BE431709A - - Google Patents

Description

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   procède   de préparetion de produits   (Le     dégradation   contenant des groupes carboxyles à partir de composée de la série cestrene, 
La présente invention est relative à un   procède   de prépa- ration de produits de dégradation contenant des groupes   car-   boxyles à partir de composes de la série   c@strane.   par le brevet des   Etats   unie n 2069096. il est connu que   l'oestrone   et l'oestriol sont transformés$ par des agents oxy- dants, en produits de dégradation ayant une activité physiolo-   gique ,   dans lesquels se trouvent présents et) moins deux des quatre:

     cycles   de la substance originale non oxydée et dans les- quels le cycle   phénolique   est non-oxyde, ces produits   d'oxyda.   tion étant des solides à point de fusion défini   quan@     ils   sont à l'état pur et qui oontiennent au moins un groupe   acide   car-   @   

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   boxylique .    Conformément à la présente invention, dans le traitement 
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 de l'oeat'1'6d101 gomme matière de départ avec des agents or;

  dans, particulièrement qoe nà oette substance est soumise à la fusion avec un   hydrate-alcalin.   on obtient , de façon simi-   laire,   des produits de dégradation qui oontiennent des groupe*   oarboxyles.   Dans de   cas.   le rendement est considérablement meilleur que quand on utilise l'oestrone et l'oestriol comme matière de départ.

   Ainsi, par exemple, en oxydant 1 gr. d'oe- 
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 strone de la manière déorite dans le brevet etat unis 80690966 on obtient 143   mgr.   de   l'acide,   l'activité physiologique de ces 143 mgr. correspondent à environ   61000   unités de rat   perorales,   alors que, quand on procède selon la présente inven 
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 -tion, 1 gr. d' oelltrad101 donne, dans les marnes conditions, 4.65 mgr. du même a aide avec une activité physiologique totale d'environ 182 000 unités de ret peroralea.

   Au lien dloeatrediol on peut dgele#.ent utiliser d'autres 17-810001s de la série oestrane, comme, par exemple, le àihyàro-éqnilirw, le dihydrodquiléntn., l'iso-oest1.'8diole et des composés similaires, un antre avantage de cette invention consiste dans la prodaotion d'acides nouveaux et utiles à partir de d1h1dro-quili. ne et de d:1hydl'O-équiUnine. il est surprenant de constater que ces acides sont différents de ceux connus par le brevet astate unis noao6gog6 mentionne ci-devant, par leur plus haute 80t1vi -té physiologique. De oc fait, l'invention permet d'utiliser 1 snbata nosa non-s3tnr6 et de moindre eotlvltdtqui eooofflgnent l'oestrone dans l'urine de jument pleine et de les convertir en composes dé boute activité perorele. 



   Le groupe phénolique hydroxyle sera, de préférence, protégé oontre t'oxydation per   conversion   en un groupe qui peut 'être 
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 reconverti en groupe hydro.xy1e. tel qu'un groupe amino ester on éther$ halogène ou similaire. 

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   Il est évident qu'on peut utiliser d'autres méthodes d'oxydation de la   m'orne   façon, telles, par exemple, l'oxydation 
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 avec dn permanganate de potassium, du tr10::.ryde de chrome et d'entrés encore, telles   qu'elles   sont connues par   l'homme   de métier. 



   Dans une méthode variée selon la présente invention, il est également possible de piocéder de    celle   façon que l'on sé- 
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 pare d'abord directement des l7"eloools spécifies ci.devent de la série oestrane, le groupe 17-"alcool, par exemple selon la méthode de Tfiobugojett ou par toute autre méthode oonnae de séparation  'eaU antre un groupe hydroxy et un groupe las voisin (voir BOb9n-eyl,"Methoden der organ3sahen 9homiQ' , zbue édition, 70!.$ pages 117 et suivantes), soit indirecte- ment, par exemple en convertissant d'abord le groupe 17-hydroxy en groupe 17-halogène et en séparant   l'hydraoide   halogène 
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 oomme déorit dans noabon-i!feyl''!'Nethoden der org1±n1sohen Chemie" 947-960 et vol.3.pages 111-17.8 *bue édition, vol.8, pages/y ,

   et les composés non-eeturte ainsi obtenus sont soumis à une oxydation dans laquelle se forment des oxydes oerboxy11ques. pour le rupture de la don- ble liaison   oléfinique   qui   s'est   produite initialement, pa-   reils   agents d'oxydation sont, de préférence, ceux décrias 
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 dans Hoaben-veyl Immethoclon der orgeaisoheu Chemie" ;

  èrl8 édition Volga@ pages 169 et suivantes, ou. 8 trouvé oomme de valeur particulière dans remploi de oes Qcmposas non-seturés, l'application 4#ogqne comme a.. gent oxydant. 
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 Les produite de dégradation des oestradids contenant des groupes   carboxyles   ainsi obtenus sont représentés comme ayant une activité   extra-ordinaire     tant   dans les expériences anima- 
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 Zes à l'esaas Allen-D018Y que oliniquement. 

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 les exemples suivants serviront à illustrer l'invention. Exemple 1 : 
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 on mélange 1 gr. d oestre diol avec 80 gr, dt7clr8te de potasse après quoi le mélange est chauffé dans un creuset d'ar- 
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 gent, pendant une heure, à environ 2e0-880*0..

   Après refroi. dissement, le mélange de réaction est versé dans de   l'eau   et filtré pour séparer les parties non   dissout$@.   Le filtrat est 
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 satur4 d'a o1de carbonique et le précipité obtem est filtré. le solution ol$lre est aoidifi6e avec de l'acide ohlorhyâvique   concentré%   après   qnai   l'aoide formé précipite sous la forme 
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 or1staD.1D8. Le produit est séparé per filtzetion, lavé avec de l'eau et séché. De la lessive mère on peut obtenir, per extra -'V1on avec de l'éther, une autre quantité dU produit de l'ée 0- tion acide. 
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  Le profit brut pour ainsi dire pur fond à l80*lea*C. Le rendement égale 400 mgr. L'e o1de peut encore 'être 4pur6 par re. cristallisation à partir d'aloool dilué. on obtient un produit d'oxydation correspondant en traitant d'abord l'oestradiol aveo des agents séparant l'eau et en soumettent le composé   non-saturé   obtem à une   réaction   avec de l'  ozone.   
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 xeaple 8; on mélange 1 gr. d'oestradiol avec 50 gr. d'hydrate de potasse et 7 ont d'eau et on chauffe $vsqn'à 21540, température à laquelle on   maintient   le ménage de réaction pendant 1 1/4 h.

   Après refroidissement, dissolution dans de l'eau et filtration, 
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 on fait passer de ltanidle carbonique à. travers le filtre t, pen -dont environ 12 heures, après quoi le précipité est enlevé par filtration. 

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   Le filtrat est a lors   acidifia   au moyen d'acide chlorhydrique, le précipité est filtré per   succion,   lavé avec de l'eau et   sèche.   on   obtient   450 mgr. d'une poudre blanche 
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 ayant un point de fusion de 191... 19300. L'acide présente une aotivité physiologique orale d-e 85 / U.R. 



  !!Ixemple 3 1 on Mélange 1 gr. de 41hyd:ro.équil1ue aveo bo gr. dhyàre- te de potasse et 7 cm3   d'@@u   dans un creuset d'argent, et   l'on   chauffe pendant   1   1/4 h.   jusque   275 C.   Après   refroidis -sement, le produit de réaction est dissous dans de l'eau, la solution aqueuse est filtrée et on fait passer de   l'acide   car -tonique   à   travers le filtrat pendant   envi'1'on 12   heures. Après 
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 filtretion, le solution est acidifiée au moyen d'acide ohlorhydrique, le précipité est filtré par succion, levé avec de l'eau et séché.

   Ze rendement montes 262 mgr. d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 100",110 0 et une activité de 0,6   /U.R.   exemple4: 
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 On mélange 1 gr. de dihydroéqui1êu1n. avec b0 gr. tth7. d'1'8te de potasse et 7 om3 d'eau, on chauffe dans nn creuset d'argent 3usqu'à 86000 et on maintient pendant 1 heure à $60" 28000. âprès refroidissement, le produit de r4aation est dis- sous dans de l'eau, le solution aqueuse est filtrée et on fait passer de   l'acide   carbonique à travers le filtrat.

   Après   filtration,     la   solution est   acidifiée   au moyen   décide   sulfuri    -que,   le   précipite   est filtré par succion, levé et séché. on 
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 obtient 880 mgr. d'un acide incolore point d.e fuston 1'.p.1,2000 et ayant une activité de 08 r/U.1t.   n   est évident qu'on peut apporter de multiples changements ou variations dans la condition de réaction, dans les   agents   
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 d'oxydation employés, le température, etc..toutes lIodif1oatioIl8 que l'homme de métier peut introduire en   conformité   avec le 
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 principe exposé 01",deven1i et dans les revendications ci-après.

Claims (1)

1. R e v e n d 1 c a t ion s.

   1.-procédé de préparation de produite de dégradation EMI6.1 contenant des groupes carboxyles à partir de composes ae la série oestre ne, dans lequel les U'-s 1000le de la série oeatrane.aont soumis b l'action d'agents oxydante.

   2.- procédé comme revendiqué.en 1, dans lequel les 17-al- ooois de le série oestrene sont soumis à la fusion en présence d'hydrate de potasse. EMI6.2

   3. "Ta riante du procédé tel que revendique en 1, dans la quel -le, par élimination du groupe 17-hydroxy des 1 slaaola de la série oe8t'1"9ne, if est formé une double liaison D.8 le cycle ayolopentano, après quoi le composé non-saturé, qui s'est formé, est soumis à l'action d'agents oxydante qui sont capables de séparer une double liaison carbone-carbone produisant ainsi un ou plusieurs groupes carboxyles.

   4.- procédé comme revendiqué en 3, dans lequel on sépare, EMI6.3 sous la forme d'eau, des 11 lootls de la série oestrone, le groupe 17-alcool et un atome d'hydrogène voisin, après quoi le composé non-saturé obtenu est soumis à l'action d'agents oxydants qui sont capables de séparer une double liaison car- EMI6.4 bone- aerbone produisant ainsi un ou plusieurs groupes car - boxyles.

   5.- procédé comme revendiqué en 3 et 4, dans lequel on utilise l'ozone comme agent d'oxydation. EMI6.5

   6.* procédé comme revendiqué dans chacune des revendlce<* tions ai-devsnt, dans lequel on utilise des oestradiols comme matière de départ. EMI6.6

   ?.- procédé comme revendiqué oi-devant, dans lequel on utilise le dihy4ro.'quil1ne comme matière de départ. e.mproodd4 comme revendiqué ci-devant, dans lequel on utilise le dih14ro-.équ11én1ne comme matière de départ. 9.- procédé comme revendiqué de 1 à 8, dans lequel on <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 isole des 8CIdL$o carboxyliqoes du mélange d'oxydation.

   10.* prooédé pour 18 préparation de ptiodults de dégradez Hoa oontenent des groupes wrbcxylea à partir de composés de le série oestrane, en substance comme décrit dans les exemples.