 ou leurs anhydrides, comme   l'anhydride   acétique, ou   des   acides sulfoniques organiques comme les acides p-toluène- sulfoniques.

   D'autres agents acides de déshydratation   sont-,'   certains sels de bases organiques avec des acides inorga- niques forts, comme le chlorhydrate de pyridine ou le chlorhydrate de quinoléine, de même que des mélanges de tels   réactifs,   par exemple le mélange d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique et d'un acide organique   conve-   nable comme   l'acide   acétique. 



   Cette élimination conforme au procédé peut    rois?;4*?   lieu à la température ambiante, mais on   travaille   avanta-   geusement   à température élevée. L'agent de déshydratation acide peut simultanément servir de diluant. Si   c'est     néces-   $aires on peut ajouter des solvants inertes*   On   peut   égales   ment travailler en vase cbs et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. 



   Les matières de départ mentionnées ci-dessus sont nouvelles et rentrent également dans le cadre de l'invention. Particulièrement intéressants sont les com posés de formule 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 dans laquelle les symboles ont la signification indiqua ci-dessus, ainsi que leurs sala d'addition acides. 



   Les substances de départ peuvent être obtenue.; par exemple, lorsque dans un composé de formule 
 EMI7.2 
 dans laquelle les   différents   symboles possèdent la signi- fication indiquée ci-dessus, on transforme par réduction le groupe carbonyle en un groupe   carbinolique,   si   c'est   nécessaire en introduisant simultanément le reste aliphati-' que R et, si on le désire, introduit des substituante dans le reste phénylène des composée obtenus, et/ou, si on le désire, modifie des   substituants s'y   trouvant et/ou si on le désire, transforme mutuellement les bases libres ou les sels obtenus. 



   La transformation du groupe oarbonyle en groupe carbinolique est effectuée suivant des méthodes connues en elles-mêmes. La réduction sans introduction simultanée du reste R est obtenue, par exemple, par traitement avec 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   un hydrure   métallique complexe comme 1! hydrure de lithium et d'aluminium ou le   borhydrate   de sodium,ou avec de l'hy- drogène en présence d'un.catalyseur constitué parun   métal ?   du huitième groupe du système périodique, par exemple le nickel Raney, ou en présence d'un catalyseur au   palladium.   



   La réduction du groupecarbonyle avec introduction simultanée du reste aliphatique R est obtenue en traitant la matière de départ d'une   manière usuelle   par un réactif organo-métallique de formule 
M   ',le   dans laquelleR possède la   signification   indiquée   ci-dessus,   et M représente   l'ion   positif de certainsmétaux du   grou-   pe IA du système périodique, ou mieux   l'ion   positif de formule 
Mét-hal dans laquelle Mét représente certains métaux divalents du groupe II A ou du groupe Il B du système   périodique, et     hal   représenteun halogène..

   L'ion M représente, depré-   férence,   l'ion positif   d'un métal   alcalin   comme le   soidum ou surtout le lithium, ou surtout   l'ion  positif de formule 
Mg - hal dans laquelle hal représente un halogène comme le chlore. le brome ou   1' iode.   Le   mélange réactionnel   est traité d'une manière usuelle. 



   Les substances de départ   utilisées     dans ce     cas --   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 sont 0 '''"' i3r u.oJ.h';. <1 ' <<<m $w piW .JfIl,2.., "t,. "IIt' got dom 4090W 4* M9S . yt Fi posiskw 1. ifa r al., sur m boaosémyo 44 J.,..a1H11. dw amodia 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 dans laquelle Yb et la $M to*"44 -Îon%a). ******# * la stpietuation indtquào 6i.'-<W t x rope4o ato m atome d'halogène* pMi< t3'<MMfMM"' la ommo jeM) ta ua troupe darboxet4oo lîbre ou <Mt <M4 eM bzz 1 4 z ?r A<e3.y<t, tran<f<M'M la g w*p  e i*as aQrlli4P  ..' # lib 9 en sroupe ei#ij&leoaar iMiétrlrnup ou   m z te produit qui   rémtte. do f<MM6 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 4=8 ruelle Phi py et la groupe de ferrie -(cnm2a). possédont la elgnlfloâtloa donné  ci<-<!.MSM't et 1' rePV4sont# un groupe cab03<yliqu'< un group* e eiM jX 4 am.

   poupe ca2*bàleôxy iof43fl ur ou ua croffl halefta<HMSl MV!U  ou T lan mi ael de'et composé, est ensuito t3'aH:é p<M!' rar acide fort de lewis convenant pour la eyolisatioo. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 



  Lee d&S*wr**i   tete  1r , 1,dft ttft% - . Il 1 - . , , d'une maa&ès* o/snrau*  m  ftdU % tt& t  î#c4 yUUtwvi%*U% est surtout, m Mt!L < WOAI . ir,. qtdbu *a 4% litumi <1  flodlwa ou 19  iâttâtasu 1a xtj*atteA à* tt dumor Our ;" SMi WMM' <M8)aM<M<6M <M t<C!$ d'lè Q'w'1 inerte <tSM iMèat IL* Jâ'iâ tlt ai on le dR O*t N6ALlS <6ti MM ut *Uo*Dkêrt 444*,qet Inerte, par  toge OMMt ! 4âtmub4ft 41 4t*4 L& %9tnt  'é3C''b d. orte  ratxu* ex C ffl terboeitqué , 41i1 en il@$ dérivé* toi4m " Mt 4g l. 3ma% ettott%xtt d*wat X"êr4, usuelle.

   Ce8.1i <KMdL qt*$, ?<?- trettenout avec de* eolutiont aqueuste a:'&aoa<M! dfb jn4% t t  3Le lt a  le poupe 4ttr:Lle- peut 8te . an eâxe ou *n group  car- 'tücr qed, à j<MS& tour%  Out $t!! tett6ettid ou h&lc>86n* suivant des 'r.l8 ldsel. la eyoliaation peut dtre !'tc - tuée  par *x9mgl&% à Illalde d'un réactif der ypiede<''<)< ce=* l'aoM* le chlorure atemniqut le #,.t. l'acide sulfurique% l'acide chlorhy- drîque ots le trmu0ziwe de bore  * De préférence, 1 on travail!  daaa = dll*mt I rto et à tei f>érs1?ure dlev4et ai otest f1'if/!'WRilë ta 41F clos et/ou dent une atmosphère 1411i1 # inerte telle 95 lfL- 11;NfTii d'atote. 



  Dom le reste it2??ltt''rdk d'un produit inter- médiaire ou d*un produit final ainsi obtenu, on peut intro- r ' 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 duire des substituants, ainsi par exemple un groupe NO2 en procédant à une nitration usuelle. En outre, les   subati'-   tuants se trouvant sur le reste phénylène des produits in-   termédiaires   ou des produits finals obtenus peuvent être transformés, un groupe NO2 par exemple en un groupe aminogène par une réduction usuelle, ou un groupe alcoxy infé- rieur, tel qu'un groupe méthoxy, en groupe hydroxyle libre par une hydrolyse acide effectuée, par exemple, avec de l'acide bromhydrique en présence d'acide acétique. 



   Suivant les conditions opératoires choisies, les nouveaux composés sont obtenus sous forme libre ou sous la forme de leurs eels. Ces derniers peuvent être transformés en les bases libres par traitement avec des bases telles que des hydroxydes de métaux alcalins ou des échangeurs   d'anions.   Comme sels, on envisage en particulier des sels d'addition acides, surtout des sels   d'addition   acides phar-   maceutiquement   utilisables, tels que ceux d'acides inorga- niques, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide azotique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou ceux d'acides inorganiques tels que des acides carboxy- liques organiques, comme les acides acétique, glycolique, 
 EMI11.1 
 maléique, hydroxy-malê±que, dihydroxy-maléfque, malique, tartrique, citrique, salicylique,

   ou d'acides sulfoniques organiques, comme les acides méthane-suifonique, éthane- sulfonique, 2-hrdraxr..6thano-suJ.foni.que ou taluèae-sulfo- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 nique. D'autres sels, comme par exemple le picrate, peuvent,- servir de produits Intermédiaires pour la préparation des bases libres, par exemple dans une opération de purification. 



   Un sel obtenu, surtout un sel avec un aoide inor-   ganique,   peut être transformé en un autre sel, par exemple par réaction sur un sel métallique convenable, par exemple sur un sel de sodium, de baryum ou d'argent, de préférence en présence d'un diluant dans lequel le sel inorganique qui se forme est insoluble et peut, par suite, être éliminé de la   réaction,   ou bien par traitement avec un échangeur   dictons.   



   Une base libre peut être transformée en ses sels d'addition acides, par exemple par traitement avec l'acide correspondant, ou à l'aide d'un échangeur d'anions   convena-'   ble. Un sel peut aussi être obtenu sous la forme d'un hydrate ou bien il peut cristalliser avec le solvant de cristalli-   sation .    



   Les mélanges obtenus de composés isomères peuvent être scindée de manière usuelle en les différents isomères. 



   L'invention concerne également les variantes du procédé dans lesquelles on utilise comme substance de départ un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit pro- cédé, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ danses conditions de la réaction, ainsi que les nouveaux produits intermédiaires ainsi   obtenus . , ?   

 <Desc/Clms Page number 13> 

 .. On utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux substances finales qu'on a particulièrement fait ressortir au   début.   



   Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme .médicaments, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composés conjointement avec des substances de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une adminis-   tration   par voie entérale, par exemple pour une administra- tion par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple   l'eau,   la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le   talc ,  des huiles      végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly- alcoylène-lycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se pré-   ssnter,   par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide,   à   l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées   et/ou   renferment des substances auxiliaires tels que des agents de conservation, de   stabilisation ,   des agents mouillants ou   émulsifiants,   des sels servant à faire varier la pression   osmotique,   ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeu- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 tiquement   précieuses.   



   L'invention concerne également, à titre de produits Industriels nouveaux, les composée obtenus   par,la'   mise en oeuvre du procède défini ci-dessus    L'invention   est décrite  plus   en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les   températures   sont indiquées en degrés centigrades. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



  EXEMPLE 1 
 EMI15.1 
 On fait bouillir à reflux un M41ange de 9,2 in de 1-iiyaî'O3ty-2-pypiayl¯( 3 ' )-i*2 , 5 ,4-tétrftird3?oûaj>b,talèa  dans 50 OM3 d'acide chlorhydrique ocacentr6. Après retroi- d1sa.ment, on neutralise la Bolut1on avec une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium et 4..0 du oarbonatt de sodlum Bolide, puis on extrait onoulte & traie reprit'. avec de l'éther. On évapots les solUtÎôns 4th..'.. '01)1- nées et distille l'huile qui reste.'Le 2-pyridyl'-(3')t4<* dlhydroiiaphtalène désiré, de formule 
 EMI15.2 
 qui bout à   120-1300   sous une pression de 0,03 mm de   mercure,   
 EMI15.3 
 cristallise par repos et fond à 28-30..

   On le recrintallise en le   dissolvant   dans un mélange d'hexane et   d'éther,   en évaporant l'éther par insufflation d'azote, en ajoutant du pentane et en amorçant , il fond alors à 33-34  
La matière de départ peut être obtenue comme suit : 
A une solution (refroidie dans un bain de glace) 
 EMI15.4 
 de 257 g de pyridyl-(3)-acétonîtrîle dans 150 o=3 de d1m6thyltoramid't on ajoute par petites portions, en agi- tant, 10,49 g d'une suspension à 53 % d'hydrure de sodium dans de l'huile   minérale.   On agite le mélange à la tempé- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 rature ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène prenne fin, et on refroidit ensuite à nouveau dans un bain de glace. On ajoute ensuite lentement une solution de 40,2 de 2-bromo-éthylbenzène dans 150 cm3 de toluène.

   On agite le mélange formé pendant trois heures à la   température     am-     biante   et   laisse   reposer pendant une nuit. On sépare   alors   la matière inorganique par   filtrat ion,   évapore le   filtrat   jusqu'à avoir 100   en'5   et le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange avec trois portions d'éther, lave les   solutions   organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, rassemble, sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On distille le résidu ;à 143-150  et   sous   une pression de 0,01 mm de mercure, il passe le 4-phényl-2- [pyridyl-(3')-7-butyroniturile.

   On dissout 15 g de ce produit dans 60 car   d'éthanol   à 95 %, ajoute 30 g   d'hydroxyde   de sodium dans 30   cet   d'eau et fait bouillir le mélange à reflux pendant 64 heures. On élimine ensuite le solvant organique par   évapora$ion   sous pression réduite, ajoute de l'eau au résidu et ajuste le pH à une valeur de 5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique binormal et une solution aqueuse d'acide acétique. On extrait le mélange à trois reprises avec de l'éther et, après avoir réuni les   extraite,   on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore à sec. On élimine l'acide acétique qui reste en faisant 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 passer un courant d'air au-dessus du produit huileux. 
 EMI17.1 
 



  On obtient ainsi l'acide 4-<-phényl'-2-*'pyridyi-(3')7 ' butyrique fondant à 106-108" et fondant à 110-112450   après, recristallisation   dans un mélange   d'éthanol   et d'eau. 



   On   Introduit 11   g de cet acide  dans 55   g 
 EMI17.2 
 diacide polyphosphorique préalablement chauffe A 90"* On porte alors la température et la ttàiatiwrtf'1** pendant 25 minutes à cette valeur. On agite la solution limpide obtenue dans de l'eau glacée, puis neutralise   - le   mélange obtenu, à une   température inférieure   à 40 . avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. 



  On ajuste le pH à une valeur de 8 par addition de car- bonate de soidum sépare le   précipité   cristallin par - filtration et le reprend dans de   1'éther.     On   lave la solution organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec, ce qui fait 
 EMI17.3 
 qu'on obtient la 2-pyridyl-(3')*''1,2,3,4<.tétrahydron&phtalène-   1-one   qui, après   recristallisation   dans un mélange d'étha- 
 EMI17.4 
 nol et d'eau, fond à 79-800. Le spectre infra-rouge montre à 1688 cm-1la bande caractéristique pour un groupe carbonyle   conjugue.   



   A une solution (refroidie à la glace) de 10 g 
 EMI17.5 
 2*'pyridyl-'(3')-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene-1-one dans 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 25 om. de méthanol absolu, on -ajoute par petites portions, en -a 3 g-de barhydrate de sodium ; on ajoute ensuite . au tout 25 CM3 de méthanol, ce.qui fait qu'il se forme un 
 EMI18.2 
 précipité isolera. Après addition d'eau, on sépare la matière cristalline par essorage et la lave à l'eau..On 
 EMI18.3 
 #obtient gainai 'le 1hxdroy-2-pyridyl*(')*''1,2t3,4<-'tétrahydro*' eaplit*Liène apès recristallisation dans un silange d'-éthanoet--eau fond. à 13..45 .

   Les deux loombres ne sont pas. séparé a-, nais on soumet le produit brut & la suitesdutraiteaeat.- -## On fait bouillir pendant, uns re.tl= un aélange de Q,3 ± de.'"''aYtàywl'ih '."'-  ,,t :T.. 1,2,3,4-tetrahydronaphtal$ne dans 5 w d'acide:enlorhydri - ##que '. concentré  Tout eu #refroidissant , on neutralise le #'# mélange'a<! "une eelution'&% d-hydroxyde de eodiua- 
 EMI18.4 
 et extrait à trois reprises avec de l'éther. Après avoir réuni les extraits, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium, 
 EMI18.5 
 et les évapore à soo. On distille le résidu.

   A 110-'120" et sous une pression de 0,07 ma de mercure, il passe' le 1-Néthyl-.2-pyridyl-(3')-3t4-dihydronaphtalene de formule 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
   La matière de départ est préparée comme suit :     A   un réactif de   Grignard   préparé à partir de 0,75 g de copeaux de magnésium et de 4,3 g   d'iodure  de méthyle dans 50   car   d'éther, on ajoute goutte-à-goutte 
 EMI19.2 
 2 g de -PâidY'ii3'-',,3,4-tétrahdroraphtalne-.1.one dans 50 car de benzène, en agitant et en maintenant la température à 15 .   On   chauffe ensuite pendant 5 heures à l'ébullition à reflux et laisse reposer pendant 15 heures à la température ambiante.

   Après addition d'eau et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on décompose le complexe qui s'est formé et sépare par essorage la matière solide, la sèche et la cristallise dans un mélange   d'éthanol   et d'eau, ce qui fait qu'on obtient 
 EMI19.3 
 l'un des deux isomères du l-hydroxy-l-aéthyl-2-pyridyl- ( ' -1, 2, ,4-ttxahâronaphta'ne fondant à 9g&-.'1$8  . 



  A partir de la phase organique réunie avec les liqueurs- 
 EMI19.4 
 mères de cristallisation, on obtient, par e'7aporation du solvant et cristallisation dans un mélange d'éthyanol et d'eau,   l'autre   isomère   fondant &   181-182 . Pour la suite du traitement, on utilise un mélange des deux isomères. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



  EXEMPLE 3 
 EMI20.1 
 A 0,2 g de 1-méthyl-2-pyridyl-(3')-3*4-dihydro- naphtalène, on ajoute, à une température de 60 à 70 , une solution de 0,25 g d'acide picrique dans de l'éthanol. 



  On sépare le précipité jaune par essorage, puis le lave avec de   l'éthanol   froid et à deux reprises avec de   l'éther*   
 EMI20.2 
 Il est constitué par le picrate du 1-méthyl-2-'pyridyl-(3*)- ,4-dih,yâranaphtal,ène qui, après recristallisation dans de l'éthanol bouillant, fond à 182-1839#   On   met le picrate indiqué ci-dessus en suspen- sion dans 20 cm3 d'une solution aqueuse normale de car- bonate de sodium et extrait à trois reprises avec de l'éther. On lave les extraits organiques avec du bicar- bonate et avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche et les évapore à sec. L'huile qui reste est dis- tillée sous vide. A   1250   et sous une pression de 0,12 mm 
 EMI20.3 
 de mercure, il passe le ,.métha.-,-px'tal.-C3' 3-,-dihydro naphtalène désiré. 



   EXEMPLE 4 
 EMI20.4 
 On chauffe pendant 2 heures à l'bull3tiax.' à reflux une solution de 0,8 g de 7-c,hlorn-9. métbyl-2.. 7?'z'.dl 4 '.3.e-tdtrahydro:aaphtrne-'lwol dans   20     cm   d'acide chlorhydrique concentre. On évapore ensuite. la solution sous vide jusque siccité, 'dissout le résidu 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 dans de l'eau et   l'alcalinise   avec du carbonate de soidum. 



  On   extrait   le mélange avec de   l'éther,   lave l'extrait avec une   solution ',  attirée   de chlorure de   sodium,   le sèche sur 
 EMI21.1 
 du sulfate de sodium et l'évapore z soc, après quoi on dis. tille l'huile qui reste. Le 7¯ehloro-1-ffléthyl 2 pyridyl  (5 )w5t4*ûihydronapUta!ène pas ne à 155.1 O nous une pros- $ion de 0,05 mm de mercure. 



   La matière de départ est obtenue   comme   suit 
A un réactif de Grignard préparé à partir de 
 EMI21.2 
 2,1 g d'ioduro de méth7le et de Qf36 g de limaille de maen6sium dana 40 OM3 d'6thort on ajoute un gramme de 7*ehloro 2-pyridyl-(5l)-i 2,?,4-tétrah5rdronaphtalône'-1"'ôûe dans 20 OM3 de benzène.. On chauffe pendant 4 heure. , l-ébullition en refroidissant à reflux, laisse reposer pendant 65 heures à la température   ambiant.,   puis ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On sépare le précipité par filtration et le sèche à   l'air*   Après 
 EMI21.3 
 recristallisation dans un m6lange dtéthanol et d'eau, le ? -cûloro-1-aéthyl-2-pyrldyl- (3 * )¯1 # 2 , 5 ,4-t étrahydro- naphtalène-1-01 que l'on obtient ainsi fond à 199-201*-. 



  La naphtalène-1-ono"uti11séo ci-dessus est obtenue par hydrolyse du 4M.p-chlorophényl-2-pyridyl-(.?5')'" 'butyronitrl1o' (bouillant à 168-190  sous une pression de 0,05 mm de mercure) avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et-par   cyclisation   de l'acide obtenu (fondant 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 ! 1"-1'5 ) avec de l'acide p017Phoaphoriqu.. 



  ËXEMH<B9 On chauffe pendant 43 minutes à l' 'bull1 tion , . reflux un &4lange de 6,2 8 de l-'etDyl-2<.pyyidyl"(3') 1,2,Jt4-tétrahydronaphtalène-i-ol et de 65 en* d'acide chlorhydrique concentré.On neutralise la solution lim- pide avec une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium et extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate   d'éthyle'avec     =0 solution     saturée   de chlorure de sodium, la   sèche   sur du sulfate 
 EMI22.2 
 de sodium et 1'.évapore à sec* Le 1-(µthyl-3-pyridyl-<J')¯ débité '.1iu:i,' par dintîllxtîon, II bout 145  nous une pression de 0,08 mm de mercure 
La   matiôre' de     départ est   obtenue comme suit : .

   A un réactif de Grignard préparé à partir de 
3,6 g de   limaille   de magnésium et de 16,3 g de bromure 
 EMI22.3 
 d'éthyle dans 100 car d'éther, on ajoute goutte-A-goutte, . en agitant et en refroidissant, une solution de 11,2 g de 2-pyridyl-(')-1,2y,,4-tâtrahydronaphtalène-1-one dans 100 cm3 de benzène. On fait bouillir le mélange à reflux, le laisse ensuite reposer pendant 15 heures à la température ambiante et le fait à nouveau bouillir pendant 2 heures à reflux. On   décompose   le complexe de Grignard en ajoutant une solution aqueuse de chlorure ' 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 d'ammonium et un peu d'acide acétique dilué jusqu'à 'ce. que les deux couches soient limpides.

   Le pH de la phase aqueuse cet alors de l'ordre de   7,5.   On sépare par fil- tration le précipité cristallin, le lave à deux reprisée avec de l'eau et le sèche.   On.   obtient ainsi le 1-éthyl- 
 EMI23.1 
 2-pyridyl-(")-1t2,3,4-tétrahydrnaphtalène-1-o1 qui, après recristallisation dans un mélange à parties égales d'éthanol et d'eau, fond   à   204-207 .

Claims (1)

  1. R e v e n i c a t i o n s.
    I.- Un procédé de préparation de nouveaux dihydro- naphtalènes, caractérisé par le fait qu'on élimine les éléments de l'eau de composes de formule EMI24.1 dans laquelle Ph représente un reste 1,2-phénylène, Py représente un reste pyridyle, et le groupe R représente de l'hydrogène ou un reste aliphatique, et dans laquelle le groupe de formule -(CnH2n)-, où n a une valeur de 2 à 7, représente un reste alcoylénique séparant par deux atomes de carbone le reste Ph de l'atome de carbone por- tant le reste Py, ou de leurs sels, et, si onle désire, qu' on transforme en groupe aminogène un groupe NO2 dans le reste 1,2-phénylène, ou qu'on transforme en hydroxyle un groupe alcoxy inférieur dans le reste 1,2-phénylène, et/ou, si on le désire,
    qu'on transforme mutuellement les sels ou 'bases obtenus, ou qu'on transforme les sels obtenus en d'autres sels, et/ou, si on la désir qu'on scinde en les différents isomères les mélanges d'isomères qui se sont formés. <Desc/Clms Page number 25>
    Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) On effectue par chauffage l'élimination des éléments de l'eau.
    2) On effectue l'élimination des éléments de l'eau par traitement avec des agents déshydratants.
    3) On utilise un agent acide de déshydratation.
    4) On utilise l'acide chlorhydrique comme agent de déshydratation.
    5) On prépare das composée de formule EMI25.1 ou des sels de ceux-ci, dans lesquels Ph' représente un EMI25.2 reste 1,2-phenylene, un reste rLGay.(in.i'érieur)-'!,2- phénylène, un reste hydroxy-1,2¯phénylène, un reste alcoxy- (iuï6rieuxj i,-ph6ny.ône, un reste halogéno-1,2-ph<Snylôno, un reste nltro-l,2wphn:lne ou un reste amincr-'1,2-phnylne, Py' représente un reste pyridyle et R' représente de l'hy- drogène ou un alcoyle inférieur.
    6) On prépare des composés de formule <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 ou les sels de ceux-ci, dans lesquels Ph' représente un EMI26.2 reste 1 2¯pnénylène, un reste alcoyl(inférieur)-1,2-ph.é ' nylène, un reste hydroxy-1,2-phénylène, un reste alcoxy (inférieur)-1,2-phénylène, un reste halogéno-1,2-phénylàne, un reste nitro-1,2-phÓnylène ou un reste amino-lt2-phén,71ène# ±y* représente le reste pyridyle-(3) et Ri représente un méthyle.
    7) On prépare le 1-méthyl-2-pyridyl-(3')-3,4- dihydronaphtalène ou un sel d'addition acide de celui-ci.
    8) On utilise comme substance de départ un produit .intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien forme une substance de départ dans les conditions de la réaction.
    II.- A titre de produits industriels nouveaux- 9) Les composés obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini sous I .- et 1)à 8).
    10) Les composés de formule <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 EMI27.2 dans laquelle 1b représente un Veste i,2-phéaylèn , Py représente rente pyridyle, et le groupe R représente de l'hydrogène ou un reste aliphatique, et dans laquelle EMI27.3 le groupe de formule ¯(0nH2a)- 00. n e. une valeur de 2 à 7, représente un reste alcoyl6nîque séparant par deux atomes de carbone le reste Ph de l'atome de carbone por- tant le reste Py.
    11) Les sein des composes décrits sous I.
    12) Les sels d'addition acides des componée décrits sous I.
    13) Les composée de formule EMI27.4 EMI27.5 dans laquelle MI représente un reste 1, 2-phénylbe. un reste alcoyl(inférieur)¯1,2 phénylène, un reste hydroxy- 1,2-phénylène, un reete alcoxy(inférieur)*'1,2'-phénylène, un reste halogéno-112-phénylénes un reste nitro-1.2-p1e ou un reste ami.!io-1,2-phnylène, Pyl représente un reste pyridyle et R' représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur* <Desc/Clms Page number 28> EMI28.1 14) Lea composés d9 to.. h* '-P1l CB<-C EMI28.2 dans laquelle Il représente un A';rl1 1,2-pbéiiyXèat, un faste alooyl(infecieuï')-'1,aph4Bylene, un cette hydroxy* un peste aloo(inieu)-,3hylMt un reste halog;6nQ-'1,2-phénylène, reste nitre<'t,2'!< phényléne ou un reste am.ua-1,-.h.èna, Py, représente le reste pyridyle"(3) et Ri représente un aethyle.
    15) Les sels d'addition acides des composai définie sous z) et 14) 16) Le 1*aêtayl-2'-pyridyl-(3t)-3 /<-dihyd3po- EMI28.3 naphtalène. EMI28.4
    17) Les sels d'addition acides du 1-méthyl-g* pyridyl-(3* )-3t4<-dihydronaphtalèNe.
    18) Le 2-pyridyl-(3')-3.4-dihydroaaphtalèM et EMI28.5 ces sels d'addition acides. EMI28.6
    19) Le ?cM.oro-1-aéthyl2-pyridyl-(3')-3 dihydronaphtalène et ses aels d'addition acidose 20) Le i-étbyl-2-pyridyl-(3O-5 4MUhydroaâphij* EMI28.7 lèse et son sels d'addition acides, EMI28.8 21) Les composés 4o formule <Desc/Clms Page number 29> EMI29.1 dans laquelle les symboles ont la signification donnée sous I.- et leurs sels.
    22) Les composés' de formule EMI29.2 EMI29.3 dans laquelle Ph' représente un reste 1,2"phnylèae, ua reste alcoyl(intrieur)-1,2-phÓnylène, un reate h'â9ty" un reste alooxy(inf<ï'ieur)'1,Ë*phéayl&ac, un reste halogéna- 1 2-pnônylène, un reste n1tro-1,2- pbén11àn. ou un reste amîno-1,2-phdnylène, Py' représenta un reste pyridyle et R' représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. EMI29.4
    23) Les sels d'addition acides pharmaoeutiquectent utilisables des composés définis sous 13) et 14). EMI29.5
    24) Les sels d'addition acides pharmaoeutiquement utilisables du l*.ts.Mthyl-2-pyridyl'.(3')-3,4-dihydronaphtaLlàne.
    25) Les UQuveo.ux '?o:npoee décrits dans les exemples 1 à 4.
    26) Le nouveau composa décrit dans l'exemple 5. <Desc/Clms Page number 30>
    27) Les préparation* pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composé du genre de ceux définie soue 10) 22). EMI30.1 <Mtf<!&/./ e6 #es-* &rr. /il
BE626022D BE626022A (fr)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE626022A true BE626022A (fr)

Family

ID=196999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE626022D BE626022A (fr)

Country Status (1)

Country Link
BE (1) BE626022A (fr)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH616647A5 (fr)
BE626022A (fr)
FR2479830A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0101383A1 (fr) Dérivés d&#39;amino-14 stéroides, application en thérapeutique, et procédé de préparation
KR800001699B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법
BE583205A (fr)
BE536553A (fr)
BE897152A (fr) Derives d&#39;eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE505140A (fr)
CH414667A (fr) Procédé de préparation de l&#39;acide N-(2,3-diméthyl-phényl)-anthranilique
BE622240A (fr)
CH484057A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés benzéniques
BE641424A (fr)
BE477049A (fr)
CH299102A (fr) Procédé de préparation du pseudo-1-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.
BE548024A (fr)
BE559564A (fr)
BE558265A (fr)
BE539933A (fr)
BE552151A (fr)
CH336838A (fr) Procédé pour la préparation de N,N-dibenzylaminoacides
BE651926A (fr)
BE632152A (fr)
BE573096A (fr)
BE571503A (fr)