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BREVET BELGE Procédé de production d'isoindoline.
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La présente invention concerne un procédé de production d'isoindoline de formule:
EMI2.1
Les procédés de 'production d'isoindoline décrits dans la littérature et dont les données sont rassemblées au tableau annexé, se basent principalement sur la réduction de dérivés d'acide phtalique ainsi que sur l'alcoylation de dérivés ammoniacaux appropriés, par le dibromure d'o- xylylène.
En considérant les données indiquées au tableau, on peut constater en résumé qu'il n'existe actuellement aucun procédé avantageux du point de vue économique pour la production d'isoindoline. Par conséquent, il y avait lieu de trouver un procédé qui conduise à l'isoindoline avec de bons rendements en évitant les inconvénients men- tionnés et qui puisse recevoir une application industrielle.
Le problème de la production du chlorhydrate d'o-chlorméthylbenzylamine obtenu comme produit intermédiaire du procédé en pot unique décrit plus loin, a été traité à plusieurs reprisee. C'est ainsi que Strassmann [H. Strass- mann, "Ber. dtsch. chem. Ges." 21 ; (1888); 581]produit ce composé en faisant réagir le dichlorure d'o-xylylène avec le phtalimide-potassium p ur former le N-(o-chlorméthylbenzyl)- phtalimide avec hydrolyse chlorhydrique subséquente de ce dernier, le rendement étant faible. Braun [J.v.Braun, H.
Reich, "Lieb.An. Chem " 445 (1925),235, 243] est arrivé
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à la même substance par déséthérification chlorhydrique de l'o-éthoxyméthylbenzylamine qu'il obtient par étapes succep- sives à partir de l'o-toluonitrile. Enfin, Chiavarelli [S. Chiavarelli, "Rend. Ist. super, sanita" 14 (1951), 692 à 696 C 1954, 5980] décrit sans indication de rendements la production d'un mélange de chlorhydrate de chlorométhyl- benzylamine ortho et para par chlorométhylation de la ben- zylamine. Toutefois, en raison de leur complexité et de leur faible rendement, aucun des procédés décrits ne peui prendre une importance industrielle.
La cyclisation connue de l'o=chlorméthylbenzylamine en présence de lessive de soude fournit l'isoindoline avec un rendement de seulement 26% de la théorie. Le faible rendement d'isoindoline est dû à. l'hydrolyse partielle de la fonction chlorméthyle et à l'al- coylation de l'isoindoline formée en 2-(2'-aminométhyl)- benzylisoindoline.
Il est en outre connu qu'on peut faire réagir des acides benzylaminométhanesulfoniques substitués sur le noyau par des groupements inertes, avec des acides pour former les benzylamines correspondantes.
On a maintenant trouvé un procédé de production d'isoindoline qui est caractérisé par le fait qu'on décom- pose des acides halogénométhylbenzylaminométhanesulfoniques de formule:
EMI3.1
dans laquelle X est le chlore ou le brome, par actio d'une durée de 3 heures d'acides forts tels que l'acide chlorhy- drique ou bromhydrique, à chaud suivie d'une concentration
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à sec sous pression réduite de la solution de réaction, et .d'une nouvelle concentration à, sec du résidu de distilla- tion additionné d'éthanol, en halogénhydrates d'o-halogéno- méthylbenzylamine de formule:
EMI4.1
dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, et on cyclise ces derniers dans le même récipient de réaction dans des solvants organique tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le benzène, le toluène, le dioxanne ou le di- méthylformamide à des températures de 45 à 90 C en présence de b'ases organiques et inorganiques telles que la triéthyl- amine, la triéthanolamine et l'ammoniaque, sous agitation pendant 2 à 8 heures pour former l'isoindoline, on concen- tre la solution de réaction, ou on filtre à la trompe le précipité obtenu dans le cas de l'utilisation de solvants aprotiques,on additionne le résidu de distillation ou le précipité de'lessive de soude à 35%, on extrait la solution alcaline à l'éther,
au benzène ou au toluène et on distille sous vide l'extrait séché sur du sulfate de sodium d'abord sous la pression normale, puis sous vide, en atmosphère d'azote.
Le procédé à pot unique décrit permet la pro- duction de l'isoindoline avec des rendements élevés et se caractérise par la simplicité de sa mise en oeuvre.
L'isoindoline constitue un produit intermédiaire important dans la fabrication de composés présentant un intérêt pharmacologique.
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L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif :
Exemple 1
EMI5.1
a) On additionne 4, .0 mole (35,5 g) d'o-oblorméthylbenzylheataméthylénetétraminium d'une solution glacée de 0, 80 mole (51,2 g) d'anhydride sulfureux dans 200 ml d'eau, on agite pendant 20 minutes en maintenant la tempé- rature en dessous de 30 C, on filtre à la trompe. on lave ensuite avec un peu d'eau et on sèche à l'air l'acide o- chorméthylbenzylaminométhanesulfonique obtenu.
Le composé
EMI5.2
de formule brute 09H,2I403e1E (249,71) fond entre 126 et 128*C. b) On additionne 0,1 mole (25, 0 g) d'acide o- chlorméthylbenzylaminométhanesulfonique de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe le mélange en trois heures au bain de vapeur, on évapore à sec sous pression réduite, on additionne le résidu de distillation de 100 ml d'éthanol, on évapore encore à sec, on additionné le résidu de distillation de 250 ml d'éthanol et on fait arriver un courant d'ammoniàc modéré pendant 3,5 heures, sous agita- tion, dans la suspension à l'ébullition.
Ensuite, on chasse l'éthanol par évaporation, on additionne le résidu de dis- tillation de 100 ml de lessiva de soude à 35% et on extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml d'éther. Aprè concen- tration des extraits d'éther rassemblés et séchés du sulfate d'ammonium, on distille sous vide en atmosphère d'azote et on obtient par chromatographie en phase gazeuse de l'iso-
EMI5.3
.ndoline à 98%, de point d'ébullition PE3, compris entyqo 68,5 et 70,5 C.
Exemple 2
On additionne 0,05 mole (12,5 g) d'acide o-chlor-
EMI5.4
méthfibenzylaminomêthanesulfonique de 150 ml d'acide chlor-
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TABLEAU (suit6)
EMI6.1
rêdut1on phta,li LiA1H4,éther sans in. ùo ccv lckt nates mi.de dilation pas pour des nates opérations in
EMI6.2
<tb> dustrielles <SEP> pour
<tb> des <SEP> raisons <SEP> tech-
<tb>
EMI6.3
-'#-##------...¯¯¯¯¯¯, niques de sécurit6 -v---- ==-'=;:-..f.'=" F"'--'" - ..........
EMI6.4
<tb> réducion <SEP> phtali- <SEP> 50 C, <SEP> matière <SEP> 50 <SEP> à <SEP> 80 <SEP> grand <SEP> volume <SEP> de <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> électro- <SEP> mide <SEP> cathodique: <SEP> réaction, <SEP> neutra..
<tb>
EMI6.5
lytique m rcure recion, neutra. lytique plomb,! amal- lisation de gram-
EMI6.6
<tb> game <SEP> de <SEP> zinc;
<SEP> des <SEP> quantités <SEP> d'amilieu <SEP> de <SEP> réac- <SEP> cide, <SEP> entraînetion: <SEP> acide <SEP> ment <SEP> à <SEP> la <SEP> vapeur
<tb> sulfurique <SEP> di- <SEP> d'eau <SEP> et <SEP> isolué, <SEP> acide <SEP> sul- <SEP> lement <SEP> de <SEP> l'isofurique <SEP> dilué <SEP> indoline <SEP> du <SEP> diset <SEP> acide <SEP> acé- <SEP> tillat <SEP> de <SEP> vatique, <SEP> acide <SEP> peur <SEP> d'eau
<tb> ¯¯¯¯¯ <SEP> chlorhydrique
<tb> zinc/a-. <SEP> 1-chlor- <SEP> zinc/acide <SEP> 8,0 <SEP> 3) <SEP> faible. <SEP> rendement,
<tb>
EMI6.7
cide Chlor- phtala.
chlorhy- LrIl-itLm-en-t coüt4p-xt
EMI6.8
<tb> hydrique <SEP> zine <SEP> drique <SEP> avec <SEP> entraînement <SEP> à <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> échauffement <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> spontané <SEP> la <SEP> solution <SEP> for-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tement <SEP> alcaline
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,4-di- <SEP> zinc/acide <SEP> 35,0 <SEP> 4) <SEP> traitement <SEP> coûteux,
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> chlor- <SEP> chlorhydri- <SEP> entraînement <SEP> à <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> phtalazine <SEP> que <SEP> avec <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> échauffement <SEP> solution <SEP> fortement
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> spontané <SEP> alcaline
<tb>
EMI6.9
déoomposi- 2-(p- acide bro- 1,0 faible rendement
EMI6.10
<tb> tion <SEP> par <SEP> toluène- <SEP> mique, <SEP> phé-
<tb>
<tb> réduction <SEP> sulfonyl)- <SEP> nol, <SEP> acide
<tb>
<tb> d'un <SEP> sul- <SEP> isoindo- <SEP> propionique
<tb>
<tb> fonamide <SEP> line <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> d'ébul-
<tb>
<tb> lition
<tb>
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l'exemple 2,
on additonne le résidu de distillation de 130 ml de toluène, on verse goutte à goutte, en 10 minutes, dans la suspension chauffée à 90 C, sous agitation, une solution de 0,05 mole (5,1 g) de triéthylamine dans 20 ml de toluène, on agite ensuite pendant 2 heures à la température indiquée, on filtre à la trompe le précipité obtenu après refroidis- sement, on introduit dans 100 ml de lessive de soude à 35% et on traite comme indiqué en b) à l'exemple 1.
On utilise le toluène à la place de l'éther comme milieu d'extraction,
Exemple 6
On décompose 0,05 mole (12,5g) d'acide o- chlorméthylbenzylaminométhanesulfonique de la façon indi- quée à l'exemple 2, on additionne le résidu de distilla- tion de 130 ml de benzène, on verse goutte à goutte, en 20 minutes, dans la suspension chauffée à 50 C, sous agita tion, une solutionne 0,05 mole (5,1 g) de triéthylamine dans 20 ml de benzène, on agite ensuite pendant 8 heures à la température indiquée, on filtre à la trompe après refroi- dissement du précipité formé et on traite comme indiqué à l'exemple 5 et en b) 9 'exemple 1. On utilise le benzène comme milieu d'extraction à la place de l'éther.
Exemple 7
On décompose 0,15 mole (37,5 g) d'acide o- chlorméthylbenzylaminométhanesulfonique de la façon indiquée à l'exemple 2, on additionne le résidu de distillation de 300 ml' de diméthylformamide, on verse goutte à gouttte, en 30minutes, dans la suspension chauffée à 70 C, sous agita- tion, 0,15 mole (15,2 g) de triéthylamine, on agite pendant 4 heures à la température indiquée et on traite comme indi- qué à l'exemple 1 en b).
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Exemple
On décompose 0,05 mole (125 g) d'acide o- chlorméthylbenzylaminométhanesulfonique de la façon indiquée à l'exemple 2, on additionne le résidu de distillation de 130 ml de dioxanne, on verse goutte à goutte, en 10 minu- tes, dans la suspension chauffée à 70 C, sous agitation, une solution de 0,05 mole (5,1 g) de triéthylamine, on agite pendant 2 heures à la température indiquée et on traite comme indiqué à l'exemple 5 et en b) à l'exemple 1.
Exemple a) On additionne 0,05 mole (20,0 g) de bromure d'o- bromméthylbenzylhexaméthylèneétraminium d'une solution glacée de 0,305 mole (19,5 g) d'anhydride sulfurique dans 100 ml d'eau et on agite pendant 4 heures en maintenant la température en dessous de 30 C, on filtre à la trompe, on lave ensuite avec un peu d'eau et on sèche à l'air l'acide o-bromméthylbenzylaminomêthanesulfonique obtenu.
La substance de formule C9H12NO3BrS (294,17) fond entre 134 et 136 C. b) On additionne 0,10 mole (29,0 g) d'acide o- bromméthylbenzylaminométhanesulfonique de 300 ml d'acide bromique à 40%, on chauffe le mélange en 3 heures au bain de vapeur, on évapore à sec sous pression réduite, on addi- tionne le résidu de distillation de 100 ml d'éthanol, on évapore encore à sec, on additionne le résidu de distilla- tion de 300 ml de dioxanne, on ajoute sous agitation en 2 heures par fractions 0,15 mole (17,0 g) de triéthylamine à la suspension chauffée à 45 C, on agite pendant 6 heures à la température indiquée et on traite, comme indiqué, à l'exemple 5 et en b) de l'exemple 1.
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TABLEAU
EMI9.1
a de Drodtit I1..,C91ln-qe l' i8oindolin Procéd Compôsé de Conditions de Rendement inconvénients
EMI9.2
<tb> départ <SEP> réaction <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> théo- <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> rie
<tb>
EMI9.3
hYdrogê- phtsla- 390'C, 21t5 atm. sans in- conditions de
EMI9.4
<tb> nation <SEP> mide <SEP> d'hydrogène, <SEP> dication <SEP> réaction <SEP> ex-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sous <SEP> catalyseurs <SEP> con. <SEP> trêmes
<tb>
<tb>
<tb> pression <SEP> tenant <SEP> Cu-, <SEP> Cd-
<tb>
<tb> et <SEP> Zn, <SEP> milieu <SEP> de
<tb>
<tb> réaction:décaline,
<tb>
<tb>
<tb> dioxanne
<tb>
EMI9.5
phtalo- 800e, 127 a'm. 790 faible rendement
EMI9.6
<tb> dinitrile <SEP> d'hydrogène,
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> nickel-Raney;
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> milieu <SEP> de <SEP> réac-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> :méthanol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-benzyl- <SEP> 50 C, <SEP> 3,5 <SEP> atm. <SEP> 30,5 <SEP> coût <SEP> élevé <SEP> des
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> isoindo <SEP> d'hydrogène, <SEP> Pd, <SEP> matières <SEP> premières
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> line <SEP> Pd/C; <SEP> milieu <SEP> de <SEP> et <SEP> des <SEP> matières
<tb>
EMI9.7
résction:éthanol auxiliaires;
pro.
EMI9.8
<tb> cédé <SEP> conduit <SEP> sous
<tb>
<tb>
<tb> pression
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> réduc- <SEP> phtali- <SEP> LiA1H4, <SEP> éther <SEP> sans <SEP> in- <SEP> ne <SEP> convient <SEP> pas
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> mide <SEP> dication <SEP> pour <SEP> des <SEP> opérations
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aux <SEP> ala- <SEP> industrielles <SEP> pour
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> nates <SEP> des <SEP> raisons <SEP> tech-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> niques <SEP> de <SEP> sécurité
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> réduc- <SEP> phtali- <SEP> 50 C, <SEP> matière <SEP> 50 <SEP> à <SEP> 80 <SEP> grand <SEP> volume <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> mide <SEP> cathodique <SEP> réaction, <SEP> neutra-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> mide <SEP> plomb,mercure,
<SEP> lisation <SEP> de <SEP> grande$
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> électro- <SEP> amalgame <SEP> de <SEP> quantités <SEP> d'acide,
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lytique <SEP> zinc <SEP> ;milieu <SEP> deentraînement <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Y <SEP> réaction:acide <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> et <SEP> iso..
<SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sulfurique <SEP> di- <SEP> lement <SEP> de <SEP> l'isoindo-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lué, <SEP> acide <SEP> sul- <SEP> line <SEP> du <SEP> distillat
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> furique <SEP> dilué <SEP> et <SEP> de <SEP> vapeur <SEP> d'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> acide <SEP> acétique,
<tb>
<tb>
<tb> acide <SEP> chlor-
<tb>
<tb>
<tb> hydrique
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAU (suite)
EMI10.1
<tb> zinc/a- <SEP> 1-chlor- <SEP> zinc/acide <SEP> 8,0 <SEP> 3) <SEP> faible <SEP> rendement,
<tb>
EMI10.2
cide chlor- phots- chlorhy- rait6ment C-OutQ-U-xo hydrique lazîne drique avec antràlU}ement a
EMI10.3
<tb> échauffement <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb> solution <SEP> fortement
<tb> alcaline
<tb>
EMI10.4
1,4-di- zinc/acide 35,04) raitamant coûteux,
chlor- chlorhydri- entraînement à r-
EMI10.5
<tb> phtala- <SEP> que <SEP> avec <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb> zine <SEP> échauffement <SEP> solution <SEP> fortement
<tb>
<tb> spontané <SEP> alcaline
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> décompo3i- <SEP> 2-(p- <SEP> acide <SEP> bro- <SEP> 19,0 <SEP> faible <SEP> rendement
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> par <SEP> toluène <SEP> mique, <SEP> phé-
<tb>
<tb>
<tb> réduction <SEP> sulfonyl- <SEP> nol, <SEP> acide
<tb>
<tb>
<tb> d'un <SEP> sul- <SEP> isoindo-' <SEP> propionique
<tb>
<tb>
<tb> fonamide <SEP> line <SEP> à <SEP> la <SEP> tempé-
<tb>
<tb> rature <SEP> d'é-
<tb>
<tb> bullition
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> cycli- <SEP> w-chlor- <SEP> lessive <SEP> de <SEP> faible <SEP> 2) <SEP> rendement <SEP> extrêmement
<tb>
<tb>
<tb> eation <SEP> hydrate <SEP> soude,éther <SEP> faible,
<SEP> production
<tb>
<tb>
<tb> alcoy- <SEP> d'o-chlor- <SEP> coûteuse <SEP> du <SEP> composé
<tb>
<tb>
<tb> lante <SEP> méthyl- <SEP> de <SEP> départ
<tb>
<tb> benzyle
<tb>
Remarquée: 1) Sauf indication contraire, les rendements indiquée se rapportent au composé de départ utilisé.