BE830510A

BE830510A - Nouvelles -(beta-vinyloxyethyl)alpha-methyl beta-phenethylamines utiles notamment comme anorexiants

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Publication number: BE830510A
Application number: BE2054415A
Authority: BE
Priority date: 1974-06-21
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1975-12-23

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
utiles mtamment comme anorexiants"  <EMI ID=2.1> 

  
Les anorexiants produisent couramment des effets secondaires tels qu'un effet stimulant. Un anorexiant relativement

  
 <EMI ID=3.1> 

  
formule suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
agit comme sédatif plutôt que comme stimulant (Nursing 74, janvier, pages 15 et 16). Les rapports indiquent que la fenfluramine, administrée avant

  
les repas, réduit fortement les teneurs en glucose après l'absorption

  
chez les diabétiques tardifs ayant besoin d'insuline et,contrairement

  
aux autres agents hypoglycémiants, elle semble améliorer la tolérance

  
au glucose chez les diabétiques sans produire d'effets secondaires indésirables, voir "Hypoglycémie Action of Fenfluramine in Diabetics Mellitus", J.R. Turtle et col., Diabètes, 22, pages 858-867, novembre 1973.

  
La présente invention concerne de nouvelles phénéthylamines et plus particulièrement de nouvelles N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl &#65533;-phénéthylamines et leurs sels d'addition d'acidesqui sont utiles

  
comme anorexiants.

  
Les composés selon l'invention sont représentés par

  
la formule générale :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, et leurs sels d'addition d'acides.

  
Dans la présente description, le terme "halogène" désigne le chlore, le fluore, le brome et l'iode.

  
Les composés sont utiles comme anorexiants lorsqu'on les administre oralement aux mammifères à des doses journalières de 5 à
20 mg/kg de poids corporel. 

  
La préparation des composés selon l'invention est présentée par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
On peut préparer les produits de départ par des procédés bien connus dans la technique.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Exemple 1.-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
On chauffe au reflux une solution de 40,2 g (0,3 mole) de phénylacétone, 26,2 g (0,3 mole) de P-vinyloxyéthylamine et 200 ml

  
de benzène anhydre sous un séparateur d'eau de Dean-Stark jusqu'à ce qu'on ait séparé la quantité théorique d'eau (environ 4 h). A la fin de cette durée on séparele benzène sous vide et on reprend l'imine brute résultante dans 450 ml de méthanol anhydre. On ajoute à cette solution
22,6 g (0,6 mole) de borohydrure de sodium par petites portions en 30 mn. 

  
Lorsque l'addition est terminée,on chauffe le mélange de réaction au

  
reflux pendant 3 h. On sépare le méthanol sous vide et on ajoute successivement 300 ml d'eau, 150 ml d'hydroxyde de potassium à 20 &#65533; et 60 g d'hydroxyde de potassium et on extrait l'huile résultante par l'éther. Après séchage

  
 <EMI ID=8.1> 

  
concentration de l'huile résultante, on distille l'huile résiduelle. On obtient 32,5 g (rendement 64 %) du produit sous forme d'une huile

  
 <EMI ID=9.1> 

Exemple 2.-

  
On prépare la N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl &#65533;-(p-chloro-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
oxyéthylamine selon le procédé de l'exemple 1 pour obtenir le produit

  
avec un rendement de 58 % sous forme d'une huile incolore, E : 103-104[deg.]C/0,4 mmHg;

  
 <EMI ID=11.1> 

Exemple 3.-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
On refroidit au bain de glace une solution de 12,0 g
(0,050'mole) de l'amine dans 50 ml d'éther anhydre. On ajoute ensuite lentement 28 ml d'une solution 1,2N de HC1 dans l'éthanol. Après refroidissement au bain de glace pendant 1 h, on recueille le produit par filtration et on le lave à l'éther anhydre. On obtient 9,3 g (rendement

  
 <EMI ID=13.1> 

  

 <EMI ID=14.1> 

Exemple 4.-

  
On prépare la N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl &#65533;-(m-trifluro-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
de la &#65533;-vinyloxyéthylamine selon le procédé de l'exemple 1. On obtient le produit avec un rendement de 32 % sous forme d'une huile incolore,

  
 <EMI ID=16.1> 

Exemple 5.-

  
Chlorhydrate de N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl &#65533;-(m-trifluorométhylphényl)-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
On traite une solution de 12,4 g (0,0454 mole) de l'amine dans 50 ml d'éther anhydre par 25 ml d'une solution 1,2N de HC1 dans l'éthanol à la température du bain de glace. Après refroidissement pendant une nuit à -20[deg.]C, on recueille le produit par filtration et on le

  
 <EMI ID=18.1> 

  
F : 117-118,5[deg.]C. Le sel est soluble dans l'eau.

  

 <EMI ID=19.1> 


  
Exemples 6 à 8.- 

  
On prépare les composés suivants selon le procédé de l'exemple 1 : <EMI ID=20.1>  de la o-fluorophénylacétone et de la P-vinyloxyéthylamine,
- la N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl &#65533;-(m-iodophényl)-éthylamine, à partir de la m-iodophénylacétone et de la &#65533;-vinyloxyéthylamine,
- la N-(&#65533;-vinyloxyéthyl) a-méthyl a-(p-bromophényl)-éthylamine à partir <EMI ID=21.1> 

  
Bien que les composés selon l'invention puissent être administrés seuls, c'est-à-dire comme seuls constituants dans une capsule remplie, il est préférable de préparer avec les composés diverses formes

  
de dosage appropriées pour l'administration orale telles que tablettes, sirops et analogues. Ces formes de dosage sont préparées par des techniques bien connues de l'homme de l'art et comprennent généralement un support

  
ou diluant pharmaceutiqùement acceptable tel que lactose, amidon ou saccharose, conjointement avec des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium et des parfums et édulcorants et analogues.

  
Les composés selon l'invention, en particulier les chlorhydrates des composés de formule B selon laquelle R est un atome de

  
 <EMI ID=22.1> 

  
et sont considérablement moins toxiques que la fenfluramine et plus puissants comme le montrent les renseignements suivants.

  
Toxicité aiguë chez le rat

  
Comme le montre le tableau I, ci-après, les composés

  
 <EMI ID=23.1> 

  
sont approximativement quatre fois moins toxiquesque la fenfluramine. 

TABLEAU I

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  
Le tableau II, ci-dessous, indique le pourcentage de variation de la consommation moyenne journalière d'aliment à diverses doses d'administration de fenfluramine ou des chlorhydrates des composés de formule B dans laquelle R est un atome de chlore ou un groupe CF3

  
 <EMI ID=25.1> 

  
d'aliment (DE-.). Les données obtenues montrent que le composé dans lequel R est un atome de chlore est environ 2,5 fois plus puissant que la fenfluramine,tandis que le composé dans lequel R est un groupe CF3 est presque 1,2 fois plus puissant. Dans cette étude, les médicaments sont administrés 1 h avant l'alimentation au cinquième jour d'une absorption régulière d'aliment à des doses de 5, 10 et 20 mg/kg; on administre chaque dose à cinq rats et on utilise quinze rats comme témoins.

TABLEAU II

  

 <EMI ID=26.1> 
 

  
L'effet du prétraitement par la fenfluramine et par

  
les chlorhydrates des composés de formule B dans laquelle R est un atome

  
de chlore ou ud groupe CF3 sur les teneurs en lipides et en glucose

  
dans le sérum des rats obtenues par gavage à l'huile d'olive.

  
Il a été indiqué que le traitement des rats par la fenfluramine produit une augmentation rapide de la concentration des acides gras libres dans le plasma (Bizzi, A et col.). Malgré les teneurs accrues en acides gras, le médicament produit également une diminution

  
des triglycérides du plasma chez les animaux nourris mais non soumis

  
au jeûne(Garattini, S. et col.). L'effet d'abaissement du taux de triglycérides par la fenfluramine a été apparenté, au moins partiellement,

  
à l'inhibition de l'absorption intestinale des triglycérides (Bizzi, A. et col.). Il a été démontré que la forte élévation de la teneur en triglycérides du plasma plusieurs heures après gavage à l'huile d'olive est inhibée par un traitement préalable des rats par la fenfluramine.

  
L'étude ci-après a été mise au point pour comparer les effets de la fenfluramine et des chlorhydrates des composés de formule B

  
où R=C1 ou CF3 sur les teneurs en glucose et en lipide du sérum chez des rats mâles après un repas à l'huile d'olive.

  
Méthodes

  
On divise en huit groupes de la façon suivante vingt-quatre rats mâles Sprague Dawley (200-250 g) : 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1>  

  
On ne fait pas jeûner les animaux. Lorsque cela est indiqué, les rats sont prétraités (par voie intrapéritonéale) avec le médicament approprié pendant 2 h avant l'administration de l'huile d'olive. 3 h après le traitement à l'huile d'olive, on anesthésie les animaux

  
à l'éther et on prélève des échantillons de sang par ponction cardiaque

  
du coeur exposé. Dans chaque cas, le temps total de traitement est de 5 h.

  
Résultats

  
Les paramètres du sang mesurés après la période expérimentale de 5 h sont rassemblés dans le tableau III, ci-après. Les renseignements obtenus montrent que :

  
1. Tous les animaux recevant l'huile d'olive seule ou l'huile d'olive

  
et le médicament présentent une augmentation de 2,5-3,3 fois dans

  
la teneur en acides gras libres du sérum par rapport aux rats témoins non traités. L'élévation de la teneur en acides gras libres est probablement reliée à la fois à l'huile et aux médicaments.

  
 <EMI ID=29.1> 

  
comparables à la fenfluramine pour l'inhibition de l'augmention de la teneur en triglycérides du sérum provoquée par gavage à l'huile

  
 <EMI ID=30.1> 

  
3. L'élévation des teneurs en glycérol du sérum induites par l'huile

  
d'olive n'est que légèrement inhibée par le traitement préalable

  
avec les médicaments (16-35 %).

  
4. Les concentrations en glucose du sérum restent relativement inchangées chez le groupe témoin et les groupes traités.

  
5. Dans ces conditions,l'huile d'olive provoque apparemment une augmentation

  
de 45 % de la teneur en cholestérol dans le sérum. Cette augmentation n'est pas affectée par le prétraitement à la fenfluramine, mais réduite

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1>  
 <EMI ID=33.1> 
 <EMI ID=34.1> 
 .1

  
Essai d'évitement de Sidman chez le rat

  
On étudie la fenfluramine et le chlorhydrate du

  
composé de formule B où R=C1 dans l'essai d'évitement de Sidman. Les

  
données pour les essais sur la fenfluramine montrent que toutes les doses sont efficaces pour la production de résultats significatifs. L'administration de la fenfluramine produit des résultats indicatifs de composés

  
du type amphétamine, la même augmentation du taux de réponse et la diminution de la fréquence de chocs qui l'accompagne. Le chlorhydrate du composé de formule B où R=C1 ne modifie pas globalement les résultats de

  
manière significative, en produisant seulement une nette diminution de la fréquence de chocs, le taux de réponse restant stable.

  
On utilise la fenfluramine comme composé standard à

  
titre comparatif dans l'étude des médicaments anorexiants. Les effets

  
du comportement induit par le médicament sont évalués par la technique d'évitement de Sidman (M.J. Sidman, Comp. Physiol. Psychol. 46, pages 253-261,
1953).

  
On utilise des rats à dos noir Long Evans mâles (Laboratoires Simonsen) pesant environ 500 g individuellement dans des chambres d'essais pour rongeurs de la Société Lehigh Valley Electronics. Les séances (jour/nuit) sont de 7 h 30 mn et de 14 h,respectivement. Le paradigme consiste en

  
 <EMI ID=35.1> 

  
aucun des deux de réflexe extéroceptif. L'intervalle qui s'écoule entre deux chocs,ou intervalle de choc à choc,est d'une valeur fixe prédéterminée

  
(10 s) et programmé au moyen d'une minuterie à répétition. Lorsque le rat répond en pressant sur un levier, l'intervalle de choc à choc est arrêté

  
et l'intervalle de réponse à choc démarre. Cet intervalle est également d'une durée fixe prédéterminée (30 s) et programmé au moyen d'une minuterie à répétition. Les deux minuteries ne fonctionnent jamais simultanément. L'intervalle de réponse à choc commence à nouveau chaque fois que le rat répond en appuyant sur le levier. Si l'intervalle s'écoule sans réponse

  
de la part du rat, celui-ci reçoit un choc (une demi-seconde,10 mA) par

  
le plancher grillagé, l'intervalle de réponse à choc s'arrête et l'intervalle de choc à choc recommence.

  
On évalue les effets du médicament par le pourcentage

  
de variations de comportement du rat par rapport à sa fréquence de base
(réponses par minute et chocs par minute). Ces effets sont analysés sur des durées de 15 mn et on détermine un pourcentage global de variations (indice de réponse et indice de choc). 

  
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau IV, suivant, pour une dose orale de 8 mg/kg, avec un nombre de rats de 4 et une durée de séance de 7 h 30 mn.

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=36.1> 


  
La fenfluramine à 8 mg/kg présente un effet du type amphétamine sur le comportement du rat tandis que le chlorhydrate du

  
composé de formule B dans laquelle R*C1 ne modifie pas de manière significative le comportement des rats, sauf pour le paramètre de fréquence

  
de chocs qui est réduit.

Essais de symptomatologie chez les souris

  
Contrairement à la fenfluramine et à la méthamphétamine

  
qui présentent des effets stimulants à faibles doses (10-50 mg/kg),

  
on n'observe qu'un faible effet stimulant à des doses élevées (300-1000 mg/kg)

  
 <EMI ID=37.1>  

REVENDICATIONS

  
Nouvelles N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl P-phénéthylamines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, et leurs sels d'addition d'acides.

Claims

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-(p-vinyloxyéthyl) a-méthyl �-phénéthylamine.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce <EMI ID=39.1>

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de N-(P-vinyloxyéthyl) a-méthyl P-(p-chlorophényl)-éthylamine.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

<EMI ID=40.1>

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de N-(�-vinyloxyéthyl) �-(m-trifluorométhylphényl)-éthylamine.

7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anorexiants,

<EMI ID=41.1>

amines selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

8. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 7.

9. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent en formes orales, de préférence à des doses journalières de 5 à 20 mg/kg

de poids corporel. 10. Nouvelles N-(B-vinyloxyéthyl) a-méthyl B-phénéthylamines utiles notamment comme anorexiants, substantiellement telles que décrites précédemment. NOTE D'INFORMATION

La titulaire de la susdite demande de brevet en Belgique nous signale que des erreurs matérielles se sont glissées dans la transcription du mémoire descriptif.

En effet, ces erreurs sont les suivantes :

Page 8, lr paragraphe :

L'effet du prétraitement ...

doit être remplacé par le paragraphe suivant :

On étudie l'effet du prétraitement par la fenfluramine et par les chlorhydrates des composés de formule B

dans laquelle R est un atome de chlore ou un groupe

CF3 sur les teneurs en lipides et en glucose dans

le sérum des rats obtenues par gavage à l'huile d'olive et on trouve qu'ils inhibent la brusque augmentation delà teneur en triglycérides.

Page 8, ligne 7 :

après (Bizzi, A et col., il faudrait ajouter :

Amphétamines and Related Compounds, Raven Press,

New York, 1970). Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un.brevet-d'invention ne peut être de nature à

apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le continu de cette note

n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet

que de compléter des références à la technique antérieure,

dans l'intérêt du lecteur.

Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement

la demande de brevet n[deg.] PV 2/54415 si celle-ci ne l'était pas,en tout ou en partie,en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Il autorise l'Administration à joindre cette note

au dossier du brevet et en délivrer photocopie.