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Nouvel tâter 8Ultur1que de stêroideo
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La présente invention concerne le di<Meo-3,20 fluoro-9 s hydroxy-11 p 180propy11dèned1oxy-16 U1 17a hydroxyaultonrloxy-21 p'8snI4±'n..l,4 ae fe?SHl<
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ainsi que son sels son procédé de préparation et les composi-
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tions médicinales qui le renferment à l'état de sulfate acide et/ou de ces sels.
Selon l'invention , le nouveau composé de formule (1)
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peut être préparé à partir de 1'.10001 correspondant répondant à la formule t
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par application des méthodes classiques pour transformer un hydroxy-21 stéroïde en le dérivé hydroxysulfonyloxy-21 corres- pondant. Il t'est révélé particulièrement avantageux d'effectuer cette estérification au moyen du complexe équimoléculaire que
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forment l'anhydride sulfurique et la pyridinop à une température voisine de la température ambiante et dans un solvant organique inerte tel que la pyridine.
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Le componé de départ de formule (11), ou aoétonide de la triamoinoloneo est une substance physiologiquement active utili- sable eomise glucocorticolde et anti-inflammatoire et qui a déjà été décrite dans le brevet belge n* 570.068 déposé le 4 août 1l8, Le composé selon l'invention de formule (1) possédant un atome 4'h1dJOs.n8 .a1it1ab1e OUP le reste lultur1qu., la,prés fonte Invention eonaewi égalisent exr otlo bètalli4tiblî en atlcul1.r son selt de métaux alcalin., et m tels avec des bases organiques* Ces sels peuvent être préparés à partir de l'es-
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ter de formule (I) selon les procédés connus de salitication des monosulfates.
Les nouveaux composés selon la présente invention possédera
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les mimes intéressantes propriétés pharmaoolog1queJ que le composé
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de départ de formule (II) ;ce sont des glucccorticodes et des anti-inflammatories très actifs.
Cependant, il est connu que le composé de formule (II) est insoluble dans l'eau ) les compositions liquides qui le renferment sont donc soit des suspensions aqueuses soit des solu- tions dans des solvants organiques, ce qui présente des inconvé-' niente dans certains cas, et notamment en ophtalmologie où les particules des suspensions aqueuses peuvent causer des phénomènes d'irritation et pour les injections intraveineuses où les solvants organiques sont susceptibles de provoquer dois phénomènes d'into- lérance.
Les composés selon la présente invention, et surtout les soie métalliques, présentent donc un très grand intérêt du fait de leur solubilité dans l'eau et de la bonne stabilité des solutions aqueuses ainsi obtenues t les solutions aqueuses injec- tables ou instillables comprenant le composé de formule (I) à l'état de sulfate acide et/ou de ses sels pnarmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation, font par conséquent partie de la présente invention.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique :
A une solution de 50 g de dioxo-3,20 flucor-9 a dihy* droxy-11 ss, 21 isopropylidènedixoy-16 a, 17@ pregnadiène-1,4 (préalablement séché à 60 sous 0,1 mm Hg durant 15 heures) dans 3 litres de pyridine anhydre, on ajoute rapidement 50 g d'un complexe équimoléculaire d'anhydride sulfurique et de pyridine prépara selon H.H.SISLER, Inorganio Synthèses, Mao Graw-Hill Bock companwh, 1946, tome II, P.173.
La suspension est agitée du* rant 66 heures à la température ambiante puis évaporée sec sous pression réduite (20 mm H3) sans dépasser 35 .
On agite le résidu avec 500 ce!? de chlorure de méthylène et filtre la suspension jaune-pâle ainsi obtenue. On lave le
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gâteau de filtration {rrhydrau.fxtr de P1r1d1n) avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le filtrat et les solutions de lavage sont réunit et évaporés à sec tous pression réduite (20 mm Hg) sans dépasser 35 , et l'huile orangée résiduelle est séchée sous vide (0,1 mm Hg) en présence d'acide sulfurique,
durant 16 heures
Le sel de pyridinium de l'enter acide brut est additionné de 407 cm3 d'eau distillée et la solution louche ainsi obtenue est clarifiée par filtration à travers une couche de silice fossile qu'on lave ensuite avec 2 fols 20 cm3 d'eau distillée.
Le filtrat limpide et les eaux de lavage sont réunis et addi-
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tionnés de tt' em3 d'acétone puis de 200 om3 d'une solution aqueuse à bzz (poids/ volume) de diocêtate de N,N'-diben8yléthylène'- diamine. On obtient ainsi une solution jaune pale dont on Elimine l'acétone par évaporation sous pression réduite (20 mm Hg) sans dépasser 35 , jusqu'à un volume final d'environ 250 cm3. Le
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sel de N,N -dlben8yléthylènediamine brut précipite durant la concentration sous la forme d'une gomme jaunâtre partiellement cristallisée que l'on sépare par oentri1efttion, Apres lavage à l'eau, le culot de centrifugation est séché sous pression réduite (0,1 mm Hg) en présence d'acide sulfurique durant 16 heures.
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On obtient ainsi 44,5 g de gel de N,N'-d1benlylAthylbn.d1am1n. du dloO.'J20 fluoro-9 a hydroxy.11 isopropyliden6dioxy-16 isy 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiène-1,4 brut* Celui-ci est broyé finement puis agité durant 5 minutes avec 445 cm3 d'acétone bouillante. On laisse refroidir et continue d'agiter durant 4 heuresà la température ambiante. Le produit ainsi purifié est filtré, lavé avec 4 fois 300 cm3 d'acétone puis séché sous
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pression rédeita (0,1 un Hg) en présence dbaoide sulfurique d\U'I,,tt 16 heures. On obtient ainsi ,6,8 g du sel de N,N'-d1benmyl- éthylènediamine du dloxo-3,20 fluoro-9 ft-hydroxy-ll p i aoprapyl. ! denedioxy-16 a, 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadinel,l, pu- rifié.
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Afin d'obtenir un échantillon analytiquement pur, 10 g de ce produit sont recristallisés dans 30 cm3 de méthanol en pré- sence de 0,25 g de noir décolorant. On obtient ainsi 7,1 g de @
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nel de N,N'-d1bentylÓthylned1am1n. du dioxo-3,20 fluoro-9 a h1dro-; ty '1. a i.eaprapyl,dtnedioxy,6 a, 17 a hydroxysulttJnyloxr-21 pregnadiène-l,4 pur cristallisé en fines aiguilles incolores i'an. dant avsa décomposition vers 230-232* et de pouvoir rotatoire lil6 . + 90 2" ( o * 1, 'th.no1).
EXEMPOE 2
Dans une ampoule à décanter on agite 1 g du sel de
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N,N'-d1benzyléthylènediam1ne purifié préparé comme décrit ci- dessus avec 1,8,9 on? d'une solution de soude 0,1 N: et 1,1 om3 d'eau distillée., La NNP-dibentyléthylénediamine qui se sépare est extraite par agitation avec 2 fois 10 card'éther. Les
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extraite étclér6s sont lavés par agitation avec 4 fois 5 =3 d'eau distillée.
Les solutions aqueuses réunie% sont traitées par 50 mg de noir décolorant et filtrées à travers une couche de silice fossile que l'on lave avec 3 fois 20 cm3 d'eau distillée* On élimine l'éther du filtrat et des solutions de lavage réunis par évaporation pendant 15 minutes sous pression réduite (20 mm Hg) sans dépasser 20 . La solution obtenue est diluée à 40 car avec de l'eau distillée ; après dilution le pH est d'environ
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bzz,8. On agite cette solution avec 3 ami de résine Aoberlite 1,RoC, 50 en cycle acide ; le pH se stabilise à 4,83.
La suspen- sion obtenue est filtrée et la résine lavée avec 3 fois 2 cm3 d'eau distilla Après lyophilisation du filtrat incolore et des solutions de lavage réunis, on obtient 783 mg de sel de sodium
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du di oxa 3, 2ô fluoro-9 a hydroxy-l1 p ioopropylidènedioxy-16 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiène-1,4. se présentant sous la forme d'un solide cotonneux blanc très soluble dans l'eau, foin- dant avec décomposition à 300-3050 et de pouvoir rotatoire
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-o4 . + 95 t 28 ( 0 . l, eau).
@ Les 'compositions médicinales contenant le produit de formule (I) ou l'un des ses sels en association avec tout pro- duit compatible, physiologiquement actif ou inerte, font également partie de l'invention. Ces compositions peuvent être présentées
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sous toute forme pwmacetttique appropriée.
Comme on l'a indiqué plus haut, le composé de formule (I) et ses sels présentent l'avantage d'être solubles dans l'eaut les compositions médicinales préférentielles des composés selon l'invention sont donc les solutions aqueuses utilisables par voie locale, oral* ou parentérale. Ces solutions aqueuses peuvent comprendre des adjuvants tels que les agents mouillants, émulsi- fiants, dispersants, conservants, sucrants ou parfumants.
Les solutions aqueuses stériles pour administration parentérale peuvent être stérilisées de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la solution des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les préparer au moment de l'emploi en dissolvant les produits solides stériles dans de l'eau stérile.
L'exemple suivant, donné h titre non limitatif, illustre une composition médicinale selon l'invention @ EXEMPLE
On prépare la solution suivante sel de sodium du dloxo-3,20 fluoro-9 a hydroxy-llp
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isopropylidènedioxy-16op 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiène - 1,4 ...........................0,124 9 P04B2Na, 2 rZ4 ............................. 0,195< 1 P04HNa2' 12 i0 ............................ 0,178 1 1 Eau distillée .............................. 50 ÔtLl3
A la solution ainsi obtenue on ajoute en agitant la quantité de soude 1,0 M nécessaire pour que le pH atteigne
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7,0 et on couple t à 100 en3 avec de l'eau distillée.
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La solution aqueuse ainsi obtenue est utilisable par voie orale et permet de réaliser une posologie très fractionnée particulièrement appropriée à la thérapeutique infantile.
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BKJTOJiPftFiEPflfl' le) Le composé de formule t
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ainsi que ses sale,
2 ) Un procédé de préparation des composés selon 1 )
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olractr1.;$ en ce que l'on estérifie 1$alcool de formule 8
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selon le procédas connus pour transformer un hydroxy-21 stéroïde
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en non dérivé hydroxysultonyloxy-21 correspondant, puis, si
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