BRPI0017548B1 - Composto, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

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ethyl
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piperidin
quinazoline
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Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Patrick Ple
Darren Mckerrecher
Laurent Francois Andre Hennequin
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Astrazeneca Ab
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Description

"COMPOSTO” Dividido do PI0008128-0, depositado em 08/ 02/ 2000; A presente invenção diz respeito aos derivados de quinazolina, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contenham como o ingrediente ativo, a métodos para o tratamento de estados de doença associados com à angiogênese e/ou à permeabilidade vascular aumentada, ao seu uso como medicamentos ou ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso na produção de efeitos antiangiogênicos e/ou na redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como os seres humanos. A angiogênese normal desempenha um papel importante em uma variedade de processos que incluem o desenvolvimento embriônico, a cura de ferimentos e diversos componentes da função reprodutora feminina. A angiogênese indesejável ou patológica foi associada com estados de doença que incluem a retinopatia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57 a 66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27 a 31). Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenhe um papel tanto nos processos fisiológicos normais quanto nos patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829 a 837; Senger et al, 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303 a 324). Diversos polipeptídeos com a atividade promotora do desenvolvimento de célula endotelial in vitro foram identificados incluindo, os fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e básicos (aFGF & bFGF) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em virtude da expressão restrita de seus receptores, a atividade do fator de desenvolvimento do VEGF, em comparação com aquele dos FGFs é relativamente específico em tomo das células endoteliais. Evidências recentes indicam que o VEGF é um importante estimulador tanto da angiogênese normal quanto da patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848 a 859; Kolch et al, 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139 a 155) e da permeabilidade vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017 a 20024). O antagonismo da ação do YEGF pelo sequestro do VEGF com o anticorpo pode resultar na inibição do desenvolvimento do tumor (Kim et al, 1993, Nature 362: 841 - 844). O FGF básico (bFGF) é um potente estimulador da angiogênese (por exemplo, Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876 a 880) e os níveis aumentados de FGFs foram observados no soro (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386 a 392) e na urina (Nguyen et al, 1993, J. Natl. Câncer. Inst. 85: 241 e 242) de pacientes com câncer.
Os receptores de tirosina quinases (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembranas consistem caracteristicamente de um domínio de ligação de ligando extracelular conectado através de um segmento na membrana plasmática a um domínio de tirosina quinase intracelular. A ligação do ligando ao receptor resulta no estímulo da atividade da tirosina quinase associada ao receptor que leva à fosforilação dos resíduos de tirosina tanto no receptor quanto em outras moléculas intracelulares. Estas mudanças na fosforilação da tirosina iniciam uma sinalização em cascata que leva a uma variedade de respostas celulares. Até esta data, pelo menos dezenove sub-famílias distintas de RTK, definidas pela homologia da sequência de aminoácido, foram identificadas. Uma destas sub-famílias está presentemente compreendida pelo receptor de tirosina quinase como fms, Flt ou Fltl, o receptor contendo o domínio inserido por quinase, KDR (também referido como Flk-1) e um outro receptor de tirosina quinase como fms. Flt4. Dois destes RTKs relacionados, Flt e KDR, mostraram-se ligar ao VEGF com alta afinidade (De Vries et al, 1992, Science 255: 989 a 991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579 a 1586). A ligação do VEGF a estes receptores expressos nas células heterólogas foi associada com as mudanças no estado da fosforilação da tirosina de proteínas celulares e fluxos de cálcio. A presente invenção está fundamentada na verificação de compostos que inibem surpreendentemente os efeitos da VEGF, uma propriedade de valor no tratamento de estados de doença associados com a angiogênese e/ou permeabilidade vascular aumentada, tais como câncer, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, formação excessiva de cicatrizes e adesões, endometriose, sangramento uterino disfuncional e doenças oculares com a proliferação de vaso retinal. Os compostos da presente invenção possuem, no geral, potência maior contra a tirosina quinase do receptor de VEGF do que contra a tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF). Os compostos da invenção que foram testados possuem atividade contra a tirosina quinase do receptor de VEGF, tal que estes podem ser usados em uma quantidade suficiente para inibir a tirosina quinase do receptor de VEGF enquanto não demonstra nenhuma atividade significante contra a tirosina quinase do receptor de EGF. Os compostos da presente invenção possuem, no geral, potência maior contra a tirosina quinase do receptor de VEGF do que contra a tirosina quinase do receptor de FGF Rl. Os compostos da invenção que foram testados possuem atividade contra a tirosina quinase do receptor de VEGF, tal que estes podem ser usados em uma quantidade suficiente para inibir a tirosina quinase do receptor de VEGF enquanto não se demonstra nenhuma atividade significante contra a tirosina quinase do receptor de FGF Rl.
De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I: em que: o C do anel é uma porção bicíclica ou tricíclica de 8, 9, 10, 12 ou 13 membros cuja porção pode ser saturada ou insaturada, que pode ser aromática ou não aromática e que podem conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N e S; Z é -O-, -NH-, -S-, -CH2- ou uma ligação direta; n é um número inteiro de 0 a 5; m é um número inteiro de 0 a 3; R representa hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila Ci_3, alcóxi Ci.3, alquila Ci-3 sulfanila, -NR3R4 (em que R3 e R4, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio ou alquila Ci_3) ou R5X1- (em que X1 representa uma ligação direta, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C(0)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-, -NR9S02- ou -NR10- (em que R6, R7, R8, R9 e R10 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3) e R5 é selecionado de Um dos seguintes vinte e dois grupos: 1) hidrogênio, oxiranilalquila Cm ou alquila C1.5 que podem ser não substituídos ou que podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, cloro, bromo e amino; 2) alquila C1.5 X2 C(0)Rn (em que X2 representa -O- ou -NR - (em que R representa hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2_3) e R11 representa alquila Ci.3, -NR13R14 ou -OR15 (em que R13, R14 e R15 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, alquila C1.5 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3)); 3) alquila Ci_5 X3R16 (em que X3 representa -O-, -S-, -SO-, - S02-, -0C(0)-, -NR17C(0)-, -C(0)NR18-, -so2nr19-, -NR20SO2- ou -nr21-(em que R , R , R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2_3) e R16 representa hidrogênio, alquila C1.3, ciclopentila, ciclo-hexila ou um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila C1.3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi C1.4 e cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.4, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Ci. 4, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonilalquila Cm, alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, di(alquila Cm) amino, alquila C1.4 amino-alquila Cm, di(alquila Cm) amino-alquila Cm, alquila Cm amino-alcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e ^ grupo -(-O-)í(alquila Ci.4)ganel D (em que fé0oul,gé0ouleoDdo anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 4) alquila Ci_5 X4 alquila Ci_5 X5R22 (em que X4 e X5 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR23C(0)-, -C(0)NR24-, -S02NR25-, -NR26S02- ou -NR27- (em que R23, R24, R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1-3 ou alcóxi Ci-3 alquila C2.3) e R representa hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci^alquila C2.3); 5) R (em que R é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros (ligado por intermédio de carbono ou nitrogênio) com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila Cm» hidroxialquila Cm, alcóxi Q. 4, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Ci_4, alquila C1.4 amino, di(alquila Ci.4 amino, alquila Ci.4 amino-alquila Cm, di(alquila Ci.4) aminoalquila Cm, alquila Cm amino alcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-O-)í(alquila C\. 4)ganelD (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 6) alquila Ci.5 R (em que R é como definido aqui); 7) alquenila C2-5 R28 (em que R28 é como definido aqui); 8) alquinila C2-5 R (em que R é como definido aqui); 9) R (em que R representa um grupo piridona, um grupo fenila ou um grupo heterocíclico aromático de 5 ou de 6 membros (ligado por intermédio de carbono ou nitrogênio) com 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, cuja piridona, fenila ou grupo heterocíclico aromático pode carregar até 5 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, amino, alquila Cm, alcóxi Cm, hidroxialquila, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, hidroxialcóxi Cm, carbóxi, trifluorometila, ciano, -C(O)NR30R31, - NR32C(0)R33 (em que R30, R31, R32 e R33, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, alquila Cm ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e um grupo -(-O-)f(alquila Ci.4)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 10) alquila C 1.5 R (em que R é como definido aqui); 11) alquenila C2-5 R (em que R é como definido aqui); 12) alquinila C2-5 R29 (em que R29 é como definido aqui); 13) alquila C1.5 X6R29 (em que X6 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR34C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR36-, -NR37S02- ou -NR38- (em que R , R , R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci„3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e R29 é como definido aqui); 14) alquenila C2-5 X7R29 (em que X7 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, -SOzNR41-, -NR42S02- ou -NR43- (em que R39, R40, R41, R42 e R43 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2-3) e R é como definido aqui); 15) alquinila C2-5 X8R29 (em que X8 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR41C(0)-, -C(0)NR45-, -S02NR46-, -NR47S02- ou -NR48- (em que R44, R45, R46, R47 e R48 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2.3) e R29 é como definido aqui); 16) alquila C1.4X9 alquila C1.4R29 (em que X9 representa -O-, - S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(0)-, -C(0)NR5°-, -so2nr51-, -NR52S02- ou -NR53-(em que R49, R50, R51, R52 e R53 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi Ci„3 alquila C2-3) e R é como definido aqui); 17) alquila Ci_4 X9 alquila Cm R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Ci.4)amino, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 19) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila CM amino, N,N-di(alquila Cm) amino, aminossulfonila, N-alquila C\. 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 20) alquenila C2-5 X9 alquila Cm R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 21) alquinila C2-5 X9 alquila Cm R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); e 22) alquila Cm R54 (alquila CM)q(X9)rR55 (em que X9 é como definido aqui, qéOoul,réOoul,e R54 e R55 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm, ciclopentila, ciclo-hexila e um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila Ci.3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi Cm e cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Cm, alcóxi Cm alquila CM, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, di(alquila Cm) amino, alquila Cm amino-alquila Cm, di(alquila Cm) aminoalquila Cm, alquila Cm aminoalcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-O-)f(alquila Ci.4)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm), com a condição de que R54 não possa ser hidrogênio); e adicionalmente em que qualquer grupo alquila C2-5, alquenila C2-5 ou alquinila in R5X1- pode carregar um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e amino); R1 representa hidrogênio, oxo, halogênio, hidróxi, alcóxi Cm, alquila Cm, alcóxi Cm metila, alcanoila Cm, haloalquila Cm, ciano, amino, alquenila C2-5, alquinila C2-5, alcanoilóxi C1.3, nitro, alcanoilamino Cm, alcóxi Cm carbonila, alquila Cm sulfanila, alquila Cm sulfinila, alquila Cm sulfonila, carbamoila, N-alquila Cm carbamoila, N,N-di(alquila Cm) carbamoila, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila, N,N-di(alquila Ci.4)amino-sulfonila, N-(alquila C1.4 sulfonil) amino, N-(alquila C1.4 sulfonil)-N-(alquila C1.4) amino, N,N-di(alquila C1.4 sulfonil) amino, uma cadeia de alquileno C3.7 unida a dois átomos de carbono C do anel, alcanoila Cm aminoalquila Cm, carbóxi ou um grupo R56X10 (em que X10 representa uma ligação direta, -O-, -CHr, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57C(0)-, - C(0)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO-, ou -NR61- (em que R57, R58, R59, R60 e R61 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3) e R56 é selecionado de um dos seguintes vinte e dois grupos: 1) hidrogênio, oxiranilalquila Cm ou alquila Cm que podem ser não substituídos ou que podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, cloro, bromo e amino; 2) alquila Cm X" C(0)R62 (em que X11 representa -O- ou -NR - (em que R representa hidrogênio, alquila Cm ou alcóxi Cm alquila C2-3) e R62 representa alquila Cm, -NR64R65 ou -OR66 (em que R64, R65 e R66 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, alquila Cm ou alcóxi Cm alquila C2.3)); 3) alquila Cm X12R67 (em que X12 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR68C(0)-, -C(0)NR69-, -so2nr70-, -NR71S02- ou -NR72-(em que R68, R69, R70, R71 e R72 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Cm ou alcóxi Cm alquila C2-3) e R representa hidrogênio, alquila Cm, ciclopentila, ciclo-hexila ou um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila Cm P°de carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi Cm e cuj° grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Ci_ 4, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonilalquila Cm, alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, di(alquila Cm) amino, alquila Cm amino-alquila Cm, di(alquila Cm) amino-alquila Cm, alquila Cm amino-alcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-O-)í(alquila Ci.4)ganel D (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 4) alquila Ci_5 X13 alquila Ci.5 X14R73 (em que X13 e X14 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR74C(0)-, -C(0)NR75-, -S02NR76-, -NR77S02- ou -NR78- (em que R74, R75, R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3) e R representa hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3); 5) R79 (em que R79 é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros (ligado por intermédio de carbono ou nitrogênio) com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.4, alquila Cm, hidroxialquila C1.4, alcóxi Ci. 4, alcóxi Ci_4 alquila C1.4, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Cm, alquila C1.4 amino, di(alquila Cm amino, alquila C1.4 amino-alquila C1.4, di(alquila Cm) aminoalquila Cm, alquila Cm amino-alcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-O-)f(alquila Ci. 4)ganelD (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 70 70 6) alquila Ci_5 R (em que R é como definido aqui); 7) alquenila C2.5 R (em que R é como definido aqui); 8) alquinila C2_5 R79 (em que R79 é como definido aqui); 9) R80 (em que R80 representa um grupo piridona, um grupo fenila ou um grupo heterocíclico aromático de 5 ou de 6 membros (ligado por intermédio de carbono ou nitrogênio) com 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, cuja piridona, fenila ou grupo heterocíclico aromático pode carregar até 5 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, amino, alquila Cm, alcóxi Cm» hidroxialquila Cm, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, hidroxialcóxi Cm, carbóxi, trifluorometila, ciano, -C(0)NR R , - NR83C(0)R84 (em que R81, R82, R83 e R84, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, alquila C1.4 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e um grupo -(-O-)f(alquila Ci.4)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.4)); on ολ 10) alquila C 1.5 R (em que R é como definido aqui); ολ on 11) alquenila C2-5 R (em que R é como definido aqui); 12) alquinila C2-5 R80 (em que R80 é como definido aqui); 13) alquila C1.5 X15R80 (em que X15 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR85C(0)-, -C(0)NR86-, -S02NR87-, -NR88S02- ou -NR89- (em que R , R , R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, OA alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2-3) e R é como definido aqui); 14) alquenila C2-5 X16R80 (em que X16 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR90C(O)-, -C(0)NR91-, -S02NR92-, -NR93S02- ou -NR94- (em que R90, R91, R92, R93 e R94 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e R80 é como definido aqui); 15) alquinila C2-5 X17R80 (em que X17 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR95C(0)-, -C(0)NR96-, -SO2NR97-, -NR98S02- ou -NR99- (em que R95, R96, R97, R98 e R99 cada um representa independentemente hidrogênio, ΟΛ alquila Ci_3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e R é como definido aqui); 16) alquila Ci_4X18 alquila C1.4R80 (em que X18 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR100C(O)-, -C(0)NR101-, -S02NR102-, -NR103SO2- ou -NR104- (em que R100, R101, R102, R103 e R104 cada um representa ΟΛ independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1-3 alquila C2.3) e R é como definido aqui); 17) alquila C1.4 X18 alquila C1-4 R79 (em que X18 e R79 são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila C1.4 amino, N,N-di(alquila Cm) amino, aminossulfonila, N-alquila Ci. 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 19) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Cm) amino, aminossulfonila, N-alquila Ci. 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 20) alquenila C2-5 X18 alquila Cm R79 (em que X18 e R79 são como definidos aqui); 21) alquinila C2-5 X18 alquila Cm R79 (em que X18 e R79 são como definidos aqui); e 22) alquila CM R105 (alquila CM)x(X18)yR106 (em que X18 é como definido aqui, x é 0 ou 1, y é 0 ou 1 e R105 e R106 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm, ciclopentila, ciclo-hexila e um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila Cm pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi Cm o cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Cm, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, di(alquila Cm) amino, alquila Cm amino-alquila Cm, di(alquila Cm) aminoalquila Cm, alquila Cm aminoalcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-O-)f(alquila Ci.4)ganelD (em que fé0oul,gé0ouleo D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm), com a condição de que R105 não possa ser hidrogênio); e adicionalmente em que qualquer grupo alquila C2.5, alquenila C2-5 ou alquinila em R56X10- pode carregar um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e amino); ou um sal deste ou um pró-medicamento deste, por exemplo, um éster ou uma amida na fabricação de um medicamento para o uso na produção de efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como os seres humanos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fopmecido o uso de compostos da fórmula 1: em que: o C do anel é uma porção bicíclica de 9 ou 10 membros que pode ser saturada ou insaturada, que pode ser aromática ou não aromática e que pode conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N e S; Z é -O-, -NH-, -S-, -CH2- ou uma ligação direta; R1 representa hidrogênio, oxo, halogênio, hidróxi, alcóxi Cm> alquila Cm, alcóxi Cm metila, alcanoíla Cm, haloalquila Cm, ciano, amino, alquenila C2-s, alquinila C2-5, alcanoilóxi C1.3, nitro, alcanoíla Cm amino, alcóxi Cm carbonila, alquila Cm sulfanila, alquila Cm sulfmila, alquila Cm sulfonila, carbamoíla, N-alquila Cm carbamoíla, N,N-di(alquila Cm) carbamoíla, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila, N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila, N-(alquila Cm sulfonil) amino, N-(alquila Cm sulfonil)-N-(alquila Cm) amino, N,N-di(alquila Cm sulfonil) amino ou uma cadeia de alquileno C3.7 unida aos dois átomos de carbono do C do anel; n é um número inteiro de 0 a 5; m é um número inteiro de 0 a 3; R2 representa hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila Ci_3, alcóxi Ci_3, alquila Ci_3 sulfanila, -NR3R4 (em que R3 e R4, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio ou alquila Ci_3), ou R5X1- (em que X1 representa uma ligação direta, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR^O)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-, -NR9S02,- ou -NR10- (em que R6, R7, R8, R9 e R10 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_3 ou alquila Cj.3 alcóxi C2.3) e R5 é selecionado de um dos seguintes vinte e um grupos grupos: 1) hidrogênio ou alquila C1.5 que podem ser não substituídos ou que podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor e amino: 2) alquila C1.5 X2 C(0)Rn (em que X2 representa -O- ou -NR - (em que R representa hidrogênio, alquila Ci.3 ou alcóxi Ci-3 alquila C2_3) e R11 representa alquila Ci_3, -NR,3R14 ou -OR15 (em que R13, R14 e R15 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, alquila C1.5 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3)); 3) alquila Ci_5 X3R16 (em que X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR17C(0)-, -C(0)NR18-, -so2nr19-, -NR20SO2- ou -NR21-(em que R , R , R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C3.3 ou alcóxi Ci.3 alquila C2.3) e R16 representa hidrogênio, alquila Ci.3, ciclopentila, ciclo-hexila ou um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila Ci.3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi Cm e cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, alquila Ci_4, hidroxialquila Ci„4, alcóxi Ci_4); 4) alquila Ci_5 X4 alquila C1.5 X5R22 (em que X4 e X5 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR23C(0)-, -C(0)NR24-, -SO2NR25-, -NR26S02- ou -NR27- (em que R23, R24, R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3) e R22 representa hidrogênio ou alquila C1.3); 5) R (em que R é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros (ligado por intermédio de carbono ou nitrogênio) com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_4, alquila C1.4, hidroxialquila C1.4, alcóxi Q. 4, alcóxi C1.4 alquila Cm, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, 6) alquila Ci_5 R (em que R é como definido aqui); ΛΟ ΛΑ 7) alquenila C2.5 R (em que R é como definido aqui); 8) alquinila C2.5 R (em que R é como definido aqui); 9) R (em que R representa um grupo piridona, um grupo fenila ou um grupo heterocíclico aromático de 5 ou de 6 membros (ligado por intermédio de carbono ou nitrogênio) com 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, cuja piridona, fenila ou grupo heterocíclico aromático pode carregar até 5 substituintes ou um átomo de carbono disponível selecionado de hidróxi, halogênio, amino, alquila Cm, alcóxi Cm, hidroxialquila Cm, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, hidroxialcóxi Cm, carbóxi, trifluorometila, ciano, -C(O)NR30R31 e -NR32C(0)R33 (em que R30, R31, R32 e R , que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, alquila Cm ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3); 10) alquila C1-5 R29 (em que R29 é como definido aqui);
ΛΛ <JQ 11) alquenila C2.5 R (em que R é como definido aqui); 12) alquinila C2.5 R (em que R é como definido aqui); 13) alquila C1.5 X6R29 (em que X6 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR34C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR36-, -NR37S02- ou -NR38- (em que 'XA Oi 1/ ίο R , R , R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2-3) e R29 é como definido aqui); 14) alquenila C2-5 X7R29 (em que X7 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, -S02NR41-, -NR42S02- ou -NR43- (em que R39, R40, R41, R42 e R43 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi Q.3 alquila C2-3) e R29 é como definido aqui); 15) alquinila C2.s X8R29 (em que X8 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(0)-, -C(0)NR45-, -S02NR46-, -NR47S02- ou -NR48- (em que R44, R45, R46, R47 e R48 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e R é como definido aqui); 16) alquila C1.3 X9 alquila Ci_3 R29 (em que X9 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(0)-, -C(0)NR50-, -SO2NR51-, -NR52S02- ou -NR53-(em que R49, R50, R51, R52 e R53 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e R é como definido aqui); 17) alquila Ci_3 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila C1-4 amino, N,N-di(alquila C1.4) amino, aminossulfonila, N-alquila Ci_ 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Ci_4) aminossulfonila; 19) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Ci_4) amino, aminossulfonila, N-alquila Ci_ 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila C1.4) aminossulfonila; 20) alquenila C2-5 X9 alquila Cm R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui) e 21) alquinila C2-5 X9 alquila Cm R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, na fabricação de um medicamento para o uso na produção na produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como seres humanos.
Preferivelmente, o C do anel é uma porção bicíclica aromática de 9 ou 10 membros que pode conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N e S.
Mais preferivelmente, o C do anel é uma porção bicíclica heteroaromática de 9 ou 10 membros que pode conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N e S.
Particularmente, o C do anel é uma porção bicíclica heteroaromática de 9 ou 10 membros que pode conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N e S.
De acordo com um aspecto da presente invenção o C do anel é uma porção bicíclica heteroaromática de 9 membros que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção o C do anel é uma porção bicíclica heteroaromática de 10 membros que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio, por exemplo, quinolinila.
Especialmente o C do anel é indolila ou quinolinila.
Preferivelmente Z é -O-, -NH-, -S- ou uma ligação direta.
Mais preferivelmente Z é -O-, -NH- ou -S-.
Particularmente Z é -O- ou -S-, especialmente -O-.
Vantajosamente X10 representa uma ligação direta, -O-, -S-, -NR57C(0)-, -NR60SO2- ou -NR61- (em que R57, R60 e R61 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_2 ou alcoxietila Ci_2).
Preferivelmente X10 representa uma ligação direta, -O-, -S-, -NR57C(0)-, -NR60SO2- (em que R57 e R60 cada um representa independentemente hidrogênio ou alquila Ci.2) ou NH.
Mais preferivelmente X10 representa -O-, -S-, -NR57C(0)- (em sn que R representa hidrogênio ou alquila C1.2) ou NH.
Particularmente X10 representa -O- ou -NR57C(0)- (em que R representa hidrogênio ou alquila Ci.2, mais particularmente -O- ou -NHC(O)-, especialmente -0-.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção X10 representa -O- ou uma ligação direta.
Vantajosamente X12 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR68C(0)-, -NR71SC>2,- ou -NR72- (em que R68, R71 e R72 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.2 ou alcoxietila Ci.2).
Preferivelmente X12 representa -O-, -S-, -SO-, -S02- ou -NR72-(em que R representa hidrogênio, alquila Ci_2 ou alcoxietila Ci_2). 1 'y 77 Mais preferivelmente X representa -O- ou -NR - (em que R72 representa hidrogênio ou alquila Ci.2).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção X representa -O-, -S02-, -NR71S02- ou -NR72- (em que R71 e R72 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci„2 ou alcóxi Ci.2 etila).
Vantajosamente X18 representa -O-, -S- ou -NR104- (em que R104 representa hidrogênio, alquila Ci_2 ou alcóxi Ci.2 etila).
Preferivelmente X18 representa -O- ou -NR104- (em que R104 representa hidrogênio ou alquila Ci_2). 18 De acordo com um outro aspecto da presente invenção X representa -O-, -CONR101 ou -NR104- (em que R101 e R104 cada um representa independentemente hidrogênio ou alquila Ci_2).
Vantajosamente R67 representa um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_ 3s alquila Ci_3, hidroxialquila C1.3, alcóxi Ci_3, alcóxi Ci.2 alquila C1.3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Ci_3 amino, di(alquila examino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C].3) aminoalquila C1.3, alquila Ci„3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila Ci_3) aminoalcóxi C1.3 e um grupo -(-0-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Preferivelmente R é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1.2 alquila Ci_3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila Cj.3, alcóxi Ci_3 carbonila, alquila Ci. 3 amino, di(alquila Ci.3)amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila Ci_3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Mais preferivelmente R67 é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1.2 alquila Ci_3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Q. 3 amino, di(alquila Ci.3)amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila Ci_3, alquila C 1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1-3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Particularmente R67 é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo -(-O-)f(alquila Ci.3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
*7Q
Preferivelmente R é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C].3, alquila Ci_3, hidroxialquila Ci_3, alcóxi Ci.3, alcóxi C1-2 alquila C1.3, alquila Ci.2 sulfonil-alquila Ci_3, alcóxi Ci.3 carbonila, alquila Ci. 3 amino, di(alquila Ci.3)amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1-3) aminoalquila Ci_3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-0-)f (alquila Ci_3)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Mais preferivelmente R79 é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1-3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1.2 alquila C1.3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi Ci_3 carbonila, alquila Q. 3 amino, di(alquila Ci.3)amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi Cj_3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci„3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Particularmente R79 é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que f éOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Vantajosamente R105 e R106 são cada independentemente um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci_2 alquila Ci_3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Ci. 3 amino, di(alquila C1.3) amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila Cj.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi Ci_3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Preferivelmente R105 e R106 são cada independentemente selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_ 3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci_2 alquila C1.3, alquila C1-2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila C1-3) amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi Ci_3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Mais preferivelmente R105 e R106 são cada independentemente selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1.2 alquila C1.3, alquila C1.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Ci_3 amino, di(alquila Ci.3)amino, alquila Ci_3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1-3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi Ci_3 e um grupo -(-O-)f (alquila Cj.3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Particularmente R105 e R106 são cada independentemente selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo -(-0-)f (alquila Ci^anel D (em que féOoul,géOoul eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Vantajosamente R1 representa oxo, halogênio, hidróxi, alcóxi Ci.4, alquila Cm, alcóxi Cm metila, alcanoila Cm, haloalquila Cm, ciano, amino, alquenila C2-5, alquinila C2-5, alcanoilóxi Ci_3, nitro, alcanoilamino Ci_ 4, alcóxi Cm carbonila, alquilsulfanila Cm, alquila Cm sulfinila, alquila Cm sulfonila, carbamoila, N-alquila Cm carbamoila, N,N-di(alquila Cm) carbamoila, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila, N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila, N-(alquila Cm sulfonil) amino, N-(alquila Cm sulfonil)-N-(alquila Cm) amino, N,N-di(alquila Cm sulfonil) amino, uma cadeia de alquileno C3.7 unida aos dois átomos de carbono do C do anel, alcanoila Cm amino-alquila Cm, carbóxi ou um grupo R56X10 (em que X10 é como definido aqui e R56 é selecionado de um dos seguintes nove grupos: 1) alquila Cm X12R67 (em que X12 e R67 são como definidos aqui); 2) R (em que R é como definido aqui); 3) alquila Ci_5 R79 (em que R79 é como definido aqui); 4) alquenila C2-5 R79 (em que R79 é como definido aqui); 5) alquinila C2-5 R79 (em que R79 é como definido aqui); 6) alquila C1.3 X18 alquila Ci_3 R79 (em que X18 e R79 são como definidos aqui); 7) alquenila C2-5 X18 alquila Cm R79 (em que X18 e R79 são como definidos aqui); 8) alquinila C2-5 X18 alquila Cm R79 (em que X18 e R79 são como definidos aqui); e 9) alquila CU3 R105 (alquila C1.3)x(X18)yR106 (em que X18, x, y, R105 e R106 são como definidos aqui e adicionalmente em que qualquer grupo alquila C1.5, alquenila C2-5 ou alquinila C2-5 em R56X10- pode carregar um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e amino, com a condição de que quando X10 é uma ligação direta R56 não é R79).
Preferivelmente R1 representa oxo, halogênio, hidróxi, alcóxi C1.2, alquila C1-2, alcóxi C1.2 metila, alcanoila C2-3, haloalquila C1.2, ciano, amino, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcanoilóxi Ci_3, nitro, alcanoilamino C2. 3, alcóxi Ci-2 carbonila, alquilsulfanila C1.2, alquila C1.2 sulfinila, alquila C1.2 sulfonila, carbamoila, N-alquila C1.2 carbamoila, N,N-di(alquila Ci.2) carbamoila, aminossulfonila, N-alquila C1-2 aminossulfonila, N,N-di(alquila C1.2) aminossulfonila, N-(alquila C1.2 sulfonil) amino, N-(alquila Ci_2 sulfonil)-N-(alquila Ci_2) amino, uma cadeia de alquileno C3.7 unida aos dois átomos de carbono do C do anel.
Mais preferivelmente R1 representa oxo, hidróxi, alcóxi Cj.2 metila, amino, halogênio, alquila C1.2, alcóxi Cj_2, trifluorometila, ciano, nitro, Alcanoila C2-3.
Particularmente R1 representa metila, etila, trifluorometila ou halogênio.
Especialmente R1 representa metila, flúor, cloro ou bromo, mais especialmente metila ou flúor.
Preferivelmente n é um número inteiro de 0 a 3.
Mais preferivelmente n é 0, 1 ou 2.
Preferivelmente m é um número inteiro de 0 a 2, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 2.
Vantajosamente X1 representa uma ligação direta, -O-, -S-, -NR6C(0)-, -NR9S02- ou -NR10- (em que R6, R9 e R10 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_2 ou alcoxietila Ci.2).
Preferivelmente X1 representa uma ligação direta, -O-, -S-, -NR6C(0)-, -NR9S02- (em que R6 e R9 cada um representa independentemente hidrogênio ou alquila C\.2) ou NH.
Mais preferivelmente X1 representa -O-, -S-, -NR6C(0)- (em que R6 representa hidrogênio ou alquila Ci_2) ou NH.
Particularmente X1 representa -O- ou -NR6C(0)- (em que R6 representa hidrogênio ou alquila Ci_2), mais particularmente -O- ou -NHC(O)-, especialmente -0-.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção X1 representa -O- ou uma ligação direta.
Vantajosamente X representa -O- ou NR (em que R representa hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi Ci.2 etila).
Vantajosamente X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR20C(O)-, -NR20SO2- ou -NR21- (em que R17 R20 e R21 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C\.2 ou alcóxi Ci_2 etila).
Preferivelmente X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02- ou -NR21- Λ 1 (em que R representa hidrogênio, alquila Ci_2 ou alcóxi Ci_2 etila).
Mais preferivelmente X3 representa -O- ou -NR21- (em que R21 representa hidrogênio ou alquila Ci_2).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção X3 representa -O-, -S02-, -NR20SO2- ou -NR21- (em que R20 e R21 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C\.2 ou alcóxi C1.2 etila).
Vantajosamente X4 e X5 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa -O-, -S-, -SO-, -S02- ou -NR27- (em que R27 representa hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.2 etila).
Preferivelmente X4 e X5 que podem ser os mesmos ou diferentes cada um representa -O-, -S- ou -NR27 (em que R27 representa hidrogênio, alquila C\.2 ou alcóxi Ci.2 etila).
Mais preferivelmente X4 e X5 que podem ser os mesmos ou diferentes cada um representa -O- ou -NH-.
Vantajosamente X6 representa -O-, -S- ou -NR38- (em que R38 representa hidrogênio, alquila C\.2 ou alcóxi C1.2 etila).
Preferivelmente X representa -O- ou -NR - (em que R representa hidrogênio ou alquila C1.2).
Vantajosamente X7 representa -O-, -S- ou -NR43- (em que R43 representa hidrogênio, alquila C1-2 ou alcóxi C\.2 etila).
Preferivelmente X7 representa -O- ou -NR43- (em que R43 representa hidrogênio ou alquila C1.2).
Vantajosamente X8 representa -O-, -S- ou -NR48- (em que R48 representa hidrogênio, alquila C\.2 ou alcóxi C1.2 etila).
Preferivelmente X8 representa -O- ou -NR48- (em que R48 representa hidrogênio ou alquila Ci_2).
Vantajosamente X9 representa -O-, -S- ou -NR53- (em que R53 representa hidrogênio, alquila C\.2 ou alcóxi C\.2 etila).
Preferivelmente X9 representa -O- ou -NR53- (em que R53 representa hidrogênio ou alquila Ci„2).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção X9 representa -O-, -CONR50- ou -NR53- (em que R50 e R53 cada um representa independentemente hidrogênio ou alquila C1.2).
Convenientemente R é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1-3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi Ci. 3, alcóxi C1-2 alquila C1.3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1-3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila Ci.3)amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-0-)f (alquila Ci_3)ganelD (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3).
Vantajosamente R é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_ 3, alquila Ci„3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci_2 alquila Ci_3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1-3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Ci_3 amino, di(alquila Ciojamino, alquila C1.3 aminoalquila C1-3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila Ci_3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que féOou 1, g é 0 ou 1 eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino). λ n Em uma modalidade da presente invenção R é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo-(-0-)f (alquila CiojganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Particularmente R28 é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_ 3, alquila C1.3, hidroxialquila Ci_3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci.2 alquila Ci_3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1.3.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, preferivelmente, R28 é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C\.2 alquila C1.3, alquila C1-2 sulfonil-alquila C1.3.
Quando R é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou de 6 membros, este tem preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos, selecionados de O, N e S, dos quais, mais preferivelmente, um é N e pode ser substituído como definido aqui. R é particularmente um grupo piridona, fenila, piridila, imidazolila, tiazolila, tienila, triazolila ou piridazinila cujo grupo pode ser substituído como definido aqui, mais particularmente, um grupo piridona, piridila, imidazolila, tiazolila ou triazolila, especialmente um grupo piridona, piridila, imidazolila ou triazolila cujo grupo pode ser substituído como definido aqui.
Em uma modalidade da invenção R representa um grupo piridona, fenila ou heterocíclico aromático de 5 ou de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, cujo grupo pode carregar preferivelmente até 2 substituintes, mais preferivelmente até um substituinte selecionado do grupo de substituintes como definido aqui.
Na definição de R29, convenientemente, os substituintes são selecionados de halogênio, alquila Ομ, alcóxi Cm, ciano e de um grupo -(-O-)f(alquila Ci_3)ganelD (em que féOou 1, g é 0 ou 1 eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Na definição de R , mais convenientemente, os substituintes são selecionados de cloro, flúor, metila, etila e um grupo -(-O-)f(alquila Cj. 3)ganelD (em que féOoul,géOoul eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
De acordo com uma outra modalidade da presente invenção na definição de R29, convenientemente, os substituintes são selecionados de halogênio, alquil C1.4, alcóxi Ci_4 e ciano, mais convenientemente os substituintes são selecionados de cloro, flúor, metila e etila.
Vantajosamente R54 e R55 são cada, independentemente, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C[_3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1-2 alquila C1.3, alquila C1-2 sulfonil-alquila C1-3, alcóxi C1.3 carbonila e um grupo -(-O-)f(alquila Ci_3)sanelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3): Preferivelmente R54 e R55 são cada selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1-3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci_2 alquila C1-3, alquila C1.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila e um grupo -(-O-)f(alquila Ci.3)sanelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3).
Mais preferivelmente R54 e R55 são cada selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila Ci_3, alcóxi Ci. 3j alcóxi C1-2 alquila C1.3, alquila C1.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila e um grupo -(-O-)f(alquila Ci-3)sanelD (em que féOoul,géOoul e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Particularmente R54 e R55 são cada selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo -(-O-)f(alquila Ci„3)sanelD (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Mais particularmente R54 e R55 são cada selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo é não substituído. r\ Convenientemente R representa hidróxi, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila C1.3, amino ou R5X!- [em que X1 é como definido aqui e R5 é selecionados de um dos seguintes vinte e dois grupos: 1) oxiranilalquila C1.4 ou alquila C1.5 que podem ser não substituídos ou que podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro e bromo, ou alquila C2-s que podem ser não substituída ou substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi e amino; 2) alquila C2-3 X2 C(0)Rn (em que X2 é como definido aqui e R11 representa alquila C1.3, -NR13R14 ou -OR15 (em que R13, R14 e R15 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada alquila Cm ou alcóxi Ci_2 etila)); 3) alquila C2-4 X3R16 (em que X3 é como definido aqui e R16 representa hidrogênio, alquila C1.3, ciclopentila, ciclo-hexila ou um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila C1.3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi Ci-3 e cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila C1.4, hidroxialquila C1-4, alcóxi Ci_4, alcóxi Ci_4 alquila C1.4, alquila Cm sulfonil-alquila C1.4, alcóxi C1.4 carbonila, alquila C1.4 amino, di(alquila Ci.4)amino, alquila C1.4 aminoalquila C1.4, di(alquila C1.4) aminoalquila Cm, alquila Cm amino-alcóxi C1.4, di(alquila C1.4) amino-alcóxi C1.4 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.4)ganel D (em que féOoul;géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 4) alquila C2-3 X4 alquila C2-3 X5R22 (em que X4 e X5 são como ΛΛ definidos aqui e R representa hidrogênio ou alquila C1-3); 5) R (em que R é como definido aqui); 6) alquila C1.5 R (em que R é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico é ligado a alquila Cj-5 através de um átomo de carbono e cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Cm, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, alcóxi Cm carbonila, alquila Ci_ 4 amino, di(alquila Ci.4)amino, alquila Cm aminoalquila Cm, di(alquila Cm) aminoalquila Cm, alquila C 1.4 amino-alcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-0-)f (alquila Ci-4)ganelD (em que féOoul,géOouleo D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)) ou alquila Ci.5 R (em que R é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, dos quais um é N e o outro pode ser selecionado independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico está ligado a alquila C2-5 através de um átomo de nitrogênio e cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Q. 4, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonil-alquila Cm, alcóxi Cm carbonila, alquila Cm amino, di(alquila CM)amino, alquila Cm aminoalquila Cm, di(alquila Cm) aminoalquila Cm, alquila Cm amino-alcóxi Cm, di(alquila Cm) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.4)ganelD (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm)); 7) alquenila C3.4 R109 (em que R109 representa R107 ou R108 como definido aqui); 8) alquinila C3.4 R109 (em que R109 representa R107 ou R108 como definido aqui); 9) R (em que R é como definido aqui); 10) alquila Ci_5 R29 (em que R29 é como definido aqui); 11) alquenila C3.5 R29 (em que R29 é como definido aqui); 12) alquinil C3.5 R29 (em que R29 é como definido aqui); 13) alquila C1.5 X6R29 (em que X6 e R29 são como definidos aqui); 14) alquenila C4.5 X R (em que X e R são como definidos aqui); 15) alquinila C4.5 X8R29 (em que X8 e R29 são como definidos aqui); 16) alquila C2-3 X9 alquila Ci_3 R29 (em que X9 e R29 são como definidos aqui); 17) alquila C2-3 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que podem ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Ci_4 amino, N,N-di(alquila Ci_4) amino, aminossulfonila, N-alquila Ci. 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Cj.4) aminossulfonila; 19) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que podem ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Ci.4 amino, N,N-di(alquila Ci.4) amino, aminossulfonila, N-alquila Cj. 4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Ci.4) aminossulfonila; 20) alquenila C2.5 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 21) alquinila C2-5 X9 alquila Ci.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); e 22) alquila C1.3 R54 (alquila C1.3)q(X9)rR55 (em que X9, q, r, R54 e R55 são como definidos aqui); e adicionalmente em que qualquer grupo alquila Ci_5, alquenila C2-5 ou alquinila C2-5 em R5X'- pode carregar um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e amino].
Vantajosamente R representa hidróxi, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila C1.3, amino ou R5X1- [em que X1 é como definido aqui e R5 é selecionado de um dos seguintes vinte e dois grupos: 1) alquila Ci_4 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro e bromo ou alquila C2-5 que pode ser não substituída ou substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi e amino; 2) alquila C2-3 X2C(0)Rn (em que X2 é como definido aqui e R11 representa -NR13R14 ou -OR15 (em que R13, R14 e R15 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada alquila C1.4 ou alcóxi Cm etila)); 3) alquila C2-4 X3R16 (em que X3 é como definido aqui e R16 é um grupo selecionado de alquila Ci„3, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila e tetraidropiranila, cujo grupo alquila C1-3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi C1.2 e cujo grupo ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila ou tetraidropiranila grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila Ci_3, hidroxialquila C1.3, alcóxi Ci_3, alcóxi C1.2 alquila C1-3, alquila C1.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila Ci_3) amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila Ci.3) aminoalquila C1.3, alquila Ci_3 amino-alcóxi Cj-3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi Ci_3 e um grupo -(-O-)f(alquila Ci.3)ganelD (em que féOou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocí clico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3)); 4) alquila C2.3 X4 alquila C2-3 X5R22 (em que X4 e X5 são como 'yy definidos aqui e R representa hidrogênio ou alquila Ci_3); 5) R28 (em que R28 é como definido aqui); 6) alquila Cm R110 (em que R110 é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidin-l-ila, azetidinila, 1,3-dioxolan-2-ila, l,3-dioxan-2-ila, l,3-ditiolan-2-ila e l,3-ditian-2-ila, cujo grupo é ligado a alquila Cm através de um átomo de carbono e cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1-3, alquila Ci_3, hidroxialquila Ci_3, alcóxi C1.3, alcóxi C]_2 alquila C1-3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Ci_3 amino, di(alquila C1.3) amino, alquila C1.3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila Ci_ 3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci^anelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3)) ou alquila C2-4 R111 (em que R111 é um grupo selecionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, piperazin-l-ila e piperidino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1.2 alquila C1.3, alquila Ci.2 sulfonil-alquila Ci_3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila Ci_3 amino, di(alquila C1.3) amino, alquila C1.3 aminoalquila Cj.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi Ci_3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganel D (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3)); 7) alquenila C3.4 R112 (em que R112 representa R110 ou R111 como definido aqui); 8) alquinila C3.4 R112 (em que R112 representa R110 ou R111 como definido aqui);
ΛΛ <JQ 9) R (em que R é como definido aqui); 10) alquila Ci_4 R (em que R é como definido aqui); 11) l-R29prop-l-en-3-ila ou l-R29but-2-en-4-ila (em que R29 é como definido aqui com a condição de que quando R é 1-R prop-l-en-3-ila, R29 é ligado ao grupo alquenila por intermédio de um átomo de carbono); 12) l-R29prop-l-in-3-ila ou l-R29but-2-in-4-ila (em que R29 é como definido aqui com a condição de que quando R é 1-R prop-l-en-3-ila, R29 é ligado ao grupo alquinila por intermédio de um átomo de carbono); 13) alquila C1.5 X6R29 (em que X6 e R29 são como definidos aqui); 14) l-(R29X7)but-2-en-4-ila (em que X7 e R29 são como definidos aqui); 15) l-(R29X8)but-2-in-4-ila (em que X8 e R29 são como definidos aqui); 16) alquila C2-3 X9 alquila Cm R29 (em que X9 e R29 são como definidos aqui); 17) alquila C2-3 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou por um dois grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila C1.4 amino, N,N-di(alquila Ci. 4)amino, aminossulfonila, N-alquila C1.4 aminossulfonila e N,N-di-(alquila C1.4) aminossulfonila; 19) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou com um ou dois grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Cm) amino, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 20) alquenila C2.4 X9 alquila C1.3 R29 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 21) alquinila C2-4 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); e 22) alquila Cm R54 (alquila Ci.3)q(X9)rR55 (em que X9, q, r, R54 e R55 são como definidos aqui); e adicionalmente em que qualquer grupo alquila C1.5, alquenila C2-5 ou alquinila C2_5 em R5X*- pode carregar um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e amino].
Preferivelmente R2 representa hidróxi, halogênio, nitro, trifluorometila, alquila C1.3, ciano, amino ou R^1- [em que X1 é como definido aqui e R5 é selecionado de um dos seguintes vinte grupos: 1) alquila Ci_3 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro e bromo ou alquila C1.3 que pode ser não substituída ou substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi e amino; 2) 2-(3,3-dimetilureido)etila, 3-(3,3-dimetilureido)propila, 2- (3-metil-ureido)etila, 3-(3-metilureido)propila, 2-ureidoetila, 3-ureidopropila, 2-(N,N-dimetilcarbamoilóxi)etila, 3-(N,N-dimetilcarbamoilóxi)propila, 2-(N-metilcarbamoilóxi)etila, 3-(-N-metilcarbamoilóxi)propila, 2- (carbamoilóxi)etila, 3-(carbamoilóxi)propila ou 2-(Nmetil-N-(butóxi-carbonil)amino)etila; 3) alquila C2-3 X3R16 (em que X3 é como definido aqui e R16 é um grupo selecionado de alquila C].3, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, imidazolidinila e tetraidropiranila cujo grupo é ligado a X através de um átomo de carbono e cujo grupo alquila C1.3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e alcóxi C1-2 e cujo grupo ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, imidazolidinil ou tetraidropiranila pode carregar um substituinte selecionado de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1-2, alquila Ci.2, hidroxialquila C].2, alcóxi Ci_2, alcóxi C1.2 alquila C1.3, alquila Ci_2 sulfonil-alquila Ci_3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila C1.3) amino, alquila C1.3 aminoalquila Ci_3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi Ci_3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que féOoul,géOoul eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino)); 4) alquila C2.3 X4 alquila X5R22 (em que X4 e X5 são como definido aqui e R22 representa hidrogênio ou alquila Ci_2); 5) R28 (em que R28 é como definido aqui); 6) alquila C1.3 R110 (em que R110 é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, imidazolidinila, 1,3-dioxolan-2-ila, l,3-dioxan-2-ila, l,3-ditiolan-2-ila e l,3-ditian-2-ila, cujo grupo é ligado a alquila C1.3 através de um átomo de carbono e cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_2, alquila Ci_2, hidroxialquila Ci.2, alcóxi Ci_2, alcóxi C1.2 alquila C1.3, alquila Ci.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila Ci_3) amino, alquila C1.3 aminoalquila Ci_3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila Ci. 3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci-3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino)) ou alquila C2.3 R111 (em que R111 é um grupo selecionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, piperazin-l-ila e piperidino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.2, alquila C1-2, hidroxialquila Ci.2, alcóxi Ci_2, alcóxi C].2 alquila C1.3, alquila C\.2 sulfonil-alquila Ci_3, alcóxi Ci_3 carbonila, alquila Q.3 amino, di(alquila C1.3) amino, alquila C1.3 aminoalquila Cj-3, di(alquila Ci_3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi Ci_3j di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1-3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci_3)ganelD (em que féOoul,géOouleoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino)); 7) R29 (em que R29 é como definido aqui); 8) alquila Cm R29 (em que R29 é como definido aqui); 9) l-R29but-2-en-4-ila (em que R29 é como definido aqui); 10) 1-R but-2-in-4-ila (em que R é como definido aqui); 11) alquila C1.3 X6R29 (em que X6 e R29 são como definidos aqui); 12) l-(R29X7)but-2-en-4-ila (em que X7 e R29 são como definidos aqui); 13) l-(R29X8)but-2-in-4-ila (em que X8 e R29 são como definidos aqui); 14) alquila C2-3 X9 alquila Ci_3 R29 (em que X9 e R29 são como definidos aqui); 15) alquila X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 16) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou com um ou dois grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila C1.4 amino, N,N-di(alquila Ci_4) amino, aminossulfonila, N-alquila C1.4 aminossulfonila e N,Ndi(alquila C1.4) aminossulfonila; 17) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou com um ou dois grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila C1.4 amino, N,N-di(alquila C1.4) amino, aminossulfonila, N-alquila C1.4 aminossulfonila e N,Ndi(alquila Cm) aminossulfonila; 18) alquenila C2-3 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 19) alquinila C2-3 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); e 20) alquila R54 (alquila Ci.3)q(X9)rR55 (em que X9, q, r, R54 eR55 são como definidos aqui); e adicionalmente em que qualquer grupo alquila Ci_5, alquenila C2-5 ou alquinila C2-5 em R5X!- pode carregar um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e amino]. •y Mais preferivelmente R representa hidróxi, alquila Ci„3, amino ou R5X1- [em que X1 é como definido aqui e R5 representa metila, etila, benzila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 2(metilsulfinil)etila, 2-(metilsulfonil)etila, 2-(etilsulfinil)etila, 2-(etil-sulfonil)etila, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etila, 2-(N-metilsulfamoil)etila, 2sulfamoiletila, 2-(metilamino)etila, 3-(metilamino)propila, 2-(etilamino)etila, 3-(etilamino)propila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetil-amino)propila, 2-(N,N-dietilamino)etila, 3-(N,N-dietilamino)propila, 2-(N-metil-N- metilsulfonilamino)etila, 3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propila, 2-morfolinoetila, 3-morfolinopropila, 2-piperidinoetila, 3-piperidinopxopila, 2-(metilpiperidino)etila, 3-(metilpiperidino)propila, 2-(etilpiperidino)etila, 3-(etilpiperidino)propila, 2-((2-metoxietil)-piperidino)etila, 3-((2- metoxietil)piperidino)propila, 2-((2-metilsulfonil)-etilpiperidino)etila, 3-((2-metilsuifonil)etilpiperidino)propila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, 2- (piperidin-3-il)etila, 2-(piperidin-4-il)etila, 3-(piperidin-3-il)propila, 3- (piperidin-4-il)propila, 2-(piperidin-2-il)etila, 3-(piperidin-2-il)propila, (1-metilpiperidin-3-il)metila, (l-metil-piperidin-4-il)metila, (1- cianometilpiperidin-3-il)metila, (1 -cianometil-piperidin-4-il)metila, 2-(metilpiperidin-3-il)etila, 2-(metilpiperidin-4-il)etila, 2-(l- cianometilpiperidin-3-il)etila, 2-(l -cianometilpiperidin-4-il)etila, 3- (metilpiperidin-3-il)propila, 3-(metilpiperidin-4-il)propila, 3-(l-cianometil-piperidin-3-il)propila, 3-(l -cianometilpiperidin-4-il)propila, 2-(etil-piperidin- 3- il)etila, 2-(etilpiperidin-4-il)etila, 3-(etilpiperidin-3-il)propila, 3-(etilpiperidin-4-il)propila, ((2-metoxietil)piperidin-3 -il)metila, ((2-metóxi-etil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etila, 2-((2-metóxi-etil)piperidin-4-il)etila, 3-((2metoxietil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metóxi-etil)piperidin-4-il)propila, (1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-3 -il)metila, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-3- il)etila, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etila, 3 -((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propila, 1 - isopropilpiperidin-2-ilmetila, 1 -isopropilpiperidin-3 -ilmetila, 1 -isopropil-piperidin-4-ilmetila, 2-( 1 -isopropilpiperidin-2-il)etila, 2-( 1 -isopropil- piperidin-3-il)etila, 2-(l-isopropilpiperidin-4-il)etila, 3-(lisopropil-piperidin- 2- il)propila, 3-(1 -isopropilpiperidin-3-il)propila, 3-(1 -isopropil-piperidin4- il)propila, 2-(piperidin-4-ilóxi)etila, 3-(piperidin-4-ilóxi)propila, 2-(l-(cianometil)piperidin-4-ilóxi)etila, 3-(l-(cianometil)piperidin-4-ilóxi)- propila, 2-(l-(2cianoetil)piperidin-4-ilóxi)etila, 3-(l-(2-cianoetil)-piperidin- 4-ilóxi)propila, 2-(piperazin-l-il)etila, 3-(piperazin-l-il)propila, (pirrolidin-2-il)metila, 2-(pirrolidin-l-il)etila, 3-(pirrolidin-l-il)propila, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, 5(R)-(2-oxotetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (5S)-(2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (l,3-dioxolan-2-il)metila, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etila, 2-(2-metoxietilamino)etila, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etila, 2-(2-hidróxi-etilamino)etila, 3-(2-metoxietilamino)propila, 3- (N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propila, 3-(2-hidroxietilamino)propila, 2-metiltiazol-4-ilmetila, 2-acetamidotiazol-4-ilmetila, 1 -metilimidazol-2-ilmetila, 2-(imidazol-l-il)etila, 2-(2-metilimidazol-l-il)etila, 2-(2-etilimidazol-1 -il)etila, 3-(2-metilimidazol-1 -il)propila, 3 -(2-etilimidazol-1 -il)propila, 2(l,2,3-triazol-l-il)etila, 2-(l,2,3-triazol-2-il)etila, 2-(l,2,4-triazol- 1- il)etila, 2-(l,2,4-triazol-4-il)etila, 4-piridilmetila, 2-(4-piridil)etila, 3-(4-piridil)-propila, 2-(4-piridilóxi)etila, 2-(4-piridilamino)etila, 2-(4-oxo-l,4-diidro-1 -piridil)etila, 2-(2-oxoimidazolidin-l-il)etila, 3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)propila, 2-tiomorfolinoetila, 3 -tiomorfolinopropila, 2-(1,1 -dioxo-tiomorfolino)etila, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propila, 2-(2-metoxietóxi)-etila, 2- (4-metilpiperazin-1 -il)etila, 3 (4-metilpiperazin-1 -il)propila, 3 - (metilsulfmil)propila, 3-(metilsulfonil)propila, 3-(etilsulfinil)-propila, 3-(etilsulfonil)propila, 2-(5-metil-l,2,4-triazol-l-il)etila, morfolino, 2-((N-(l-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-(3 - morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etila, 3-(4-oxidomorfolino)propila, 2-(2-(4-metil-piperazin-1 -il)etóxi)etila, 3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propila, 2-(2-morfolino-etóxi)etila, 3-(2-morfolinoetóxi)propila, 2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etila, 3-(tetraidropiran-4-ilóxi)propila, 2-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)vinila, 3-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)prop-2-en-1 -ila, 1 -(2-pirrolidiniletil)- piperidin-4-ilmetila, 1 -(3 -pinOlidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(2- piperidiniletil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3 -piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3 morfolinopropil)piperidin-4- ilmetila, 1 -(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3-tiomorfolino-propil)piperidin-4-ilmetila, l-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetila ou l-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 3-morfolino-2-hidroxipropila, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropila, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropila, 3-piperidino- 2- hidroxipropila, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropila, (2S)-3-piperidino-2- hidroxipropila, 3-pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, (2R)-3-pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, (2S)-3-pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, 3-(1 -metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, (2R)-3-(l -metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, (2S)-3-(1 -metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, 3 (N,N-dietilamino)-2- hidroxipropila, (2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropila, (2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropila, 3-(isopropil-amino)-2-hidroxipropila, (2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropila, (2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropila, 3- (N,N-diisopropil-amino)-2-hidroxipropila, (2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila ou (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila].
Particularmente R2 representa alquila Ci_3, amino ou R5X1-[em que X1 é como definido aqui e R5 representa etila, benzila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 2-(metilsulfinil)etila, 2-(metilsulfonil)etila, 2-(etilsulfinil)etila, 2-(etilsulfonil)etila, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etila, 2-(N-metilsulfamoil)etila, 2-sulfamoiletila, 2-(metilamino)etila, 3- (metilamino)propila, 2-(etilamino)etila, 3-(etilamino)propila, 2(N,N-dimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 2-(N,N-dietilamino)etila, 3-(N,N-dietilamino)propila, 2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)etila, 3 -(N- metil-N-metilsulfonilamino)propila, 2-morfolinoetila, 3-morfolinopropila, 2-piperidinoetila, 3-piperidinopropila, 2-(metil-piperidino)etila, 3-(metilpiperidino)propila, 2-(etilpiperidino)etila, 3-(etilpiperidino)propila, 2-((2-metoxietil)piperidino)etila, 3-((2-metóxi-etil)piperidino)propila, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etila, 3-((2metilsulfonil)etilpiperidino)propila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, 2-(piperidin-3-il)etila, 2-(piperidin- 4-il)etila, 3-(piperidin-3-il)propila, 3-(piperidin-4-il)propila, 2-(piperidin-2-il)etila, 3-(piperidin-2-il)propila, (l-metilpiperidin-3-il)metila, (1-metilpiperidin-4-il)metila, (1 -cianometil-piperidin-3 -il)metila, (1 - cianometilpiperidin-4-il)metila, 2-(metil-piperidin-3 -il)etila, 2- (metilpiperidin-4il)etila, 2-(l -cianometil-piperidin-3-il)etila, 2-(l- cianometilpiperidin-4-il)etila, 3 -(metilpiperidin-3 -il)propila, 3 - (metilpiperidin-4-il)propila, 3 -(1 -cianometilpiperidin-3 il)propila, 3 -(1 - cianometilpiperidin-4-il)propila, 2-(etilpiperidin-3-il)etila, 2(etilpiperidin-4-il)etila, 3-(etilpiperidin-3-il)propila, 3-(etilpiperidin-4-il)propila, ((2-metoxietil)piperidin-3 -il)metila, ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metoxietil)piperidin-3 -il)etila, 2-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)etila, 3-((2-metoxietil)piperidin-3 -il)propila, 3 -((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propila, (1 -(2metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metila, (1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-3 -il)etila, 2-((2- metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etila, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-3-il)propila, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propila, 1 -isopropilpiperidin- 2-ilmetila, l-isopropilpiperidin-3-ilmetila, l-isopropil-piperidin-4-ilmetila, 2-(1 -isopropilpiperidin-2-il)etila, 2-( 1 -isopropil-piperidin-3 -il)etila, 2-( 1 - isopropilpiperidin-4-il)etila, 3 -(1 -isopropil-piperidin-2-il)propila, 3 -(1 - isopropilpiperidin-3-il)propila, 3-(l-isopropil-piperidin4-il)propila, 2- (piperidin-4-ilóxi)etila, 3-(piperidin-4-ilóxi)propila, 2-(1- (cianometil)piperidin-4-ilóxi)etila, 3 -(1 -(cianometil)piperidin-4-ilóxi)propila, 2- (l-(2-cianoetil)piperidin-4-ilóxi)etila, 3-(l-(2-cianoetil)-piperidin-4-ilóxi)propila, 2-(piperazin-l-il)etila, 3-(piperazin-l-il)propila, (pirrolidin-2-il)metila, 2-(pirrolidin-lil)etila, 3-(pirrolidin-l-il)propila, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, 5(R)-(2-oxotetraidro-2H-piirolidin-5-il)metila, (5S)-(2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (l,3-dioxolan-2-il)metila, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etila, 2-(2-metóxi-etilamino)etila, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etila, 2-(2-hidróxi-etilamino)etila, 3-(2-metoxietilamino)propila, 3- (N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propila, 3-(2-hidroxietilamino)propila, 2- metiltiazol-4-ilmetila, 2-acetamidotiazol-4-ilmetila, 1 -metilimidazol-2- ilmetila, 2-(imidazol-l-il)etila, 2-(2-metilimidazol-l-il)etila, 2-(2-etilimidazol-1 -il)etila, 3 -(2-metilimidazol-1 -il)propila, 3 -(2-etilimidazol-1 -il)propila, 2-( 1,2,3 -triazol-1 -il)etila, 2-(l,2,3-triazol-2-il)etila, 2-(1,2,4-triazol-1 -il)etila, 2-(l,2,4-triazol-4-il)etila, 4-piridilmetila, 2-(4-piridil)etila, 3-(4-piridil)propila, 2-(4-piridilóxi)etila, 2-(4-piridilamino)etila, 2-(4-oxo-1,4-diidro-1 -piridil)etila, 2-(2-oxoimidazolidin-l-il)etila, 3-(2-oxo-imidazolidin-l-il)propila, 2-tiomorfolinoetila, 3-tiomorfolinopropila, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etila, 3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propila, 2-(2- metoxietóxi)etila, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)propila, 3-(metilsulfinil)propila, 3-(metilsulfonil)propila, 3-(etilsulfmil)-propila, 3-(etilsulfonil)propila, 2-(5-metil-l,2,4-triazol-l-il)etila, morfolino, 2-((N-(l-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-(3- morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etila, 3-(4-oxidomorfolino)propila, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)etila, 3 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propila, 2-(2-morfolino-etóxi)etila, 3-(2-morfolinoetóxi)propila, 2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etila, 3-(tetraidropiran-4-ilóxi)propila, 2-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)vinila, 3-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)prop-2-en-1 -ila, 1 -(2-pirrolidiniletil)- piperidin-4-ilmetila, 1 -(3-pinOlidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(2- piperidiniletil)piperidin-4-ilmetila, l-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3morfolinopropil)-piperidin-4-ilmetila, 1 -(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3 -tiomorfolino- propil)piperidin-4-ilmetila, l-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetila ou l-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 3-morfolino-2-hidroxipropila, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropila, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropila, 3-piperidino-2-hidroxipropila, (2R)-3 -piperidino-2-hidroxipropila, (2 S)-3 -piperidino-2-hidroxipropila, 3 -pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, (2R)-3 -pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, (2 S)-3 -pirrolidin 1 -il-2-hidroxipropila, 3 -(1 -metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, (2R)-3-( lmetilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, (2S)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, 3-(N,N-dietilamino)-2- hidroxipropila, (2R)-3 -(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropila, (2S)-3 -(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropila, (2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropila, (2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropila, (2S)-3-(iso-propilamino)-2-hidroxipropila, 3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidróxi-propila, (2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila ou (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila].
Mais particularmente R2 representa alquila C1.3, amino ou R5X1- [em que X1 é como definido aqui e R5 representa etila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 2-(metilsulfmil)etila, 2-(metilsulfonil)etila, 2-(etilsulfinil)etila, 2-(etilsulfonil)etila, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etila, 2-(N-metilsulfamoil)etila, 2-sulfamoiletila, 2-(metilamino)etila, 3-(metilamino)propila, 2-(etilamino)etila, 3-(etilamino)propila, 2(N,N-dimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 2-(N,N-dietil-amino)etila, 3-(N,N-dietilamino)propila, 2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)etila, 3-(N-metil-N- metilsulfonilamino)propila, 2-morfolinoetila, 3-morfolinopropila, 2-piperidinoetila, 3-piperidinopropila, 2-(metil-piperidino)etila, 3- (metilpiperidino)propila, 2-(etilpiperidino)etila, 3-(etilpiperidino)propila, 2-((2-metoxietil)piperidino)etila, 3 -((2metoxietil)piperidino)propila, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etila, 3-((2metilsulfonil)etilpiperidino)propila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, 2-(piperidin-3-il)etila, 2-(piperidin- 4-il)etila, 3-(piperidin-3-il)propila, 3-(piperidin-4il)propila, 2-(piperidin-2-il)etila, 3-(piperidin-2-il)propila, (l-metilpiperidin-3~il)metila, (1-metilpiperidin-4-il)metila, (1 -ciano-metilpiperidin-3 -il)metila, (1 - cianometilpiperidin-4-il)metila, 2-(metil-piperidin-3 -il)etila, 2- (metilpiperidin-4-il)etila, 2-( 1 -cianometilpiperidin-3 -il)etila, 2-( 1 - cianometilpiperidin-4-il)etila, 3 -(metilpiperidin-3 -il)propila, 3 - (metilpiperidin-4-il)propila, 3-(l -cianometilpiperidin-3-il)propila, 3-(l -cianometilpiperidin-4-il)propila, 2-(etilpiperidin-3-il)etila, 2(etilpiperidin-4-il)etila, 3-(etilpiperidin-3-il)propila, 3-(etilpiperidin-4-il)propila, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metila, ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etila, 2-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)etila, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propila, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metila, (l-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etila, 2-((2- metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etila, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-3-il)propila, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propila, 1 -isopropilpiperidin-2-ilmetila, l-isopropilpiperidin-3-ilmetila, l-isopropil-piperidin-4-ilmetila, 2-(1 -isopropilpiperidin-2-il)etila, 2-( 1 -isopropil-piperidin-3 -il)etila, 2-( 1 - isopropilpiperidin-4-il)etila, 3 -(1 isopropil-piperidin-2-il)propila, 3 -(1 - isopropilpiperidin-3-il)propila, 3-(l-isopropil-piperidin-4-il)propila, 2-(piperidin-4-ilóxi)etila, 3-(piperidin-4-ilóxi)propila, 2-(l- (cianometil)piperidin-4-ilóxi)etila, 3-( 1 -(cianoinetil)piperidin-4-ilóxi)propila, 2-( 1 -(2-cianoetil)piperidin-4-ilóxi)etila, 3 -(1 -(2-cianoetil)-piperidin-4- ilóxi)propila, 2-(piperazin-l-il)etila, 3-(piperazin-l-il)propila, (pirrolidin-2-il)metila, 2-(pirrolidin-lil)etila, 3-(pirrolidin-l-il)propila, (2-oxo-tetraidro- 2H-pirrolidin-5-il)metila, 5(R)-(2-oxotetraidro-2H-piirolidin-5-il)metila, (5S)-(2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (1,3-dioxolan-2-il)metila, 2-(l,3-dioxolan-2-il)etila, 2-(2-metoxietil-amino)etila, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etila, 2-(2-hidroxietil-amino)etila, 3-(2-metoxietilamino)propila, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propila, 3-(2-hidroxietilamino)propila, 2-(1,2,3-triazol-1 -il)etila, 2-( 1,2,3-triazol-2-il)etila, 2-(l,2,4-triazol-l-il)etila, 2-(l,2,4-triazol-4-il)etila, 4-piridilmetila, 2-(4-piridil)etila, 3-(4-piridil)propila, 2-(4-piridilóxi)etila, 2-(4-piridilamino)etila, 2-(4-oxo-1,4-diidro-1 - piridil)etila, 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)etila, 3-(2-oxo-imidazolidin-1 - il)propila, 2-tiomorfolinoetila, 3-tiomorfolinopropila, 2-(l,l-dioxo-tiomorfolino)etila, 3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propila, 2-(2-metoxietóxi)-etila, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etila, 3-(4-metilpiperazin-1 -il)propila, 3- (metilsulfinil)propila, 3-(metilsulfonil)propila, 3-(etilsulfinil)propila, 3-(etilsulfonil)propila, 2-(5-metil-l,2,4-triazol-l-il)etila, morfolino, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-metil-N-4- piridil)amino)etila, 3-(4-oxidomorfolino)propila, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)etila, 3 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propila, 2-(2-morfolino- etóxi)etila, 3-(2-morfolinoetóxi)propila, 2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etila, 3-(tetraidropiran-4-ilóxi)propila, 2-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)vinila, 3-((2-(pirrolidin-l-il)etil)carbamoil)prop-2-en-l-ila, l-(2-pirrolidiniletil)- piperÍdin-4-ilmetila, 1 -(3 -pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(2- piperidiniletil)piperidin-4-ilmetila, l-(3-piperidinilpropil)piperidiii-4-ilmetila, 1 -(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3-morfolinopropil)-piperidin-4-ilmetila, 1 -(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetila, 1 -(3-tiomorfolino- propil)piperidin-4-ilmetila, l-(2-azetidiniletil)piperidm-4-ilmetila ou l-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetÍla, 3 -morfolino-2-hidroxipropila, (2R)-3 -morfolino-2-hidroxipropila, (2S)-3 -morfolino-2-hidroxipropila, 3-piperidino-2-hidroxipropila, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropila, (2S)-3 -piperidino-2-hidroxipropila, 3 -pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, (2R)-3-pirrolidin-1 -il-2- hidroxipropila, (2S)-3 -pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropila, 3 -(1 -metilpiperazin-4- il)-2-hidroxipropila, (2R)-3 -(1 -metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, (2S)-3 -(1 -metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropila, 3 -(N,N-dietilamino)-2- hidroxipropila, (2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropila, (2S)-3(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropila, 3 -(isopropil-amino)-2-hidroxipropila, (2R)-3 -(isopropilamino)-2-hidroxipropila, (2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropila, 3 -(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila, (2R)-3 -(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila ou (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropila].
Em um outro aspecto R2 representa etóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2-metoxietóxi, 3-metoxipropóxi, 2-(metilsulfinil)etóxi, 2-(metilsulfonil)etóxi, 2-(etil-sulfinil)etóxi, 2-(etilsulfonil)etóxi, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etóxi, 2-(N-metilsulfamoil)etóxi, 2-sulfamoiletóxi, 2-(metilamino)etóxi, 3-(metil-amino)propóxi, 2-(etilamino)etóxi, 3-(etilamino)propóxi, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 3-(N,N-dimetilamino)propóxi, 2-(N,N-dietilamino)-etóxi, 3-(N,N-dietilamino)propóxi, 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etóxi, 3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propóxi, 2-morfolinoetóxi, 3-morfolino-propóxi, 2-piperidinoetóxi, 3-piperidinopropóxi, 2-(metilpiperidino)etóxi, 3-(metilpiperidino)propóxi, 2-(etilpiperidino)etóxi, 3-(etilpiperidino)-propóxi, 2- ((2-metoxietil)piperidino)etóxi, 3-((2-metoxietil)-piperidino)-propóxi, 2- ((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etóxi, 3 -((2-metilsulfonil)- etilpiperidino)propóxi, piperidin-3-ilmetóxi, piperidin-4-ilmetóxi, 2-(piperidin-3-il)etóxi, 2-(piperidin-4-il)etóxi, 3-(piperidin-3-il)propóxi, 3-(piperidin-4-il)propóxi, 2-(piperidin-2-il)etóxi, 3-(piperidin-2-il)propóxi, (1-metilpiperidin-3-il)metóxi, (l-metilpiperidin-4-il)metóxi, (1-cianometil-piperidin-3-il)metóxi, (l-cianometilpiperidin-4-il)metóxi, 2-(metilpiperidin- 3- il)etóxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etóxi, 2-(l-cianometilpiperidin-3-il)etóxi, 2- (l-cianometilpiperidin-4-il)etóxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propóxi, 3-(metil-piperidin-4-il)propóxi, 3 -(1 -cianometilpiperidin-3 -il)propóxi, 3 -(1 -ciano- metilpiperidin-4-il)propóxi, 2-(etilpiperidin-3-il)etóxi, 2-(etilpiperidin-4-il)-etóxi, 3-(etilpiperidin-3-il)propóxi, 3-(etilpiperidin-4-il)propóxi, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metóxi, ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metóxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3 -il)etóxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etóxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-3 -il)propóxi, 3 -((2-metoxietil)piperidin-4-il)propóxi, (1 -(2metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metóxi, (1 -(2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)metóxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etóxi, 2-((2- metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etóxi, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propóxi, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propóxi, 1-isopropil-piperidin-2-ilmetóxi, 1 -isopropilpiperidin-3 -ilmetóxi, 1 -isopropilpiperidin-4-ilmetóxi, 2-( 1 -isopropilpiperidin-2-il)etóxi, 2-( 1 -isopropilpiperidin-3-il)etóxi, 2-(l-isopropilpiperidin-4-il)etóxi, 3-(l-isopropilpiperidin-2-il)propóxi, 3-(l-isopropilpiperidin-3 -il)propóxi, 3 -(1 -isopropil-piperidin-4-il)propóxi, 2-(piperidin-4-ilóxi)etóxi, 3-(piperidin-4-ilóxi)-propóxi, 2-(l- (cianometil)piperidin-4-ilóxi)etóxi, 3-(l-(cianometil)-piperidin-4- ilóxi)propóxi, 2-(l-(2-cianoetil)piperidin-4-ilóxi)etóxi, 3-(1-(2- cianoetil)piperidin-4-ilóxi)propóxi, 2-(piperazin-l-il)etóxi, 3-(piperazin-l-il)propóxi, (pirrolidin-2-il)metóxi, 2-(pirrolidin-l-il)etóxi, 3-(pirrolidin-l-il)propóxi, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metóxi, 5(R)-(2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metóxi, (5S)-(2-oxotetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metóxi, (l,3-dioxolan-2-il)metóxi, 2-(l,3-dioxolan-2il)etóxi, 2-(2- metoxietilamino)etóxi, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metil-amino)etóxi, 2-(2- hidroxietilamino)etóxi, 3-(2-metoxietilamino)propóxi, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propóxi, 3 -(2-hidroxietilamino)propóxi, 2-(1,2,3 -triazol-1 - il)etóxi, 2-(l,2,3-triazol-2-il)etóxi, 2-(l,2,4-triazol-l-il)etóxi, 2-(l,2,4-triazol- 4-il)etóxi, 4-piridilmetóxi, 2-(4-piridil)etóxi, 3-(4-piridil)propóxi, 2-(4-piridilóxi)etóxi, 2-(4-piridilamino)etóxi, 2-(4-oxo-1,4-diidro-1 -piridil)etóxi, 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)etóxi, 3 -(2-oxo-imidazolidin-1 -il)propóxi, 2-tiomorfolinoetóxi, 3-tiomorfolino-propóxi, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etóxi, 3- (1,1 -dioxotiomorfolino)-propóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 2-(4- metilpiperazin-l-il)etóxi, 3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi, 3- (metilsulfmil)propóxi, 3-(metilsulfonil)-propóxi, 3-(etilsulfinil)propóxi, 3-(etilsulfonil)propóxi, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1 -il)etóxi, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etóxi, 2-((N-metil-N-4- piridil)amino)etóxi, 3 -(4-oxidomorfolino)propóxi, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 - il)etóxi)etóxi, 3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)-propóxi, 2-(2- morfolinoetóxi)etóxi, 3 -(2-morfolinoetóxi)propóxi, 2-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)etóxi, 3-(tetraidropiran-4-ilóxi)propóxi, 2-((2-(pirrolidin-l - il)etil)carbamoil)vinila, 3 -((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)-prop-2-en-1 - ilóxi, l-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetóxi, l-(3- pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetóxi, l-(2-piperidiniletil)piperidin-4- ilmetóxi, 1 -(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetóxi, 1 -(2-morfolino- etil)piperidin-4-ilmetóxi, l-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetóxi, l-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetóxi, 1 -(3 -tiomorfolinopropil)-piperidin-4- ilmetóxi, l-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetóxi ou l-(3- azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetóxi, 3-morfolino-2-hidroxipropóxi, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropóxi, (2S)-3 -morfolino-2-hidroxipropóxi, 3 - piperidino-2-hidroxipropóxi, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropóxi, (2S)-3-piperidino-2-hidroxipropóxi, 3-pirrolidin-1 -il-2-hidroxipropóxi, (2R)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropóxi, (2S)-3-pirrolidin-1 -il-2-hidróxi-propóxi, 3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropóxi, (2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropóxi, (2S)-3-( 1 -metil-piperazin-4-il)-2-hidroxipropóxi, 3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropóxi, (2R)-3(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropóxi, (2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidróxi-propóxi, 3-(isopropilamino)-2- hidroxipropóxi, (2R)-3 -(isopropilamino)-2-hidroxipropóxi, (2 S)-3 - (isopropilamino)-2-hidroxipropóxi, 3-(N,N-diisopropilamino)-2- hidroxipropóxi, (2R)-3-(N,N-diisopropil-amino)-2-hidroxipropóxi ou (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropóxi.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção convenientemente R representa hidróxi, halogênio, nitro, trifluorometila, alquila C1.3, ciano, amino ou R^1- [em que X1 é como definido aqui e R5 é selecionados de um dos seguintes vinte e um grupos: 1) alquila C1.5 que pode ser não substituída ou substituída por um ou mais átomos de flúor ou alquila C2-5 que podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados de hidróxi e amino; 2) alquila C2-3 X2 C(0)Rn (em que X2 é como definido aqui e R11 representa alquila C1.2, -NR13R14 ou -OR15 (em que R13, R14 e R15 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada alquila C1-2 ou alcóxi Ci.2 etila)); 3) alquila C2-4 X3R16 (em que X3 é como definido aqui e R16 representa hidrogênio, alquila Ci_3, ciclopentila, ciclo-hexila ou um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo alquila C1.3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi C1.3 e cujo grupo cíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, alquila C1.4, hidroxialquila C1.4 e alcóxi C1.4); 4) alquila Ci_3 X4 alquila C2-3 X5R22 (em que X4 e X5 são como definido aqui e R22 representa hidrogênio ou alquila C1.3); 5) alquila C1.5 R (em que R é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico é ligado a alquila Ci_5 através de um átomo de carbono e cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.4, alquila C1.4, hidroxialquila Cm, alcóxi Cm, alcóxi Cm alquila Cm e alquila Cm sulfonilalquila Cm) ou alquila C2-5 R130 (em que R130 é um grupo heterocíclico de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, dos quais um é N e o outro é selecionado independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico é ligado a alquila C1.5 através de um átomo de nitrogênio e cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Cm> alquila Cm> hidroxialquila C1.4, alcóxi C1.4, alcóxi Cm alquila Cm e alquila Cm sulfonilalquila C1.4); 6) alquenila C3.4 R131 (em que R131 representa R129 ou R130 como definido aqui); 7) alquinila ¢3.4 R131 (em que R131 representa R129 ou R130 como definido aqui); 8) R (em que R é como definido aqui); 29 29 9) alquila Ci_5 R (em que R é como definido aqui); 10) alquenila C3.5 R (em que R é como definido aqui); 11) alquinila C3.5 R29 (em que R29 é como definido aqui); 12) alquila C1.5 X R (em que X e R são como definidos aqui); 13) alquenila C4.5 X R (em que X e R são como definidos aqui); 14) alquinila C4.5 X8R29 (em que X8 e R29 são como definidos aqui); 15) alquila C2-3 X9 alquila Cm R29 (em que X9 e R29 são como definidos aqui); 16) R28 (em que R28 é como definido aqui); 17) alquila C2-3 X alquila Cm R (em que X e R são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Ci.4)amino, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 19) alquinila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Ci.4)amino, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 20) alquenila C2-5 X9 alquila Ci_3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); e 21) alquinila C2-5 X9 alquila C1.3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui)].
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, vantajosamente R representa hidróxi, halogênio, nitro, trifluorometila, alquila C1.3, ciano, amino ou R5X1- [em que X1 é como definido aqui e R5 é selecionado de um dos seguintes vinte e um grupos: 1) alquila Ci„4 que pode ser não substituída ou substituída por um ou mais átomos de flúor, ou alquila C1.4 que podem ser não substituídos ou substituídos por 1 ou 2 grupos selecionados de hidróxi e amino; 2) alquila C2-3 X C(0)R (em que X é como definido aqui e R representa -NR13R14 ou -OR15 (em que R13, R14 e R15 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada alquila C1.2 ou alcóxi C1.2 etila)); 3) alquila C2-4 X3R16 (em que X3 é como definido aqui e R16 é um grupo selecionado de alquila C1.3, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila e tetraidropiranila cujo grupo é ligado a X através de um átomo de carbono e cujo grupo alquila C].3 pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio e alcóxi C1-2 e cujo grupo ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila ou piperidinila pode carregar um substituinte selecionado de oxo, hidróxi, halogênio, alquila C1-2, hidroxialquila C1.2 e alcóxi C1.2); 4) alquila C2-3 X4 alquila C2-3 X5R22 (em que X4 e X5 são como definidos aqui e R22 representa hidrogênio ou alquila C1.3); 5) alquila Cm R132 (em que R132 é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, l,3-dioxolan-2-ila, l,3-dioxan-2-ila, l,3-ditiolan-2-ila e l,3-ditian-2-ila, cujo grupo é ligado a alquila Cm através de um átomo de carbono e cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_3, alquila Ci_3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci.2 alquila Ci_3 e alquila Ci.2 sulfonilalquila C1.3) ou alquila C2-4 R133 (em que R133 é u grupo selecionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-l-ila, piperazin-l-ila e piperidino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi C1-2 alquila C1.3 e alquila C1.2 sulfonilalquila C1.3); 6) alquenila C3.4 R134 (em que R134 representa R132 ou R133 como definido aqui); 7) alquinila C3.4 R134 (em que R134 representa R132 ou R133 como definido aqui); 8) R29 (em que R29 é como definido aqui); 9) alquila Ci.4R29 (em que R29 é como definido aqui); 10) l-R29prop-l-en-3-ila ou l-R29but-2-en-4-ila (em que R29 é como definido aqui com a condição de que quando R for 1-R prop-l-en-3-ila, R está ligado ao grupo alquenila por intermédio de um átomo de carbono); 11) l-R29prop-l-in-3-ila ou l-R29but-2-in-4-ila (em que R29 é como definido aqui com a condição de que quando R for 1-R prop-l-in-3-ila, R está ligado ao grupo alquenila por intermédio de um átomo de carbono); 12) alquila Ci.5 X R (em que X e R são como definidos aqui); 13) l-(R29X7)but-2-en-4-ila (em que X7 e R29 são como definidos aqui); 14) l-(R29X7)but-2-in-4-ila (em que X7 e R29 são como definidos aqui); 15) alquila C2-3 X9 alquila C1-2 R29 (em que X9 e R29 são como definidos aqui); ΛΟ ΛΟ 16) R (em que R é como definido aqui); 17) alquila C2-3 X9 alquila Ci„2 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 18) alquenila C2-5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Cm) amino, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila e N,N-di(alquila Cm) aminossulfonila; 19) alquinila C2.5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, alquila C1.4 amino, N,N-di(alquila C1-4) amino, aminossulfonila, N-alquila C1-4 aminossulfonila e N,N-di(alquila C14) aminossulfonila; 20) alquenila C2-4 X alquila Ci_3 R (em que X e R são como definidos aqui); e 21) alquinila C2-4 X9 alquila Ci_3 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui)).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção preferivelmente R representa hidróxi, halogênio, nitro, trifluorometila, alquila C1.3, ciano, amino ou R5X!- [em que X1 é como definido aqui e R5 é selecionado de um dos seguintes dezenove grupos: 1) alquila C1.3 que pode ser não substituída ou substituída por um ou mais átomos de flúor ou alquila Ci_3 que podem ser não substituídos ou substituídos por 1 ou 2 grupos selecionados de hidróxi e amino; 2) 2-(3,3-dimetilureido)etila, 3-(3,3-dimetilureido)propila, 2-(3-metil- ureido)etila, 3-(3-metilureido)propila, 2-ureidoetila, 3-ureidopropila, 2-(N,N-dimetilcarbamoilóxi)etila, 3 -(N,N-dimetilcarbamoilóxi)propila, 2-(N-metilcarbamoilóxi)etila, 3-(N-metilcarbamoilóxi)propila, 2- (carbamoilóxi)etila, 3 -(carbamoilóxi)propila; 3) alquila C2-3 X3R16 (em que X3 é como definido aqui e R16 é um grupo selecionado de alquila C1.2, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila e tetraidropiranila cujo grupo é ligado a X através de um átomo de carbono e cujo grupo alquila C1-2 grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio e alcóxi C\.2 e cujo grupo ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila ou piperidinila pode carregar um subsituinte selecionado de oxo, hidróxi, halogênio, alquila C\.2, hidroxialquila C\.2 e alcóxi Ci.2); 4) alquila C2-3 X4 alquila C2-3 X5R22 (em que X4 e X5 são como definidos aqui e R representa hidrogênio ou alquila C1-2); 5) alquila Ci_2 R132 (em que R132 é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, l,3-dioxolan-2-ila, l,3-dioxan-2-ila, l,3-ditiolan-2-ila e l,3-ditian-2-ila, cujo grupo é ligado a alquila Ci_2 através de um átomo de carbono e cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi Ci.3, alcóxi Ci_2 alquila C1.3 e alquila Ci_2 sulfonilalquila C1.3) ou alquila C2.4 R (em que R é um grupo selecionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-l-ila, piperazin-l-ila e piperidino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila C1.3, hidroxialquila C1.3, alcóxi C1.3, alcóxi Ci-2 alquila C1.3 e alquila Ci„2 sulfonilalquila C1.3); 6) R (em que R é como definido aqui); 7) alquila C1.4 R29 (em que R29 é como definido aqui); 8) l-R29but-2-en-4-ila (em que R29 é como definido aqui); 9) 1-R but-2-in-4-ila (em que R é como definido aqui); 10) alquila C1.5 X6R29 (em que X6 e R29 são como definidos aqui); 00 7 7 00 11) 1-(R X )but-2-en-4-ila (em que X e R são como definidos aqui); 12) l-(R29X8)but-2-in-4-ila (em que X8 e R29 são como definidos aqui); 13) etilX9metilR29 (em que X9 e R29 são como definidos aqui); 14) R28 (em que R28 é como definido aqui); 15) etilX9 alquila CU2 R28 (em que X9 e R28 são como definidos aqui); 16) alquenila C2.5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, alquila Ci„4 amino, N,N-di(alquila C1.4) amino, aminossulfonila, N-alquila Ci_4 aminossulfonila e N,N-di(alquila Ci_4) aminossulfonila; 17) alquinila C2.5 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais átomos de flúor ou por um ou dois grupos selecionados de hidróxi, amino, alquila Cm amino, N,N-di(alquila Cm) amino, aminossulfonila, N-alquila Cm aminossulfonila e N,N-di(alquila C1.4) aminossulfonila; 18) alquenila C2-3 X alquila C1.3 R (em que X e R são como definidos aqui); e 19) alquinila C2-3 X alquila C1.3 R (em que X e R são como definidos aqui)].
De acordo com um outro aspecto da presente invenção mais, preferivelmente, R2 representa hidróxi, alquila C1.3, amino ou R5X1- (em que X1 é como definido aqui e R5 representa metila, etila, benzila, trifluorometila, 2,2,2-trifuoroetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 2-(metilsulfinil)etila, 2-(metilsulfonil)etila, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etila, 2-(N-metilsulfamoil)etila, 2-sulfamoiletila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 2-morfolinoetila, 3-morfolinopropila, 2-piperidinoetila, 3-piperidinopropila, 2-(metilpiperidino)etila, 3-(metilpiperidino)propila, 2-(etilpiperidino)etila, 3-(etilpiperidino)propila, 2-((2metoxietil)piperidino)etila, 3-((2-metoxietil)-piperidino)propila, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etila, 3 -((2-metil- sulfonil)etilpiperidino)propila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, 2-(piperidin-3-il)etila, 2-(piperidin-4-il)etila, 3-(piperidin-3-il)propila, 3-(piperidin-4-il)propila, (1 -metilpiperidin-3 -il)metila, (1 -metilpiperidin-4-il)metila, (1 -cianometilpiperidin-3 -il)metila, (1 -cianometilpiperidin4- il)metila, 2-(metilpiperidin-3-il)etila, 2-(metilpiperidin-4-il)etila, 2-(l-cianometilpiperidin-3-il)etila, 2-(l-cianometilpiperidin-4-il)etila, 3-(metil-piperidin-3 il)propila, 3 -(metilpiperidin-4-il)propila, 3-( 1 -cianometil- piperidin-3 -il)propila, 3 -(1 -cianometilpiperidin-4-il)propila, 2-(etilpiperidin-3-il)etila, 2-(etilpiperidin-4-il)etila, 3-(etilpiperidin-3-il)propila, 3-(etil-piperidin-4-il)propila, ((2-metoxietil)piperidin-3 -il)metila, ((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metila, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etila, 2-((2-metoxietil)- piperidin-4-il)etila, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propila, (l-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metila, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)-etila, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etila, 3 -((2-metilsulfoniletil)-piperidin-3 il)propila, 3 -((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propila, 1 - isopropilpiperidin-2-ilmetila, 1 -isopropilpiperidin-3-ilmetila, 1 -isopropil-piperidin-4-ilmetila, 2-(l-isopropilpiperidin-2-il)etila, 2-(l-isopropil-piperidin-3 -il)etila, 2-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)etila, 3-( 1 -isopropil- piperidin-2-il)propila, 3 -(1 -isopropilpiperidin-3 -il)propila, 3 -(1 -isopropil- piperidin4-il)propila, 2-(piperazin-1 -il)etila, 3 -(piperazin-1 -il)propila, (pirrolidin-2-il)metila, 2-(pirrolidin-l-il)etila, 3-(pirrolidin-l-il)propila, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (1,3-dioxolan-2-il)metila, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etila, 2-(2-metoxietilamino)etila, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etila, 2-(2-hidroxietilamino)etila, 3 -(2-metoxietilamino)-propila, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propila, 3-(2-hidroxietil-amino)propila, 2-metiltiazol-4-ilmetila, 2-acetamidotiazol-4-ilmetila, 1 -metilimidazol-2-ilmetila, 2-(imidazol-l-il)etila, 2-(2-metilimidazol-l-il)etila, 2-(2-etilimidazol-1 -il)etila, 3 -(2-metilimidazol-1 -il)propila, 3 -(2-etilimidazol-1 -il)propila, 2-(l,2,3-triazol-l-il)etila, 2-(l,2,3-triazol-2-il)etila, 2-(l,2,4triazol- 1- il)etila, 2-(l,2,4-triazol-4-il)etila, 4-piridilmetila, 2-(4-piridil)etila, 3-(4-piridil)propila, 2-(4-piridilóxi)etila, 2-(4-piridil-amino)etila, 2-(4-oxo-l,4-diidro-l-piridil)etila, 2-tiomorfolinoetila, 3-tio-morfolinopropila, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etila, 3-(l ,l-dioxotio-morfolino)propila, 2-(2-metoxietóxi)etila, 2-(4-metilpiperazin- l-il)etila, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propila, 3-(metilsulfinil)propila, 3-(metilsulfonil)-propila, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1 -il)etila, morfolino, 2-((N-(l -metil-imidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((-N-(3-morfolinopropil-sulfonil)-N-metil)amino)etila, 2- ((N-metil-N-4-piridil)amino)etila, 3 -(4-oxidomorfolino)propila, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)etila, 3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propila, 2-(2- morfolinoetóxi)etila, 3 -(2morfolinoetóxi)propila, 2-(tetraidropiran-4- ilóxi)etila, 3 -(tetraidropiran-4ilóxi)propila, 2-((2-(pirrolidin-1 - il)etil)carbamoil)vinila ou 3-((2-(pirrolidin-lil)etil)carbamoil)prop-2-en-1 -ila].
De acordo com um outro aspecto da presente invenção particularmente R2 representa alquila C1.3, amino ou R5X1- [em que X1 é como definido aqui e R5 representa etila, benzila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila, 3metoxipropila, 2- (metilsulfinil)etila, 2-(metilsulfonil)etila, 2-(N,Ndimetilsulfamoil)etila, 2- (N-metilsulfamoil)etila, 2-sulfamoiletila, 2-(N,Ndimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 2-morfolinoetila, 3morfolinopropila, 2-piperidinoetila, 3 -piperidinopropila, 2-(metil-piperidino)etila, 3-(metilpiperidino)propila, 2-(etilpiperidino)etila, 3-(etil-piperidino)propila, 2-((2- metoxietil)piperidino)etila, 3 -((2-metoxietil)-piperidino)propila, 2-((2- metilsulfonil)etilpiperidino)etila, 3-((2-metil-sulfonil)etilpiperidino)propila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, 2-(piperidin-3-il)etila, 2-(piperidin-4-il)etila, 3-(piperidin-3-il)propila, 3-(piperidin-4-il)propila, (1-metilpiperidin-3-il)metila, (l-metil-piperidin-4-il)metila, (1- cianometilpiperidin-3 -il)metila, (1 -cianometil-piperidin-4-il)metila, 2- (metilpiperidin-3-il)etila, 2-(metilpiperidin-4-il)etila, 2-(l- cianometilpiperidin-3-il)etila, 2-(l -cianometilpiperidin-4-il)etila, 3- (metilpiperidin-3 -il)propila, 3 -(metilpiperidin-4-il)propila, 3 -(1 - cianometilpiperidin-3-il)propila, 3-(l -cianometilpiperidin-4-il)propila, 2- (etilpiperidin-3 -il)etila, 2-(etilpiperidin-4-il)etila, 3 -(etilpiperidin-3 -il)propila, 3- (etilpiperidin-4-il)propila, ((2-metoxietil)piperidin-3 -il)metila, ((2- metoxietil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etila, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etila, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propila, (l-(2-metil-sulfoniletil)-piperidin-3- il)metila, (1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metil- sulfoniletil)piperidin-3-il)etila, 2-((2-metilsulfòniletil)piperidin-4-il)etila, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3 -il)propila, 3 -((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propila, l-isopropilpiperidin-2-ilmetila, l-isopropil-piperidin-3-ilmetila, 1 -isopropilpiperidin-4-ilmetila, 2-( 1 -isopropilpiperidin-2-il)etila, 2-( 1 -isopropilpiperidin-3 -il)etila, 2-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)etila, 3 -(1 - isopropilpiperidin-2-il)propila, 3-(l-isopropilpiperidin-3-il)propila, 3-(l- isopropilpíperidin-4-il)propila, 2-(piperazin-1 -il)etila, 3 -(piperazin-1 - il)propila, (pirrolidin-2-il)metila, 2-(pirrolidin-l-il)etila, 3-(pirrolidin-l-il)propila, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (1,3-dioxolan-2-il)metila, 2-(l,3-dioxolan-2-il)etila, 2-(2-metoxietilamino)etila, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etila, 2-(2-hidroxietilamino)etila, 3-(2- metoxietilamino)propila, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propila, 3-(2-hidroxietilamino)propila, 2-metiltiazol-4-ilmetila, 2-acetamido-tiazol-4-ilmetila, l-metilimidazol-2-ilmetila, 2-(imidazol-1-il)etila, 2-(2metilimidazol- 1- il)etila, 2-(2-etilimidazol-l-il)etila, 3-(2-metilimidazol-l-il)propila, 3-(2-etilimidazol-1 -il)propila, 2-( 1,2,3-triazol-1 -il)etila, 2-( 1,2,3-triazol-2-il)etila, 2- (l,2,4-triazol-l-il)etila, 2-(l,2,4-triazol-4-il)etila, 4-piridilmetila, 2-(4- piridil)etila, 3-(4-piridil)propila, 2-(4-piridilóxi)etila, 2-(4-piridilamino)etila, 2-(4-oxo-l,4-diidro-l-piridil)etila, 2-tiomorfolino-etila, 3- tiomorfolinopropila, 2-(1,1 -dioxotiomorfolino)etila, 3-(1,1 -dioxo-tiomorfolino)propila, 2-(2-metoxietóxi)etila, 2-(4-metilpiperazin-l-il)etila) 3-(4-metilpiperazin-1 -il)propila, 3-(metilsulfinil)propila, 3 -(metil- sulfonil)propila, 2-(5-metil-l,2,4-triazol-l-il)etila, morfolino, 2-((N-(l-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-(3-morfolino- propilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etila, 3 -(4-oxidomorfolino)propila, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)etila, 3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propila, 2-(2-morfolinoetóxi)etila, 3 -(2-morfolinoetóxi)propila, 2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etila, 3 -(tetraidropiran-4-ilóxi)propila, 2-((2-(pirrolidm-l-il)etil)carbamoil)vinila ou 3-((2-(pirrolidin- 1 -il)etil)carbamoil)prop-2-en-1 -ila].
De acordo com um outro aspecto da presente invenção mais particularmente R representa alquila Ci_3, amino ou R X - [em que X é como definido aqui e R5 representa etila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila, 3metoxipropila, 2-(metilsulfmil)etila, 2-(metilsulfonil)etila, 2-(N,Ndimetilsulfamoil)etila, 2-(N-metilsulfamoil)etila, 2-sulfamoiletila, 2-(N,Ndimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 2-morfolinoetila, 3morfolinopropila, 2-piperidinoetila, 3- piperidinopropila, 2-(metil-piperidino)etila, 3-(metilpiperidino)propila, 2- (etilpiperidino)etila, 3-(etilpiperidino)propila, 2-((2- metoxietil)piperidino)etila, 3 -((2-metoxietil)-piperidino)propila, 2-((2- metilsulfonil)etilpiperidino)etila, 3-((2-metil-sulfonil)etilpiperidino)propila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, 2-(piperidin-3-il)etila, 2-(piperidin- 4- il)etila, 3-(piperidin-3-il)propila, 3-(piperidin-4-il)propila, (1- metilpiperidin-3-il)metila, (l-metil-piperidin-4-il)metila, (1- cianometilpiperidin-3-il)metila, (1 -cianometilpiperidin4-il)metila, 2-(metilpiperidin-3-il)etila, 2-(metilpiperidin-4-il)etila, 2-(l- cianometilpiperidin-3-il)etila, 2-(l-cianometilpiperidin-4-il)etila, 3-(metil-piperidin-3-il)propila, 3-(metilpiperidin-4-il)propila, 3-(l-cianometil-piperidin-3 -il)propila, 3 -(1 -cianometilpiperidin-4-il)propila, 2-(etil-piperidin- 3-il)etila, 2-(etilpiperidin-4-il)etila, 3-(etilpiperidin-3-il)propila, 3- (etilpiperidin-4-il)propila, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metila, ((2-metóxi-etil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etila, 2-((2-metóxi-etil)piperidin-4-il)etila, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propila, (1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metila, (1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metila, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3 -il)etila, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etila, 3 -((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propila, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)propila;> 1 -isopropilpiperidin-2-ilmetila, l-isopropilpiperidin-3-ilmetila, 1-isopropil- piperidin-4-ilmetila, 2-( 1 -isopropilpiperidin-2-il)etila, 2-(1 -isopropil- piperidin-3-il)etila, 2-( 1 -isopropilpipendin-4-il)etila, 3-(l -isopropil-piperidin-2-il)propila, 3-( 1 -isopropilpiperidin-3 -il)propila, 3 -(1 -isopropil-piperidin4-il)propila, 2-(piperazin-l-il)etila, 3-(piperazin-l-il)propila, (pirrolidin-2-il)metila, 2-(pirrolidin-l-il)etila, 3-(pirrolidin-l-il)propila, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metila, (1,3-dioxolan-2-il)metila, 2-( 1,3-dioxolan-2-il)etila, 2-(2-metoxietilamino)etila, 2-(N-(2-metóxi-etil)-N-metilamino)etila, 2-(2-hidroxietilamino)etila, 3-(2-metóxi-etilamino)propila, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propila, 3-(2-hidróxi-etilamino)propila, 2-tiomorfolinoetila, 3-tiomorfolinopropila, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etila, 3-(1,1- dioxotiomorfolino)propila, 2-(2-metóxi-etóxi)etila, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etila, 3-(4-metilpiperazin-l-il)propila, 3-(metilsulfinil)propila, 3-(metilsulfonil)propila, morfolino, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etila, 2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etila, 3-(4- oxidomorfolino)propila, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)-etóxi)etila, 3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propila, 2-(2-morfolino-etóxi)etila, 3 -(2-morfolinoetóxi)propila, 2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etila, 3-(tetraidropiran-4-ilóxi)propila, 2-((2-(pirrolidin-l-il)etil)carbamoil)vinila ou 3-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)prop-2-en-1 -ila].
De acordo com uma modalidade da presente invenção, em um <-y outro aspecto R representa metóxi, 2-metoxietóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 3-metoxipropóxi, 2-metilsulfoniletóxi, 3-metil-sulfonilpropóxi, benzilóxi, 2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etóxi, 3 -(tetra-hidropiran-4-ilóxi)propóxi, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)propóxi, 2- morfolinoetóxi, 3-morfolinopropóxi, 2-(imidazol-l-il)etóxi, 3-(imidazol-l-il)propóxi, 2-(l,l-dioxo-tiomorfolino)etóxi, 3-(1,1- dioxotiomorfolino)propóxi, 2-(l,2,3-triazol-l-il)etóxi, 3-(l,2,3-triazol-l-il)propóxi, 2-(l,2,4-triazol-l-il)etóxi, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etóxi, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 3-(N,N-dimetilamino)propóxi, 2-(N-metoxiacetil- N-metilamino)etóxi, 3-(N-metoxiacetil-N-metilamino)propóxi, 1-metilpiperidin-3-ilmetóxi, l-metil-piperidin-4-ilmetóxi, (1- cianometilpiperidin-3-il)metóxi, (l-ciano-metilpiperidin-4-il)metóxi, 2-(l -cianometilpiperidin-3 -il)etóxi, 2-( 1 cianometilpiperidin-4-il)etóxi, 3 -(1 -cianometilpiperidin-3-il)propóxi, 3-(l cianometilpiperidin-4-il)propóxi, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metóxi, ((2metoxietil)piperidin-4-il)metóxi, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etóxi, 4(pirrolidin-1 -il)but-2-en-ilóxi, 2-(2-oxopiirolidin-l-il)etóxi, 3-(2-oxo-pirrolidin-lil)propóxi, (pirrolidm-2-il)metóxi, 2-(pirrolidin-l-il)etóxi, 3-(pirrolidin-l-il)propóxi, 2-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)etóxi, (2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metóxi, 2-(2-(4- metilpiperazin-l-il)etóxi)etóxi, 2-piperidinoetóxi, 3-piperidinopropóxi, 2-(metilpiperidino)etóxi, 3-(metil-piperidino)propóxi, 2-(etilpiperidino)etóxi, 3 -(etilpiperidino)propóxi, 2-((2-metoxietil)piperidino)etóxi, 3-((2-metoxietil)piperidino)propóxi, 1 -(2-metilsulfomletil)piperidin-3-ilmetóxi, 1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetóxi, 2-((2- metilsulfonil)etilpiperidino)etóxi, 3-((2-metilsulfonil)-etilpiperidino)propóxi, piperidin-3-ilmetóxi, piperidin-4-ilmetóxi, 2-(piperidin-3-il)etóxi, 2-(piperidin-4-il)etóxi, 3-(piperidin-3-il)propóxi, 3(piperidin-4-il)propóxi, 2-(metilpiperidin-3-il)etóxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etóxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propóxi, 3-(metilpiperidin-4-il)propóxi, 2-(etilpiperidin-3il)etóxi, 2-(etilpiperidin-4-il)etóxi, 3 -(etilpiperidin-3 -il)propóxi, 3 -(etilpiperidin-4-il)propóxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etóxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etóxi, 3 -((2-metoxietil)-piperidin-3 -il)propóxi, 3 -((2-metoxietil)piperidin- 4-il)propóxi, 2-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3 -il)etóxi, 2-((2- metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etóxi, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propóxi, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propóxi, 1- isopropilpiperidin-2-ilmetóxi, 1 -isopropilpiperidin-3 -ilmetóxi, 1 - isopropilpiperidin-4-ilmetóxi, 2-(l -isopropilpiperidin-2-il)etóxi, 2-(l-isopropilpiperidin-3-il)etóxi, 2-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)etóxi, 3-( 1 - isopropilpiperidin-2-il)propóxi, 3-(1 -isopropilpiperidin-3 -il)propóxi, 3 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)propóxi, 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)etóxi, 3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)propóxi, 2-(2-morfolinoetóxi)etóxi, 3 -(2- morfolinoetóxi)propóxi, 2-((2-(pirrolidin-l-il)etil)carbamoil)vinila ou 3-((2-(pirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)prop-2-en-1 -ila.
Aonde um dos substituintes de R2 é R5X!- o substituinte R5X'-está preferivelmente naposição 6 ou 7 do anel de quinazolina, mais preferivelmente na posição 7 do anel de quinazolina.
Quando um dos substituintes de R2 está na posição 6 do anel de quinazolina este é preferivelmente hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila Ci_3 sulfanila ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são como definidos aqui). Λ Quando um dos substituintes de R está na posição 6 do anel de quinazolina este é mais preferivelmente alcóxi C1.3, especialmente metóxi.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de compostos da fórmula Ia: [em que: o C do anel, R , R , n e Z são como definidos aqui com a condição de que R2 não seja hidrogênio e que Z não seja CH2 ou uma ligação direta; e R2a representa hidrogênio, halogênio, alquila C1.3, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 sulfanila, -NR3aR4a (em que R3a e R4a, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio ou alquila Ci_3), ou R5a(CH2)zaXla (em que R5a é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci-4, alquila Cm, hidroxialquila Cm, alcóxi Cm, alcóxi Cm alquila Cm, alquila Cm sulfonil-alquila Cm» alcóxi Cm carbonila, aminoalquila Cm, alquila Cm amino, di(alquila Ci.4)amino, alquila Cm aminoalquila Cm, di(alquila Cm) aminoalquila Cm, alquila Cm amino-alcóxi Cm» di(alquila Q. 4) amino-alcóxi Cm e um grupo -(-0-)f (alquila CM)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila Cm), za é um número inteiro de 0 a 4 e Xla representa uma ligação direta, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6aC(0)-, -C(0)NR7a-, -S02NR8a-, -NR9aS02- ou -NR10a- (em que R6a, R7a, R8a, R9a e R10a cada um, independentemente representa hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2.3)) e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como os seres humanos.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de compostos da fórmula Ia: [em que: 1 2 o C do anel, R,R,neZ são como definidos aqui com a condição de que R2 não seja hidrogênio e que Z não seja CH2 ou uma ligação direta; e R2a representa hidrogênio, halogênio, alquila Cj.3, trifluorometila, alcóxi Ci_3, alquila Ci_3 sulfanila, -NR3aR4a (em que R3a e R4a, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio ou alquila Cm), ou R5a(CH2)zaXla (em que R5a é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou de 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente de O, S e N, cujo grupo heterocíclico pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, alquila Cm, hidroxialquila Cm e alcóxi Cm, za é um número inteiro de 0 a 4 e Xla representa uma ligação direta, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6aC(0)-, -C(0)NR7a-, -S02NR8a-, -NR9aS02- ou -NR10a- (em que R6a, R7a, R8a, R9a e R10a cada um, independentemente representa hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi Cj. 3 alquila C2.3)) e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres amidas e sulfetos, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como os seres humanos.
Vantajosamente Xla representa -O-, -S-, -NR6aC(0)-, -NR9aS02- ou -NR10a- (em que R6a, R9a e R10a cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_2 ou alcóxi C\.2 etila).
Preferivelmente Xla representa -O-, -S-, -NR6aC(0)-, -NR9aS02- (em que R6a e R9a cada um representa independentemente hidrogênio ou alquila Cj.2).
Mais preferivelmente Xla representa -O-, -S-, -NR6aC(0)-, (em que R6a representa hidrogênio ou alquila Cj.2) ou NH.
Particularmente Xla representa -O-, ou -NR6aC(0)-, (em que R6a representa hidrogênio ou alquila Cj.2), mais particularmente -O- ou -NHCO-, especialmente -O-.
Preferivelmente za é um número inteiro de 1 a 3.
Preferivelmente R5a é um grupo selecionados de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila Ci_3, alquila C1.3, hidroxialquila Ci_3, alcóxi C1-3, alcóxi C1.2 alquila C1.3, alquila Ci.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi Ci_3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila C1.3) amino, alquila C1-3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1-3) aminoalquila C1.3, alquila C1-3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi Ci„3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci-3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino, cujo grupo cíclico pode carregar um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3).
Mais preferivelmente R5a é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, ciano, cianoalquila C1.3, alquila Ci_3, hidroxialquila Ci_3, alcóxi Cj. 3, alcóxi C1-2 alquila C1.3, alquila C\.2 sulfonil-alquila C1.3, alcóxi C1.3 carbonila, alquila C1.3 amino, di(alquila Ci_3) amino, alquila Ci_3 aminoalquila C1.3, di(alquila C1.3) aminoalquila C1.3, alquila C1.3 amino-alcóxi C1.3, di(alquila C1.3) amino-alcóxi C1.3 e um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que féOoul,géOoul eoDdo anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, imidazolidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
Particularmente R5a é pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino ou tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo -(-O-)f (alquila Ci.3)ganelD (em que f é 0 ou 1, g é 0 ou 1 e o D do anel é um grupo heterocíclico selecionado de pirrolidinila, metilpiperazinila, piperidinila, azetidinila, morfolino e tiomorfolino).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção preferivelmente R5a é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, alquila Ci_2, hidroxialquila C\.2 e alcóxi Ci_2.
Vantajosamente R2a representa alquila C1.3, alcóxi Ci_3, amino ou R5a(CH2)zaXla (em que R5a, Xla e za são como definidos aqui). Um outro valor vantajoso de R2a é hidrogênio.
Preferivelmente R2a é metila, etila, metóxi, etóxi ou R5a(CH2)zaXlb (em que R5a, Xla e za são como definidos aqui). Um outro valor preferido de R2a é hidrogênio.
Mais preferivelmente R2a é metila, etila, metóxi, etóxi ou R5a(CH2)zaXla (em que R5a é um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolino e tiomorfolino cujo grupo pode carregar 1 ou 2 substituintes selecionados de oxo, hidróxi, halogênio, alquila Ci_2, hidroxialquila Ci.2 e alcóxi Ci.2, Xla é -O-, -S-, -NR6aC(0)-, -NR9aS02- (em que R6a e R9a cada um representa independentemente hidrogênio ou alquila Ci_2) ou NH e za é um número inteiro de 1 a 3).
Particularmente R2a representa metila, metóxi ou R5a(CH2)zaXla (em que R5a, Xla e za são como definidos aqui).
Mais particularmente R2a representa metóxi.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de compostos da fórmula Ib: [em que: o C do anel, R1, R2, R2a e n são como definidos aqui com a condição de que R2 não seja hidrogênio; e Zb é -O- ou -S-; e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como os seres humanos.
Preferivelmente Zb é -O-.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são fornecidos os compostos da fórmula II: [em que: o C do anel, R1, R2, R2a, Zb e n são como definidos aqui com a condição de que R2 não seja hidrogênio e excluindo os compostos: 6,7- dimetóxi-4-( 1 -naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetóxi-4-(2- naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetóxi-4-(l-naftilóxi)quinazolina e 6,7-dimetóxi-4-(2-naftilóxi)quinazolina; e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são fornecidos os compostos da fórmula lia: [em que: o C do anel, R1, Rz, R2a, Zb e n são como definidos aqui com a Λ condição de que R não tenha qualquer um dos seguintes valores: hidrogênio, alquila C1.5 substituída ou não substituída, halogênio ou fenóxi e excludindo os compostos: 6,7-dimetóxi-4-(l-naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetóxi-4-(2naftilsulfanil) quinazolina, 6,7-dimetóxi-4-(l-naftilóxi)quinazolina e 6,7-dimetóxi-4-(2-naftilóxi) quinazolina; e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ilb: [em que: o C do anel, R1, R2, R2a, Zb e n são como definidos aqui com a condição de que R2 não tenha qualquer um dos seguintes valores: hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, halogênio, alcóxi C1.5, alquenila C2.5, fenóxi ou fenilalcóxi C1.5 e seus sais e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas. Os compostos da presente invenção incluem: 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(2-naftilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-3-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 4-(4-cloroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolino-propóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)-4-(4-etilquinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)-etóxi)- 4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -(2-metilsulfoniletil)- piperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina, 4-(2,3-dimetil-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(1 -metilpiperidin-4-ihnetóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)-quinazolina, (R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(( 1 - metilpiperidin-3-il)metóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, 7-(3-N,N-dimetilaminopropóxi)-6-metóxi- 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2-morfolinoetóxi)etóxi)quinazolina, 7-(2-(N,N-dietilamino)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5 -ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3 -piperidinopropóxi)-4- (quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 4-(2-metilindol-5 -ilóxi)-7-(3 - morfolinopropóxi)quinazolina, 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-1 -il)etóxi)quinazolina, 4-(2-metilindol-5 -ilóxi)-7-(2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - il)etóxi)quinazolina, 6-metóxi-(3 -piperidinopropóxi)-4-(6- trifluorometilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 7-(3-(metilsulfonil)propóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 7-(3-(N,N-dimetilamino)propóxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina, 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(1 -metilpiperidin-3 -ilmetóxi)-quinazolina, 7-(2-(N,N- dietilamino)etóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(piperidin-2-il)etóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(piperidin-1 -il)etóxi)quinazolina, 4-(indol-6-ilóxi)-6-metóxi-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolina, 7-(3-(etilsulfonil)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(3- piperidinopropóxi)quinazolina, 7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 7-(2-hidróxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metilamino)etóxi)quinazolina, e 7-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, e seus sais, especialmente os seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas.
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção incluem 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(1 -metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, 7-((1- cianometil)piperidin-4-ilmetóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2- morfolinoetóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2- pirrolidin-1 -iletóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5 -ilóxi)-7-( 1 - metilpiperidin-3-ilmetóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)ammo)-etóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2- metilindol-5-ilóxi)-7-(2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)etóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)etóxi)-quinazoliria, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-piperidmopropóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(l-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-((2-(2-pirrolidin-l-iletil)carbamoil)-iletii)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(4-metipiperazin-l-il)propóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-4-ilóxi)etóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-metilsulfonilammo)-etóxi)quinazolina, 7-(2-( 1 -(2-cianoetil)piperidin-4- ilóxi)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5ilóxi)quinazolina, 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-il)propóxi)quinazolina, 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(1, l-dioxotiomorfolino)propóxi)quinazolina, 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)quinazolina, 7-(3-(N,N-dimetilamino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina, 7-(3-(N,N-dietilamino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina, 7-(3-(1,l-dioxotiomorfolino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(4- piridilóxi)etóxi)quinazolina, 4-(indol-6-ilóxi)-6-metóxi-7-(3 - piperidinopropóxi)quinazolina, 7-( 1 -(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 7-(2-hidróxi-3-morfolinopropóxi)-6-metóxi- 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 7-(2-( 1 -(2-metoxietil)piperidin-4- il)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5 ilóxi)quinazolina, 7-(2-hidróxi-3 - pirrolidin-l-ilpropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(4-piridilóxi)etóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolina, (2R)-6-metóxi-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(2-hidróxi-3-piperidino-propóxi)quinazolina, (5R)-6-metóxi-4-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetóxi)-quinazolina, 4-(4-bromoindol- 5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2- metilindol-5-ilóxi)-7-( 1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)-4-(indol- 5- ilóxi)-6-metóxi-quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3-morfolinopropóxi)-4- (indol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3- piperidinopropóxi)-4-(mdol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina, (2S)-7-(2- hidróxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina, (2S)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)- 6- metóxi-quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-6-metóxi-4- (3-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-1 - il)propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5ilóxi)quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5ilóxi)quinazolina, (2R)- 7- (2-hidróxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metil-indol-5- ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5 -ilóxi)-7-( 1 -(2- morfolinoetil)piperidin-4ilmetóxi)quinazolina, 4-(3-fluoro-quinolin-7-ilóxi)- 6-metóxi-7-(3-píperidinopropóxi)quinazolina, 4-(3-fluoro-quinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)-propóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3- (pirrolidin-1 -il)propóxi)-4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-ilóxi)quinazolina, (2S)-6-metóxi-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(2-hidróxi-3-piperidino-propóxi)quinazolina e 4-(6-fluoro-2-metilindol-5 -ilóxi)-6-metóxi-7-(3 - (pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina e seus sais, especialmente os seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas. Mais especialmente, os compostos da presente invenção incluem 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(pinOlidin-l-il)propóxi)quinazolina, 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-quinazolina, 4-(6-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1 - il)propóxi)-quinazolina, 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina, 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3- piperidinopropóxi)quinazolina, 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3 -(pirrolidin-1 -il)propóxi)-quinazolina, 4-(4-fluoro-2-metilindol-5 -ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina, 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4 il) metóxi)quinazolina, 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)quinazolina, 4-(4-fluoroindol-5 -ilóxi)-6-metóxi-7-(2-( 1 -metilpiperidin-4-il)etóxi)-quinazolina, (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina e 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(l-metilpiperidin-4il)etóxi)quinazolina, e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas.
Desta maneira, os compostos da presente invenção incluem aqueles, a preparação dos quais é descrita nos Exemplos 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 e 166, e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas.
Desta maneira, os ompostos especialmente preferidos da presente invenção incluem aqueles, a preparação dos quais é descrita nos exemplos 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 e 250, e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas.
Desta maneira, os compostos mais especialmente preferidos compostos da presente invenção incluem aqueles, a preparação dos quais é descrita nos Exemplos 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 e 322 e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres e amidas.
Em uma outra modalidade, os compostos preferidos da presente invenção incluem 6-metóxi-7-(3 -morfolinopropóxi)-4-(quinolin-6-ilóxi)quinazolina, (S)-6-metóxi-(( 1 -metilpiperidin-3 -il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-( 1 -naftilóxi)quinazolina, 4-( lH-indazol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, 6,7-dimetóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-diidro-quinolin-6-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-((2- piperidin-1 -il)etóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2- metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3 -pirrolidin-1 -il-propóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(( 1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilquinolin-7-ilóxi)-7-((1 - metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina, 4-(2-cIoro-1 H-benzimidazol- 5 -ilóxi)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina, 4-(2,4- dimetilquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina, 4-( 1 H-indazol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3 - morfolinopropóxi)quinazolina, 4-( 1,3 -benzotiazol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3 -morfolinopropóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(3 -ΟΧΟ-2Η-4Η-1,4-benzoxazin-6-ilóxi)quinazolina, 7-hidróxi-6-metóxi-4- (qumolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-ilóxi)- 7-(3-metilsulfonilpropóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(tetraidropiran-4-ilóxi)etóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)-4-(l,2-ciclo-heptano-benzimidazol-5-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinolin-2-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(3-oxo-l,2-diidro-3H-indazol-l-il)quinazolina, 4-(2,3-diidro-lH-indan-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-morfolino-propóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-ilóxi)-7-(( 1 - metilpiperidin-4il)metóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(4-metil-4H-1,4- benzoxazin-6-ilóxi)-7-((l-metilpiperidin-4il)metóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-ilóxi)-7-((3-pirrolidin-1 -il)-pr opóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(4-metil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilóxi)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina, 7-benzilóxi-6-metóxi-4- (qumolin-7-ilóxi)quinazolina, 4-(2,4-dimetilquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3- morfolinopropóxi)-4-(quinazolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3- pirrolidin-1 -ilpropóxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6ilóxi)quinazolina, 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, 6,7-dimetóxi-4-(2-metil-lH-benzimidazol-5-ilóxi)quinazolina e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas. Em uma outra modalidade mais preferida, os compostos da presente invenção incluem 6-metóxi-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-6-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-ilóxi)-7-(3-morfolino-propóxi)-quinazolina, (R)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-3-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-4-(2,2,4-trimetil- l,2-diidroquinolin-6ilóxi)qumazolma, 6-metóxi-7-(2-morfolinoetóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(( 1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4il)metóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol- 5- ilamino)-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2- metilindol-5-ilamino)-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-quinazolina, 4-(4- cloroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, 4-(7-hidróxi-2-naftilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, 6- metóxi--(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 7-(2-(N,N-dimetilamino)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etóxi)-4-(2-metilindol-5ilóxi)quinazolina, 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-((1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina, 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)- 6- metóxi-7-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-quinazolina, (S)-6-metóxi-7-((2-oxo-tetraidro-2H-pirrolidin-5-il)metóxi)-4-(qumolin-7-ilóxi)qumazolina, e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas.
Em uma outra modalidade de compostos especialmente preferidos da presente invenção incluem 6- metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina, 4-(2,3 -dimetilindol- 5 -ilóxi)-6-metóxi-7-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3- metilsulfonilpropóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-((l-metilpiperidin-3-il)-metóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)- 7- (2-(piperidin-1 -il)etóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-((l -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-3-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)- 7-((1-metilpiperidin-4-il)-metóxi)-quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-4- (quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2- (pirrolidin-1 -il)etóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-((l -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(2-naftilóxi)quinazolina, 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(3-( 1 -metilpiperazin-4- il)propóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 4-(4-cloroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3 -morfolinopropóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-((l -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(( 1 -(2- metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina, 7-((l-cianometilpiperidin-4-il)metóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(2- trifluorometilindol-5ilóxi)quinazolina, 4-(3-fluoroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-3-il)metóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-morfolinoetóxi)quinazolina, 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-4-(2-metilindol- 5 -ilóxi)quinazolina, 7-(3 -(N,N-dimetilamino)propóxi)-6- metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 7-(3-(1,1- dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2-(l-metilpiperazin-4-il)etóxi)-etóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2- morfolinoetóxi)etóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-il)etóxi)quinazolina, 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)-metóxi)-quinazolina, 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas.
Em um outro aspecto da presente invenção, os compostos preferidos incluem: 6- metóxi-7-((l-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metóxi)-4-(2-metilindol-5- ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2-(pirrolidin-l-il)etilcarbamoil)-vinil)quinazolina, 4-(3-cianoquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-((1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina, 6-metóxi-7-((l -metilpiperidin-3-il)metóxi)-4-(4-trifluorometilquinolin-7-ilóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metil-lH-benzimidazol-5-ilóxi)-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina, 4-(3-carbamoilquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(l- metilpiperazin-4-il)propóxi)-quinazolina, 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)- 7- (piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, e seus sais, especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos, por exemplo, ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas.
Um composto especialmente preferido da presente invenção é 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina e seus sais especialmente seus sais de cloridreto e seus pró-medicamentos por exemplo ésteres, amidas e sulfetos, preferivelmente ésteres e amidas.
Para evitar dúvidas, deve ser entendido que quando neste relatório descritivo um grupo é qualificado por ‘aqui definido’ ou ‘definido anteriormente ’ o dito grupo abrange a primeira ocorrência e a definição mais ampla bem como cada e todas as definições preferidas para aquele grupo.
Neste relatório descritivo, a não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "alquila" inclui tanto grupos alquila de cadeia reta quanto de cadeia ramificada, mas referências a grupos alquila individuais, tais como "propila" são específicos apenas para a versão de cadeia reta. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos. A não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "alquila" refere-se vatajosamente às cadeias com 1 a 6 átomos de, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. O termo "alcóxi", como usado aqui, a não ser que estabelecido de outra maneira inclui grupos "alquila"-0- em que a "alquila" é como definida aqui. O termo "arila" como usado aqui, a não ser que estabelecido de outra maneira inclui referância a um grupo arila C6.i0 que pode, se desejado, carregar um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila, alcóxi, nitro, trifluorometila e ciano, (em que a alquila e o alcóxi são como definidos aqui). O termo "arilóxi" como usado aqui a não ser que de outra maneira estabelecido inclui grupos "arila"-O- em que a "arila" é como definida aqui. O termo "sulfonilóxi" como usado aqui refere-se a grupos alquilsulfonilóxi e arilsulfonilóxi em que a "alquila" e a "arila" são como definidos aqui. O termo "alcanoila" como usado aqui, a não ser que estabelecido de outra maneira inclui grupos formila e alquilaC=0 em que a "alquila" é como definida aqui, por exemplo alcanoila C2 é etanoila e refere-se a CH3C=0, alcanoila Ci é formila e refere-se a CHO. Neste relatório descritvo, a não ser que estabelecido de outra maneira o termo "alquenila" inclui tanto grupos alquenila de cadeia reta quanto ramificada, mas referências a grupos alquenila individuais, tais como 2-butenila são específicos apenas para a versão de cadeia reta. A não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "alquenila" refere-se vantajosamente às cadeias com 2 a 5 átomos de carbono, preferivelmente 3 ou 4 átomos de carbono. Neste relatório descritivo, a não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "alquinila" inclui tanto grupos alquinila de cadeia reta quanto ramificada, mas referências a grupos alquinila individuais, tais como 2-butinila são específicos apenas para a versão de cadeia reta. A não ser que estabelecido de outra maneira, 0 termo "alquinila" refere-se vantajosamente a cadeias com 2 a 5 átomos de carbono, preferivelmente 3 ou 4 átomos de carbono. A não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila como definido aqui, que carrega um ou mais grupos halogênios, tais como, por exemplo, trifluorometila.
Para evitar qualquer dúvida, quando R tem um valor de de alquila C1.5 substituída ou não substituída, R2 foi selecionado de alquila C1.3 ou de um grupo R5Xl em que X1 é uma ligação direta ou -CH2- e R5 é alquila C1.3 que pode ser não substituída ou que pode ser substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, flúor, cloro, bromo e amino.
Dentro da presente invenção, é para ser entendido que um composto da fórmula I ou um sal deste pode apresentar o fenômeno do tautomerismo e os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo r podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas. E para ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que inibe a atividade da tirosina quinase do receptor de VEGF e não é para limitar-se meramente a qualquer forma tautomérica utilizada dentro dos desenhos das fórmulas. Os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas e é para ser entendido que o relatório descritivo abrange todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos desenhados não apenas naquelas formas que foram possíveis de se mostrar graficamente aqui.
Será apreciado que os compostos da fórmula I ou um sal destes possam possuir um átomo de carbono assimétrico. Um tal átomo de carbono assimétrico está envolvido no tautomerismo descrito acima e é para ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma quiral (incluindo tanto enântiômeros puros quanto misturas escalêmicas e racêmicas) bem como qualquer forma tautomérica que iniba a atividade da tirosina quinase do receptor de VEGF, e não é para ser limitado meramente a qualquer forma tautomérica ou chiral utilizada dentro dos desenhos das fórmulas. É para ser entendido que a invenção abrange todos os óticos e diastereômeros que inibem a atividade da tirosina quinase do receptor de VEGF. Ainda é para ser entendido que os nomes dos compostos de chiral (R,S) denotam qualquer mistura escalêmica ou racêmica enquanto (R) e (S) denotam os enântiômeros. Na ausência de (R,S), (R) ou (S) no nome é para ser entendido que o nome refere-se a qualquer mistura escalêmica ou racêmica, em que a mistura escalêmica contém enantiômeros R e S em quaisquer proporções relativas e uma mistura racêmica contém enantiômeros R e S na razão de 50:50.
Também é para ser entendido que certos compostos da fórmula I e seus sais podem existir nas formas solvatadas, bem como nas r formas não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. E para ser entendido que a invenção abrangetodas as tais formas solvatadas que inibem a atividade da tirosina quinase do receptor de VEGF.
Para evitar qualquer dúvida, é para ser entendido que quando X1 é, por exemplo, um grupo da fórmula -NR6C(0)-, este é o átomo de nitrogênio que carrega o grupo R6 que está ligado ao anel de quinazolina e o grupo carbonila (C(O)) é ligado a R5, visto que quando X1 é, por exemplo, um grupo da fórmula -C(0)NR7-, este é o grupo carbonila que é ligado ao anel de quinazolina e o átomo de nitrogênio que carrega o grupo R é ligado a R5. Uma convenção similar aplica-se aos outros dois átomos do grupo de ligação X1, tais como -NR9S02- e -S02NR8-. Quando X1 é -NR10- este é o átomo de nitrogênio que carrega o grupo R10 que é ligado ao anel de quinazolina e ao R5. Uma convenção análoga aplica-se a outros grupos. Ainda é para ser entendido que quando X1 representa -NR10- e R10 é alcóxi Ci_3 alquila C2.3 esta é a porção alquila que é ligada ao átomo de nitrogênio de X1 e uma convenção análoga aplica-se a outros grupos.
Para evitar qualquer dúvida, é para ser entendido que em um composto da fórmula I quando R5 é, por exemplo, um grupo da fórmula alquila C1.3 X9 alquila C1-3 R29, esta é a porção terminal de alquila C1.3 que é ligada a X1, similarmente, quando R5 é, por exemplo, um grupo da fórmula alquenila C2.5 R este é uma porção alquenila C2.5 que é ligada a X e uma convenção análoga aplica-se a outros grupos. Quando R é um grupo 1-R prop-l-en-3-ila este é o primeiro carbono ao qual o grupo R29 é ligado e este é o terceiro carbono que é ligado a X1 e uma convenção análoga aplica-se a outros grupos.
Para evitar qualquer dúvida, é para ser entendido que em um composto da fórmula I quando R é, por exemplo, R e R é um anel de pirrolidinila que carrega um grupo -(-O)f(alquila Ci-4)ganelD, este é o -O- ou a alquila Cm que são ligados ao anel de pirrolidinila, a não ser que f e g sejam ambos 0 quando este é o D do anel que é ligado ao anel de pirrolidinila e uma convenção análoga aplica-se a outros grupos.
Para evitar qualquer dúvida, é para ser entendido que quando R carrega um substituinte aminoalquila Cm este é a porção alquila Cm que é ligada a R29, visto que quando R29 carrega um substituinte alquila Cm amino este é a porção amino que é ligada a R e e uma convenção análoga aplica-se a outros grupos.
Para evitar qualquer dúvida, é para ser entendido que quando 01 R carrega um substituinte alcóxi Cm alquila Cm este é a porção alquila Cm ΛΟ que é ligada a R e uma convenção análoga aplica-se a outros grupos. A presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula I como definido aqui bemomo aos seus sais. Os sais para o uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula I e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem, por exemplo, incluir os sais de adição ácida dos compostos da fórmula I como definido aqui, que são suficientemente básicos para formar tais sais. Tais sais de adição ácida incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos e orgânicos que produzem os ânions farmaceuticamente aceitáveis, tais como com haletos de hidrogênio (especialmente ácido clorídrico ou bromídrico, dos quais o ácido clorídrico é particularmente preferido) ou com ácido sulfurico ou fosfórico ou com ácido trifluoroacético, cítrico ou maléico. Além disso, quando os compostos da da fórmula I são suficientemente ácidos, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados por uma base inorgânica ou orgânica que produz um cátion a farmaceuticamente aceitável. Tais sais com bases inorgânicas ou orgânicas, incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino, tais como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amônio ou por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Um composto da fórmula 1 ou seu sal e outros compostos da invenção (como definidos aqui) podem ser preparados por qualquer processo conhecido a ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos incluem, por exemplo, aqueles ilustrados na Publicação dos Pedidos de Patente Europeus Nos. 0520722, 0566226, 0602851 e 0635498. Tais processos também incluem, por exemplo, a síntese dde fase sólida. Tais processo são fornecidos como uma outra característica da invenção e são como descritas a seguir. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita nos Exemplos não limitantes que acompanham. Altemativamente, os materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentos análogos a aqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico.
Assim, os seguintes processos de (a) a (f) e de (i) a (vi) onstituem outras características da presente invenção.
SÍNTESE DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I (a) Os compostos da fórmula I e seus sais podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula III: 2 | ^ (em que R e m são como definidos aqui e L é uma porção substituível), com um composto da fórmula IV: (em que C do anel, R1, Z e n são como definidos aqui) para obter os compostos da fórmula I e seus sais. Uma porção sustituível conveniente L1 é, por exemplo, um grupo halogênio, alcóxi (preferivelmente alcóxi Ci_4), arilóxi, alquilsulfanila, arilsulfanila, alcoxialquilsulfanila ou sulfonilóxi, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metóxi, fenóxi, metilsulfanila, 2-metoxietilsulfanila, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi. A reação é vantajosamente realizada na presença de uma base. Uma tal base é, por exemplo, uma base de amina orgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetil-aminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno, tetrametilguanidina ou por exemplo, um metal alcalino ou carbonato ou hidróxido de metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Altemativamente, tal base é, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio ou uma amida de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, Amida de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio. A reação é, preferivelmente, realizada na presença de um solvente ou diluente inertes, por exemplo um éter, tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou um solvente aprótico bipolar, tal como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetila. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 150°C, preferivelmente na faixa de 20 a 90°C.
Quando é desejado obter o sal ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido, tal como um haleto de hidrogênio, por exemplo, cloreto de hidrogênio, ácido sulfurico, um ácido sulfônico, por exemplo ácido metanossulfônico ou um ácido carboxílico, por exemplo ácido acético cítrico, usando-se um procedimento convencional. (b) A produção daquele compostos da fórmula I e seus sais em que pelo menos um R2 é RsXl em que R5 é como definido aqui e X1 é -O-, -S-, -OC(O)- ou -NR10- (em que R10 representa independentemente hidrogênio, alquila C1-3 ou alcóxi Ci-3 alquila C2-3) pode ser atingida pela reação, convenientemente na presença de uma base (como definido aqui no processo (a)) de um composto da fórmula V: (em que C do anel, Z, R1, R2 e n são como definidos aqui e X1 é como definido aqui nesta seção e s é um número inteiro de 0 a 2) com um composto da fórmula VI: R^L1 (VI) (em que R5 e L1 são como definidos aqui), L1 é uma porção substituível, por exemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, tal como um grupo bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi ou L1 pode ser gerado in situ a partir de um álcool sob as condições padrão de Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, capítulo 2, David L Hughes). A reação é preferivelmente realizada na presença de uma base (como definido anterirmente no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inertes (como definido aqui no processo (a)), vantajosamente em uma temperatura na faixa de, por exemplo 10 a 150°C, convenientemente a cerca de 50°C. (c) Os compostos da fórmula I e seus sais em que pelo menos um R2 é R5X* em que R5 é como definido aqui e X1 é -O-, -S-, -OC(O)- ou -NR10- (em que R10 representa hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula VII: com um composto da fórmula VIII: R^X^H (VIII) (em que L , R , R , R , o C do anel, Z, n e s são todos como definido aqui e X1 é como definido aqui nesta seção). A reação pode ser convenientemente realizada na presença de uma base (como definido aqui no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inertes (como definido aqui no processo (a)), vantajosamente em uma temperatura na faixa de, por exemplo 10 a 150°C, convenientemente em cerca de 100°C. (d) Os compostos da fórmula I e seus sais em que pelo menos um R é R X em que X é como definido aqui e R é alquila Ci_5 R , em que R é selecionado de um dos seguintes seis grupos: 1) X19 alquila C1.3 (em que X19 representa -O-, -S-, -SO2-, -NR114C(0)- ou -NR115SO,- (em que R114 e R115 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3); 2) NR116R117 (em que R116 e R117 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3); 3) X20 alquila CM X5R22 (em que X20 representa -O-, -S-, -S02-, -NR118C(0)-, -NR119S02- ou -NR120- (em que R118, R119 e R120 que podem ser os mesmos ou diferentes são cada hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e X5 e R são como definidos anteriormente); 2g Λβ 4) R (em que R é como definido anetriormente); 5) X21R29 (em que X21 representa -O-, -S-, -S02-, -NR121C(0)-, -NR122S02-ou -NR (em que R , R e R que podem ser os mesmos ou diferentes são cada hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3) e R é como definido anteriormente); e 6) X22 alquila R29 (em que X22 representa -O-, -S-, -S02-, -NR124C(0)-, -NR125S02- ou -NR126 (em que R124, R125 e R126 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi Ci_3 alquila C2.3) e R é como definido anteriormente); e adicionalmente R pode ser selecionado dos seguintes três grupos: 7) R29 (em que R29 é como definido anteriormente); 8) X22 alquila C1.4 R28 (em que X22 e R28 são como definidos anteriormente); e 9) R54 (alquila Ci_4)q(X9)rR55 (em que q, r, X9, R54 e R55 são como definidos anteriormente); podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula IX: 1110 (em que L , X , R , R , o C do anel, Z, n e s são como definidos aqui) com um composto da fórmula X: R113-H (X) (em que R113 é como definido anteriormente) para dar um composto da fórmula I ou um sal deste. A reação pode ser convenientemente realizada na presença de uma base (como definido aqui no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inertes (como definido aqui no processo (a)), e em uma temperatura na faixa de, por exemplo 0 a 150°C, convenientemente em cerca de 50°C.
Os processos (a) e (b) são preferidos sobre os processos (c) e (d). O processo (a) é preferido sobre os processos (b), (c) e (d). (e) A produção daqueles compostos da fórmula I e seus sais, Λ em que um ou mais dos substituintes de (R )m são representados por -NR12?r128j onde um (e o outro é hidrogênio) ou tanto R127 quanto R128 são alquila C1.3, pode ser realizada pela reação dos compostos da fórmula I em que 0 substituinte (R2)m é um grupo amino e um agente de alquilação, preferivelmente na presença de uma base como definido aqui. Tais agentes de alquilação são porções de alquila C1.3 que carrega uma porção substituível como definido aqui, tal como haletos de alquila C1.3, por exemplo, cloreto, brometo ou iodeto de alquila C1.3,. A reação é preferivelemte realizada na presença de um solvente ou diluente inertes (como definido aqui no processo (a)) e em uma temperatura na faixa de por exemplo, 10 a 100°C, convenientemente em tomo da temperatura ambiente. A produção dos compostos da fórmula I e seus sais em que um ou mais dos substituintes de R é um grupo amino pode ser realizada pela redução de um composto correspondente da fórmula I em que o(s) substituinte(s) na posição(ões) correspondente(s) do grupo de quinazolina é/são grupo(s) nitro. A redução pode ser convenientemente realizada como descrito no processo (i) a seguir. A produção de um composto da fórmula I e seus sais em que o(s) substituinte(s) na(s) posição(ões) correspondente(s) do grupo de quinazolina é/são grupo(s) nitro pode ser realizada pelos processos descritos aqui e a seguir nos processos (de a a d) e (de i a v) usando-se um composto selecionado dos compostos das fórmulas (I a XXII) em que os substituinte(s) na(s) posição(ões) correspondente(s) do grupo de quinazolina é/são grupo(s) nitro. (f) Os compostos da fórmula I e seus sais em que X1 é -SO- ou -SO2- podem ser preparados pela oxidação docomposto correspondente em que X1 é -S- ou -SO- (quando X1 é -SO2- é requerido no produto final). As condições de oxidação convencionais e os reagentes para tais reações são bem conhecidos daqueles habilitados na química.
SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS (i) Os compostos da fórmula III e seus sais em que L1 é halogênio podem ser, por exemplo preparados pela haogenação de um composto da fórmula XI: em que R2 e m são como definidos anteriormente).
Os agentes de halogenação convenientes incluem haletos ácidos orgânicos, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de fósforo (III), oxicloreto de fósforo (V) e cloreto de fósforo (V). A reação de halogenação pode ser realizada na presença de um solvente ou de um diluente inertes, tais como, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno, ou a reação pode ser realizada sem a presença de um solvente. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, por exemplo 10 a 150°C, preferivelmente na faixa de 40 a 100°C.
Os compostos da fórmula XI e seus sais podem ser, por exemplo, preparados pela reação de um composto da fórmula XII: (em que R , s e L são como definidos aqui) com um composto da fórmula VIII como definido aqui. A reação pode ser convenientemente realizada na presença de uma base (como definido aqui no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inertes (como definido aqui no processo (a)), vantajosamente em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente em tomo de 100°C.
Os compostos da fórmula XI e seus sais em que pelo menos um R2 é R5X! e em que X1 é -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(0)-, -C(0)NR7-, -S02NR8- ou -NR10- (em que R7, R8 e R10 cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3), por exemplo, também podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula XIII: (em que R e s são como definidos aqui e X é como definido aqui nesta seção) com um composto da fórmula VI como definido aqui. A reação pdoe ser, por exemplo, realizada como descrito para os processos (b) aqui. O grupo pivaloiloximetila pode ser então clivado pela reação do produto com uma base, tal como, por exemplo, amônia aquosa, trietilamina em água, um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, preferivelmente amõnia aquosa, hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de potássio aquoso, em um solvente prótico polar tal como um álcool, por exemplo metanol ou etanol. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de 20 a 100°C, preferivelmente na faixa de 20 a 50°C.
Os compostos da fórmula XI e seus sais também podem ser preparados pela ciclisação de um composto da fórmula XIV: (em que R2 e m, são como definidos aqui e A1 é um grupo hidróxi, alcóxi (preferivelmente alcóxi CM) ou grupo amino) por meio do qual forma um composto da fórmula XI ou sal deste. A ciclisação pode ser realizada pela reação de um composto da fórmula XIV, onde A1 é um grupo hidróxi ou alcóxi, com formamida ou um equivalente deste eficaz para causar a ciclisação por meio do qual um composto da fórmula XI ou seu sal é obtido, cloreto de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-enilideno]-dimetilamônio. A ciclisação é convenientemente realizada na presença de formamida como o solvente ou na presença de um solvente ou diluente inertes, tal como um éter, por exemplo, 1,4-dioxano. A ciclisação é convenientemente realizada em uma temperatura elevada, preferivelmente na faixa de 80 a 200°C. Os compostos da fórmula XI também podem ser preparados pela ciclisação de um composto da fórmula XIV, onde A1 é um grupo amino, com ácido fórmico ou um equivalente deste eficaz para causar a ciclisação, por meio da qual um composto da fórmula XI ou seu sal é obtido. Os equivalentes do ácido fórmico eficazes para causar a ciclisação incluem, por exemplo, por exemplo um tri-alcóxi C1.4 metano, por exemplo trietoximetano e trimetoximetano. A ciclisação é convenientemente realizada na presença de uma quantidade catalítica de de um ácido anidro, tal como um ácido sulfônico, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, na presença de um solvente ou diluente inertes, tais como, por exemplo, um solvente halogenado, tal como o cloreto de metileno, triclorometano ou tretracloreto de carbono, um éter, tal como o éter dietílico ou tetraidrofurano ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como o tolueno. A ciclisação é convenientemente é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo 10 a 100°C, preferivelmente na faixa de 20 a 50°C.
Os compostos da fórmula XIV e seus sais podem ser, por exemplo, preparados pela redução do grupo nitro em um composto da fórmula XV: (em que R2, m e A1 são como definidos aqui) para produzir um composto da fórmula XIV como definido aqui. A redução do grupo nitro pode ser convenientemente realizada por qualquer um dos procedimentos conhecidos por uma tal transformação. A redução pode ser realizada, por exemplo, agitando-se uma solução do composto de nitro sob hidrogênio em pressão de 1 a 4 atmosferas na presença de um solvente ou diluente inertes como definido aqui na presença de um metal eficaz para catalizar as reações de hidrogenação, tais como paládio ou platina. Um outro agente de redução é, por exemplo, um metal ativado, tal como ferro ativado (produzido, por exemplo, pela lavagem do pó de ferro com uma solução diluta de um ácido, tal como ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode ser realizada pelo aquecimento do composto de nitro sob hidrogênio em pressão de 2 atmosferas na presença de um metal ativado e um solvente ou diluente, tal como uma mistura de água e álcool, por exemplo, metanol ou etanol, em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 50 a 150°C, convenientemente em tomo de 70°C.
Os compostos da fórmula XV e seus sais podem ser, por exemplo, preparados pela reação de um composto da fórmula XVI: (em que R2, s, L1 e A são como definidos aqui) com um composto da fórmula VIII como definido aqui para dar um composto da fórmula XV. A reação dos compostos das fórmulas XVI e VIII é convenientemente realizada sob as condições como descritas para o processo (c) aqui.
Os compostos da fórmula XV e seus sais em que pelo menos um R2 é R5X* e em que X1 é -O-, -S-, -S02-, -C(O)-, -C(0)NR7-, -S02NR8- ou -NR - (em que R, R e R , cada um representa independentemente hidrogênio, alquila C1.3 ou alcóxi C1-3 alquiía C2.3), também podem ser, por exemplo, preparados pela reação de um composto da fórmula XVII: (em que R , s e A são como definidos aqui e X é como definido anteriormente nesta seção) com um composto da fórmula VI como definido aqui para produzir um composto da fórmula XV como definido aqui. A reação dos compostos das fórmulas XVII e VI é convenientemente realizada sob as codições como descritas para o processo (b) anteriormente.
Os compostos da fórmula III e seus sais em que pelo menos um R é R X e em que X é -CH2- podem ser preparados, por exemplo como Λ descrito acima a partir de um composto da fórmula XV (em que R é -CH3 ou XIII (em que HX1- é -CH3), pela bromação ou cloração para dar um grupo -CHiBr ou -CH2C1 que pode ser então reagido com um composto da fórmula R5-H sob as condições padrão para tais reações de substituição.
Os compostos da fósrmula III e seus sais em que pelo menos um R é R X e em que X é uma ligação direta podem ser preparados, por exemplo, como descrito acima a partir de um composto da fórmula XI, em que o grupo R5 já está presente nos compostos intermediários (por exemplo, em um composto composto da fórmula XV) usado para preparar o composto da fórmula XI.
Os compostos da fórmula III e seus sais em que pelo menos um R2 é R5X' e em que X1 é -NR6C(0)- ou -NR9S02- podem ser preparados, por exemplo, a partir de um composto da fórmula XIII em que HX1- é um grupo-NHR6- ou -NHR9- (preparado, por exemplo, a partir de um grupo amino (depois funcionalisado, se necessário) pela redução de um grupo nitro) que é reagido com um composto de cloreto ácido ou cloreto de sulfonila da fórmula R5C0C1 ou R5S02C1.
Os compostos da fórmula III e seus sais em que pelo menos um R2 é R5X* e em que X1 -O-, -S-, -S02-, -OC(O)-, -C(0)NR7-, -S02NR8-ou -NR - (em que R , R e R cada um representa independentemente hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcóxi C1.3 alquila C2-3), também podem ser preparados, por exemplo, pela reação de um composto da fórmula XVIII: (em que R es são como definidos aqui, X é como definido anteriormente nesta seção e L2 representa uma porção de proteção substituível) com um composto da fórmula VI como definido aqui, por meio do qual se obtém um composto da fórmula III em que L é representado por L .
Um composto da fórmula XVIII é convenientemente usado em que L2 representa um grupo fenóxi que pode, se desejado carregar até 5 substituintes, preferivelmente até 2 substituintes, selecionados de halogênio, nitro e ciano. A reação pode ser convenientemente realizada sob condições como descrito para o processo (b) aqui.
Os compostos da fórmula XVIII e seus sais podem ser, por exemplo pela desproteção de um composto da fórmula XIX: (em que R , s e L são como definidos aqui, P é um grupo de proteção e X é como definido aqui na seção que descreve os compostos da fórmula XVIII). A escolha do grupo de proteção P1 está dentro do conhecimento padrão de um químico orgânico, por exemplo, aquele incluído nos textos padrão, tais como "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene and R. G. M.Wuts, 2a Edição. Wiley 1991, incluindo os derivados de N-sulfonila (por exemplo, p-toluenesulfonila), carbamatos (por exemplo, t-butil carbonila), derivados de N-alquila (por exemplo, 2-cloroetila, benzila) e derivados de amino acetal (por exemplo benziloximetila). A remoção de um tal grupo de proteção pode ser realizada por qualquer um dos procedimetnos conhecidos para uma tal transformação, que inclui aquelas condições de reação indicadas nos textos padrão, tais como aqueles indicados aqui ou por um procedimento relacionado. A desproteção pode ser realizada por técnicas bem conhecidas an literatura, por exemplo onde P1 representa um grupo benzila, a desproteção pode ser realizada pela hidrólise ou pelo tratamento com o ácido trifluoroacético.
Um composto da fórmula III pode ser, se desejado convertido em um outro composto da fórmula III em que a porção L2 é diferente. Assim, por exemplo, um composto da fórmula III em que L2 é outro que não halogênio, por exemplo fenóxi opcionalmente substituído pode ser convertido a um composto da fórmula III em que L1 é halogênio pela hidrólise de um composto da fórmula III (em que L1 é outro que não halogênio) para produzir um composto da fórmula XI como definido aqui, seguido pela introdução de haleto ao composto da fórmula XI, assim obtido como definido aqui, para produzir um composto da fórmula III em que L1 representa halogênio. (ii) Os compostos da fórmula IV e seus sais em que o C do anel é uma indolila podem ser preparados por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, aqueles descritos em "índoles Part I", "índoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd and "índoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, editado por W. J. Houlihan.
Os Exemplos da preparação de indóis são dados nos exemplos a seguir, tais como os exemplos 48, 237, 242, 250 e 291.
Os compostos da fórmula IV e seus sais em que o C do anel é uma quinolinila podem ser preparados por quaisquer métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, aqueles descritos em "The Chemistry of Heterociclic Compounds: Quinolines Parts I, II e III", 1982 (Interscience publications) John Wiley & Sons Ltd, editado por G. Jones, e em "Comprehensive Heterociclic Chemistry Vol II por A. R. Katritzky", 1984 Pergamon Press, editado por A. J. Boulton e A. McKillop. (iii) Os compostos da fórmula V como definido aqui e seus sais podem ser feitos pela desproteção do composto da fórmula XX: 12 1 1 (em que o C do anel, Z, R , R , P , n e s são como definidos aqui e X é como definido aqui na seção que descreve os compostos da fórmula V) por um processo, por exemplo, como descrito no (i) acima.
Os compostos da fórmula XX e seus sais podem ser fabricados pela reação dos compostos das fórmulas XIX e IV como definido aqui, sob as condições descritas em (a) aqui, para dar um composto da fórmula XX ou seu sal. (iv) Os compostos da fórmula VII e seus sais podem ser fabricados pela reação de um composto da fórmula XXI: (em que R , s e cada L são como definidos aqui e o L na posição 4 e o outro L1 em uma outra posição no anel de quinazolina podem ser os mesmos ou diferentes) com um composto da fórmula IV como definido aqui, a reação, por exemplo, sendo realizada por um processo descrito em (a) acima. (v) Os compostos da fórmula IX como definido aqui e seus sais, por exemplo, fabricados pela reação dos compostos da fórmula V como definido aqui com os compostos da fórmula XXII: L^alquila Q.5-L1 (XXII) (em que L1 é como definido aqui) para dar os compostos da fórmula IX ou seus sais. A reação pode ser realizada, por exemplo, por um processo como descrito em (b) acima. (vi) Os compostos intermediários em que X1 é -SO- ou -SO2-podem ser preparados pela oxidação do composto correspondente em que X1 é -S- ou -SO- (quando X1 é -S02- é requirido no produto final). As condições de oxidação e reagentes convencionais para tais reações são bem conhecidos dos químicos habilitados.
Quando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I é requerido, este pode ser obtido, por exemplo, pela reação do dito composto com, por exemplo, um ácido usando-se um procedimento convencional, o ácido tendo um ânion farmaceuticamente aceitável.
Muitos dos intermediários definidos, por exemplo, aqueles das fórmulas V, VII, IX e XX são novos e estes são fornecidos comouma outra característica da invenção. A preparação destes compostos é como descrito aqui e/ou é por métodos bem conhecidos das pessoas habilitadas na técnica da química orgânica. A identificação de compostos que inibem potencialmente a atividade da tirosina quinase associada com os receptores de VEGF, tais como Flt e/ou KDR e que inibem a angiogênese e/ou a permeabilidade vascular aumentada é desejável e é o objetivo da presente invenção. Estas propriedades podem ser estimadas, por exemplo, usando-se um ou mais dos procedimentos apresentados abaixo: (a) Teste de inibição in vitro do receptor de tirosina quinase Este ensaio determina a capacidade de um composto de teste para inibir a atividade de tirosina quinase. O DNA que codifica os domínios citoplásmicos dos receptores VEGF, FGF ou EGF pode ser obtido pela síntese de gene total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19 a 25, 1987) ou pela clonagem. Estes podem ser então expressados em um sistema de expressão adequado para se obter polipeptídeo com atividade de tirosina quinase. Por exemplo, os domínios citoplásmicos dos receptores VEGF, FGF ou EGF, que foram obtidos pela expressão de proteína recombinante em células de inseto, foram descobertas demonstrar atividade intrínseca de tirosina quinase. No caso do receptor de VEGF Flt (Número de acesso do GenBank X51602), um fragmento de DNA de 1,7 kb que codifica a maioria dos domínio citoplásmicos, começando com metionina 783 e incluindo o códon de terminação, descrito por Shibuya et al., (Oncogene, 1990, 5: 519 a 524), foi isolado do cDNA e clonado em um vetor de transplacement de baculovírus (por exemplo, pAcYMl (ver, The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King e R. D. Possee Chapman and Hall, 1992 ou pAc360 ou pBlueBacHis (disponíveis da Invitrogen Corporation)). Esta construção recombinante foi co-transfectada em células de inseto (por exemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) com DNA viral (por exemplo, Pharmigen BaculoGold) para preparar baculovírus recombinantes. (Os detalhes dos métodos para a montagem de moléculas de DNA recombinante e da preparação e uso de baculovírus recombinantes podem ser encontrados nos textos padrão, por exemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbour Laboratory Press e 0’Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York). Quanto a outras tirosina quinases para o uso em ensaios, fragmentos citoplásmicos começando de metionina 806 (KDR, número de acesso do GenBank L04947), metionina 668 (receptor EGF, número de acesso do GenBank X 00588) e metionina 399 (receptor FGF Rl, número de acesso do GenBank X51803) podem ser clonados e expressados de uma maneira similar.
Para a expressão da atividade de tirosina quinase cFlt, células Sf21 foram infectadas com vírus recombinante de cFlt de placa pura em uma multiplicidade de infecção de 3 e colhidas 48 horas mais tarde. As células colhidas foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) esfriada com gelo (10 mM fosfato de sódio pH 7,4, 138 mM cloreto de sódio, 2,7 mM cloreto de potássio) depois recolocadas em suspensão em HNTG/PMSF esfriado com gelo (2 mM Hepes pH 7,5 150 mM cloreto de sódio, 10% v/v de glicerol, 1% v/v de Triton XI00, 1,5 mM cloreto de magnésio, 1 mM etileno glicol - ácido bis(éter p-aminoetílico)N,N,N’,N’-tetraacético (EGTA), 1 mM de PMSF (fluoreto de fenilmetilsulfonila); o PMSF é adicionado exatamente antes do uso a partir de uma solução recentemente preparada de 100 mM em metanol) usando-se uma ml de HNTG/PMSF por cada 10 milhões de células. A suspensão foi centrifugada durante 10 minutos a 13.000 RPM a 4°C, o sobrenadante (estoque de enzima) foi removido e armazenado em alíquotas a -70°C. Cada novo lote de enzima de estoque foi titulado no ensaio diluindo-se com diluente de enzima (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortovanadato de sódio, 0,1% v/v de Triton XI00, 0,2 mM de ditiotreitol). Para um lote típico, a enzima de estoque é diluída em 1 para 2000 com diluente de enzima e 50 μΐ de enzima diluída são usados para cada reservatório de ensaio.
Um estoque da solução de substrato foi preparado a partir de um copolímero aleatório contendo tirosina, por exemplo, Poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), armazenado como estoque de 1 mg/ml em PBS a -20°C e diluído em 1 para 500 com PBS para revestir a placa.
No dia anterior ao ensaio 100 μΐ de solução de substrato diluída foi dispensada a todos os reservatórios das placas de ensaio (Imunoplacas de 96 reservatórios Nunc Maxisorp) que foram seladas e deixadas durante a noite a 4°C.
No dia do ensaio, a solução de substrato foi descartada e os reservatórios da placa de ensaio foram lavados uma vez com PB ST (PBS contendo 0,05% v/v de Tween 20) e uma vez com 50 mM Hepes pH 7,4.
Os compostos de teste foram diluídos com sulfóxido de dimetila a 10% (DMSO) e 25 μΐ do composto diluído foram transferidos para os reservatórios nas placas de ensaio lavadas. Os reservatórios de controle “totais” contiveram 10% de DMSO no lugar do composto. Vinte e cinco microlitros de cloreto de manganês (II) a 40 mM contendo 8 μΜ de adenosina-5’-trifosfato (ATP) foram adicionados a todos os reservatórios de teste exceto aos reservatórios de controle “branco” que contiveram o cloreto de manganês (II) sem o ATP. Para iniciar as reações 50 μΐ de enzima recentemente diluída foi adicionada a cada reservatório e as placas foram incubadas na temperatura ambiente durante 20 minutos. O líquido foi então descartado e os reservatórios foram lavados duas vezes com PB ST. Cem microlitros de anticorpo IgG de camundongo anti-fosfotirosina (Upstate Biotechnology Inc., produto 05-321), diluídos em um para 6000 com PBST contendo 0,5% p/v de albumina de soro bovino (BSA), foram adicionados a cada reservatório e as placas foram incubadas por 1 hora na temperatura ambiente antes de descartar o líquido e lavar os reservatórios duas vezes com PBST. Cem microlitros de anticorpo de cabra ligado a rábano peroxidase (HRP) anti-Ig de camundongo (Amersham, produto NXA 931) diluídos em 1 para 500 com PBST contendo 0,5% p/v de BSA, foram adicionados e as placas foram incubadas por 1 hora na temperatura ambiente antes de descartar o líquido e lavar os reservatórios duas vezes com PBST. Cem microlitros de solução de ácido 2,2’-azino-bis(3-etilbenztiazolino-6-sulfônico) (ABTS), recentemente preparados usando-se um tablete de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 521) em 50 ml de tampão de fosfato-citrato a 50 mM pH 5,0 + perborato de sódio a 0,03%, recentemente preparados (feito com 1 cápsula de tampão de fosfato citrato com perborato de sódio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de água destilada), foram adicionados a cada reservatório. As placas foram então incubadas durante 20 a 60 minutos na temperatura ambiente até que o valor da densidade ótica dos reservatórios de controle “total”, medido a 405 nm usando-se um espectrofotômetro de leitura de placa, foi de aproximadamente 1,0. Os valores de controle “branco” (nenhum ATP) e “total” (nenhum composto) foram usados para determinar a faixa de diluição do composto de teste que deu 50% de inibição da atividade de enzima. (b) Ensaio de proliferação de HUVEC in vítro Este ensaio determina a capacidade de um composto de teste para inibir a proliferação estimulada pelo fator de crescimento de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC).
As células EtUVEC foram isoladas em MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% v/v de soro fetal bovino (FCS) e foram plaqueadas (nas passagens de 2 a 8) em MCDB 131+ 2% v/v de FCS + 3 μg/ml de heparina + 1 pg/ml de hidrocortisona a uma concentração de 1000 células/reservatório em placas de 96 reservatórios. Após um mínimo de 4 horas, estas foram dosadas com o fator de crescimento apropriado (isto é, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml ou b-FGF 0,3 ng/ml) e composto. As culturas foram então incubadas durante 4 dias a 37°C com 7,5% de CO2. No dia 4 as culturas foram pulsadas com 1 μΟί/Γβεεη^ΐόπο de timidina tritiada (Amersham, produto TRA 61) e incubadas durante 4 horas. As células foram colhidas usando-se uma colhedora de placa de 96 reservatórios (Tomtek) e depois ensaiadas quanto a incorporação de tritio com uma contadora de placa Beta. A incorporação de radioatividade nas células, expressada como cpm, foi usada para medir a inibição da proliferação celular estimulada pelo fator de crescimento pelos compostos. (c) Modelo de doença de tumor sólido in vivo Este teste mede a capacidade dos compostos para inibir o desenvolvimento de tumor sólido.
Xenoenxertos de tumor CaLu-6 foram estabelecidos no flanco de camundongos fêmeas atímicos Swiss nu/nu, pela injeção subcutânea de 1 χ 106 células de CaLu-6/camundongo em 100 μΐ de uma solução a 50% (v/v) de Matrigel em meio de cultura isento de soro. Dez dias após o implante celular, os camundongos foram distribuídos em grupos de 8 a 10, de modo a se obter volumes médios de grupo comparáveis. Os tumores foram medidos usando-se cálibres vemier e os volumes foam calculados como: (/xw)x V(/x w) χ (π/6), onde l é o diâmetro mais longo ewéo diâmetro perpendicular ao mais longo. Os compostos de teste foram oralmente administrados uma vez ao dia durante um mínimo de 21 dias e os animais de controle receberam diluente de composto. Os tumores foram medidos duas vezes na semana. O nível de inibição de crescimento foi calculado pela comparação do volume médio de tumor do grupo de controle contra o grupo de tratamento usando-se um teste de Student T e/ou um teste da soma em categoria de Mann-Whitney. O efeito inibidor do tratamento com composto foi considerado significante quando p < 0,05.
De acordo com um outro aspecto da invenção, fomeceu-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I como aqui definido ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo, como um tablete ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) por exemplo, como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para a administração tópica, por exemplo, como um ungüento ou creme ou para a administração retal, por exemplo, como um supositório. No geral, as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional usando-se excipientes convencionais.
As composições da presente invenção são vantajosamente apresentadas na foram de dosagem unitária. Os compostos serão normalmente administrados a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 5 a 5000 mg por metro quadrado de área corpórea do animal, isto é, aproximadamente de 0,1 a 100 mg/kg. Uma dose unitária na faixa de, por exemplo, 1 a 100 mg/kg, preferivelmente de 1 a 50 mg/kg é considerada e esta normalmente fornece uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária tal como um tablete ou cápsula conterá usualmente, por exemplo, de 1 a 250 mg de ingrediente ativo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido, para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou de animal por terapia.
Verificamos que os compostos da presente invenção inibem a atividade de tirosina quinase do receptor de VEGF e são portanto de interesse quanto aos seus efeitos antiangiogênicos e/ou sua capacidade para causar uma redução na permeabilidade vascular.
Uma outra característica da presente invenção é um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso como um medicamento, convenientemente um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso como um medicamento para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável como aqui definido.
Como estabelecido acima, o tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particular será necessariamente variado dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade enfermidade que está sendo tratada. Preferivelmente, uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizada. Entretanto, a dose diária será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de administração e da gravidade enfermidade que está sendo tratada. Consequentemente, a dosagem ótima pode ser determinada pelo clínico que esteja tratando qualquer paciente em particular. O tratamento antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais substâncias e/ou tratamentos outros. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. No campo da oncologia médica é prática normal usar uma combinação de formas diferentes de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Em oncologia médica o(s) outro(s) componente(s) de tal tratamento conjunto além do tratamento antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular aqui definido pode(m) ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode abranger três categorias principais de agente terapêutico: (i) outros agentes antiangiogênicos que trabalham por mecanismos diferentes daqueles aqui definidos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, angiostatina, rasoxina, talidomida) e incluindo agentes alvej adores vasculares (por exemplo, fosfato de combretastatina e os agentes danificadores vasculares descritos na Publicação do Pedido de Patente Internacional N° WO 99/02166, a divulgação total de tal documento é aqui incorporada por referência (por exemplo, N-acetilcolchinol-O-fosfato)); (ii) agentes citostáticos tais como antioestrogenos (por exemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogenos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastozol, letrazol, vorazol, exemestano) antiprogestogenos, antiandrogenos (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolide), inibidores de testosterona 5a-diidroreductase (por exemplo, finasteride), agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinase semelhantes a marimastat e inibidores da função do receptor ativador da uroquinase de plasminógeno) e inibidores da função do fator de desenvolvimento (tais fatores de desenvolvimento incluem, por exemplo, o fator de desenvolvimento derivado de plaqueta e o fator de desenvolvimento de hepatócito, tais inibidores incluem anticorpos do fator de desenvolvimento, anticorpos do receptor do fator de desenvolvimento, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase); e (iii) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e suas combinações, como usados na oncologia médica, tais como antimetabólitos (por exemplo, antifoliatos como o metotrexato, fluoropirimidinas como a 5-fluorouracila, purina e análogos de adenosina, arabinosídeo de citosina); antibióticos anti-tumor (por exemplo, antraciclinas como a doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, mostarda de nitrogênio, melfalano, cloranbucil, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca como a vincristina e taxóides como taxol, taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como o etoposídeo e o teniposídeo, amsacrina, topotecano e também irinotecano); também enzimas (por exemplo, asparaginase); e inibidores da timidilato sintase (por exemplo, raltitrexed); e tipos adicionais de agente quimioterapêutico incluem: (iv) modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferon); e (v) anticorpos (por exemplo, edrecolomab).
Por exemplo, tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, sequencial ou separada de um composto da fórmula I como aqui definido e um a gente alvejador vascular descrito na WO 99/02 166, tal como o n-acetilcolchinol-O-fosfato (Exemplo 1 da WO 99/02166).
Como estabelecido acima, os compostos definidos na presente invenção são de interesse quanto aos seus efeitos antiangiogênicos ou redutores da permeabilidade vascular. Supõe-se que os compostos da invenção sejam úteis em uma ampla faixa de estados de doença incluindo o câncer, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, formação excessiva de cicatrizes e adesões, endometriose, sangramento uterino disfimcional e doenças oculares com a proliferação de vasos retinais. Em particular, espera-se que tais compostos da invenção diminuam vantajosamente o desenvolvimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, do cólon, da mama, da próstata, pulmões e pele. Mais particularmente, espera-se que tais compostos da invenção inibam o desenvolvimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que estão associados com o VEGF, especialmente aqueles tumores que são significantemente dependentes do VEGF para o seu desenvolvimento e disseminação, incluindo por exemplo, certos tumores do cólon, da mama, da próstata, do pulmão, da vulva e da pele.
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da atividade de tirosina quinase do receptor de VEGF em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos.
Deve ser entendido que quando o termo “éter” é usado em qualquer lugar deste relatório descritivo, o mesmo refere-se ao éter dietílico. A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido: (i) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa a vácuo e os procedimentos de trabalho foram realizados após a remoção dos sólidos residuais tais como agentes de secagem por filtração; (ii) as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é na faixa de 18 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como o argônio; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento cintilante) e a cromatografia líquida de pressão média (MPLC) foram realizadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou sílica de fase reversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtidas da E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo atingível; (v) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados usando-se um aparelho automático de ponto de fusão Mettler SP62, um aparelho de banho de óleo ou um aparelho de chapa quente Koffler. (vi) as estruturas dos produtos finais da fórmula I foram confirmados pela ressonância nuclear magnética (no geral, de próton) (RNM) e técnicas espectrais de massa; os valores de mudança química de ressonância magnética de próton foram medidos na escala delta e as multiplicidades de pico são mostradas como segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, amplo; q, quarteto, quin, quinteto; (vii) os intermediários não foram, no geral, completamente caracterizados e a pureza foi avaliada pela análise de cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), infravermelho (IR) ou RNM; (viii) a HPLC foi realizada em 2 condições diferentes: 1) em uma coluna TSK Gel super ODS 2 μΜ 4,6 mm x 5 cm, eluíndo-se com um gradiente de metanol em água (contendo 1% de ácido acético) de 20 a 100% em 5 minutos. índice de fluxo de 1,4 ml/minuto. Detecção: U.V. a 254 nm e detecções de dispersão de luz; 2) em uma coluna TSK Gel super ODS 2 μΜ 4,6 mm x 5 cm, eluíndo-se com um gradiente de metanol em água (contendo 1% de ácido r acético) de 0 a 100% em 7 minutos. índice de fluxo de 1,4 ml/minuto. Detecção: U.V. a 254 nm e detecções de dispersão de luz. (ix) éter de petróleo refere-se àquela fração que entra em ebulição entre 40 e 60°C; (x) as seguintes abreviações foram usadas: DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila TFA ácido trifluoroacético NMP l-metil-2-pirrolidinona THF tetraidrofurano HMDS 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano HPLC RT tempo de retenção em HPLC DEAD azodicarboxilato de dietila DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina Exemplo 1 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (225 mg, 0,67 mmol), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 6-hidroxiquinolina (112 mg, 0,77 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (40 ml) e agitada em temperatura ambiente por alguns minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, coletado por filtração e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinolin-6-ilóxi)-quinazolina (163 mg, 55%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H) MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar:Encontrado C 65,9 H 5,7 N 12,4 C25H26N4O4 0,5H2ORequer C 65,9 H 6,0 N 12,3% O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 2-amino-4-benzilóxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149) e reagent de Gold (7,4 g, 0,05 mol) em dioxano (100 ml) foi agittada e aquecida ao refluxo por 24 horas. Acetato de sódio (3,02 g, 0,037 mol) e ácido acético (1,65 ml, 0,029 mol) foram adicionados à mistura de reação e isto foi aquecido por um adicional de 3 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação, água foi adicionada ao resíduo, o sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado. A recristalização a partir do ácido acético deu a 7-benzilóxi-6- metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%). A 7-benzilóxi-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (35 g, 124 mmoles) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (440 ml) e DMF (1,75 ml) e aquecida ao refluxo por 4 horas. O cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia três vezes com tolueno. O resíduo foi dissolvido em NMP (250 ml) para dar uma solução de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
Fenol (29,05 g, 309 mmoles) foi dissolvido em NMP (210 ml), hidreto de sódio (11,025 g, 60% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado em porções com esfriamento e a mistura foi agitada por 3 horas. A suspensão viscosa foi diluída com NMP (180 ml) e agitada durante a noite. A solução de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina foi adicionada e a suspensão agitada a 100°C por 2,5 horas. A suspensão foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e vertida em água (1,5 1) com agitação vigorosa. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com salmoura e filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo depois triturado com éter para dar a 7-benzilóxi-6-metóxi-4-fenoxiquinazolina (87,8 g, 83%) como um sólido creme claro.
Espectro de 1H RMN: (CDC13) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,68 (s, 1H) MS (ESI): 359 (MH)+ A 7-benzilóxi-6-metóxi-4-fenoxiquinazolina (36,95 g, 105,5 mmoles) foi colocada em suspensão em TFA (420 ml) e aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e evaporada sob vácuo. O resíduo foi mecanicamente agitado em água depois tomado básico com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e agitada durante a noite. A água foi decantada e o sólido colocado em suspensão em acetona. Depois de agitar, o sólido branco foi coletado por filtração, lavado com acetona e secado para dar a 7-hidróxi-6-metóxi-4-fenoxiquinazolina (26,61 g, 96%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H) MS (ESI): 269 (MH)+ A morfolina (52,2 ml, 600 mmoles) e o l-bromo-3-cloro-propano (30 ml, 300 mmoles) foram dissolvidos em tolueno seco (180 ml) e aquecidos a 70°C por 3 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob vácuo. O óleo resultante foi decantado a partir do resíduo sólido adicional e o óleo foi destilado a vácuo para produzir o l-cloro-3-morfolinopropano (37,91 g, 77%) como um óleo.
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H) MS (ESI): 164 (MH)+ A 7-hidróxi-6-metóxi-4-fenoxiquinazolina (25,27 g, 0,1 mol) e o l-cloro-3-morfolinopropano (18,48 g, 0,11 mol) foram absorvidos em DMF (750 ml) e carbonato de potássio (39,1 g, 0,33 mol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida a 90°C por 3 horas depois deixada esfriar. A suspensão foi filtrada e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi triturado com acetato de etila e 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-fenoxiquinazolina (31,4 g, 84%) foi coletado por filtração como um sólido cristalino amarelo.
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) MS (ESI): 396 (MH)+ A 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-fenoxiquinazolina (33,08 g, 84 mmoles) foi dissolvida em ácido clorídrico aquoso 6M (800 ml) e aquecida ao refluxo por 1,5 hora. A mistura de reação foi decantada e concentrada a 250 ml depois tomada básica (pH 9) com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 400 ml), a camada orgânica foi separada e filtrada através do papel de separação de fase. O sólido foi triturado com acetato de etila para dar a 6-metóxi-7-(3-morfolino-propóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (23,9 g, 89%) como um sólido branco.
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H) MS (ESI): 320 (MH)+ A 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (23,9 g, 75 mmoles) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (210 ml) e DMF (1,8 ml) depois aquecida ao refluxo por 1,5 hora. O cloreto de tionila foi removido por evaporação sob vácuo e o resíduo submetido três vezes à azeotropia com tolueno. O resíduo foi absorvido em água e tomado básico (pH 8) com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 400 ml), a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, depois secada (MgSO^. Depois da filtração, a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para dar um sólido amarelo que foi triturado com acetato de etila para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (17,39 g, 52%) como um sólido creme claro.
Espectro de 1H RMN: (CDC13) 2,10 - 2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) MS-ESI337 [MH]+ Exemplo 2 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (225 mg, 0,67 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 7-hidroxiquinolina (112 mg, 0,77 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (40 ml) e agitada em temperatura ambiente por alguns minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração lavando-se com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (116 mg, 39%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H) MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 66,6 H 5,7 N 12,4 C25H26N4O4 0,25H2O Requer C 66,6 H 5,9 N 12,4% Exemplo 3 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (225 mg, 0,67 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 1-nafiol (111 mg, 0,77 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (40 ml) e agitada na temperatura ambiente por alguns minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água. Os extratos orgânicos foram secados (MgS04) e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5) para dar um sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(l- naftilóxi)quinazolina (194 mg, 65%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H) MS (ESI): 446 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 69,9 H 6,2 N 9,4 C26H27N3O4 Requer C 70,1 H 6,1 N 9,4% Exemplo 4 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (225 mg, 0,67 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 7-hidróxi-4-metilquinolina (122 mg, 0,77 mmol), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (40 ml) e agitada na temperatura ambiente por alguns minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração lavando com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e foi filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (175 mg, 57%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H) MS (ESI): 461 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 67,1 H 5,9 N 12,1 C26H28N4O4 0,2H2O Requer C 67,3 H 6,2 N 12,1 % Exemplo S
Uma mistura de 4-cloro-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)-propóxi)-6-metoxiquinazolina (220 mg, 0,57 mmol), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (40 ml) e agitada na temperatura ambiente por alguns minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração lavando com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e foi filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 7-(3-(1 ,l-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(quinolin-7- ilóxi)quinazolina (205 mg, 73%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOde) 1,98 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H) MS (ESI): 495 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 60,0 H 5,0 N 11,1 C25H26N4O5S 0,25H2O Requer C 60,2 H 5,4 N 11,2% O material de partida foi preparado como segue: A 7-benzilóxi-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (20,3 g, 124 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi absorvida em cloreto de tionila (440 ml) e DMF (1,75 ml) depois aquecida ao refluxo por 4 horas. O cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo e o resíduo submetido, três vezes, à azeotropia com tolueno para dar a 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina bruta, carbonato de potássio (50 g, 362 mmoles) e 4-cloro-2-fluorofenol (8,8 ml, 83 mmoles) em DMF (500 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (2 litros) e foi agitada na temperatura ambiente por alguns minutos. O sólido bruto foi coJettado por filtração lavando com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e filtrado através de terra diatomácea. O filtrado foi tratado com carvão descolorante, submetido à ebulição por alguns minutos depois filtrado através de terra diatomácea. O filtrado foi filtrado através doo papel de separação de fase e depois evaporado sob vácuo para dar um resíduo sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-quinazolina (23,2 g, 76%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H) MS (ESI): 411 (MH)+ A 7-benzilóxi-4-(4-cBoro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi- quinazolina (1,4 g, 3,4 mmoles) foi colocada em suspensão em TFA (15 ml) e aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, tolueno foi adicionado e os voláteis foram removido por evaporação sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e depois acetona. O precipitado foi coletado por filtração e secado para dar a 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (21,8 g). Este foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H}; 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 8,46 (s, 1H) MS (ESI): 321 (MH)+ Uma mistura de 3-amino-l-propanol (650 μΐ, 8,4 mmoles) e vinil sulfona (1 g, 8,4 mmoles) foi aquecida a 110°C por 45 minutos. A mistura foi deixada esfriar e foi purificada por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5) para dar o 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-l-propanol (800 mg, 90%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H);. 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H) MS - ESI: 194 [MH]+ A 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (5,0 g, 15,6 mmoles) foi colocada em suspensão em diclorometano (150 ml) e tributilfosfina (11,1 ml, 44,6 mmoles) foi adicionada seguida por agitação na temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mistura foi adicionado 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-l-propanol (4,2 g, 21,8 mmoles) seguido pela adição, em porções, de l,r-(azodicarbonil)dipiperidino (11,7 g, 46,4 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite depois diluída com éter (300 ml) e o precipitado foi removido por filtração. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica eluindo-se com diclorometano e metanol (95/5). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas para dar um sólido que foi triturado com acetato de etila, filtrado e secado para dar a 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metoxiquinazolina (5,4 g, 70%).
Este foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H) MS (ESI): 496 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 52,7 H 4,4 N 8,3 C22H23N3CIFO5S 0,25H2O Requer C 52,8 H 4,7 N 8,4% A 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-(3-(l, 1 -dioxotiomorfolino)- propóxi)-6-metoxiquinazolina (3,5 g, 7 mmoles) foi dissolvida em ácido clorídrico aquoso 2M (56 ml) e aquecida a 95 °C por 2 horas. A mistura de reação esfriada foi tratada com solução sólida de hidrogeno carbonato de sódio para dar uma pasta espessa que foi diluída com água e filtrada. O sólido foi transferido a um frasco e submetido, duas vezes, à azeotropia com tolueno para dar um sólido seco. O sólido foi submetido à cromatografia cintilante em sílica eluindo-se com diclorometano e metanol (95/5). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas para dar a 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (2,26 g, 87%) como um sólido branco. MS (ESI): 368 (MH)+ A 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-3,4- diidroquinazolin-4-ona (4,2 g, 11,4 mmoles) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (45 ml) e DMF (0,1 ml) depois aquecida ao refluxo por 2,5 horas. O resíduo foi diluído com tolueno, o cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi então submetido, três vezes, à azeotropia com tolueno. O resíduo foi absorvido em água e tomado básico (pH 8) com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (x4), a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, depois filtrada através do papel de separação de fase. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para dar um sólido laranja. O sólido foi submetido à cromatografia cintilante em sílica eluindo-se com diclorometano e metanol (95/5). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas para dar um sólido que foi triturado com éter depois filtrado e secado para dar a 4-cloro-7-(3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-quinazolina (2,27 g, 52%). MS (ESI): 386 (MH)+ Exemplo 6 A 6,7-dimetóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (290 mg, 1,4 mmol) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (5 ml) e DMF (2 gotas) e aquecida ao refluxo por 2 horas. O cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo e o resíduo submetido, três vezes, à azeotropia com tolueno para dar a 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina. Uma mistura de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina bruta, carbonato de potássio (970 mg, 7 mmoles) e 7-hidroxiquinolina (235 mg, 1,62 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio e agitada em temperatura ambiente por alguns minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (x4) e os extratos orgânicos lavados com água e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (MgSCh), filtrados e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila e depois recristalizado a partir de acetato de etila quente para dar a 6,7-dimetóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (110 mg, 24%) como um sólido branco.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H) MS (ESI): 334 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 68,2 H 4,3 N 12,5 Ci9H15N303 Requer C 68,5 H 4,5 N 12,6% O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de ácido 4,5-dimetoxiantranílico (19,7 g) e formamida (10 ml) foi agitada e aquecida a 190°C por 5 horas. A mistura foi deixada esfriar até aproximadamente 80°C e água (50 ml) foi adicionada. A mistura foi então deixada em repouso na temperatura ambiente por 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para dar a 6,7-dimetóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (3,65 g).
Exemplo 7 Uma mistura de (R,S)-4-cloro-6-metóxi-7-((l-metil-piperidin-3-il)metóxi)quinazolina (183 mg, 0,57 mmol), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,77 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (30 ml) e agitada por 10 minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração lavando com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar uma mistura escalêmica de 6-metóxi-7-((1 -metilpiperidin-3-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (149 mg, 61%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,10 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d, 1H) MS (ESI): 431 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 68,7 H 5,7 N 12,8 C25H26N4O3 0,3H2O Requer C 68,9 H 6,2 N 12,8% O material de partida foi preparado como segue: O nipecotato de (R)-etila (5,7 g 365 mmoles), (preparado pela resolução de nipecotato de etil pelo tratamento com ácido L(+)-tartárico como descrito em J. Org. Chem. 1991, (56), 1168), foi dissolvido em solução aquosa de formaldeído a 38,5% (45 ml) e ácido fórmico (90 ml) e a mistura aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar e adicionada, às gotas, à solução aquosa saturada esfriada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi ajustada ao pH 12 pela adição de hidróxido de sódio e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado (MgSO.4) e o solvente removido por evaporação para dar o l-metilpiperidino-3-carboxilato de (R)-etila (4,51 g, 73%) como um óleo incolor. MS-ESI: 172 [MH]+ Uma solução de l-metilpiperidino-3-carboxilato de (R)-etila (5,69 g, 33 mmoles) em éter (20 ml) foi adicionada, às gotas, a uma solução agitada de hidreto alumínio de lítio (36,6 ml de uma solução 1M em THF, 36,6 mmoles) em éter (85 ml) esfriado para manter uma temperatura de reação de 20°C. A mistura foi agitada por 1,5 horas em temperatura ambiente e depois água (1,4 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,4 ml) e depois água (4,3 ml) foram adicionados. Os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis removidos do filtrado por evaporação para dar o (R)-(l-metilpiperidin-3-il)metanol (4,02 g, 94%) como um óleo incolor.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,06 (q, 1H); 1,51 - 1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H) MS - ESI: 130 [MH]+ A 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (12,1 g, 38 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 5), foi colocada em suspensão em diclorometano (375 ml) e tratada com trifenilfosfina (29,6 g, 113 mmoles) depois agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. (l-Metilpiperidin-3-il)metanol (8,25 g, 63,8 mmoles) e (R)-(l-metilpiperidin-3-il)metanol (1,46 g, 11,3 mmol), (CAS 205194-11-2), dando R:S (57,5:42,5 pela HPLC quiral) (9,7 g, 75 mmoles), foram dissolvidos em diclorometano (75 ml) e adicionados à suspensão. Azodicarboxilato de dietila (17,7 ml, 75 mmoles) foi adicionado em porções usando-se uma bomba de seringa e a mistura foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O resíduo foi concentrado sob vácuo, depois submetido à cromatografia em sílica eluindo-se com diclorometano seguido por diclorometano/metanol /amônia (93/6/1). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas para dar um óleo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a (R,S)-4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-3-il)metóxi)quinazolina (8,7 g, 53%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,58 - 1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H) MS (ESI): 432 (MH)+ A (R,S)-4-(4-cloro-2-fhiorofenóxi)-6-metóxi-7-((l-metil-piperidin-3-il)metóxi)quinazolina (8,7 g, 20 mmoles) foi dissolvida em ácido clorídrico aquoso 2M (150 ml) e aquecida ao refluxo por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada, depois tomada básica (pH 9) com solução aquosa saturada de amônia (0,88). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 400 ml) e os extratos orgânicos filtrados através do papel de separação de fase depois evaporado sob vácuo. O sólido foi triturado com éter para dar a (R, S)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-3 -il)-metóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (4,05 g, 66%) como um sólido branco.
Espectro de ‘HRMN: (DMSOd6) 1,05 (m, 1H); 1,40 - 1,95 (m, 5H); 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H) MS (ESI): 304 (MH)+ A (R,S)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-3-il)metóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (2,72 g, 8,9 mmoles) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (90 ml) e DMF (0,5 ml) e aquecida ao refluxo por 45 minutos. O cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo e o resíduo submetido, três vezes, à azeotropia com tolueno. O resíduo foi absorvido em água e tomado básico (pH 8) com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 400 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, água e salmoura, depois secados (MgS04). Depois da filtração, os extratos orgânicos foram concentrados sob vácuo, depois secados durante a noite a 40°C sob vácuo para dar a (R,S)-4-cloro-6-metóxi-7-((1-metil-piperidin-3-il)metóxi)quinazolina (2,62 g, 91%) como um sólido. Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,10 (m, 1H); 1,42 - 1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 1H); 2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H) MS (ESI): 322 (MH)+ Exemplo 8 A (/?,5)-6-Metóxi-7-((l-metilpiperidin-3-il)metóxi)-4- (quinolin-7-ilóxi)quinazolina, (preparada como descrito no Exemplo 7), foi submetida à cromatografia em Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm), (marca registrada de Daicel Chemical Industries Ltd), em isoexano/ etanol/trietilamina/TFA (80/20/0,5/0,25). As frações relevantes para os enântiomeros S (RT 12,55) e R (RT 15,88) foram, cada uma, combinadas separadamente e trabalhada como segue. A solução foi evaporada sob vácuo para dar um líquido. Este foi tratado com solução aquosa 5M de hidróxido de sódio (15 ml) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água depois salmoura e filtrado através do papel de separação de fase. O filtrado foi evaporado para dar a (S)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-3-il)-metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (50 mg). O mesmo método foi usado para dar a (R)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-3-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (71 mg).
Exemplo 9 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hidróxi-2-metilindol (74 mg, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada a 100°C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo a 60°C para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de ácido 4-hidróxi-3-metoxibenzóico (8,4 g, 50 mmoles), cloreto de 3-(pirrolidin-l-il)propila (14,75 g, 0,1 mol), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), carbonato de potássio (13,8 g, 0,1 mol) e iodeto de potássio (1,66 g, 10 mmoles) em DMF (150 ml) foi agitada e aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura foi deixada esfriar e os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi dissolvido em etanol (75 ml), hidróxido de sódio aquoso 2M (75 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C por 2 horas. A mistura foi concentrada por evaporação, acidificada com ácido clorídrico concentrado, lavada com éter e depois submetida à purificação em uma coluna de resina Diaion HP20SS (marca registrada de Mitsubishi), eluindo-se com água e depois com um gradiente de metanol (de 0 a 25%) em ácido clorídrico diluído (pH 2,2). O metanol foi removido por evaporação e o resíduo aquoso foi secado por congelamento para dar o cloridreto do ácido 3-metóxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)benzóico (12,2 g, 77%).
Espectro de lU RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H) MS-EI: 279 [M]+ r Acido nítrico fumegante (2,4 ml, 57,9 mmoles) foi lentamente adicionado a 0°C a uma solução de cloridreto do ácido 3-metóxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)benzóico (12,13 g, 38,17 mmoles) em TFA (40 ml). O banho de esfriamento foi removido e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O TFA foi removido por evaporação e gelo/água foram adicionados ao resíduo e o solvente removido por evaporação. O resíduo sólido foi dissolvido em ácido clorídrico diluído (pH 2,2), vertido em uma coluna de resina HP20SS Diaion (marca registrada de Mitsubishi) e eluído com metanol (gradiente de 0 a 50%) em água. A concentração das frações por evaporação deu um precipitado que foi coletado por filtração e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo para dar o cloridreto do ácido 5-metóxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)benzóico (12,1 g, 90%).
Espectro de !H RMN: (DMSOdô, TFA) 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H) Uma solução de cloridreto do ácido 5-metóxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)benzóico (9,63 g, 24 mmoles) em cloreto de tionila (20 ml) e DMF (50 μΐ) foi aquecida a 45°C por 1,5 hora. O excesso de cloreto de tionila foi removido por evaporação e submetendo-se à azeotropia com tolueno (x2). O sólido resultante foi colocado em suspensão em THF (250 ml) e cloreto de metileno (100 ml) e amônia foi borbulhada através da mistura por 30 minutos e a mistura agitada por um adicional de 1,5 hora em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e aplicado a uma coluna de resina HP20SS Diaion (marca registrada de Mitsubishi) e eluída com água/metanol (de 100/0 a 95/5). O solvente foi removido por evaporação a partir das frações contendo produto e o resíduo foi dissolvido em um mínimo de metanol e a solução foi diluída com éter. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 5-metóxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)benzamida (7,23 g, 73%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2 - 2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H) MS - EI: 323 [M]+ O ácido clorídrico concentrado (5 ml) foi adicionado a uma suspensão de 5-metóxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)benzamida (1,5 g, 4,64 mmoles) em metanol (20 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C para dar uma solução. Pó de ferro (1,3 g, 23,2 mmoles) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura foi deixada esfriar, os insolúveis foram removidos por filtração através de terra diatomácea e os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi purificado em uma coluna de resina HP20SS Diaion (marca registrada da Mitsubishi), eluindo-se com água e depois com ácido clorídrico diluído (pH 2). As frações contendo produto foram concentradas por evaporação e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo para dar o cloridreto de 2-amino-5-metóxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-benzamida (1,44 g, 85%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2.2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H) MS - EI: 293 [M]+ Uma mistura de cloridreto de 2-amino-5-metóxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)benzamida (5,92 g, 16,2 mmoles) e reagente de Gold (3,5 g, 21,4 mmoles) em dioxano (50 ml) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. O ácido acético (0,7 ml) e o acetato de sódio (1,33 g) foram adicionados à mistura de reação que foi aquecida ao refluxo por um adicional de 5 horas. A mistura foi deixada esfriar e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em água, ajustado ao pH 8 com solução aquosa 2M de hidróxido de sódio e purificado em uma coluna de resina HP20SS Diaion (marca registrada da Mitsubishi) eluindo-se com metanol (gradiente de 0 a 50%) em água. As frações que contêm produto foram concentradas por evaporação e depois secadas por congelamento para dar a 4-hidróxi-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (4,55 g, 83%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2.2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H) Uma mistura de 4-hidróxi-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (1,7 g, 5 mmoles) e cloreto de tionila (25 ml) contendo DMF (0,2 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. O excesso de cloreto de tionila foi removido por evaporação e submetendo-se à azeotropia com tolueno (x2). O resíduo foi colocado em suspensão em éter e solução aquosa a 10% de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04) e o solvente removido por evaporação para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (1,94 g, quantitativo).
Espectro de !H RMN: (CDC13) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) MS - ESI: 322 [MH]+ Exemplo 10 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (48 mg, 0,35 mmol) e 7-hidroxiquinolina (40,6 mg, 0,28 mmol) em DMF (1,5 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi agitada durante 10 horas em temperatura ambiente e depois durante a noite a 5°C. Depois da diluição com cloreto de metileno (5 ml), a mistura foi vertida em uma coluna de sílica e foi eluída com um gradiente crescente de metanol/cloreto de metileno (10/90, 20/80) seguido por amônia/metanol (5%) em cloreto de metileno (25/75) para dar, depois da remoção dos voláteis por evaporação e secagem sob vácuo, a 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (82 mg, 88%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H) MS (ESI): 431 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de 4-piperidinocarboxilato de etila (30 g, 0,19 mol) em acetato de etila (150 ml), esfriada a 5°C foi adicionada às gotas uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (41,7 g, 0,19 mol) em acetato de etila (75 ml) enquanto se mantém a temperatura na faixa de 0 a 5°C. Depois de agitar por 48 horas na temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (300 ml). A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água (200 ml), ácido clorídrico aquoso 0,1M (200 ml), hidrogeno carbonato de sódio saturado (200 ml) e salmoura (200 ml), secada (MgSCh) e evaporada para dar o 4-(l-terc-butilóxi-carbonilpiperidino)carboxilato de etila (48 g, 98%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 - 1,70 (m, 2H); 1.8 - 2,0 (d, 2H); 2,35 - 2,5 (m, 1H); 2,7 - 2,95 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H) A uma solução do 4-( 1 -terc-butiloxicarbonilpiperidino)-carboxilato de etila (48 g, 0,19 mol) em THF seco (180 ml), esfriada a 0°C foi adicionada às gotas uma solução de hidreto alumínio de lítio 1M em THF (133 ml, 0,133 mol). Depois de agitar a 0°C por 2 horas, água (30 ml) foi adicionada seguida por hidróxido de sódio 2M (10 ml). O precipitado foi filtrado através de terra diatomácea e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, salmoura, secado (MgSCAj) e evaporado para dar a 4-hidroximetil-l-terc-butiloxicarbonilpiperidina (36,3 g, 89%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6 - 1.8 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (t, 2H); 3,4 - 3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (br s, 2H) MS (EI): 215 [M.]+ A uma solução de 4-hidroximetil-l-terc-butiloxicarbonil-piperidina (52,5 g, 0,244 mol) em éter terc-butil metílico (525 ml) foi adicionado l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (42,4 g, 0,378 mol). Depois de agitar durante 15 minutos na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada a 5°C e uma solução de cloreto de tolueno sulfonila (62,8 g, 0,33 mmol) em éter terc-butil metílico (525 ml) foi adicionado às gotas durante 2 horas enquanto mantém a temperatura a 0°C. Depois de agitar durante 1 hora na temperatura ambiente, éter de petróleo (1 litro) foi adicionado. O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado para dar um sólido. O sólido foi dissolvido em éter e lavado sucessivamente com ácido clorídrico aquoso 0,5M (2 x 500 ml), água, hidrogeno carbonato de sódio saturado e salmoura, secado (MgSCh) e evaporado para dar a 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-l-terc-butiloxicarbonil-piperidina (76,7 g, 85%). Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,0 - 1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H) MS (ESI): 392 [MNa]+ A uma suspensão de 3-metóxi-4-hidroxibenzoato de etila (19,6 g, 0,1 mol) e carbonato de potássio (28 g, 0,2 mol) em DMF seca (200 ml) foi adicionada a 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-l-tert-butilóxi-carbonilpiperidina (40 g, 0,11 mol). Depois de agitar a 95°C por 2,5 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila/éter. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSC^) e evaporada. O óleo resultante foi cristalizado a partir do éter de petróleo e a suspensão foi armazenada durante a noite (a 5°C). O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter de petróleo e secado sob vácuo para dar o 3-metóxi-4-(l-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetóxi)benzoato de etila (35 g, 89%). p. f. de 81 a 83°C
Espectro de ’H RMN: (CDC13) 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8 - 1,9 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s; 3H); 4,05 - 4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H) MS (ESI): 416 [MNa]+ Análise elementar: Encontrado C 63,4 H 8,0 N 3,5 C2iH3iN06 0,3H2O Requer C 63,2 H 8,0 N 3,5% A uma solução de 3-metóxi-4-(l-terc-butiloxicarbonil-piperidin-4il-metóxi)benzoato de etila (35 g, 89 mmoles) em ácido fórmico (35 ml) foi adicionado formaldeído (12M, 37% em água, 35 ml, 420 mmoles). Depois de agitar a 95°C por 3 horas, os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e cloreto de hidrogênio 3M em éter (40 ml, 120 mmoles) foi adicionado. Depois da diluição com éter, a mistura foi triturada até que um sólido foi formado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo durante a noite a 50°C para dar o 3-metóxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)benzoato de etila (30,6 g, quant.).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) MS (ESI): 308 [MH]+ Uma solução de 3-metóxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-benzoato de etila (30,6 g, 89 mmoles) em cloreto de metileno (75 ml) foi esfriada de 0 a 5°C. O TFA (37,5 ml) foi adicionado seguido pela adição às gotas durante 15 minutos de uma solução de ácido nítrico 24M fumegante (7,42 ml, 178 mmoles) em cloreto de metileno (15 ml). Depois da conclusão da adição, a solução foi deixada aquecer e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml). A solução foi esfriada de 0 a 5°C e éter foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo a 50°C. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno (500 ml) e cloreto de hidrogênio 3M em éter (30 ml) foi adicionado seguido por éter (500 ml). O sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo a 50°C para dar o 3-metóxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-6-nitrobenzoato de etila (28,4 g, 82%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 1,75 - 2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H) MS (ESI): 353 [MH]+ Uma suspensão de 3-metóxi-4-(l-metilpiperidin-4-il-metóxi)-6-nitrobenzoato de etila (3,89 g, 10 mmoles) em metanol (80 ml) contendo platina em carbono ativado a 10% (50% de umidade) (389 mg) foi hidrogenada em pressão de 1,8 atmosferas até que a entrada de hidrogênio cessou. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em água (30 ml) e ajustado ao pH 10 com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi diluída com acetato de etila/éter (1/1) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila/éter e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secadas (MgS04), filtradas e evaporadas. O sólido resultante foi triturado em uma mistura de éter/éter de petróleo, filtrado, lavado com éter de petróleo e secado sob vácuo a 60°C para dar o 6-amino-3-metóxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)benzoato de etila (2,58 g, 80%). p. f. de 111 a 112°C
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H) MS (ESI): 323 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 62,8 H 8,5 N 8,3 C17H26N204 0,2H2O Requer C 62,6 H 8,2 N 8,6% Uma solução de 6-amino-3-metóxi-4-(l-metilpiperidin-4-il-metóxi)benzoato de etila (16,1 g, 50 mmoles) em 2-metoxietanol (160 ml) contendo acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles) foi aquecida a 115°C por 2 horas. O acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) foi adicionado em porções a cada 30 minutos durante 4 horas. O aquecimento foi prolongado por 30 minutos depois da última adição. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi dissolvido em etanol (100 ml) e cloreto de metileno (50 ml). O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a um volume final de 100 ml. A suspensão foi esfriada a 5°C e o sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol frio seguido por éter e secado sob vácuo durante a noite a 60°C para dar a 6-metóxi-7-(( 1 -metil-piperidin-4-il)metóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) MS (ESI): 304 [MH]+ Uma solução de 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)- 3,4-diidroquinazolin4-ona (2,8 g, 9,24 mmoles) em cloreto de tionila (28 ml) contendo DMF (280 μΐ) foi submetida ao refluxo a 85°C por 1 hora. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos por evaporação. O precipitado foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (t, 1H) MS (ESI): 322 [MH]+ Exemplo 11 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com 5-hidróxi-2-metilindol (74 mg, 0,5 mol) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-((l-metil-piperidin-4-il)metóxi) quinazolina (137 mg, 79%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) MS (ESI): 433 [MH]+ Exemplo 12 A uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)metóxi)quinazolina (115 mg, 0,28 mmol) e 7-hidróxi-quinolina (50 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (60 mg, 0,42 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas a 100°C. Depois de esfriar, e da remoção dos voláteis por evaporação, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSC>4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/cloreto de metileno/metanol (1/1/0 seguido por 40/50/10 e 0/9/1). Depois da remoção dos voláteis por evaporação, o resíduo foi triturado com pentano, filtrado e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)-metóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (110 mg, 76%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 - 3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H) MS (ESI): 523 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 61,3 H 6,0 N 10,6 C27H30N4O5S 0,4H2O Requer C 61,2 Η 5,9 N 10,6% O material de partida foi preparado como segue: Hidreto de sódio (1,44 g de uma suspensão em óleo mineral a 60%, 36 mmoles) foi adicionado em porções durante 20 minutos a uma solução de 7-benzilóxi-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), em DMF (70 ml) e a mistura foi agitada por 1,5 hora. O pivalato de clorometila (5,65 g, 37,5 mmoles) foi adicionado às gotas e a mistura agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e vertida em gelo/água (400 ml) e ácido clorídrico 2M (4 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila, os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter e éter de petróleo, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 7-benzilóxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona(10 g, 84%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H) Uma mistura de 7-benzilóxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)-metil)- 3,4-diidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmoles) e catalisador de paládio em carvão vegetal a 10% (700 mg) em acetato de etila (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) e ácido acético (0,7 ml) foi agitada sob hidrogênio em pressão atmosférica por 40 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o solvente removido do filtrado por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)-metil)- 3,4-diidroquinazolin-4-ona (6,12 g, 20 mmoles), carbonato de potássio (5,52 g, 40 mmoles) em DMF (60 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A 4-(4metilfenilsulfoniloximetil)-1 -terc-butiloxicarbonilpiperidina (8,86 g, 24 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi adicionada e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em água/gelo (400 ml, 1/1) contendo ácido clorídrico 2M (10 ml). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo. O sólido foi triturado em uma mistura de éter/pentano (1/1), coletado por filtração e secado para dar a 6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-7-(( 1 -terc-butiloxicarbonil-piperidin-4-il)metóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (7,9 g, 78,5%).
Espectro de ‘H RMN: (DMSOd*) 1,1 (s, 9H); 1,1 - 1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93 - 2,1 (br s, 1H); 2,65 - 2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9 - 4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) MS (ESI): 526 [MNa]+ Uma solução de 6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-7-((l-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (7,9 g, 16 mmoles) em cloreto de metileno (80 ml) contendo cloreto de hidrogênio 5,5M em isopropanol (80 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Éter foi adicionado e o sólido foi coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo a 60°C para dar o cloridreto de 6-metóxi-7-((piperidin-4-il)metóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (6,9 g, 100%).
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,15 (s, 9H); 1,5 - 1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H) MS (ESI): 404 [MH]+ A uma solução de cloridreto de 6-metóxi-7-((piperidin-4-il)- metóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (0,88 g, 2 mmoles) e trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmoles) em metanol (10 ml) e cloreto de metileno (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (280 mg, 2 mmoles) e metil vinil sulfona (0,4 ml, 2,1 mmoles). Depois de agitar por 2 horas na temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada para dar a 6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (0,55 g, 54%).
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25 - 3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) MS (ESI): 510 [MH]+. A uma suspensão de 6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (90 mg, 0,18 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2M (180 μΐ, 0,35 mmol). Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi ajustada ao pH 10 com ácido clorídrico 2M. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em água, filtrado, lavado com água seguida por éter e secado sob vácuo a 60°C para dar a 6-metóxi-7-((l-(2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)metóxi)- 3,4-diidroquinazolin-4-ona (55 mg, 79%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 - 1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3 - 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) MS (ESI): 396 [MH]+ Uma solução de 6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metóxi)-3,4-diidroquinazoiin-4-ona (335 mg, 0,85 mmol) em cloreto de tionila (5 ml) contendo DMF (50 μΐ) foi submetida ao refluxo por 1 hora. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter e filtrado. O sólido foi colocado em suspensão em cloreto de metileno e hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(( 1 -(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (335 mg, 95%).
Espectro de ]H RMN: (DMSOds) 1,25 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1 H) MS (ESI): 414 [MH]+ Exemplo 13 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 10, a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpipendin-4-il)metóxi)-quinazolina (130 mg, 0,4 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com a 4-metil-7-hidróxi-quinolina (80 mg, 0,5 mol), (Chem. Ber. 1967, 100, 2077), para dar a 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-quinazolina (160 mg, 90%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H) MS (ESI): 445 [MH]+ Exemplo 14 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)metóxi)quinazolina (115 mg, 0,28 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 12), 5-hidróxi-2-metilindol (50 mg, 0,33 mmol) e carbonato de potássio (60 mg, 0,42 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada a 100°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografía eluindo-se com acetato de etila/cloreto de metileno (1/1) seguido por metanol/acetato de etila/cloreto de metileno (1/4/5 e 1/0/9) para dar a 6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi)-7-((l-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metóxi)-quinazolina (60 mg, 41%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4.05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) MS (ESI): 525 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 60,7 H 6,2 N 10,5 C27H32O5S 0,5H2O Requer C 60,8 H 6,2 N 10,5% Exemplo 15 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com a 7-hidróxi-4-metilquinolina (80 mg, 0,5 mol), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), para dar a 6-metóxi-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (155 mg, 87%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2.6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H) MS (ESI): 445 [MH]+ Exemplo 16 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com o 2,2,4-trimetil-l,2-diidro-quinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmol), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008), para dar a 6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-4-(2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolin-6-ilóxi)quinazolina (90 mg, 47%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,23 (s, 6H); 1,7 (br s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) MS (ESI): 475 [MH]+ Exemplo 17 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com o 2,2,4-trimetil-l,2-diidro-quinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmol), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008), para dar a 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)-metóxi)-4-(2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolin-6-ilóxi)quinazolina (140 mg, 74%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd5) 1,15 (s, 6H); 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 8H); 2,16 (s, 3H); 2,65 - 2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) MS (ESI): 475 [MH]+ Exemplo 18 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com a 2,4-dimetil-7-hidróxi-quinolina (87 mg, 0,5 mmol), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), para dar a 4-(2,4-dimetilquinolin- 7-ilóxi)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina (61 mg, 33%).
Espectro de lK RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75 - 2,9 (br d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8.55 (s, 1H) MS (ESI): 459 [MH]+ Exemplo 19 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com a 6-hidróxi-2H-4H-l,4-benz-oxazin-3-ona (83 mg, 0,5 mol), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), para dar a 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(3-oxo-2H-4H-l,4-benz-oxazin-6-ilóxi)quinazolina (158 mg, 88%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,25 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8.55 (s, 1H) MS (ESI): 451 [MH]+ Exemplo 20 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 9, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina (0,13 g, 0,4 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com a 6-hidróxi-2H-4H-l,4-benz-oxazin-3-ona (83 mg, 0,5 mol), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), para dar a 6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-ilóxi)quinazolina (170 mg, 94%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOdg, CF3C02D) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,75 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7.5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) MS (ESI): 451 [MH]+ Exemplo 21 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 10, a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-quinazolina (74 mg, 0,23 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com a 6-hidróxi-quinolina (41 mg, 0,28 mol) para dar a 6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(quinolin-6-ilóxi)quinazolina (89 mg, 94%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H) MS (ESI): 431 [MH]+ Exemplo 22 À 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (250 mg, 0,74 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), em suspensão em DMF (4 ml) foram adicionados, sucessivamente, 4-cloro-7-hidroxiquinolina (133 mg, 0,74 mmol) e carbonato de potássio (153 mg, 1 mmol) e a mistura de reação aquecida a 100°C. Mais 4-cloro-7-hidroxiquinolina (27 mg, 0,15 mmol) foi adicionada depois de uma hora e o aquecimento continuou por um adicional de 30 minutos. O produto precipitou no esfriamento até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, o produto foi coletado por filtração e lavado com mais água. O sólido seco foi triturado com éter e filtrado para dar a 4-(4-cloroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (166 mg, 47%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05 (d, 1H) MS-ESI: 481 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C61,8H5,1 N 11,5 C25H25CIN4O4 Requer C 62,4 H 5,2 N 11,7% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 7-benzilóxi-4-cloroquinolina (17 g, 56 mmoles), (Konishi et al. WO 96/11187), em TFA (170 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e lavado com éter. O sólido foi colocado em suspensão em uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (5,5 g, 65 mmoles em 200 ml de água) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado durante a noite sob vácuo e em pentóxido de fósforo para dar a 4-cloro-7-hidroxiquinolina (9,85 g, 98%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 7,37 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,8 (d, 1H) MS - EI: m/z 179 [M.]+ Exemplo 23 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), e 2-hidroxinaftaleno (40 mg, 0,28 mmol) em DMF (1,5 ml) contendo carbonato de potássio (48 mg, 0,35 mmol) foi agitada a 100°C por 3,5 horas. Depois de esfriar, cloreto de metileno (4,5 ml) foi adicionado e a mistura foi vertida em uma coluna de sílica (Si02 Isolute®) e eluída, sucessivamente, com cloreto de metileno, cloreto de metileno/metanol (9/1), cloreto de metileno/metanol/amônia 3M em metanol (75/20/5). As frações contendo o produto foram evaporadas sob vácuo. Os resíduos foram triturados com éter, filtrados e secados sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)-4-(2-naftilóxi)quinazolina (80 mg, 83%). MS - ESI: 430 [MH]+ Espectro de ‘HRMN: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 2,0 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) Exemplo 24 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (74 mg, 0,23 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), e 3,4-(metilenodióxi)anilina (53 mg, 0,24 mmol) em uma solução de isopropanol (3,5 ml) contendo cloreto de hidrogênio 5,5M em isopropanol (42 μΐ) foi aquecida por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi esfriada a 0°C e mantida nesta temperatura durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado sob vácuo para dar a 4-(l,3-benzodioxol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (82 mg, 76%). MS - ESI: 439 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,25 -3,35 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) Exemplos 25 a 29 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 24, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela I a seguir, como detalhados nas notas de a) até e) da Tabela I.
TABELA I
Notas a) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (74 mg) foi reagida com o 6-aminoindazol (32 mg) para dar a 4-(l-H-indazol-6-il-amino)-6-metóxi-7-(3 -morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd^ 2,3 - 2,4 (m, 2H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,2 - 3.3 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) b) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (74 mg) foi reagida com o 5-aminoindazol (32 mg) para dar a 4-(l-H-indazol-5-il-amino)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,25 - 3.3 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 3,9 - 4,02 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) c) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (74 mg) foi reagida com o 6-aminotiazol (36 mg) para dar a 4-(l,3-benzotiazol-6-il-amino)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,2 - 3.3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H) d) A 4-cloro-6-metóxi-7~(3-morfolinopropóxi)quinazolina (74 mg) foi reagida com o 6-amino-2-metiltiazol (57 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina. Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) e) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (74 mg) foi reagida com o 5-aminoindano (32 mg) para dar a 4-(2,3-diidro-lH-inden-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) Exemplo 30 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (130 mg, 0,4 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), 7-hidróxi-2-metilcromona (88 mg, 0,5 mmol), (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233) e carbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol) foi aquecida a 100°C por 1,5 hora. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO^ e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-ilóxi)-7-(l-metilpiperidin-4-il-metóxi)quinazolina (170 mg, 92%). MS - ESI 462 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3Η), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, IH); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H) Exemplos 31 a 33 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 30, os compostos descritos na Tabela II a seguir, e detalhados nas notas de a) até c) da Tabela II, foram fabricados.
TABELA II a) A 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilóxi)quinazolina (130 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com o 3,4-diidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-ol (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)), para dar a 6-metóxi-4-(4-metil-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazin-6-ilóxi)-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina.
Espectro de ^RMN: (DMSOd6) 1,6 - 1,75 (m, 2H); 1,9 - 2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5 - 3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) b) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (130 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com a 7-hidróxi-2-metilcromona (88 mg), (Bull Soc. Chim Fr. 1995, 132, 233). Depois de esfriar, água foi adicionada (20 ml) e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo a 60°C para dar a 6-metóxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-ilóxi)-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H) c) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (130 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com o 3,4-diidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-ol (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)), para dar a 6-metóxi-4-(4-metil-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazin-6-ilóxi)-7-(3-pinOlidin-1 -ilpropóxi)quinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H) Exemplo 34 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-il-metóxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), e 5-hidroxiindol (55 mg, 0,41 mmol) em DMF (1,5 ml) contendo carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) foi aquecida a 100°C por 2 horas. Depois de esfriar, água foi adicionada e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água seguida por éter e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (90 mg, 64%). MS - ESI: 419 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,35 - 1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 67,4 H 6,5 N 13,1 C24H26N403 0,5H2O Requer C 67,4 H 6,4 N 13,1% Exemplo 35 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 34, a 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (110 mg, 0,34 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com o 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (66 mg, 0,41 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com metanol/cloreto de metileno (1/9) seguido por amônia 3M em metanol/ metanol/cloreto de metileno (5/15/80) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (60 mg, 40%). MS-ESI447 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 68,6 H 6,9 N 12,5 C26H3oN403 0,4H2O Requer C 68,8 H 6,8 N 12,4% Exemplo 36 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 34, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com o 5-hidroxiindol (55 mg, 0,41 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia em alumina, eluindo-se com metanol/acetato de etila/cloreto de metileno (5/45/50) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-quinazolina (70 mg, 50%). MS - ESI 419 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 63,7 H 6,4 N 12,1 O24H26N4O3 1,9H20 Requer C 63,7 H 6,6 N 12,4% Exemplo 37 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e 5-amino-2,3-dimetilindol (55 mg, 0,34 mmol) em isopropanol (6 ml) contendo cloreto de hidrogênio 5,5M em isopropanol (60 pL) foi aquecida por 30 minutos a 70°C. Depois de esfriar, o sólido foi coletado por filtração, lavado com isopropanol, seguido por éter e secado sob vácuo para dar o cloridreto de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (118 mg, 74%). MS - ESI 446 [MH]+ Espectro de ^RMN: (DMSOd6): 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (br s, 3H); 2,95 - 3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 58,5 H 6,8 N 12,9 C26H31N5O2 1H20 1,9HC1 Requer C 58,6 H 6,6 N 13,1% Exemplo 38 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 37, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com 0 5-amino-2,3-dimetilindol (55 mg, 0,34 mmol) para dar o cloridreto de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (114 mg, 72%). MS - ESI: 446 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,32 - 3,42 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H) Análise elementar: EncontradoC 58,8 H 7,0 N 12,5 C26H31N5O 1,9H20 1,9HC10,1 isopropanol RequerC 58,6 H 7,1 N 12,9% Exemplo 39 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 38, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com o 5-amino-2-metilindol (50 mg, 0,34 mmol) para dar o cloridreto de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-il-amino)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (138 mg, 89%). MS - ESI: 432 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,15 -2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,5 - 3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,75 (br s, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 58,9 H 6,6 N 13,5 C25H29N5O2 2,2HC1 0,1 isopropanol Requer C 58,7 H 6,2 N 13,5% Exemplo 40 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-il-propóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9) e 7-hidróxi-2,4-dimetil-quinolina (64 mg, 0,36 mmol), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) foi aquecida a 90°C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em uma coluna de sílica e eluída com amônia 2,5M em metanol/cloreto de metileno (5/95) para dar a 4-(2,4- dimetilquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pinOlidin-1 -ilpropóxi)quinazolina (50 mg, 35%). MS - ESI: 459 [MH]+ Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (2s, 6H); 2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 70,4 H 7,1 N 12,1 C27H30N4O3 0,2 éter Requer C 70,5 H 6,8 N 11,8% Exemplo 41 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 37, a 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (50 mg, 0,155 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com o 5-amino-2-metil-indol (0,171 mmol) para dar o cloridreto de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (72 mg, quant.). MS - ESI: 432 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOde, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 53,9 H 6,8 N 12,4 C25H29N5O2 2,6H20 2,07HC1 Requer C 54,2 H 6,6 N 12,6% Exemplo 42 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-il-propóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9) e 7-hidróxi-2-metilquinolina (54 mg, 0,34 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) foi aquecida a 90°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi triturado com o mínimo de éter, coletado por fíltração e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilquinolin-7-ilóxi)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (95 mg, 69%). MS - ESI: 445 [MH]+ Espectro de ]H RMN: (CDC13) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H) Exemplo 43 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 42, a 4-cloro-6-metóxi-7-(l-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il-metóxi)quinazolina (156 mg, 0,38 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), foi reagida com a 7-hidróxi-2-metilquinolina (66 mg, 0,4 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), para dar a 6-metóxi-7-( 1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metil- quinolin-7-ilóxi)quinazolina (166 mg, 82%). MS - ESI 537 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,95 (m, 3H); 1,95 - 2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7 - 2,8 (m, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H), 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 62,2 H 6,3 N 10,4 C28H32N4O5S 0,35 éter Requer C 62,4 H 6,4 N 10,2% 0,2 dimetilformamida Exemplo 44 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-il-metóxi)quinazolina (50 mg, 0,155 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e 5-hidróxi-2-trifluorometil-indol (34 mg, 0,17 mmol) em DMF (1,5 ml) contendo carbonato de potássio (43 mg, 0,31 mmol) foi aquecida a 90°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSC^) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com metanol/acetato de etila/cloreto de metileno (10/50/40) seguido por amônia 2,5M em metanol/acetato de etila/cloreto de metileno (10/50/40) para dar a 6-metóxi-7-(l-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)quinazolina (35 mg, 48%). MS - ESP 487 [MH]+ Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 60,2 H 5,8 N 10,9 C25H25F3N4O3 0,7H2O 0,2 éter Requer C 60,3 H 5,6 N 10,9% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4-metóxi-2-metilfenil)-carbâmico (2 g, 8,43 mmoles), (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119), em THF seco (25 ml) foi esfriada a -40°C e sec-butillítio (15 ml, 19,5 mmoles) foi adicionado. Depois de agitar durante 15 minutos nesta temperatura, a N-metil-N-metoxitrifluoroacetamida (1,32 g, 8,43 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada em porções. A agitação continuou por 1 hora a -40°C e depois a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em éter/ácido clorídrico 1 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSC>4) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo bruto (1,4 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (8 ml) e TFA foi adicionado (1,5 ml). Depois de agitar durante 3 horas na temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O produto bruto foi dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSCU) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com éter/éter de petróleo (1/9) para dar o 5-metóxi-2-trifluorometilindol (845 mg, 47% em 2 etapas).
Espectro de lH RMN: (CDC13) 3,83 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (br s, 1H) Uma solução de 5-metóxi-2-trifluorometilindol (800 mg, 3,7 mmol) em cloreto de metileno (6 ml) foi esfriada a -15°C e uma solução de tribrometo de boro 1M em cloreto de metileno (7,44 ml, 7,4 mmol) foi adicionada em porções. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 45 minutos. Depois de esfriar a 0°C, o hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (25 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSO,*) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo. Depois da remoção dos voláteis por evaporação, o sólido foi triturado com pentano, coletado por fíltração e secado sob vácuo para dar o 5-hidróxi-2-trifluorometilindol (290 mg, 39%). MS - EI: 201 [M.]+ Espectro de Ή RMN: (CDC13) 4,64 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 53,3 H 2,9 N 6,8 C9H6F3NO 0,1 H20 Requer C 53,3 H 3,1 N 6,9% Exemplo 45 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 44, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (100 mg, 0,3 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com o 5-hidróxi-2-trifluorometilindol (75 mg, 0,37 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 44), para dar a 6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)quinazolina (105 mg, 70%). MS - ESI 487 [MH]+ Espectro de lH RMN: (CDC13) 1,8 (m, 4H); 2,1 - 2,3 (m, 2H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 61,7 H 5,5 N 11,5 C25H25F3N4O3 Requer C 61,7 H 5,2 N 11,5% Exemplo 46 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 42, a 4-cloro-6-metllóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com a 7-hidróxi-2-metil-quinolina (54 mg, 0,34 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), para dar a 6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilquinolin-7-ilóxi)-quinazolina (86 mg, 63%). MS - ESI: 445 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,4-1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9 - 2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 69,7 H 6,5 N 12,8 C26H28N4O3 0,2H2O Requer C 69,7 H 6,4 N 12,5% Exemplo 47 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-il-propóxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9) e 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (66 mg, 0,41 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), em DMF (1,5 ml) contendo carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) foi aquecida a 100°C por 2 horas. Depois de esfriar, o resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno (1/9) seguido por amônia 2,5M em metanol/metanol/cloreto de metileno (5/10/85) para dar a 4-(2,3-dimetilindol- 5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-quinazolina (50 mg, 33%). MS - ESI 447 [MH]+ Espectro de lH RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,35 - 3,45 (t, 2H); 3,7 (br s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 67,7 H 6,8 N 12,2 C26H30N4O3 0,8H2O Requer C 67,8 H 6,9 N 12,2% Exemplo 48 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 32, a 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,33 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi reagida com o 5-hidróxi-2-metilindol (0,59 g, 4 mmoles) para dar a 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (1,25 g, 91%). MS - ESI: 412 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2 - 7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 72,2 H 5,1 N 10,2 C25H21N3O3 0,2H2O Requer C 72,3 H 5,2 N 10,1% O material de partida pode ser preparado como segue: Uma solução de tribrometo de boro (32,5 ml, 341 mmoles) em cloreto de metileno (60 ml) foi adicionada em porções a uma solução de 5-metóxi-2-metilindol (25 g, 155 mmoles) em cloreto de metileno (250 ml) esfriada a -45 °C. Depois de agitar por 15 minutos a -30°C, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Cloreto de metileno (300 ml) foi adicionado em porções e a mistura foi esfriada a 0°C. Água foi adicionada em porções e a mistura foi ajustada ao pH 6 com hidróxido de sódio 4N. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/cloreto de metileno (1/9 seguido por 15/85) para dar o 5-hidróxi-2-metilindol (21,2 g, 93%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd*) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H) Exemplo 49 Uma solução de 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-il-oxi)quinazolina (0,2 g, 0,5 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 48), em uma mistura de cloreto de metileno (5 ml) e DMF (2 ml) contendo paládio em carvão mineral a 10% (50 mg) foi tratada com hidrogênio em uma pressão de 1,8 atmosferas por 2 horas. A suspensão foi filtrada e o catalisador foi lavado com metanol seguido por cloreto de metileno. Os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi triturado com água. O sólido resultante foi lavado com água e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo a 60°C para dar 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (140 mg, 89%). MS-ESI322 [MH]+ Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H) Exemplo 50 Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonil-propóxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmol) e 5-hidróxi-2-trifluorometil-indol (109 mg, 0,54 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 44), em DMF (1,5 ml) contendo carbonato de potássio (94 mg, 0,67 mmol) foi aquecida a 100°C por 1 hora. Depois de esfriar, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-ilóxi)quinazolina (195 mg, 87%). MS - ESI 496 [MH]+ Espectro de 'H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25 - 2,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 3-(metiltio)-l-propanol (5,3 g, 50 mmoles) em metanol (500 ml) foi adicionada a uma solução de OXONE, (marca registrada da E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc), (30 g) em água (150 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O sólido precipitado foi removido por filtração e o metanol removido do filtrado por evaporação. O resíduo aquoso foi saturado com cloreto de sódio e extraído com cloreto de metileno (4 x 25 ml). O resíduo aquoso foi então saturado com cloreto de amônio e extraído com acetato de etila (4 x 25 ml). Os extratos foram combinados, secados (MgSO^ e o solvente removido por evaporação para dar o 3-(metilsulfonil)-l-propanol (610 mg, 9%) como um óleo.
Espectro de !H RMN: (CDC13) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H) MS-ESI 139 [MH]+ Altemativamente o 3-(metilsulfonil)-l-propanol pode ser preparado como segue: O ácido m-cloroperoxibenzóico (67%, 25 g, 97,2 mmoles) foi adicionado em porções ao 3-(metiltio)-l-propanol (5 ml, 48,6 mmoles) em solução em diclorometano. Um pouco de ácido m-clorobenzóico precipitou e foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado em alumina usando-se primeiro o diclorometano (100%) depois diclorometano/metanol (95/5) para dar o 3-(metilsulfonil)-l-propanol (4,18 g, 62%) como um óleo. A trifenilfosíina (8,9 g, 35,2 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidro- quinazolin-4-one (6 g, 19,6 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), em cloreto de metileno (150 ml). Isto foi seguido pela adição de 3-(metilsulfonil)-l-propanol (3,5 g, 25,4 mmoles) e azodicarboxilato de dietila (5,55 ml, 35,2 mmoles) em porções. A reação completou-se uma vez que a reação tomou-se homogênea. Sílica foi adicionada e os voláteis foram removidos por evaporação. O pó de fluxo livre foi colocado no topo de uma coluna de cromatografia cintilante pré-equilibrada com acetato de etila (100%). A elução foi feita usando-se acetato de etila (100%) seguida por cloreto de metileno/acetato de etila/metanol (60/35/5). Os voláteis foram removidos por evaporação para dar a 6-metóxi-7-(3-metilsulfonil-propóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (7,58 g, 91%) como um sólido branco.
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 2,4 - 2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25 - 3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H) A 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-3-((pivaloilóxi)-metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (7 g, 17 mmoles) foi colocada em suspensão em metanol e hidróxido de sódio 2M (3,3 ml, 6,6 mmoles) foi adicionado com agitação contínua. A mistura de reação tomou-se homogênea depois de 15 minutos. Após um adicional de 45 minutos, água foi adicionada (7 ml) e a mistura de reação foi ajustada ao pH 10 com ácido clorídrico 2M. O precipitado (um sólido branco) foi coletado por filtração, lavado com água e secado em pentóxido de fósforo sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (5 g, 90%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H) A 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-3,4-diidroquinazol-in-4-ona (3,6 g, 11,5 mmoles) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (40 ml). DMF (1,8 ml) foi adicionada sob argônio e a mistura foi aquecida ao refluxo por 1,5 hora. O cloreto de tionila foi eliminado por várias destilações azeotrópicas usando-se tolueno. O resíduo sólido foi colocado em suspensão em gelo/água e uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada para ajustar a mistura ao pH 7. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado em um dessecador a vácuo em pentóxido de fósforo para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina (3,35 g, 88%).
Exemplos 51 e 52 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 50, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 50), foi reagida com o fenol apropriado para dar os compostos descritos na Tabela III: TABELA III a) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmol) foi reagida com a 7-hidróxi-2-metilquinolina (86,6 mg, 0,54 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Depois de esfriar, água foi adicionada e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, seguida por éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(3-metil-sulfonilpropóxi)-4-(2-metilquinolin-7-ilóxi)quinazolina.
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d,; 1H), 8,2 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,12 (d, 1H) b) Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito na nota a), a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(metilsulfonil)propóxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmol) foi reagida com o 5-hidroxiindol (72,4 mg, 0,54 mmol) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,2 - 2,35 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3 - 3,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,25 (s, 1H) Exemplo 53 A trifenilfosfma 0,5M em cloreto de metileno e o azodi-carboxilato de diisopropila (150 μΐ, 0,75 mmol) foram adicionados em porções a uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (112 mg, 0,35 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49) e NN-dimetiletanolamina (62 mg, 0,7 mmol) em cloreto de metileno (2 ml). Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em uma coluna isolute® (10 g de sílica) e eluída com acetato de etila/cloreto de metileno (1/1) seguido por metanol/acetato de etila/cloreto de metileno (10/40/50), metanol/cloreto de metileno (10/90), e amônia 3M em metanol/metanol/cloreto de metileno (5/15/80). Após a remoção dos voláteis por evaporação, o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de cloreto de metileno (cerca de 3 ml) e éter e éter de petróleo (cerca de 10 ml) foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 7-(2-(N,N-dimetilamino)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (52 mg, 38%). MS - ESI: 393 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,25 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (s, 1H) Exemplos 54 a 56 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 53, os álcoois apropriados foram reagidos com a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, (preparada como descrito no Exemplo 49), em proporções análogas para dar os compostos descritos na Tabela IV: TABELA IV a) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com a l-(2-hidroxietil)pirrolidina (81 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)quinazolina.
Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o l-metil-3-piperidinometanol (90 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-( 1 -metilpiperidin-3 -ilmetóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,45 - 2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br d, 1H), 2,85 (br d, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) c) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (106 mg), (EP 0359389), para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)-amino)etóxi)quinazolina.
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H) Exemplos 57 a 66 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 53, exceto que a amônia em metanol não foi necessária durante a cromatografia de coluna, os álcoois apropriados foram reagidos com a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, (preparada como descrito no Exemplo 49), em proporções análogas para dar os compostos descritos na Tabela V: TABELA V a) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolma foi reagida com a 4-(2-hidroxietil)morfolina (92 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi)-7-(2-morfolinoetóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com l-(2-hidroxietil)piperidino (90 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi)-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOdó) 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) c) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (93 mg) para dar a 6-metóxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etóxi)-4-(2-metilindol-5-il-óxi)quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 2-(metilamino)etanol (5,4 g, 72 mmoles), éter 2-bromoetil metílico (10 g, 72 mmoles) e trietilamina (10 ml, 72 mmoles) em acetonitrila (70 ml) foi submetida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar, o sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado com éter. A camada de éter foi separada e evaporada para dar o 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (3 g, 31%). MS-EI: 134 [MH]+ Espectro de !H RMN: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t,2H) d) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com a 4-(3-hidroxipropil)morfolina (102 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,45 - 2,6 (s, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: A morfolina (94 g, 1,08 mol) foi adicionada às gotas a uma solução de 3-bromo-l-propanol (75 g, 0,54 mol) em tolueno (750 ml) e a reação então aquecida a 80°C por 4 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o sólido precipitado foi removido por fíltração. Os voláteis foram removidos do filtrado e o óleo amarelo resultante foi purificado por destilação de 0,4 a 0,7 mmHg para dar a 4-(3-hidroxipropil)morfolina (40 g, 50%) como um óleo incolor, p. e. de 68 a 70°C (~0,5 mmHg) Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,65 - 1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,7 2H); 4,90 (br d, 1H) e) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o 2-(2metoxietóxi)etanol (84 mg) para dar a 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) f) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o 3-(N,N-dimetilamino)propanol (72 mg) para dar a 7-(3-N,N-dimetilaminopropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) g) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (135 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-etilmdol-5-ilóxi)quinazolina. Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3 (br s, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) h) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com o 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanol (79 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508), para dar a 6-metóxi-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(lH-1,2,4-triazol-1 -il)etóxi)quinazolina.
Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) i) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)etanol (132 mg), (Arzneim.
Forsch. 1966, 16, 1557-1560), para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-il-óxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi)etóxi)quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 - 2,6 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) j) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina foi reagida com 2-(2-morfolinoetóxi)etanol (123 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2-morfolinoetóxi)etóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,97 (br s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: O 2-(2-cloroetóxi)etanol (1,25 g, 10 mmoles) foi adicionado a uma mistura de morfolina (2,58 g, 30 mmoles) e carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmoles) em acetonitrila (50 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas e depois agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com o cloreto de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10 e depois 80/20) para dar 2-(2-morfolinoetóxi)etanol (600 mg, 34%). MS - (EI): 175 [M.]+ Espectro de *H RMN: (CDC13) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6 - 3,85 (m, 10H) Exemplo 67 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (100 mg, 0,29 mmol), 5-hidróxi-2-metilindol (53 mg, 0,36 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 48) e carbonato de potássio (62 mg, 0,44 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida a 85°C por 3 horas, seguido por aquecimento a 95°C por 2 horas. Depois de esfriar, gelo/água (15 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5) seguido por cloreto de metileno/metanol/ amônia 3M em metanol (95/3/2) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (71 mg, 54%). MS - ESI: 447 [MH]+ Espectro de lB RMN: (DMSOd6) 1,35-1,4 (m, 2H), 1,45 - 1,55 (m, 4H), 1,92 - 2,0 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: O azodicarboxilato de dietila (3,9 ml, 24,5 mmoles) foi adicionado em porções a uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (5 g, 16,3 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), 3-bromo-l-propanol (2,21 ml, 24,5 mmoles) e trifenilfosfina (6,42 g, 24,5 mmoles) em cloreto de metileno (50 ml). Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno/metanol (95/5) para dar a 7-(3-bromopropóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (6 g, 86%). MS - ESI: 427 - 429 [MH]+ Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 50,1 H 5,4 N 6,4 QgHhBrNsOs 0,2H2O Requer C 50,2 H 5,5 N 6,5% Uma solução de 7-(3-bromopropóxi)-6-metóxi-3-((pivaloil-oxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (2,89 g, 6,78 mmoles) em piperidina (10 ml) foi aquecida a 100°C por 1 hora. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com cloreto de amônio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secado (MgSC>4) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (2,4 g, 83%). MS - ESI: 432 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H), 1,35 - 1,5 (m, 1H), 1,6 - 1,8 (m, 3H), 1,8 - 1,9 (d, 2H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) Uma solução de 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (2,35 g, 5,45 mmoles) em amônia 7M em metanol (50 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e lavado com éter seguido por éter/cloreto de metileno (1/1) e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (1,65 g, 95%). MS - ESI: 318 [MH]+ Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m; 2H), 1,4 - 1,55 (m, 4H), 1,85 -1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 63,5 H 7,4 N 13,1 Ci7H23N303 0,2H2O Requer C 63,6 H 7,4 N 13,0% Uma solução de 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,5 g, 4,7 mmoles) em cloreto de tionila (15 ml) contendo DMF (1,5 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno. O sólido foi dividido entre cloreto de metileno e hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 com hidróxido de sódio aquoso 6M. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSC^) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (1,21 g, 76%). MS - ESI 336 [MH]+ Espectro de ^RMN: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, 4H), 1,9 -2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) Exemplo 68 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 67, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (100 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), foi reagida com o 5-hidroxiindol (48 mg, 0,36 mmol) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (57 mg, 45%). MS-ESI 433 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,4 (br s, 2H), 1,45 - 1,6 (br s, 4H), 1,9 -2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) Exemplo 69 Uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-il-óxi)quinazolina (161 mg, 0,5 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1 -terc-butoxicarbonil-piperidina (222 mg, 0,6 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e carbonato de potássio (188 mg, 1 mol) em DMF (1,6 ml) foi aquecida a 100°C durante 2 horas. Depois de esfriar, água foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo a 60°C. O sólido foi triturado com éter de petróleo, coletado por filtração, lavado com uma mistura de éter/éter de petróleo (1/1) e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il-metóxi)quinazolina (200 mg, 77%). MS - ESI 541 [MNaf Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 1,95 - 2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 1H), 2,7 - 2,85 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,8(ilegível) (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) Exemplo 70 Uma solução de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (155 mg, 0,3 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 69), em cloreto de metileno (5 ml) contendo TFA (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi tratado com água e ajustado ao pH 12 com hidróxido de sódio 2M. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/acetato de etila/metanol (5/4/1) seguido por cloreto de metileno/metanol (9/1) e por amônia 3M em metanol/metanol/cloreto de metileno (5/15/80). Após a remoção do solvente por evaporação, o resíduo foi dissolvido em um mínimo de cloreto de metileno, éter foi adicionado seguido por éter de petróleo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (120 mg, 96%). MS - ESI 419 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,05 (br d, 2Η), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H) Exemplo 71 Metoxiacetaldeído (368 mg, 3,47 moles) (recentemente destilado) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (552 mg, 2,6 moles) foram adicionados a uma solução de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (726 mg, 1,74 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 70), em uma mistura de cloreto de metileno (15 ml) e metanol (15 ml). Depois de agitar por 1,5 hora em temperatura ambiente, o hidrogeno carbonato de sódio saturado foi adicionado. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (80/20). Após a remoção do solvente, o resíduo foi triturado com éter, coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo a 60°C para dar a 6-metóxi-7-(l-(2-metóxi-etil)piperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (392 mg, 47%). MS - ESI 477 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOdg, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,15 - 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,3 (br s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5 H (parcialmente trocado)), 6,92 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,15 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 68,0 H 6,8 N 11,8 C27H32N4O4 Requer C 68,1 H 6,8 N 11,8% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 1,1,2-trimetoxietano (90 g, 750 mmoles) em água (570 ml) contendo ácido clorídrico 12 N (3,75 ml) foi agitada a 40°C por 1,5 hora. Depois de esfriar, o cloreto de sódio sólido foi adicionado e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi secada (MgS04). A camada orgânica foi destilada e a fração de 70 a 90°C foi coletada para dar o metoxiacetaldeído (20,3 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 72 A difenilfosforil azida (83 mg, 0,3 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de 7-(2-carboxivinil)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (75 mg, 0,2 mmol), trietilamina (40 mg, 0,4 mmol) e l-(2-aminoetil)pirrolidina (46 mg, 0,4 mmol) em DMF (1,5 ml). Depois de agitar por 5 horas em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (9/1) seguido por cloreto de metileno/amônia 3M em metanol (9/1). Após a remoção do solvente, o sólido foi triturado com éter, coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1 -iletil)carbamoil)vinil)quinazolina (25 mg, 26%). MS - ESI 472 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,1 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,18 (s, 0,5H, parcialmente trocado), 6,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: O anidrido trifluorometanossulfônico (338 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 4-(4-cloro-2-fhiorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (320 mg, 1 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 5), em cloreto de metileno (2 ml) contendo piridina (2 ml) esfriada a 5°C. Quando a adição se completou, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Após a remoção dos voláteis por evaporação, o resíduo foi dividido entre acetato de etila/éter e água. A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico 0,5M, seguido por água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada para dar a 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(trifluorometilsulfonilóxi) quinazolina (400 mg, 88%). MS-ESI: 453 - 455 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 4,15 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H) Trietilamina (33 mg, 0,33 mmol) e acrilato de terc-butila (77 mg, 0,6 mmol) seguidos por difenilpropilfosfina (3,4 mg, 0,008 mmol) e acetato de paládio(II) (1,7 mg, 0,0075 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(trifluorometilsulfonil-óxi)quinazolina (136 mg, 0,3 mmol) em DMF (1,5 ml) sob argônio. Quando a adição se completou, o frasco de reação foi purgado com argônio. A mistura foi agitada em 80 a 85°C por 6 horas. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi ajustada ao pH 6 com ácido clorídrico 2M. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno/éter (95/5). Após a remoção do solvente sob vácuo, o sólido foi triturado com pentano/éter, coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 4-(4-cloro-2-fluorofenóxí)-6-metóxi-7-(2-(terc-butoxicarbonil)vinil)-quinazolina (63 mg, 49%). MS-ESI: 431 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,51 (s, 9H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 61,1 H 4,8 N 6,6 C22H2oC1FN203 Requer C 61,3 H 4,7 N 6,5% Uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(2-(terc-butoxicarbonil)vinil)quinazolina (581 mg, 1,31 mmol) em uma mistura de cloreto de metileno/TFA (2,5 ml/2,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após a remoção dos voláteis sob vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi ajustada ao pH 3 com hidróxido de sódio 0,5M. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e evaporadas para dar a 7-(2-carboxivinií)-4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metoxiquinazolina (430 mg, 85%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 4,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H) O HMDS de sódio em THF (0,84 ml, 8,4 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 7-(2-carboxivinil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenóxi)-6-metoxiquinazolina (105 mg, 0,28 mmoles) e 5-hidróxi-2-metil-indol (82 mg, 0,56 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 48), em DMSO (1,5 ml). Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico 2M. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSC^) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10 e 70/30) para dar a 7-(2-carboxivinil)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (75 mg, 71%). Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) Exemplo 73 Uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (321 mg, 1 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), l-bromo-3-cloropropano (120 μΐ, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (359 mg, 2,6 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. Depois da adição de água, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado em pentóxido de fósforo a 60°C para dar a 7-(3-cloropropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolÍna (280 mg, 70%). MS - ESI: 398 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOdé) 2,2 - 2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) Exemplo 74 Uma solução de 7-(3-cloropropóxi)-6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi)quinazolina (150 mg, 0,38 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 73), em 1-metilpiperazina (2 ml) foi aquecida a 100°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e hidrogeno carbonato de sódio aquoso a 5%. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em uma coluna isolute® eluindo-se com metanol/acetato de etila/cloreto de metileno (1/4/5 seguido por 1/9/0) e amônia 3M em metanol/metanol/cloreto de metileno (5/10/80). Após a remoção do solvente sob vácuo, o sólido foi dissolvido em um mínimo de cloreto de metileno e éter/éter de petróleo foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)quinazolina (55 mg, 32%). MS - ESI 462 [MH]+ Espectro de lH RMN: (DMSOd6, CF3COOD, 60°C) 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,5 - 3,8 (m, 6H), 4,07 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) Exemplo 75 A trifenilfosfma (262 mg, 1 mmol) e a N,N-dietiletanol-amina (88 mg, 0,75 mmol) foram adicionadas a uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (160 mg, 0,5 mmol), (preparada como descrita no Exemplo 49), em cloreto de metileno (5 ml), seguida pela adição, em porções, de azodicarboxilato de dietila (165 μΐ, 1 mmol). Depois de agitar por 1 hora em temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5) seguido por cloreto de metileno/amônia 3M em metanol (90/10) para dar a 7-(2-(N,N-dietilamino)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (147 mg, 70%). MS - ESI 421 [MH]+ Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2A (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 66,2 H 6,9 N 13,1 C24H28N4O3 0,8H2O Requer C 66,3 H 6,9 N 12,9% Exemplo 76 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 75, a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (321 mg, 1 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), foi reagida com o 2-((l-íercbutoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi)etanol (294 mg, 1,2 mmol) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-((l-ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi)etóxi)quinazolina (420 mg, 76%). MS - ESI: 549 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd*) 1,4 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,0 (br t, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: O anidrido de fórc-butoxicarbonila (1,52 g, 7 mmoles) em acetona (3,5 ml) foi adicionado a uma solução de 4,4-(etilenodióxi)-piperidina (1 g, 7 mmoles) em acetona/triclorometano (3,5 ml/3,5 ml) esfriada a 0°C. Depois de agitar por 4 horas em temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter e a solução de éter foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO^ e evaporada para dar a 4,4-(etilenodióxi)- 1 -fórcbutoxicarbonilpiperidina (1,7 g, quant.). Espectro de RMN: (CDC13): 1,46 (s, 9H), 1,65 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,97 (s, 4H) O trifluoreto eterato de boro recentemente destilado (52 μΐ, 0,41 mmol), seguido por cianoboroidreto de sódio (38 mg, 0,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 4,4-(etilenodióxi)-l-tercbutóxi-carbonilpiperidino (100 mg, 0,41 mmol) em THF (1,4 ml) esfriado a 0°C. Depois de agitar por 6 horas em temperatura ambiente, trifluoreto eterato de boro (52 μΐ) e cianoboroidreto de sódio (26 mg, 0,41 mmol) foram adicionados. Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e hidróxido de sódio 2M. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSC>4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5) seguido por cloreto de metileno/metanol/amônia 3M em metanol (80/15/5) para dar o 2-(( 1 -íercbutoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi)etanol (42 mg, 42%). MS - ESI: 268 [MNa]+ Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,48 (s, 9H), 1,5 - 1,6 (m, 2H), 1,8 - 1,9 (m, 2Η), 2,0 (t, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 4H) Exemplo 77 Uma solução de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-((l-íercbutoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi)etóxi)quinazolina (379 mg, 0,69 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 76), em cloreto de metileno (7 ml) contendo TF A (2,5 ml) foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. Após a remoção dos voláteis sob vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. O hidrogeno carbonato de sódio sólido e o hidróxido de sódio 2N foram adicionados para ajustar a camada aquosa para cerca de pH 10. A camada orgânica foi lavada com água, seguida por salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-4-ilóxi)etóxi)quinazolina (164 mg, 53%).
Espectro de 1HRMN: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 2,9 - 3,0 (d, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) MS-ESI: 448 [M.]+ Exemplo 78 Uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (193 mg, 0,6 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), 4-(2-hidroxietóxi)piridina (166 mg, 1,2 mmol), (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867), em cloreto de metileno (5 ml) contendo trifenilfosfina (330 mg, 1,26 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (255 mg, 1,26 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi filtrado, triturado com éter seguido por acetato de etila, e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(4-piridilóxi)etóxi)quinazolina (142 mg, 54%).
Espectro de ‘HRMN: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 443 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 66,6 H 5,0 N 12,5 C25H22N4O4 0,12 CH2CI2 Requer C 66,9 H 5,0 N 12,4% Exemplo 79 Uma suspensão de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilammo)etóxi)quinazolina (148 mg, 0,31 mmol), (preparada como descritò no Exemplo 149), em cloreto de metileno (4 ml) contendo TFA (1 ml) foi agitada durante 1 hora. Depois de remover os voláteis sob vácuo, o resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (3 ml) e trietilamina (215 μΐ, 1,5 mol) foi adicionada seguida por cloreto de metanossulfonila (48 μΐ, 0,62 mmol). Depois de agitar por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSCh) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/metanol (99/1 seguido por 97/3). Após a evaporação do solvente, o sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-etóxi)quinazolma (54 mg, 38%).
Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) MS-ESI: 457 [MH]+ Exemplo 80 Uma solução de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-4-ilóxi)etóxi)quinazolina (76 mg, 0,17 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 77), em acrilonitrila (0,5 ml), cloreto de metileno (1 ml) e metanol (1 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a remoção dos voláteis sob vácuo o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (98/2 seguido por 95/5 e 90/10). O resíduo foi triturado com acetato de etila e éter. O sólido resultante foi filtrado e secado sob vácuo para dar a 7-(2-( l-(2-cianoetil)piperidin-4-ilóxi)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (73 mg, 86%). Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,4 - 1,55 (m, 2H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 502 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 67,0 H 6,2 N 14,0 C28H31N5O4 Requer C 67,1 H 6,2 N 14,0% Exemplo 81 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), 6-hidroxiindol (50 mg, 0,37 mmol) e carbonato de potássio (64 mg, 0,466 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida a 95°C durante 4 horas. Depois de esfriar, a mistura foi diluída com cloreto de metileno e vertida em uma coluna de sílica. O produto foi eluído com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/metanol (80/20 seguido por 70/30 e 50/50). Após a remoção do solvente por evaporação, o precipitado foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(indol-6-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (90 mg, 69%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 1,85 (br s, 4H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,85 -3,15 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) MS-ESI: 419 [MH]+ Exemplo 82 O azodicarboxilato de diisopropila (146 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (100 mg, 0,34 mmol), trifenil fosfina (189 mg, 0,72 mol) e 3-pirrolidinopropan-l-ol (89 mg, 0,686 mmol), (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164), em cloreto de metileno (2,5 ml). Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, o sólido foi filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/cloreto de metileno (1/1) seguido por acetato de etila/cloreto de metileno/metanol (4/5/1), cloreto de metileno/metanol (9/1) e amônia 3N em metanol/ cloreto de metileno (1/9). Após a remoção do solvente, o resíduo foi triturado com éter, filtrado, e secado sob vácuo para dar a 4-(2-metil-indol-5-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-il)propóxi)quinazolina (49 mg, 35%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd*) 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,2 -2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,15 (s, 1H) MS-ESI: 403 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: Sódio (368 mg, 16 mmoles) foi adicionado ao álcool benzílico (10 ml, 96 mmoles) e a mistura foi aquecida a 148°C durante 30 minutos. A
7-fluoro-3,4-diidroquinazolin-4-ona (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. section B 1967, 449), foi adicionada e a mistura mantida a 148°C por 24 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, a solução foi vertida em água (170 ml) e a mistura aquosa ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, éter e secado sob vácuo para dar a 7-benzilóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (890 mg, 89%) como um sólido branco, p. f. de 267 a 269°C
Espectro de ]ΗίΙΜΝ: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H) MS - ESI: 252 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 71,4 H 4,9 N 10,7 Ci5H12N202 0,04H20 Requer C 71,2 H 4,8 N 11,1% Uma mistura de 7-benzilóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (11 g, 43,6 mmoles) e DMF (1 ml) em cloreto de tionila (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 1,5 hora. O excesso de cloreto de tionila foi removido por evaporação e o resíduo submetido à azeotropia com tolueno. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado até que a camada aquosa foi de cerca de pH 9. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada para dar a 7-benzilóxi-4-cloroquinazolina (10,5 g, 89%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 5,4 (s, 2H); 7,35 - 7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H) MS - ESI: 270 [MH]+ Uma solução de 7-benzilóxi-4-cloroquinazolina (2 g, 7,4 mmoles), 5-hidróxi-2-metilindol (1,3 g, 8,9 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 48), em DMF (20 ml) contendo carbonato de potássio (1,53 g, 11,1 mmoles) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em porções em gelo/água. O precipitado foi filtrado e lavado com água e secado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e foi purificado por cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila e cloreto de metileno (1/1) para dar a 7-benzilóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (2,28 g, 81%). MS-ESI: 382 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
Paládio em carvão mineral a 10% (200 mg) seguido por formiato de amônio (4,34 g, 69 mmoles) foram adicionados a uma solução de 7-benzilóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (1,75 g, 4,58 mmoles) em DMF (60 ml). Depois de agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado com água, filtrado, lavado com acetato de etila e secado sob vácuo para dar a 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (1,24 g, 93%).
Espectro de lU RMN: (DMSOde) 2,4 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,25 - 7,3 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,5 (s, 1H) Exemplos 83 a 89 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 82, os álcoois apropriados foram reagidos com a 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 82), para dar os compostos descritos na Tabela VI abaixo.
TABELA VI a) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com o 3-(metilsulfonil)-l-propanol (95 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 50), para dar a 7-(3-(metil-sulfonil)propóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)qmnazolina.
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3 - 3,45 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 60,2 H 5,3 N 10,6 C21H2iN304S 0,4 DMF Requer C 60,5 H 5,4 N 10,8% b) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com a 4-(2-hidroxietil)morfoíina (90 mg) para dar a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-morfolinoetóxi)quinazolina.
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 4,05 (d, 2H), 4,7 (t, 2H), 6,2 (s, 0,5 H, parcialmente trocado), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 67,2 H 6,0 N 13,5 C23H24N4O3 0,3 H20 Requer C 67,4 H 6,1 N 13,7% c) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com a l-(3-hidroxipropil)piperidina (98 mg) para dar a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(piperidin-l-il)propóxi)quinazolina.
Espectro de ‘HRMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,2-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,25 -3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H) d) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com o 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (133 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 4-(2-metil-indol-5 -ilóxi)-7-(3 -(1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)quinazolina. Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) e) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com a 4-(3-hidroxipropil)morfolina (100 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 60), para dar a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd5) 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,55 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,3 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 66,5 H 6,2 N 12,7 C24H26N403 0,14 CH2CI2 0,7 H20 Requer C 66,7 H 6,4 N 13,0% f) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com a l-(2-hidroxietil)piperidina (89 mg) para dar a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-1 -il)etóxi)quinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 1,4-1,5 (br s, 2H), 1,5-1,7 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,5 - 2,7 (br s, 4H), 2,8 - 3,0 (br s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 69,0 H 6,6 N 13,4 C24H26N402 0,8 H20 Requer C 69,1 H 6,7 N 13,4% g) A 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg) foi reagida com o 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanol (78 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508), para dar a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(lH-1,2,4-triazol-1 -il)etóxi)quinazolina.
Espectro de lK RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 63,7 H 4,8 N 21,5 C2iH18N602 0,5 H20 Requer C 63,8 H 4,8 N 21,3% Exemplo 90 Uma solução de 7-hidróxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (423 mg, 1,45 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 82), trifenilfosfina (685 mg, 2,61 mmoles), 4-hidroximetil-l-terc-butoxicarbonilpiperidina (500 mg, 2,32 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e azodicarboxilato de diisopropila (528 mg, 2,61 mmoles) em cloreto de metileno (18 ml) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em uma coluna de sílica e eluída com acetato de etila. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 7-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (478 mg, 68%).
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,7 - 2,9 (br s, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 - 7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) MS-ESI: 489 [MH]+ Análise elementar EncontradoC 68,7 H 6,7 N 11,3 C28H32N4O4 Requer C 68,8 H 6,6 N 11,5% Exemplo 91 A uma suspensão de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (124 mg, 0,32 mmol) em cloreto de metileno (2,5 ml) foi adicionado trifenilfosfina (179 mg, 0,628 mmol), l-(2-hidroxietil)pirrolidina (75 mg, 0,65 mmol) seguida por azodicarboxilato de diisopropila (134 μΐ, 0,68 mmol) em porções. Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi vertida em uma coluna de sílica e eluída com acetato de etila/cloreto de metileno (1/1) seguida por acetato de etila/cloreto de metileno/metanol (4/5/1) seguidos por cloreto de metileno/metanol (9/1). Depois da remoção do solvente, o sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(pirrolidin-l-il)etóxi)quinazolina (51 mg, 37%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 1,6 - 1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (br s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de 2,3-dimetil-5-metoxiindol (175 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. 1957, 3175 a 3180) em metileno (5 ml) esfriada a -60°C foi adicionado tribrometo de boro (210 μΐ, 2,2 mmoles) às gotas. Depois de terminada a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura r ambiente e foi agitada durante 1 hora. Agua foi adicionada e o pH foi ajustado a 6 com hidróxido de sódio 2 N. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada para dar o 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (124 mg, 77%). Espectro de Ή RMN: (DMSOdé) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s, 1H) Sob nitrogênio, a uma solução de 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (643 mg, 4 mmoles), em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (690 mg, 5 mmoles). Depois de agitar durante 15 minutos na temperatura ambiente, a 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,33 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi adicionada. A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas seguida por 30 minutos a 95°C. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em água (100 ml) esfriada a 5°C. O precipitado foi filtrado, lavado com água, seguida por éter e secado sob vácuo para dar a 7-benzilóxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (1,4 g, 95%).
Espectro de RMN: (DMSOde) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H) 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 - 7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Uma solução de 7-benzilóxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (2 g, 4,7 mmoles) em DMF (120 ml) contendo formiato de amônio (11 g, 174 mmoles) e paládio a 10% em carvão vegetal (200 mg) foi agitada durante 2,5 horas na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e o sólido foi filtrado, lavado com água seguida por éter e secado sob vácuo a 50°C para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (1,1 g, 69%).
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H) (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H) Exemplos 92 a 106 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 91, o álcool apropriado foi reagido com a 4-(2,3 -dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 91), para dar os compostos descritos na Tabela VII abaixo. 7" TABELA VII * Condições de HPLC 2) como anteriormente descrito. a) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (124 mg) foi reagida com 2-(1Η- 1,2,4-triazol-1 -il)etanol (74 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 a 508), para dar a 4-(2,3-dimetilindol- 5 5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)etóxi)quinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,55 - 4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) b) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- 10 metoxiquinazolina (124 mg) foi reagida com 2-(2-metoxietóxi)etanol (78 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd,) 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) c) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com N,N-dietiletanolamina (68 mg) para dar a 7-(2-(N,N-dietilamino)etóxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina.
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,6 -2,7 (m, 4H), 2,92 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) d) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com N,N-dimetiletanolamina (52 mg) para dar a 7-(2-(N,N-dimetilamino)etóxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,85 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) e) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi~6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 4-(2-hidroxietil)morfolina (59 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-morfolinoetóxi)quinazolina. Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25 - 3,4 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 4H), 4,0 - 4,1 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H) f) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 3-(N,N-dimetilamino)propan-l-ol (60 mg) para dar 7-(3-(N,N-dimetilamino)propóxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 6Η), 2,35 (s, 3Η), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) g) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com l-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (75 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etóxi)-quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) h) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 2-(2-hidroxietil)piperidina (75 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(piperidin-2-il)etóxi)-quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,0 - 1,15 (m, 1H), 1,25 - 1,4 (m, 2H), 1,5 (br s, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 2,9 - 3,0 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,2 - 4,35 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) i) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com l-(2-hidroxietil)pirrolidin-2,5-diona (83 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-7-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)etóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ^RMN: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) j) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com l-metil-3-piperidinometanol (75 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-3-ilmetóxi)-quinazolina. k) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 4-(3-hidroxipropil)morfolina (75 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 60), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina.
Espectro de *Η RMN: (DMSOd,) 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). l) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (77 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 59), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) m) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (112 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de lR RMN: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) η) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 2-(4-piridilóxi)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(4-piridilóxi)etóxi)quinazolina.
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,6 (em, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H) o) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilóxi)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (97 mg) foi reagida com 3-(metilsulfonil)-l-propanol (80 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 50), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-quinazolina.
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) Exemplo 107 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 91, a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 2-(2-metoxietóxi)etanol (70 mg) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)quinazolina (50 mg, 42%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (br s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 410 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (3 g, 10 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), 5-hidroxiindol (1,46 g, 11 mmoles) em DMF (30 ml) contendo carbonato de potássio (2,75 g, 20 mmoles) foi aquecida a 95°C durante 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em água (100 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo a 50°C em pentóxido de fósforo. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-benzilóxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (3,5 g, 88%). Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 9H), 7,65 (s, iH), 8,5 (s, 1H), 11,23 (s, 1H) MS-ESI: 398 [MH]+ Uma solução de 7-benzilóxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (8 g, 20 mmoles) em DMF (50 ml) e cloreto de metileno (100 ml) contendo paládio a 10% em carvão vegetal (2 g) foi hidrogenada à pressão de 1,8 atmosferas até que a absorção de hidrogênio cessou. A solução foi filtrada, o catalisador foi lavado com DMF e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/metanol (95/5 e 90/10). Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (2,7 g; 44%).
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) Exemplos de 108 a 118 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 107, o álcool apropriado foi reagido com a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), para dar os compostos descritos na Tabela VIII abaixo.
TABELA VIII r) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com N,N-dietiletanolamina (68 mg) para dar a 7-(2-(N,N-dietilamino)-etóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina. s) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg foi reagida com N,N-dimetiletanolamina (52 mg) para dar a 7-(2-(N,N-dimetil-amino)etóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,3 (s, 6H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) t) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 3-(N,N-dimetilamino)propan-l-ol (60 mg) para dar a 7-(3-(N,N-dimetilamino)propóxi)-4-(mdol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 - 7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) u) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com (2S)-2-(hidroximetil)-l-metilpirrolidina (67 mg) para dar a (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpirrolidin-2-il)quinazolma. v) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 3-(N,N-dietilamino)-l-propanol (76 mg) paTa dar a 7-(3-(N,N-dietilamino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 - 7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) w) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 2-(2-hidroxietil)piperidina (75 mg) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(piperidin-2-il)etóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,45 - 1,75 (m, 3H), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,0 (s, 1H) x) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com l-(2-hidroxietil)piperidina (75 mg) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(piperidin-1 -il)etóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 1H), 1,35 - 1,5 (m, 1H), 1,65 -1,8 (m, 2H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,65 (t,2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H) y) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 4-(3-hidroxipropil)morfolina (84 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 60), para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7.4 - 7,45 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) z) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (77 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 59), para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etóxi)-quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,4 - 7.5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) aa) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (112 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) bb) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) foi reagida com 2-(4-piridilóxi)etanol (81 mg), (J. Chem. Soe. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867), para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(4-piridilóxi)etóxi)quinazolina.
Exemplo 119 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (200 mg, 0,59 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), 6-hidroxiindol (96 mg, 0,715 mmol) em DMF (3 ml) contendo carbonato de césio (291 mg, 0,894 mmol) foi aquecida a 90°C durante 4 horas. Depois de esfriar, a mistura foi diluída com água, o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (90/10 aumentando-se para 50/50) para dar a 4-(indol-6-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (240 mg, 93%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,55 (m, 4H), 1,9 - 2,05 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6.5 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 8.5 (s, 1H) MS-ESI: 433 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 68,4 H 6,4 N 12,8 C25H28N403 0,4 H20 Requer C 68,3 H 6,6 N 12,7% Exemplo 120 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonil- propóxi)quinazolina (200 mg, 0,6 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 50) e 6-hidroxiindol (97 mg, 0,73 mmol) em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (125 mg, 0,91 mmol) foi aquecida a 90°C durante 2,5 horas. Depois de esfriar, água foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-(indol-6-ilóxi)-6-metóxi-7-(3 -metil-sulfonil-propóxi)quinazolina (130 mg, 50%).
Espectro de TH RMN: (DMSOd,) 2,2 - 2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (2s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) MS-ESI: 428 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 56,2 H 4,9 N 9,3 C2iH21N305S 1,1H20 Requer C 56,4 H 5,2 N 9,4% Exemplo 121 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 120, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (200 mg, 0,59 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi reagida com 6-hidroxiindol (95 mg, 0,71 mmol) para dar a 4-(indol-6-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (155 mg, 60%). Espectro de *Η RMN: (DMSOdé) 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI:435 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 62,0 H 6,2 N 12,1 C24H26N404 1,6 H20 Requer C 62,2 H 6,4 N 12,1% Exemplo 122 Uma suspensão de 7-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (150 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 90) em cloreto de metileno (2 ml) e TF A (1,5 ml) foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. Depois da remoção dos voláteis sob vácuo o resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água e a camada aquosa foi ajustada ao pH 11. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)qumazolina (80 mg, 67%).
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5 - 1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15 - 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,38 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H, parcialmente trocado), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1 (s, 1H) MS-ESI: 389 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 68,9 H 6,2 N 13,7 C2 3H24N402 0,2 H20 0,12 CH2C12 Requer C 69,0 H 6,2 N 13,9% Exemplo 123 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 71, a 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (150 mg, 0,386 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 122), foi reagida com metoxiacetaldeído (83 mg, 0,772 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 71), para dar a 7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetóxi)-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,42 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 7 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) MS-ESI: 447 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 68,4 H 6,7 N 12,2 C26H30N4O3 0,5 Η2Ο Requer C 68,6 H 6,9 N 12,3% Exemplo 124 Azodicarboxilato de dietila (117 mg, 0,67 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (120 mg, 0,37 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49) e 3-(etilsulfonil)-l-propanol (74 mg, 0,48 mmol) em cloreto de metileno (3,5 ml) e trifenilfosfina (176 mg, 0,67 mmol). Depois de agitar durante 2 horas na temperatura ambiente, o resíduo foi vertido em uma coluna de sílica e eluído com acetato de etila/cloreto de metileno (1/1) seguidos por cloreto de metileno/metanol (97/3 seguido por 95/5). Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 7-(3-(etilsulfonil)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (93 mg, 55%).
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 456 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 60,3 H 5,6 N 9,2 C23H25N3O5S Requer C 60,6 H 5,5 N 9,2% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de etiltiopropanol (1,2 g, 10 mmoles) em cloreto de metileno (30 ml) contendo ácido 3-cloroperoxibenzóico (5 g, 20 mmoles) foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com cloreto de metileno e o filtrado foi vertido em uma coluna de óxido de alumínio e eluído com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/metanol (95/5 e 90/10). Depois da remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, secado (MgS04) e evaporado para dar o 3-(etilsulfonil)-lpropanol (1,05 g, 69%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 1,75 - 1,9 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, IH) MS-ESI: 153 [MH]+ Exemplo 125 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 124, a 4-(2,3-dimetilindol-5-iíóxi)-7-hidróxi-6-metóxi-quinazolina (120 mg, 0,36 mol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 91), foi reagida com 3-(etilsulfonil)-lpropanol (71 mg, 0,46 mol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 124), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-7-(3-etil-sulfonilpropóxi)-6- metoxiquinazolina (96 mg, 57%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H) MS-ESI: 470 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 60,6 H 6,0 N 8,8 C24H27N305 S 0,4 H20 Requer C 60,5 H 5,9 N 8,8% Exemplo 126 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 124, a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (128 mg, 0,4 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), foi reagida com a 4-(2-hidroxietil)-(l-terc-butoxicarbonil)piperidina (119 mg, 0,52 mmol) durante a noite para dar a 7-(2-(1 -terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina(34 mg, 16%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,05 - 1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62 - 1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,62 - 2,82 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 533 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 67,8 H 6,9 N 10,5 C30H36N4O5 Requer C 67,7 H 6,8 N 10,5% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 4-(2-hidroxietil)piridina (1,8 g, 14,6 moles) em ácido acético (15 ml) contendo óxido de platina (200 mg) foi hidrogenado durante 20 horas a uma pressão de 3,3 a 4 atmosferas. Depois da filtração, o filtrado foi evaporado e submetido à azeotropia duas vezes com tolueno. O resíduo foi triturado com hidróxido de sódio 2 N e hidróxido de sódio sólido foi adicionado para ajustar o pH a 13. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com cloreto de metileno e secado sob vácuo para dar 0 2-(piperidin-4-il)-l-etanol (860 mg, 46%). Espectro de !H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (d, 2H), 1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H) Uma solução de 2-(piperidin-4-il)-l-etanol (830 mg, 6,4 mmoles) em DMF (5 ml) contendo dicarbonato terc-butila anidrido (1,4 g, 6,4 moles) foi agitada na temperatura ambiente durante 48 horas. Depois da remoção dos voláteis sob vácuo, o resíduo foi dividido entre éter e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSC>4) e evaporada para dar a 4-(2-hidroxietil)-(l-terc-butóxi-carbonil)piperidina (1 g, 68%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd*) 0,9 - 1,1 (m, 2H), 1,3 - 1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5 - 2,8 (br s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H) Exemplo 127 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 121, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (160 mg, 0,47 mol), (preparada como descrito para 0 material de partida no Exemplo 1), foi reagida com 6-hidróxi-2-metilindol (84 mg, 0,57 mol), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-6-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolma(157 mg, 73%).
Espectro de lR RMN: (DMSOd«, CF3COOD) 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3Η), 3,15 (t, 2Η), 3,35 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) MS-ESI: 449 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 66,4 H 6,4 N 12,4 C25H28N404 0,2 H20 Requer C 66,4 H 6,3 N 12,4% Exemplo 128 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a síntese de 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina, (preparada como descrito no Exemplo 122), a 7-(2-( 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (400 mg, 0,75 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 126), foi usada para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-4-il)etóxi)quinazolina (284 mg, 87%).
Espectro de ]H RMN: (DMSOdg, CF3COOD) 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H) MS-ESI:433 [MH]+ Exemplo 129 Azodicarboxilato de dietila (65 μΐ, 0,4 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol), trifenilfosfina (107 mg, 0,4 mmol), (E)-4-(pirrolidin-l-il)-but-2-en-l-ol (40 mg, 0,28 mmol) em DMF (0,4 ml) e diclorometano (1,5 ml) esfriado a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em uma coluna de sílica e foi eluída com cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno/metanol (98/2), seguidos por cloreto de metileno/amônia 3 N em metanol (95/5 e 90/10) para dar a 4-(2,3- dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-((E)4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ilóxi)quinazolina (51 mg, 55%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,8 - 6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) MS-ESI: 458 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: Cloreto de tionila (9,3 ml, 128 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 2-butino-l,4-diol (10 g, 116 mmoles) em tolueno (15 ml) e piridina (10,3 ml) esfriada a 0°C. A mistura foi agitada durante 3,5 horas na temperatura ambiente e depois vertida em água gelada. A mistura foi extraída com éter, a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e depois salmoura, secada (MgSC>4) e os voláteis removidos por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com éter de petróleo/éter (7/3) para dar o 4-clorobut-2-in-l-ol (4,74 g, 39%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H) Pirrolidina (7,8 ml, 94 mmoles) foi adicionada às gotas a uma solução de 4-clorobut-2-in-l-ol (4,74 g, 45 mmoles) em tolueno (40 ml) e a mistura agitada e aquecida a 60°C durante 1 hora. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (96/4) para dar o 4-(pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ol (4,3 g, 69%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H) Uma solução de 4-(pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ol (4,3 g, 31 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (2,35 g, 62 mmoles) em THF anidro (8 ml) e a mistura agitada e aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura foi esfriada a 5°C e solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (28 ml) foi adicionada às gotas. A suspensão resultante foi filtrada e os voláteis removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etila, secado (MgSC^) e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em óxido de alumínio eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (97/3) para dar o (E)-4-(pirrolidin-l-il)but-2-en-l-ol (3,09 g, 70%).
Espectro de 'H RMN: (CDC13) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H) Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-benziloxiquinazolina (7 g, 23 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1) e 5-amino-2,3-dimetilindol (4,5 g, 28 mmoles) em isopropanol (90 ml) contendo cloreto de hidrogênio 6,2 N em isopropanol (380 μΐ) foi -aquecida ao refluxo durante 3 horas e agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi triturada com éter e o sólido foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-benzilóxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (10,5 g, quant.).
Espectro de Ή RMN: (DMSOdg) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35 - 7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,15 (s, 1H) MS-ESI: 425 [MH]+ Formiato de amônio (20 g, 326 mmoles) e paládio a 10% em carbono (1 g) foram adicionados a uma solução de 7-benzilóxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (10 g, 22 mmoles) em DMF (100 ml) e metanol (300 ml). Depois de agitar durante 3 horas na temperatura ambiente, amônia aquosa (120 ml) foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila e éter e foi filtrado, secado sob vácuo e purificado pela cromatografia de etila e éter e foi filtrado, secado sob vácuo e purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com metanol/cloreto de metileno (fi/95 seguido por 10/50) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (5,5 g, 75%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H), 10,62 (s, 1H) MS-ESI: 335 [MH]+ Exemplos 130 a 145 Usandó-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 129 a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metóxi-quinazolina (68 mg, 0,2 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 129), foi reagida com o álcool apropriado para dar os compostos descritos na Tabela IX.
TABELA IX a) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 3-(5-metil-[l,2,4]-triazol-l-il)propan-l-ol (40 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-(5-metil- 1Η-[ 1,2,4]-triazol-1 -il)propóxi)quinazolina. O material de partida foi preparado como segue: Sob argônio, 1,2,4-triazol (13,8 g; 200 mmoles) foi adicionado a uma solução de etóxido de sódio (recentemente preparado a partir de sódio (4,6 g) e etanol (250 ml)). Depois da dissolução completa, 3-bromopropan-l-ol (18 ml, 200 mmoles) foi adicionado às gotas. A mistura foi submetida ao refluxo duranre 18 horas e o sólido foi filtrado e lavado com etanol. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (9/1) para dar 3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-l-ol (22,8 g, 90%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13): 2,12 (m, 2H); 2,6 (br s, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (s, 1H) A uma solução de 3-( 1,2,4-triazol-1 -il)propan-1 -ol (7 g, 55 mmoles) em DMF (70 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (9,1 g, 60 mmoles) seguido por DMAP (336 mg, 2,7 mmoles) seguida por imidazol (4,5 g, 66 mmoles). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila/éter. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/éter (6/4) para dar o 3-(terc-butildimetilsililóxi)-l-(l,2,4-triazol-l-il)propano (11,1 g, 84%). MS-E1: 242 [MH]+ Espectro de *H RMN: (CDC13) 0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H) A uma solução de 3-(terc-butildimetilsililóxi)-l-(l,2,4-triazol-l-il)propano (7 g, 29 mmoles) em DMF (100 ml) esfriada a -70°C foi adicionadi n-butillítio 2,5 M (17,4 ml) em 45 minutos. Depois de agitar durante 90 minutos a -70°C, iodeto de metila (3,6 ml, 58 mmoles) foi adiconado. Depois de agitar durante 2 horas na temperatura ambiente, a mistura foi vertida em cloreto de amônio saturado. A mistura foi então diluída com éter e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com tiossulfato de sódio aquoso seguido por salmoura, secada (MgS04) e evaporada para dar o 3-(terc-butildimetilsililóxi)-l-(5-metil-[l,2,4]-triazol-l-il)propano (7,3 g, 98%). MS-EI: 256 [MH]+ Espectro de !H RNM: (CDC13) 0,25 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,0 (, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H) A uma solução de fluoreto de amônio (10,4 g, 280 mmoles) em metanol (110 ml) foi adicionada uma solução de 3-(terc-butildimetilsililóxi)-l-(5-metil-[l,2,4]-triazol-l-il)propano (7,2 g, 28 mmoles) em metanol (30 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 4,5 horas. Depois de esfriar, sílica (100 g) foi adicionada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi adicionado a uma coluna de sílica e eluído com uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etila (1/1) seguido por cloreto de metileno/metanol (9/1) para dar o 3-(5-metil-[l,2,4]-triazol-l-il)propan-l-ol (3,65 g, 92%). MS - ESI: 142 [MH]+ Espectro de RNM: (CDC13) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,63 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H) b) A 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 2-(N-(metoxietil-N-metilamino)etanol (38 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 59), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RNM: (DMSOd6) 2,15 (s, 3 H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10.62 (s, 1H) c) A 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 2-(l-metilimidazol-2-il)etanol (36 mg), (EP 06751112 Al), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(l-metil-imidazol-2-il)etóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10.62 (s, 1H) d) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com l-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (45 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi- 7-(3-(4-metil-piperazin-1 -il)propóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,0 - 2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: 3-Bromopropan-l-ol (20 ml, 20 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de 1-metilpiperazina (29 ml, 26 mmoles) em etanol (200 ml). Carbonato de potássio (83 g, 60 mmoles) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo durante 20 horas. Depois de esfriar, o sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e evaporado. O resíduo foi destilado a cerca de 60 a 70°C sob cerca de 0,2 mm Hg para dar a l-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (17 g, 53%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2 - 2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (br s, 1H) e) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-l-propanol (55 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3(l, 1 -dioxotiomorfolino)propóxi)quinazolina.
Espectro de ’Η RMN: (DMSOdg) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) f) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (43 mg), (EP 0359389), para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etóxi)quinazolina. Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,65 (s, 1H) g) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 2-furanmetanol (28 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-furilmetóxi)quinazolina. h) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 2-N,N-dimetiletanolamina (25 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(N,N-dimetilamino)-etóxi)quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) i) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com l-(2-hidroxietil)pirrolidina (33 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(pirrolidin-1 -il)-etóxi)-quinazolina.
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 1,65 - 1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55 - 2,65 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) j) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com éter monometílico de trietileno glicol (47 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(2-(2-metóxi-etóxi)etóxi)etóxi)quinazolina. k) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-etanol (46 mg) para dar a 7-(2-(5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)etóxi)- 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 0,7 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,05 -2,1 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) l) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com l-(2-hidroxietil)piperidina (37 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-quinazolina.
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) m) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)amino)-etanol (44 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)amino)etóxi)quinazolina. Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9.4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 4-bromo-3,6-dicloro-piridazina (1,11 g, 5 mmoles), (J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1974, 696) e 2-(metilamino)-etanol (0,75 g, 10 mmoles) em isopropanol (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. O solvente foi removido por evaporação, o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água e a camada aquosa foi ajustada ao pH 9 com carbonato de potássio sólido. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSCU) e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, coletado por filtração e secado sob vácuo para dar o 2-(N-(3,6-dicloro-piridazin-4-il)-N-metilamino)etanol (1 g, 90%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 2,1 (br s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H) MS - ESL 221 [MH]+ Uma mistura de 2-(N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metil-amino)etanol (444 mg, 2 mmoles) e catalisador de paládio a 10% em carvão vegetal (150 mg) em etanol (15 ml), metanol (5 ml) e amônia aquosa (15 ml) foi agitada sob hidrogênio a 3 atmosferas de pressão durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente removido do filtrado por evaporação. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, o material insolúvel foi removido por filtração e o solvente foi removido do filtrado por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em óxido de alumínio neutro eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10). O produto purificado foi triturado com éter de petróleo, o produto sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo para dar 2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)-amino)etanol (275 mg, 91%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H) MS - ESL 153 [NM]+ η) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagido com 2-(2-morfolinoetóxi)etanol (50 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(2-morfolino-etóxi)-etóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOdg) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35 - 2,45 (m, 4H), 2,45 - 2,5 (m, 2H), 3,5 - 3,55 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,8 - 3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: 2-(2-Cloroetóxi)etanol (1,25 g, 10 mmoles) foi adicionado a uma mistura de morfolina (2,58 g, 30 mmoles) e carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmoles) em acetonitrila (50 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas e depois agitada durante 18 horas na temperatura ambiente. Os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10 e depois 80/20) para dar o 2-(2-morfolinoetóxi)etanol (600 mg, 34%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6 - 3,85 (m, 10H) MS - (El): 175 [M.]+ o) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com 3-(2- hidroxietil)piridina (35 mg) para dar a 4-(2,3-dimetihndol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(3-piridil)etóxi)-quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,68 (s, 1H) p) A 4-(2,3-Dimetilindol-5-ilamino)-7-hidróxi-6- metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmol) foi reagida com l-(3- hidroxipropil)pirrolidin-2-ona (41 mg) para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina.
Espectro de lR RMN: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,15 - 2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3 - 3,45 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) Exemplo 146 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 121, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-pirrolidinopropóxi)quinazolina (150 mg, 0,47 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com 6-hidróxi-2-metilindol (83 mg, 0,56 mol), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-6-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (170 mg, 85%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (m, 4H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2,5 (br s, 1H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 433 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 68,3 H 6,4 N 12,8 C25H28N403 0,4 H20 Requer C 68,3 H 6,6 N 12,7% Exemplo 147 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 123, a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(piperidin-4-il)-etóxi)quinazolina (120 mg, 0,28 mmol) foi usada para dar a 7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5ilóxi)quinazolina (55 mg, 40%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6 1,15 - 1,3 (m, 2H), 1,4 - 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). MS-ESI: 491 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 65,3 H 7,1 N 10,9 C28H34N4O4 1,3 H20 Requer C 65,4 H 7,2 N 10,9% Exemplo 148 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 120 OR 121 PER PP, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolino-propóxi)quinazolina (160 mg, 0,48 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi reagida com l,2-dimetil-5hidroxiindol (92 mg, 0,57 mol), (Tetrahedron 1994, 50, 13433), para dar a 4-(1,2-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (163 mg, 74%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,95 - 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s,3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 463 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 67,2 H 6,5 N 12,1 C26H30N4O4 Requer C 67,5 H 6,5 N 12,1% Exemplo 149 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 124, a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (2,3 g, 7,16 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 49), foi reagida com (N-metil-N-terc-butoxicarbonil)etanolamina (1,51 g, 8,6 mmoles) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino) etóxi) quinazolina (1,93 g, 56%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); MS-ESI: 479 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 65,0 H 6,4 N 11,7 C26H30N4O5S Requer C 65,3 H 6,3 N 11,7% Exemplo 150 Uma solução de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etóxi)quinazolina (550 mg, 1,15 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 149) em cloreto de metileno (10 ml) contendo TF A (12 ml) foi agitada durante 3 horas na temperatura ambiente. Depois da remoção dos voláteis sob vácuo, o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e hidrogeno carbonato de sódio. O pH da camada aquosa foi ajustado a 11 com hidróxido de sódio 2 N. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSC^) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-(N-metilamino)etóxi)quinazolina (356 mg, 82%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOds) 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (s, 1H) MS-ESI: 379 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 64,6 H 5,8 N 14,2 C21H22N4O3 0,7 H20 Requer C 64,5 H 6,0 N 14,3% Exemplo 151 Uma mistura de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (419 mg, 1 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 70), em DMF (6 ml) contendo cloroacetonitrila (114 mg, 1,5 mmoles), carbonato de potássio (346 mg, 2,5 mmoles) e iodeto de potássio (50 mg, 0,3 mmol) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água e o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/metanol (98/2 e 95/5). Depois da remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-((1-ciano-metil)piperidin-4-ilmetóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (304 mg, 66%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 - 2,2 (d, 2H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,2 (s, 0,5H, parcialmente trocado), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H) MS-ESI: 458 [MH]+ Análise elementar Encontrado C 67,6 H 6,1 N 15,2 C26H27N503 0,2 H20 Requer C 67,7 H 6,0 N 15,2% Exemplo 152 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino) propóxi)quinazolina (360 mg, 1,00 mmol), carbonato de potássio (215 mg, 1,56 mmol) e 5-hidroxiindol (147 mg, 1,10 mmol) em DMF (8,0 ml) foi agitada a 100 °C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com metanol (2,5 a 5%) em diclorometano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila, filtrado e lavado com éter dietílico para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)propóxi)quinazolina (77 mg, 17%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) e 11,17 (s, 1H) MS (ESI): 457 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 57,5 H 5,3 N 12,0 C22H24N405S Requer C 57,9 H 5,3 N 12,3% O material de partida foi preparado como segue: Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a síntese do material de partida no Exemplo 5, a 4-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina foi fabricada de um modo similar à 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina usando-se 4-bromo-2-fluorofenol no lugar do 4-cloro-2-fluorofenol.
Uma mistura de 4-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (9,64 g, 26,4 mmoles) e trifenilfosfma (20,9 g, 79,8 mmoles) em diclorometano (240 ml) foi agitada sob nitrogênio, na temperatura ambiente durante 30 minutos. 3-(N-terc-Butoxicarbonil)-propanolamina (6,26 g, 35,8 mmoles) foi adicionada seguida por azodicarboxilato de dietila (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi depois removido por evaporação e o resíduo extraído em acetonitrila (254 ml). A solução foi concentrada até a metade do volume original e esfriada. O sólido cristalino resultante foi filtrado, lavado com éter e secado para dar a 4-(4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-7-(3 -(N-terc-butoxicarbonilamino)propóxi)-6-metoxiquinazolina (10,0 g, 73%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) e 8,55 (s, 1H) MS (ESI): 522 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 52,1 H 4,7 N 7,9 C23H25N3BrF05 Requer C 52,3 H 4,9 N 8,0% A 4-(4-Bromo-2-fluorofenóxi)-7-(3 -(N-terc-butóxi- carbonilamino)propóxi)-6-metoxiquinazolina (5,46 g, 10,5 mmoles) foi extraída em ácido trifluoroacético (75 ml) e aquecida a 85°C durante 1,5 hora. A solução foi deixada esfriar e o ácido trifluoroacético em excesso removido por evaporação. O resíduo foi depois tratado com solução aquosa de amônia (0,88), extraído com diclorometano (3 x 150 ml) e filtrado através de papel separador de fase. O solvente foi removido por evaporação para dar a 7-(3-aminopropóxi)-4-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-6-metoxiquinazolina (4,42 g, 100%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) e 8,55 (s, 1H) MS (ESI): 422 (MH)+ Uma solução de 7-(3-aminopropóxi)-4-(4-bromo-2-fluoro- fenóxi)-6-metoxiquinazolina (2,71 g, 6,4 mmoles) e trietilamina (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmoles) em diclorometano (15 ml) foi tratada com uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmoles) em diclorometano (10 ml) e agitada na temperatura ambiente, sob nitrogênio durante 18 horas. O diclorometano foi depois removido por evaporação e THF (4 ml) adicionado. A solução resultante foi tratada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (até o pH 8), agitada vigorosamente durante 30 minutos e o precipitado filtrado, lavado com água e secado para dar a 4-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(3-(Nmetil-sulfonilamino)propóxi)quinazolina (2,98 g, 93%).
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 2,01 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) e 8,54 (s, 1H) MS (ESI): 500/502 (MH)+ A 4-(4-Bromo-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(3-(N-metil- sulfonilamino) propóxi) quinazolina (1,0 g, 2 mmoles) foi extraída em DMF (10 ml), tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,11 g, 2,7 mmoles) e agitada sob nitrogênio durante 30 minutos. Iodeto de metila (0,16 ml, 2,6 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada durante 18 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo extraído em água e extraído com diclorometano (3 x 30 ml). A solução orgânica foi depois lavada com água, salmoura, secada (MgSC^) e evaporada à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com metanol (2,5 a 5%) em diclorometano para dar a 4-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(3-(N-metil N-metil-sulfonilamino)propóxi)quinazolina (0,86 g, 83%). Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) e 8,54 (s, 1H) MS (ESI): 514/516 (MH)+ A 4-(4-Bromo-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(3-(N-metil N-metilsulfonilamino)propóxi)quinazolina (4,70 g, 9,1 mmoles) foi dissolvida em solução aquosa 2 N de ácido clorídrico (85 ml) e aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois de esfriar, a solução foi cuidadosamente vertida em solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (até o pH 8) e vigorosamente agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante foi filtrado e secado. A torta do filtro foi depois extraída como uma suspensão em acetona, filtrada, lavada com éter dietílico e secada para dar a 6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)propóxi)quinazolin-4-ona (3,23 g, 88%). Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (s, 314), 3,22 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) e 12,02 (s, 1H) MS (ESI): 342 (MH)+ A 6-Metóxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propóxi)-quinazolin-4-ona (2,24 g, 6,6 mmoles) foi extraída em cloreto de tionila (25 ml) e tratada com DMF (5 gotas). A solução resultante foi depois aquecida ao refluxo durante 1 hora seguido por esfriamento até a temperatura ambiente. O cloreto de tionila em excesso foi removido por evaporação seguida pela azeotropagem com tolueno (3 x). O resíduo foi tomado básico com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (até o pH 8) e extraído duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada à secura para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propóxi)quinazolina (1,90 g, 80%). Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) e 8,86 (s, 1H) MS (ESI): 360 (MH) Exemplo 153 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil- sulfonilamino)propóxi)quinazolina (360 mg, 1,00 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 152), carbonato de potássio (215 mg, 1,56 mmoles) e 5-hidróxi-2-metilindol (162 mg, 1,10 mmol) em DMF (8,0 ml) foi agitada a 100 °C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com metanol (2,5 a 5%) em diclorometano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila, filtrado e lavado com éter dietílico para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(Nmetil-N-metilsulfonilamino)propóxi)quinazolina (166 mg, 35%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,11 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 471 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 58,3 H 5,6 N 11,7 C23H26N405S Requer C 58,7 H 5,6 N 11,9% Exemplo 154 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)propóxi)quinazolina (150 mg, 0,42 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 152), carbonato de potássio (90 mg, 0,63 mmol) e 7-hidroxiquinolina (67 mg, 0,46 mmol) em DMF (5,0 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo extraído em solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. O precipitado foi separado por filtração, secado, extraído em diclorometano e a solução filtrada através de papel separador de fase. O filtrado foi depois evaporado à secura. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetonitrila, filtrado e lavado com éter dietílico para dar a 6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propóxi)-4- (quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (122 mg, 63%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) e 8,93 (dd, 1H) MS (ESI): 469 (MH)+ Análise Elementar Encontrado C 58,6 H 5,1 N 11,9 C23H24N4O5S Requer C 59,0 H 5,2 N 12,0% Exemplo 155 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)propóxi)quinazolina (150 mg, 0,42 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 152), carbonato de potássio (90 mg, 0,63 mmol) e 7-hidróxi-4-metilquinolina (71 mg, 0,46 mmol), (Chem. Bench. 1967, 100, 2077), em DMF (5,0 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente de DMF foi removido por evaporação e o resíduo foi extraído em solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. O precipitado foi separado por filtração, secado, extraído em diclorometano e depois filtrado através de papel separador de fase. A solução foi depois evaporada à secura. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetonitrila, filtrado e lavado com éter dietílico para dar a 6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propóxi)-4-(4-metilquinolin-7-ilóxi)-quinazolina (84 mg, 42%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) e 8,76 (d, 1H) MS (ESI): 483 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 59,1 H 5,3 N 11,5 C24H26N4O5S Requer C 59,1 H 5,0 N 12,0% Exemplo 156 Uma mistura de (R,S)-4-cloro-6-metóxi-7-((l-metil-piperidin-3-il)metóxi)quinazolina (90 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 7), carbonato de potássio (60 mg, 0,44 mmol) e 7-hidróxi-4-trifluorometilquinolina (65 mg, 0,31 mmol), (preparada como em Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed) Vol. 59, N° 4, pp. 408 a 411, 1993), em DMF (2 ml) foi agitada a 100 °C durante 6 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente de DMF foi removido por evaporação, o resíduo foi extraído em metanol/diclorometano (1/1) e pré absorvido em sílica. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (95/5/1) e o produto recristalizado a partir de acetonitrila para dar a (R,S)-6-metóxi-7-((l-metil-piperidin-3-il)metóxi)-4-(4-trifluorometilquinolin-7-ilóxi)-quinazolina (58 mg, 42%).
Espectro de ^RMN: (DMSOd6 100°C) 1,24 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H) e 9,16 (d, 1H) MS (ESI): 499 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 62,2 H 5,1 N 11,0 C26H25N4F3O3 Requer C 62,6 H 5,1 N 11,2% Exemplo 157 Uma mistura de (R,S)-4-cloro-6-metóxi-7-((l-metil-piperidin-3-il)metóxi)quinazolina (150 mg, 0,46 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 7), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 3-fluoro-7-hidroxiquinolina (119 mg, 0,73 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo tratado com solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio (30 ml) depois deixada agitar durante 30 minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e filtrado através de papel separador de fase. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de acetonitrila para dar a (R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-3-il)metóxi)-quinazolina (83 mg, 40%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3 H), 2,62 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 7,3 8 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H) e 8,97 (d, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,2 H 5,6 N 12,3 C25H25N4FO3 0,2 H20 Requer C 66,4 H 5,7 N 12,4% O material de partida, a 3-fluoro-7-hidroxiquinolina foi preparada como segue: A 3-Fluoro-7-metoxiquinol-2(lH)-ona (304 mg, 1,55 mmol), (preparada como em Tetrahedron, Vol. 52, N° 9, pp. 3223 a 3228, 1996), foi dissolvida em cloreto de tionila (3 ml), tratada com DMF (1 gota) e aquecida ao refluxo durante 1 hora. O cloreto de tionila em excesso foi removido por evaporação e o resíduo submetido à azeotropia com tolueno (3 x). O resíduo foi tomado básico até o pH 8 com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura depois secada (MgSO,*) e evaporada à secura para dar a 2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (320 mg, 97%). Espectro de *Η RMN: (CDC13) 3,95 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) e 7,78 (d, 1H) MS (ESI): 212 (MH)+ Uma mistura de 2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (310 mg, 1,47 mmol), trietilamina (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmoles) e paládio a 10% em carvão vegetal ativado (50 mg) em etanol seco (5 ml) foi agitada sob gás hidrogênio na temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi depois filtrada através de celite. O celite foi lavado com metanol e o solvente foi removido por evaporação dos filtrados combinados. O material bruto foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo-se com acetato de etila a 10% em isoexana para dar a 3-fluoro-7-metoxiquinolina (130 mg, 54%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 3,96 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) e 7,73 (dd, 1H) e 8,76 (d, 1H) MS (ESI): 178 (MH)+ A 3-Fluoro-7-metoxiquinolina (130 mg, 0,74 mmol) foi extraída em diclorometano (2 ml) sob nitrogênio e tratada com tribrometo de boro (4 ml de uma solução 10 M em diclorometano). A mistura de reação foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente seguida pela extinção da reação pela adição lenta de metanol em excesso. A solução foi agitada por um adicional de 2 horas e evaporada à secura para dar a 3-fluoro-7-hidroxiquinolina que foi usada sem outra purificação. MS (ESI): 164 (MH)^ Exemplo 158 Uma mistura de (R,S)-4-cloro-6-metóxi-7-((l-metil-piperidin-3-il)metóxi)quinazolina (240 mg, 0,75 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 7), carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol) e 3-fhioro-7-hidróxi-2-metilquinolina (150 mg, 0,85 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada a 100 °C durante 5 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação, depois o resíduo foi tratado com água e solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio (30 ml) depois deixada agitar durante 30 minutos. O sólido bruto foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e filtrado através de papel separador de fase. O solvente foi removido por evaporação para dar um resíduo sólido que foi recristalizado a partir de acetonitrila para dar a 4-(3-fluoro-2-metilquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7((l-metilpiperidin-3-il)-metóxi)quinazolina (71 mg, 21%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) e 8,53 (s, 1H) MS (ESI): 463 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,4 H 6,1 N 11,8 C26H27N4FO3 0,4 H20 Requer C 66,5 H 6,0 N 11,9% O material de partida foi preparado como segue: A 2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (210 g, 1 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 157), em THF anidro (1 ml) foi adicionada a uma mistura de brometo de cobre (I) (570 mg, 4,0 mmoles) e brometo de metil magnésio (solução 3,0 M em éter dietílico, 2,7 ml, 8 mmoles) em THF anidro (20 ml) a -78°C. A mistura foi agitada durante 1 hora a -78°C, deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois agitada por um adicional de 18 horas. Solução saturada aquosa de cloreto de amônio e solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio (pH 12) foram adicionadas e o produto extraído com acetato de etila (3 x). A solução orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada à secura para produzir a 3-fluoro-7-metóxi-2-metilquinolina (0,17 g, 91%). Espectro de Ή RMN: (CDC13) 2,70 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) e 7,61 (m, 2H) MS (ESI): 192 (MH)+ A 3-Fluoro-7-metóxi-2-metilquinolina (0,16 g, 0,85 mmol) foi extraída em diclorometano (4 ml) sob nitrogênio e tratada com solução de tribrometo de boro (4 ml de uma solução 1,0 M em diclorometano, 4,0 mmoles). A reação foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente seguido pela adição lenta de metanol em excesso. A solução foi agitada por um adicional de 2 horas e depois evaporada à secura para dar a 3-fluoro-7-hidróxi-2-metilquinolina que foi usada sem outra purificação. MS (ESI): 178 (MH)+ Exemplo 159 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (400 mg, 1,19 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (255 mg, 1,84 mmol) e 7-hidroxiquinolina (180 mg, 1,32 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 100°C durante 4 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi tratada com solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio (30 ml) e deixada agitar durante 1 hora. O sólido bruto foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e filtrado através de papel separador de fase. O solvente foi removido por evaporação para dar um resíduo sólido que foi recristalizado a partir de acetonitrila para dar a 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (0,27 g, 52%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) e 8,91 (dd, 1H) MS (ESI): 445 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 70,9 H 6,3 N 12,7 C26H28N4O3 Requer C 70,3 H 6,3 N 12,6% Exemplo 160 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)propóxi)quinazolina (360 mg, 1,00 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 152), carbonato de potássio (215 mg, 1,56 mmol) e 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (177 mg, 1,10 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), em DMF (8,0 ml) foi agitada a 100°C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica -eluindo-se com metanol (2,5%) em diclorometano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de éter terc-butil metílico/acetonitrila, filtrado e lavado com éter dietílico para dar a 4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)-propóxi)quinazolina (201 mg, 42%>).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,5 8 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) e 11,17 (s, 1H) MS (ESI): 485 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 59,5 H 5,8 N 11,4 C24H28N4O5S Requer C 59,5 H 5,8 N 11,6% Exemplo 161 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (322 mg, 1,00 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), carbonato de potássio (414 mg, 3,00 mmoles) e epibromoidrina (274 mg, 2,00 mmoles) em DMF (7,0 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo extraído em diclorometano (10 ml). Uma alíquota (5 ml) desta solução foi tratada com morfolina (48 μΐ, 0,6 mmol) e agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação, tratado com água e vigorosamente agitado durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. O sólido resultante foi agitado como uma suspensão em acetona, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para dar a 7-(2-hidróxi-3-morfolinopropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (127 mg, 27%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,03 - 4,14 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 465 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 62,7 H 5,9 N 11,5 C25H28N4O50,7H2O Requer C 62,9 H 6,2 N 11,7% Exemplo 162 Uma mistura de 7-(2,3-epoxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi)quinazolina (100 mg, 0,27 mmol) e piperidina (79 μΐ, 0,8 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila. O sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para dar a 7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (80 mg, 65%).
Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,39 (m, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,86 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 464 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,2 H 6,4 N 11,9 C26H3oN4040,4H20 Requer C 66,5 H 6,6 N 11,9% O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (1,89 g, 5,90 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 49), carbonato de potássio (2,43 g, 17,6 mmoles) e epibromoidrina (1,61 g, 11,7 mmoles) em DMF (40 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O material inorgânico insolúvel foi removido por filtração e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com mais éter dietílico e secado para dar a 7-(2,3-epoxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol- 5-ilóxi)quinazolina (1,97 g, 89%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,27 (m 2H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) e 10,92 (s, 1H) MS (ESI): 378 (MH)+ Exemplo 163 Uma mistura de 7-(2,3-epoxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi) quinazolina (100 mg, 0,27 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 162) e pirrolidina (67 μΐ, 0,8 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (100/8/1). As frações relevantes foram evaporadas à secura, depois o resíduo tratado com um pouco de diclorometano e secado sob alto vácuo para dar a 7-(2-hidróxi-3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (44 mg, 37%) como uma espuma branca.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,69 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,96 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 450 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 65,5 H 6,3 N 11,8 C25H28N4O40,4H2O Requer C 65,9 H 6,4 N 12,3% Exemplo 164 Uma mistura de 7-(2,3-epoxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metil-indol-5-ilóxi) quinazolina (100 mg, 0,27 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 162) e dietilamina (100 μΐ, 0,8 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (100/8/1). As frações relevantes foram evaporadas à secura, depois o resíduo tratado com um pouco de diclorometano e secado sob alto vácuo para dar a 7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (55 mg, 46%) como uma espuma branca.
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, lH)e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 452 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,2 H 6,7 N 12,4 C25H3oN404 Requer C 66,6 H 6,7 N 12,4% Exemplo 165 Uma mistura de 7-(2,3-epoxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi) quinazolina (100 mg, 0,27 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 162) e N-metilpiperazina (200 μΐ, 1,8 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila. O sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para dar a 7-(2-hidróxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)-propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (41 mg, 32%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6): 2,11 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, lH)e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 479 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 64,4 H 6,5 N 14,4 C26H3iN5O40,3H2O Requer C 64,7 H 6,6 N 14,5% Exemplo 166 Uma mistura de 7-(2,3-epoxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi) quinazolina (100 mg, 0,27 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 162) e isopropilamina (100 μΐ, 0,8 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (100/8/1) para dar a 7-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (18 mg, 16%).
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 1,00 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,56 - 2,78 (m, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,07 - 4,28 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 437 (MH)+ Exemplo 167 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (168 mg, 0,5 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmoles) e 5-hidróxi-6-trifhiorometilindol (110 mg, 0,55 mmol) e DMA (4,0 ml) foi agitada a 95 °C durante 1,5 hora e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (89/10/1) para dar um óleo parcialmente purificado. Este óleo foi ainda purificado pela cromatografia de coluna de alto desempenho em sílica de fase reversa doctadecilsilano eluindo-se com acetonitrila/água/ácido trifluoroacético (60/39,8/0,2) para dar um óleo que foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A camada de diclorometano foi evaporada para dar a 6-metóxi-7-(3-piperidino-propóxi)-4-(6-trifluorometilindol-5-ilóxi)quinazolina (62 mg, 25%).
Espectro de ’Η RMN: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,63 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) e 8,60 (m, 2H) MS (ESI): 501 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 62,0 H 5,6 N 10,6 C26H27F3N4O3 0,35 H20 Requer C 61,6 H 5,5 N 11,0% O material de partida foi preparado como segue: Hidreto de sódio (1,8 g, de uma dispersão a 60% em óleo, 45 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução agitada de álcool benzílico (10,8 g, 100 mmoles) em DMA (100 ml) com agitação vigorosa sob uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente. Depois de aquecer até 45 °C durante 30 minutos a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e adicionada às gotas a uma solução agitada de 2-cloro-5-nitro-trifluorometilbenzeno (11,3 g, 50 mmoles) em DMA (30 ml), mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora, depois acidificada com ácido acético e evaporada para dar um sólido amarelo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, depois secado (MgS04) e evaporado. O resíduo foi colocado em suspensão em uma mistura de hexana (70 ml) e éter dietílico (10 ml) e o sólido resultante separado por filtração para dar o 2-benzilóxi-5-nitro-trifluorometilbenzeno (6,6 g, 49%). Espectro de Ή RMN: (CDC13) 5,33 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,31 - 7,43 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H) Terc-butóxido de potássio (3,94 g, 35,4 mmoles) foi dissolvido em DMF anidro (15 ml) e uma mistura de 2-benzilóxi-5-nitro-trifluorometilbenzeno (3,5 g, 16,1 mmoles) e 4-clorofenilacetonitrila (2,96 g, 17,7 mmoles) em DMF (20 ml) foi adicionada em 30 minutos mantendo-se a temperatura em -15°C. A mistura foi agitada a -10°C durante 1 hora, depois vertida em ácido clorídrico 1 M (150 ml) e o produto extraído com diclorometano (2x10 ml). Os extratos orgânicos foram secados (MgS04) e purificados por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/hexano (1/1) para dar a 5-benzilóxi-2-nitro-4-trifluoro-metil)fenilacetonitrila (5,2 g, 77%).
Espectro de lU RMN: (CDC13) 4,30 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33 -7,50 (m, 5H) e 8,51 (s, 1H) MS (ESI): 335 (M-H)' A 5-Benzilóxi-2-nitro-4-(trifluorometil)fenilacetonitrila (2,22 g, 6,6 mmoles) foi dissolvida em etanol (45 ml), água (5 ml) e ácido acético (0,32 ml) depois hidrogenada com paládio a 10% em carbono a 1 atmosfera de pressão durante 2 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado evaporado para dar o 5-hidróxi-6-trifluorometilindol (1,12 g, 84%). Espectro de 'HRMN: (CDC13) 4,48 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) e 8,20 (br s, 1H) MS (ESI): 200 (M-H)' Exemplo 168 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (200 mg, 0,6 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (248 mg, 1,8 mmol) e 5-hidróxi-6-metoxiindol (127 mg, 0,78 mmol) em DMA (4,0 ml) foi agitada a 95°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (89/10/1) e o óleo resultante triturado com éter dietílico para dar a 4-(6-metoxiindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (106 mg, 38%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) e 8,41 (s, 1H) MS (ESI): 463 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 65,2 H 6,8 N 11,2 C26H30N4O4 1,0 H20, 0,3 éter dietílico Requer C 64,9 H 7,0 N 11,1 % O material de partida de 5-hidróxi-6-metoxiindol foi fabricado como segue: O 5-Benzilóxi-6-metoxiindol (253 mg, 1,0 mmol) foi hidrogenado a 1 atmosfera de pressão em metanol (10 ml) com paládio a 10% em carbono (50 mg) durante 2 horas a 25°C. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado evaporado para dar o 5-hidróxi-6-metoxilindol (141 mg, 87%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 3,92 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H) MS (ESI): 162 (M-H)' Exemplo 169 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (200 mg, 0,595 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (411 mg, 2,98 mmoles) e 4-hidroxiindol (103 mg, 0,774 mmol) em DMA (2,0 ml) foi agitada a 85°C durante 3 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado para dar um resíduo sólido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, com elução de gradiente usando-se diclorometano com amônia metanólica a 0%, 2%, 4% e 10% para dar a 4-(indol-4-ilóxi)-6-metóxi-7-(3- piperidinopropóxi)quinazolina(131 mg, 51%).
Espectro de ’H RMN: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 11,29 (s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ p.f. 80 a 82°C Exemplo 170 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (200 mg, 0,595 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (411 mg, 2,98 mmoles) e 3-hidroxicarbazol (142 mg, 0,774 mmol) em DMA (2,0 ml) foi agitada a 85°C durante 3 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado para dar um resíduo sólido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com elução de gradiente usando-se diclorometano com amônia metanólica a 0%, 2%, 4% e 10% para dar a 4-(9H-carbazol-3-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (212 mg, 74%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) e 11,33 (s, 1H) MS (ESI): 483 (MH)+ Exemplo 171 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (84 mg, 0,24 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (162 mg, 1,18 mmol) e 7-cloro-5-hidroxiindol-2-carboxilato de etila (62 mg, 0,26 mmol) em DMA (2,0 ml) foi agitada a 100°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente diclorometano com metanol a 2,5%, 5% e 10%, depois diclorometano com amônia a 2%) para dar a 4-(7-cloro-2-(etoxicarbonil)indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (78 mg, 63%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 1,30 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) e 12,60 (s, 1H) MS (ESI): 539 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 61,2 H 5,9 N 10,3 C28H31CIN4O5 0,5 H20 Requer C 61,4 H 5,9 N 10,2% O material de partida foi preparado como segue: 2-Cloro-4-metoxianilino (2,719 g, 14 mmoles) foi adicionado a ácido clorídrico aquoso 8,0 M (15 ml) e a suspensão esfriada a -5°C. Nitrito de sódio (1,063 g, 15,4 mmoles) foi adicionado como uma solução em água (3 ml). Depois da adição o pH foi levado até o pH 4 a 5 pela adição de acetato de sódio. Em um frasco separado acetoacetato de etil-a-etila (2,18 ml, 15,4 mmoles) em etanol (15 ml) a -5°C foi tratado com hidróxido de potássio (864 mg, 15,4 mmoles) em água (3 ml) seguido por gelo (4 g). O sal de diazônio inicialmente preparado foi depois rapidamente adicionado à segunda solução e agitados a -5°C durante 4 horas, depois deixados aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e as soluções orgânicas secadas (MgSO^, filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um óleo laranja. Este óleo foi dissolvido r em etanol (35 ml) e o frasco adaptado com um condensador de refluxo. Acido sulfurico concentrado (35 ml) foi depois adicionado às gotas, isto fez com que a reação refluxasse sem aquecimento externo. A solução foi agitada durante 1 hora, depois o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi extraído em água depois extraído com acetato de etila (3 x 100 ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSC^), filtrada e evaporada para dar um óleo marrom. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano para dar o 7-cloro-5-metoxiindol-2-carboxilato de etila (125 mg, 4%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,40 (t, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H) e 9,10 (s, 1H) MS (ESI): 254 (MH)+ A uma solução de 7-cloro-5-metoxiindol-2-carboxilato de etila (82 mg, 0,323 mmol) em diclorometano (5 ml) a -78°C foi adicionado tribrometo de boro (1,07 ml de uma solução 1,0 M em DCM, 1,07 mmol) e a reação agitada a -78°C durante 30 minutos depois deixada aquecer até a r temperatura ambiente durante a noite. Agua foi cuidadosamente adicionada e o pH ajustado entre pH 6 e 7 pela adição de hidróxido de sódio 2 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e a solução orgânica lavada com salmoura, secada (MgSCU), filtrada e evaporada para dar o 7-cloro-5-hidroxiindol-2-carboxilato de etila (55 mg, 71%) como um sólido laranja.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,38 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) e 11,80 (s, 1H) MS (ESI): 238 (MH)" Exemplo 172 Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1,5 g, 4,99 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (2,07 g, 15 mmoles) e 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (1,21 g, 7,5 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), em DMF (75 ml) foi agitada a 100°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com metanol a 2,5% em diclorometano para dar a 7-benzilóxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (976 mg, 46%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) e 10,74 (s, 1H) MS (ESI): 426 (MH)+ Exemplo 173 Uma mistura de 7-benzilóxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (912 mg, 2,14 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 172), dicarbonato de di-terc-butila (1,871 g, 8,56 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (70 mg, 5% em mol) em acetonitrila (40 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi depois evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2 N duas vezes e depois com salmoura. A camada orgânica foi depois secada (MgSC^), filtrada e evaporada para dar a 7-benzilóxi-4-(l-terc-butoxicarbonil-2,3-dimetilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (1,108 g, 99%) como um sólido amarelo.
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,70 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) e 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 526 (MH) Exemplo 174 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (225 mg, 0,67 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 2-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 N (40 ml) e deixada agitar na temperatura ambiente por uns poucos minutos. A mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila e os extratos lavados com água e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol (95/5) para dar um sólido que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinolin-2- ilóxi)-quinazolina (33 mg, 11%).
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) e 8,57 (s, 1H) MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,8 H 5,9 N 12,4 C25H26N404 0,2 H20 Requer C 66,7 H 5,9 N 12,4% Exemplo 175 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (225 mg, 0,67 mmol), (preparada as descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 5-hidroxiquinolina (111 mg, 0,77 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada a 100°C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio (40 ml) e deixada agitar na temperatura ambiente por uns poucos minutos. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e secado ao ar por pouco tempo. O sólido úmido foi dissolvido em diclorometano, filtrado através de papel separador de fase e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinon-5-ilóxi)-quinazolina (178 mg, 59%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd,) 1,98 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,42, (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) e 8,96 (m, 1H) MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,2 H 5,7 N 12,4 C25H26N404 0,4 H20 Requer C 66,2 H 6,0 N 12,4% Exemplo 176 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)quinazolina (200 mg, 0,57 mmol), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e 7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada a 100°C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio (40 ml) e deixada agitar na temperatura ambiente por uns poucos minutos. A mistura de reação foi extraída 4 vezes com acetato de etila e os extratos orgânicos lavados com água e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi triturado com éter/isoexana, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (102 mg, 39%).
Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) e 8,92 (m, 1H) MS (EST): 460 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 67,2 H 6,2 N 15,0 C26H29N5O3 0,3 H20 Requer C 67,2H 6,4 N 15,1% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de l-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (2,4 g, 15 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 133), em diclorometano (60 ml) foi tratada com trietilamina (4,6 ml, 33 mmoles) e cloreto de p-toluenossulfonila (3,2 g, 17 mmoles) e agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio seguido por água e filtrada através de papel separador de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o sulfonato de 3-(4-metil-piperazin-l-il)propil-4-tolueno como um óleo que cristalizou no repouso (3,7 g, 78%). MS (EST): 313 (MH)+ Uma mistura de 2-amino-4-benzilóxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146 a 149, 10 g, 0,04 mol) e reagente de Gold (7,4 g, 0,05 mol) em dioxana (100 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 24 horas. Acetato de sódio (3,02 g, 0,037 mol) e ácido acético (1,65 ml, 0,029 mol) foram adicionados à mistura de reação e esta foi aquecida por um adicional de 3 horas. A mistura foi evaporada, água foi adicionada ao resíduo, o sólido foi separado por filtração, lavado com água e secado. A recristalização a partir de ácido acético deu a 7-benzilóxi-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Uma mistura de 7-benzilóxi-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (2,82 g, 0,01 mol), cloreto de tionila (40 ml) e DMF (0,28 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi evaporada e submetida à azeotropia com tolueno para dar o cloridreto de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (3,45 g).
4-Cloro-2-fluoro-fenol (264 mg, 1,8 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridreto de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (506 mg, 1,5 mmol) em piridina (8 ml) e a mistura aquecida ao refluxo durante 45 minutos. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com HC1 0,1 M, água e salmoura, secada (MgSC^) e o solvente removido por evaporação. O resíduo sólido foi triturado com éter de petróleo e o produto bruto coletado por filtração e purificado pela cromatografia cintilante eluindo-se com cloreto de metileno/éter (9/1) para dar a 7-benzilóxi-4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metoxiquinazolina (474 mg, 77%) como um sólido creme, p.f. 179 a 180°C
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35 - 7,5 (m, 4H); 7,55 - 7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H) MS - ESL 411 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 63,38 H 4,07 N 6,78 C22Hi6CIFN203 0,06H20 0,05CH2C12 Requer C 63,64 H 3,93 N 6,73% Uma solução de 7-benzilóxi-4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metoxiquinazolina (451 mg, 1,1 mmol) em TFA (4,5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi diluída com tolueno e os voláteis removidos por evaporação. O resíduo foi triturado com cloreto de metileno, coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (320 mg, 90%).
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H) MS - ESI 321 [MH]+ Uma mistura do sal do ácido trifluoroacético de 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-7-hidróxi-6-metoxiquinazolina (3,2 g, 7,4 mmoles), carbonato de potássio (6,1 g, 44,2 mmoles) e sulfonato de 3-(4-metil-l-piperazinil)propil-4-tolueno (3,0 g, 9,6 mmoles) em DMF (60 ml) foi agitada a 90°C durante 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (700 ml) e extraída 5 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, água e salmoura saturada. A solução de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (100/8/1). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar um resíduo que foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 4-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi)-quinazolina (1,64 g, 48%).
Espectro de ]H RMN: (DMSOdg) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) e 8,55 (s, 1H) MS (ESI): 461 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 59,6 H 5,7 N 12,2 C23H26CIFN4O3 Requer C 59,9 H 5,7 N 12,2% 4-(4-Cloro-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propóxi)quinazolina (2,6 g, 5,6 mmoles) foi tratada com ácido clorídrico 2,0 N aquoso (45 ml) e a mistura agitada a 95°C durante 2 horas. A mistura foi esfriada, tomada básica pela adição de hidrogeno carbonato de sódio sólido e a água removida pela azeotropia com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (50/8/1) para dar a 6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (1,8 g, 96%). MS (ESI): 333 (MH)+ A 6-Metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propóxi)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (2,15 g, 6,48 mmoles) foi colocada em suspensão em cloreto de tionila (25 ml) e DMF (0,18 ml) e agitada sob refluxo durante 2 horas. O cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia duas vezes com tolueno. O resíduo foi extraído em água, tomado básico com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a solução aquosa extraída 4 vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura depois filtrados através de papel separador de fase. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (100/8/1) para dar um sólido que foi triturado com um pouco de acetona, filtrado e secado para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1 -il)propóxi)quinazolina (1,2 g, 53%). Esta foi usada sem outra purificação. MS (ESI): 351 (MH)+ Exemplo 177 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)quinazolina (200 mg, 0,64 mmol), carbonato de potássio (102 mg, 0,74 mmol) e 7-hidroxiquinolina (107 mg, 0,74 mmol) em DMSO (5 ml) foi agitada a 100 °C por 5 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água, lavada com diclorometano e extraída duas vezes com uma mistura 10/1 de diclorometano/metanol. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (100/8/1) para dar um óleo que cristalizou na trituração com éter para dar a 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (148 mg, 55%).
Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) e 8,90 (m, 1H) MS (ESI): 422 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 65,8 H 5,2 N 10,0 C23H23N3O5 Requer C 65,6 H 5,5 N 10,0% O material de partida foi preparado como segue: Azodicarboxilato de dietila (864 μΐ, 5,5 mmoles) foi adicionado às gotas a uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (1,2 g, 3,9 mmoles) (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmoles) e 2-(2-metoxietóxi)etanol (653 μΐ, 5,5 mmoles) em cloreto de metileno (70 ml) esfriada a 0°C. A mistura foi agitada durante 1,5 horas na temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com uma mistura de acetato de etila/cloreto de metileno (50/50 seguida por 80/20). O sólido purificado foi colocado em suspensão em éter, coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (1,70 g, 100%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H) Amônia metanólica saturada (20 ml) foi adicionada a uma solução de 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (2,26 g, 5,5 mmoles) em uma mistura de etanol (40 ml) e cloreto de metileno (15 ml). A mistura foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente e mais amônia metanólica (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por um adicional de 24 horas na temperatura ambiente e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, coletado por filtração, secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (975 mg, 78%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H) MS - EI: 294 [M]+ Uma solução de 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (930 mg, 3,16 mmoles) em cloreto de tionila (15 ml) e DMF (150 μΐ) foi aquecida a 60°C durante 1,5 hora. A mistura foi deixada esfriar e os voláteis foram removidos por evaporação e pela azeotropagem com tolueno. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e solução aquosa a 5% de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado até que a camada aquosa foi a um pH de 8. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSCh) e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo-se com acetato de etila para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)quinazolina (863 mg, 87%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H) Exemplo 178 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3- piperidinopropóxi)quinazolina (168 mg, 0,5 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol), 3-metil-5-hidroxiindol (88 mg, 0,6 mmol), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514) e DMA (2,0 ml) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos a 25°C. Esta mistura foi depois agitada a 100°C durante 3 horas, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (90/10) para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-piperidinopropóxi) quinazolina (155 mg, 69%).
Espectro de ‘H RMN: (DMSOdô) 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (em, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 10,82 (s, 1H) MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 68,2 H 6,8 N 12,6 C26H30N4O3 0,5 H20 Requer C 68,5 H 6,8 N 12,3% Exemplo 179 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 178, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi usada para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (154 mg, 79%).
Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 1,68 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ p.f. 75 a 77°C Exemplo 180 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 178, a 4-cloro-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina foi usada para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-piperidinoetóxi)-quinazolina (156 mg, 80%).
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (s, 11H), 8,47 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 67,0 H 6,5 N 13,0 C25H28N4O3 0,75 H20 Requer C 67,3 H 6,6 N 12,6% O material de partida foi preparado como segue: Cloridreto de l-(2-cloroetil)piperidina (0,83 g, 4,5 mmoles) foi adicionado à 7-hidróxi-6-metóxi-4-fenoxiquinazolina (1,0 g, 3,73 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1) e carbonato de potássio (2,6 g, 18,8 mmoles) em DMF (30 ml) e a mistura aquecida a 110°C durante 2,5 horas e deixada esfriar. Os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (9/1) para dar a 6-metóxi-4-fenóxi-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina(l,2 g, 85%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4 - 2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) MS - ESI 380 [MH]+ Uma mistura de 6-metóxi-4-fenóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-quinazolina (1,15 g, 3,0 mmoles) e ácido clorídrico 2 M (20 ml) foi aquecida a 90°C durante 2 horas e deixada esfriar. A mistura foi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio sólido e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi separada, passada através de papel separador de fase e os voláteis removidos por evaporação para dar um produto sólido (230 mg). A fase aquosa foi ajustada ao pH 10, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado para dar uma segunda safra de produto (220 mg). Os produtos foram combinados para dar a 6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (450 mg, 50%). MS - ESI 304 [MH]+ Uma mistura de 6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (440 mg, 1,45 mmol), cloreto de tionila (15 ml) e DMF (3 gotas) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas depois deixada esfriar. O cloreto de tionila em excesso foi removido por evaporação e o resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno para dar um cloridreto de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina bruto (640 mg). O cloridreto de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-quinazolina foi colocado em suspensão em cloreto de metileno (10 ml) e solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) depois vigorosamente agitada durante 10 minutos na temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica secada (MgSO^ depois evaporada para dar um sólido branco. Este sólido foi triturado com metanol (2,5 ml), o sólido resultante separado por filtração, lavado com metanol frio e secado para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-quinazolina (0,36 g)· Exemplo 181 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 178, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propóxi)quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 152), foi usada para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propóxi)quinazolina (104 mg, 49%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H,), 7,35 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, lH)e 10,82 (br s, 114) MS (ESI):471 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 57,0 H 5,6 N 11,4 C23H26F4N405S 0,5 H20 Requer C 57,5 H 5,7 N 11,7% Exemplo 182 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (218 mg, 0,68 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), 5-hidróxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (280 mg, 2,0 mmoles) em DMF (4 ml) foi agitada a 95°C durante 6 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio e deixada agitar na temperatura ambiente por uns poucos minutos. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e secado ao ar para dar um produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com diclorometano/metanol/880 amônia (100/8/1). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas “a vácuo” para dar um sólido branco. Estas foram recolocadas em coluna usando-se solvente de diclorometano/metanol (4/1) para dar um sólido branco que foi triturado com acetona, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)quinazolina (50 mg, 18%). p.f. 184,0 a 185,5°C
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,70 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s, 3 H), 4,26 (t, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,50 (s,lH) e 11,78 (br s, 1H) MS (ESI): 420 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 63,9 H 5,9 N 16,1 C23H25N5O3 0,7 H20 Requer C 63,9 Η 6,2 N 16,2% O material de partida foi preparado como segue: Uma suspensão de 5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (210 mg, 1,42 mmol), (Heterocicles 50, (2), 1065 a 1080, (1999)), em diclorometano (10 ml) foi agitada em uma atmosfera inerte, uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (4,3 ml, 4,3 mmoles) adicionada às gotas e a mistura agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi levada ao pH 6 pela adição às gotas de hidróxido de sódio 5 N aquoso e ainda diluída com água. A solução aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila, os extratos combinados, lavados com água seguida por salmoura e secados em sulfato de magnésio. O solvente acetato de etila foi removido “a vácuo” e o resíduo purificado pela cromatografía de coluna eluindo-se com diclorometano/metanol (95/5), para dar um sólido branco. O sólido foi triturado com éter, filtrado e secado para dar a 5-hidróxi-lHpirrolo[2,3-b]piridina (108 mg, 57%). p.f. 206 a 209°C
Espectro de RMN: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H), 7,27 (s, IH), 7,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s,lH) e 11,20 (s, 1H) MS (ESI): 135 (MH)+ Exemplo 183 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (168 mg, 0,5 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (345 mg, 5,0 mmoles), ácido 5-hidróxi-2-indolcarboxílico (106 mg, 0,6 mmol) e DMA (2,0 ml) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos a 25°C. Esta mistura foi depois agitada a 100°C durante 3 horas, deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica de fase reversa doctadecilsilano eluindo-se com acetonitrila/água/ácido trifluoroacético (como um gradiente de 30/69,8/0,2 a 50/49,8/0,2) e o produto ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (90/10) para dar a 4-(2-carboxiindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (85 mg 36%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 11,53 (br s, 1H) MS (ESI): 477 (MH)+ Exemplo 184 A 4-Cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina (0,15 g, 0,45 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 50), carbonato de potássio (94 mg, 0,68 mmol) e 7-hidroxiquinolina (79 mg, 0,54 mmol) foram colocado em suspensão em DMF anidro (1,5 ml) e aquecida a 90°C durante a noite. O composto foi precipitado na adição de água. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo para dar a 6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (161 mg, 81%). Espectro de Ή RMN: (DMSOdô) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,95 (d, 1H) MS (ESI): 440 [MH]+ Exemplos de 185 a 188 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 184, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina (0,15 g, 0,45 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 50), foi reagida com os fenóis apropriados para dar os compostos na Tabela X.
TABELA X a) Usando-se a 4-cloro-7-hidroxiquinolina (96 mg) deu a 4-(4-cloroquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)-quinazolina. Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,55 (s, IH); 8,87 (d, 1H) b) Usando-se 5-hidróxi-2-metilindol (80 mg) deu a 6-metóxi- 4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina.
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H) c) Usando-se 5-hidróxi-2-metilbenzotiazol (90 mg) deu a 6-metóxi-4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-ilóxi)-7-(3-metilsulfonilpropóxi) quinazolina. Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H) d) Usando-se 2,7-diidroxinaftaleno (87 mg) deu a 4-(7-hidróxi-2-naftilóxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina.
Espectro de *Η RMN: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (br s, 1H) Exemplo 189 A uma porção de 2-cloro-5-hidroxibenzimidazol (191 mg, 0,75 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 mg, 1,5 mmol) sob argônio na temperatura ambiente. Dez minutos mais tarde 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina (200 mg, 0,62 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi adicionada e a mistura aquecida a 100°C durante 2 horas. Mais 2-cloro-5-hidroxibenzimidazol (30 mg, 0,12 mmol) e hidreto de sódio (11 mg, 0,28 mmol) foram depois adicionados visto que a reação foi julgada estar incompleta. O aquecimento foi continuado por um adicional de 1 hora. Trabalho usando-se acetato de etila e uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio seguida por secagem da fase orgânica (MgS04) e a evaporação do solvente deu um produto bruto que foi adsorvido em alumina usando-se diclorometano/metanol e purificado pela cromatografia cintilante usando-se alumina neutra e diclorometano/metanol (98:2) como o eluente. A evaporação do solvente e a trituração em éter deu a 4-(2-cloro-1 H-benzimidazol-6-ilóxi)-6-metóxi-7-((1 -metilpiperidin-4-il)-metóxi)quinazolina (46 mg, 16%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6 + TF A) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H) MS (ESI): 454 [MH]+ O material de partida foi sintetisado como segue: O 2-cloro-5-metoxibenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) foi colocado em suspensão em diclorometano (20 ml) sob argônio seguido pela adição de tribrometo de boro (233 μΐ, 2,46 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o pó resultante foi adicionado em porções ao metanol (30 ml). Sílica foi adicionada e o solvente foi evaporado. O pó resultante foi colocado no topo de uma coluna de sílica e o produto foi separado por elução usando-se diclorometano/metanol (95/5). A evaporação do solvente e a trituração em éter deu a 2-cloro-5-hidroxibenzimidazol (440 mg, 99%).
Exemplo 190 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 189, a 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-il)-metóxi-quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com 5-hidróxi-2-metilbenzimidazol (200 mg, 0,62 mmol) e depois do trabalho e purificação em uma coluna ISOLUTE em 10 g sílica usando-se sucessivamente diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) e diclorometano/metanol saturado com amônia (95/5), deu a 6-metóxi-4-(2-metil- lH-benzimidazol-6-ilóxi)-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (68 mg, 25%).
Espectro de ^RMN: (DMSOd6 + TF A) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H) MS (ESI): 434 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: A base livre de dicloridreto de 4-metóxi-l,2-fenileno-diamina (10 g) foi obtida agitando-a com uma mistura de acetato de etila e uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi depois lavada com salmoura, secada (MgSO/j) e o solvente evaporado. O óleo escuro obtido (6,08 g, 50 mmoles) foi solubilizado em tolueno (60 ml) e ácido p-tolueno sulfônico (60 mg) e ortoacetato de trietila (9,15 ml, 50 mmoles) foram adicionados de uma vez. A mistura foi aquecida a 110 °C até que mais nenhum etanol foi separado por destilação. O tolueno remanescente foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo purificado pela cromatografia cintilante usando-se diclorometano/metanol (95/5) como o eluente. O óleo escuro obtido foi triturado em éter e o sólido coletado por filtração para dar a 5-metóxi-2metilbenzimidazol (4,15 g, 51%).
Espectro de *H RMN (DMSOd6+ TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H) Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a síntese de 2-cloro-5-hidroxibenzimidazol no Exemplo 189, 5-metóxi-2-metilbenzimidazol (4,0 g, 25 mmoles) foi reagido com tribrometo de boro (7 ml, 74 mmoles) em diclorometano (150 ml) para dar, depois do trabalho e purificação pela cromatografia cintilante usando-se diclorometano/metanol (90/10), a 5-hidróxi-2-metilbenzimidazol (4,4 g, 76%).
Espectro de JH RMN (DMSOd6) 2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H) Exemplo 191 A 4-Cloro-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)- quinazolina (200 mg, 0,62 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi colocada em suspensão em DMF (3 ml) sob argônio. 3-Ciano-7-hidroxiquinolina (116 mg, 0,68 mmol) e carbonato de potássio (129 mg, 0,93 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 95°C durante 90 minutos. No esfriamento até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com diclorometano e vertida no topo de uma coluna de sílica ISOLUTE. A elução foi feita usando-se sucessivamente diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) e diclorometano/metanol saturado com amônia (95/5). A evaporação do solvente e a trituração do sólido em éter deu a 4-(3-cianoquinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (244 mg, 86%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6 + TF A) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s, 1H) MS (ESI): 456 [MH]+ 456 O material de partida foi preparado como segue: m-Anisidina (50 g, 407 mmoles) e etoximetilenomalonato de dietila (102 g, 407 mmoles) foram aquecidos a 60°C durante 20 minutos. Éter difenílico (270 ml) foi depois adicionado e a temperatura foi elevada a 240°C em 30 minutos. O etanol formado foi separado por destilação. O aquecimento foi mantido nesta temperatura durante 1 hora, depois a mistura de reação foi deixada esfriar até 120°C em cujo ponto a mistura de reação foi diluída com heptano e deixada repousar durante a noite na temperatura ambiente. O sólido marrom foi coletado por filtração e lavado com metanol e éter para dar o 7-metóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato de etila (45 g, 45%). Esta reação foi repetida duas vezes.
Espectro de *H RMN: (DMSOdé) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,50 (s, 1H) Oxicloreto de fósforo (88 ml) foi adicionado ao 7-metóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolino-3-carboxilato de etila (58 g, 235 mmoles) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 45 minutos sob condições anidras. No esfriamento até a temperatura ambiente, o oxicloreto de fósforo foi evaporado e o resíduo sólido foi adicionado em porções a uma mistura de amônia (150 ml) e gelo (200 g). Esfriamento externo bem como outra adição de amônia para manter o pH em tomo de 8 foi necessário durante esta etapa da hidrólise. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSC^) e concentrada a cerca de 300 ml. Pentano (400 ml) foi adicionado e o precipitado formado coletado por filtração. A secagem sob vácuo deu a 4-cloro-3-etoxicarbonil-7— metoxiquinolina (45,5 g, 73%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,3 0 (d, 1H); 9,10 (s, 1H) A 4-cloro-3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina (43 g, 162 mmoles) foi dissolvida em ácido acético (250 ml), com paládio a 10% em carvão vegetal (1,5 g) e hidrogenada na pressão atmosférica durante 8 horas. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e o solvente evaporado. O resíduo foi diluído com água e o pH ajustado a 7-8 com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo em pentóxido de fósforo para dar 3-etoxicarbonil-7-metóxi-quinolina (33 g, 88%) como um pó bege.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); l 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H) A 3-Etoxicarbonil-7-metoxiquinolina (28 g, 120 mmoles) foi adicionada a uma solução de metanol saturada com amônia. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente em um vaso de pressão de vidro durante 2 semanas. O sólido branco foi coletado por filtração, lavado com metanol e i secado sob vácuo para dar a 3-carbamoil-7-metoxiquinolina (21 g, 86%). Espectro de ]H RMN (DMSOde) 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (br s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H) A 3-carbamoil-7-metoxiquinolina (4 g, 20 mmoles) foi colocada em suspensão em diclorometano anidro (60 ml) sob argônio.
Sulfóxido de dimetila anidro (2,25 ml, 32 mmoles) foi adicionado, a mistura foi esfriada a -78°C e uma solução de cloreto doxalila (2,08 ml, 24 mmoles) em diclorometano (20 ml) foi adicionado às gotas no curso de 1 hora. 15 minutos depois do fim da adição, trietilamina (8,3 ml, 60 mmoles) foi adicionada às gotas e a mistura de reação heterogênea agitada por um adicional de 1 hora a -78°C depois deixada elevar até a temperatura ambiente. O material de partida não reagido foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e o solvente 1 evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando-se diclorometano/metanol (97/3). O sólido obtido foi triturado com éter e deu, depois de secar sob vácuo, a 3-ciano-7-metoxiquinolina (1,47 g, 40%). Espectro de Ή RMN (DMSOd6) 4,00 (t, 3H); 7,40 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,95 (s, IH); 9,10 (d, 1H) A 3-ciano-7-metoxiquinolina (380 mg, 2,1 mmoles) foi colocada em suspensão em benzeno (10 ml), tricloreto de alumínio (826 mg, 6,2 mmoles) foi adicionado e a mistura aquecida ao refluxo durante 30 minutos. Mais tricloreto de alumínio (275 mg, 2,1 mmoles) foi adicionado e a mistura submetida ao refluxo por um adicional de 2 horas. O solvente foi I evaporado, o sólido verde escuro foi adicionado a gelo e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O sólido foi descoberto conter alguns sais de alumínio que foram removidos como segue. O sólido dissolvido em diclorometano (200 ml) foi vigorosamente agitado com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de > sódio durante 1 hora. O produto foi coletado pela filtração da fase aquosa e secado em pentóxido de fósforo sob vácuo para dar a 3-ciano-7-hidroxiquinolina (238 mg, 68%).
Espectro de lU RMN (DMSOd6) 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H) Exemplo 192 À 6-metóxi-7-(3 -morfolinopropóxi)-4-(( 1 -terc-butóxi- carbopil-l,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)óxi)quinazolina (110 mg, 0,2 mmol) em solução em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml) e a mistura agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o óleo remanescente foi diluído com diclorometano e o pH ajustado a 9 com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com, salmoura, secada (MgSO,*), filtrada e o solvente evaporado para dar a 6metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(l,2,3,4- tetraidroquinolin-6-ilóxi)-quinazolina (84 mg, 93%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,75 (em, 4H); 3,90 (br s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H) MS (ESI): 451 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 66,4 H 6,9 N 2,4 C2H1N1Oi; 1 HC1, 2 H20 Requer C 66,7 H 6,7 N 12,4% O material de partida foi preparado como segue: A 6-Hidroxiquinolina (1 g, 6,9 mmoles) foi dissolvida em metanol e hidrogenada a 3 atmosferas de pressão com óxido de platina (IV) (276 mg) em 24 horas. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e o solvente foi evaporado. O sólido foi lavado com éter para dar a 6-hidróxi-(l,2,3,4)-tetraidroquinolina (698 mg, 68%).
Espectro de ]H RMN (DMSOdg) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (br s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (br s, 1H) A 6-hidróxi-(l,2,3,4)-tetraidroquinolina (250 mg, 1,7 mmol) foi colocada em suspensão em acetona (1 ml) e triclorometano (1 ml) sob argônio. Terc-Butoxicarbonilanidrido (365 mg, 1,7 mmol) em solução em acetona foi adicionado às gotas seguido por THF (2 ml) para auxiliar a solubilização. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSC>4), filtrada e o solvente evaporado. A goma resultante foi purificada pela cromatografia cintilante usando-se diclorometano/metanol (97/3) como solvente. A evaporação do solvente deu a 6-hidróxi-4-(l-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (344 mg, 82%) como uma espuma marrom.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H) • A 6-hidróxi-4-(l-terc-butoxicarbonil-l,2,3,4-tetraidro- quinolina (82 mg, 0,32 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida anidro sob argônio, com carbonato de potássio (61 mg, 0,44 mmol) e 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (100 mg, 0,3 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 1). Nenhuma reação ocorreu ί depois de 2 horas a 60°C. Hidreto de sódio (12 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°C por 90 minutos. A mistura esfriada foi vertida em água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando-se primeiro ) diclorometano/metanol (97/3) como solvente. A evaporação do solvente deu a 6-metóxi-7-(3 -morfolinopropóxi)-4-(( 1 -terc-butoxicarbonil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)óxi)quinazolina (115 mg, 71%) como um sólido branco.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 5 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H) Exemplo 193 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 192, a 4-(l-terc-butoxicarbonil-2,3-diidro-indol-5-ilóxi)-6-metóxi- 7-(3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)quinazolina (169 mg, 0,32 mmol) foi reagido com TFA (1 ml) para dar, depois do trabalho e da purificação, a 4-(2,3-diidro-1 H-indol-5-il)óxi-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)quinazolina (124 mg, 91%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (br d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H) MS (ESI): 421 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: 5-Hidroxiindol (2 g, 15 mmoles) foi dissolvido em metanol (60 ml) sob argônio. Cianoboroidreto de sódio (1,89 g, 30 mmoles) e eterato de trifluoroboro (4,2 ml, 33 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. Amônia foi adicionada para ajustar o pH a 10 e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (MgSC^), filtradas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando-se diclorometano/metanol (95/5) como solvente. A evaporação do solvente deu a 5-hidróxi-2,3-diidro-lH-indol (1,45 g, 73%) como um sólido branco amarelado.
Espectro de *H RMN: (DMSOdó + TFA) 3,15 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H) O 5-hidróxi-2,3-diidro-lH-indol (1,5 g, 11,1 mmoles) foi colocado em suspensão em uma mistura de acetona (7 ml) triclorometano (7 ml) e THF (6 ml). Terc-Butoxicarbonilanidrido (2,42 g, 11 mmoles) em solução em THF (7 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04), filtrada e o solvente evaporado. O sólido foi purificado pela cromatografia cintilante usando-se diclorometano/metanol (95/5) como solvente. A evaporação do solvente deu a 5-hidróxi-(l-terc-butoxicarbonil)-2,3-diidroindol (2,28 g, 87%) como um sólido branco amarelado.
Espectro de !H RMN: (CDC13) 3,05 (t, 2H); 3,95 (br s, 2H); 4,70 (br s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,70 (br s, 1H) Hidreto de sódio (22 mg, 0,56 mmol) foi colocado em suspensão em dimetilformamida anidra sob argônio. O 5-hidróxi-(l-terc-butoxicarbonil)-2,3-diidroindol (131 mg, 0,56 mmol) foi adicionado seguido 10 minutos mais tarde pela 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (150 mg, 0,47 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9). A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando-se misturas crescentes de solvente polar partindo-se com diclorometano/metanol (90/10) e terminando com diclorometano/ metanol/metanol saturado com amônia (80/15/5). A evaporação do solvente deu a 4-(l-terc-butoxicarbonil-2,3-diidro-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (178 mg, 73%) como um sólido branco.
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H) Exemplo 194 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 192, a 4-(l-terc-butoxicarbonil-2,3-diidro-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (191 mg, 0,37 mmol) foi reagida com TFA (1 ml) para dar, depois do trabalho e da purificação, a 4-(2,3-diidro-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (103 mg, 67%).
Espectro de lH RMN: (CDC13) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H) MS (ESI):421 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 193, a 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (150 mg, 0,47 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagida com 5-hidróxi-(l-terc-butoxicarbonil)-2,3-diidroindol (132 mg, 0,56 mmol), (preparado como descrito para o material de partida em Exemplo 193), para dar, depois do trabalho e da purificação, a 4-(l-terc-butoxicarbonil-2,3-diidro-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (197 mg, 81%) como um sólido branco.
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,50 (br s, 11H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 7H); 7,05 (br s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H) Exemplo 195 A uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-piperidino-etóxi)quinazolina (250 mg, 0,78 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 180), em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (320 mg, 2,30 mmoles) e 7-hidróxi-quinolina (135 mg, 0,94 mmol) e a reação aquecida sob refluxo a 90°C durante 1 hora. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e hidróxido de sódio 1 N aquoso adicionado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e acetona e secado sob sucção para dar a 6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)-4- (quinolin-7-ilóxi)quinazolina (248 mg, 0,58 mmol, 75%) como um sólido branco.
Espectro de Ή RMN: dH (300 MHz, CDC13): 1,5 (2H, em; NCH3CH2CH2), 1,6 (4H, m; 2 x NCH2CH2), 2,6 (4H, t; 2 x NCH2); 2,9 (2H, t; NCH,2, 4,1 (3H, s; OCH3), 4,3 (2H, t; OCH2), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, d; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; AM) e 8,9 (1H, dd; ArH) m/z (ESP+) 431 (MHf, 100%) Exemplo 196 1 A uma suspensão de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metóxi- quinazolina (1,82 g, 6,1 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), em DMF (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,50 g, 18,1 mmoles) e 7-hidroxiquinolina (1,06 g, 7,3 mmoles) e a reação aquecida sob refluxo a 90°C durante 4 horas. A reação foi vertida em hidróxido de sódio 1 N aquoso e o precipitado resultante filtrado, lavado com água e secado sob sucção. A secagem adicional em uma estufa a vácuo deu a 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (1,50 g, 3,7 mmoles, 60%) como um sólido creme.
Espectro de 'H RMN: dH (300 MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH3), 5,4 (2H, > s; OCH2), 7,3 - 7,7 (9H, m; 9 x ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 (1H, d; ArH), 8,5 (1H, s; ArH) e 8,9 (1H, d; ArH) Exemplo 197 Uma solução de 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (1,50 g, 3,70 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo i 196), em ácido trifluoroacético (50 ml) foi aquecida ao refluxo durante 150 minutos. A reação foi concentrada a vácuo e a reação neutralizada com hidróxido amônio saturado aquoso. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetona e secado sob sucção para dar a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (0,90 g, 2,82 mmoles, 76%) como um sólido branco.
Espectro de 'HRMN: dH, (300 MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH3), 7,1 (1H, s; ArH), 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 - 8,5 (2H, d; 2 x ArH) e 8,9 (1H, d; ArH) m/z (ESP+) 320 (MH4-, 100%) Exemplo 198 A uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (450 mg, 1,40 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 197), em DMF (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (773 mg, 5,60 mmoles) e 4-(2-hidroxietil)morfolina (335 mg, 1,80 mmol) e a reação aquecida sob refluxo durante 2 horas. O DMF foi evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e hidróxido de sódio 1 N aquoso. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 200 ml), secada (MgS04) e concentrada a vácuo. O produto bruto foi triturado com hexana/éter para produzir um sólido que foi filtrado e secado sob sucção para dar a 6-metóxi-7-(2-morfolinoetóxi)-4-(quinolin-7-ilóxi)quinazolina (430 mg, 1,00 mmol, 71%) como um sólido marrom claro.
Espectro de ]H RMN: dH (300 MHz, CDC13): 2,7 (4H, t; 2 x NCH2); 3,0 (2H, t; NCH2), 3,7 (4H, t; 2 x OCH2), 4,1 (3H, s; OCH3), 4,4 (2H, t; OCH2), 7,2 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) e 8,9 (1H, dd; ArH) m/z (ESP+) 433 (ΜΗ4-, 100%) Análise elementar Encontrado C 65,0 H 5,6 N 12,6 C24H24N404 0,5H2O Requer C 65,3 H 5,7 N 12,7% Exemplo 199 A uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (1,00 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 197) e (S)-(+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (101 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (100 ml) foram adicionados trifenilfosfina (244 mg, 0,93 mmol) e DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi colocada diretamente em uma coluna trocadora de íon 2 g SCX e eluída com diclorometano, depois diclorometano/metanol (4/1), depois diclorometano/metanol/hidróxido de amônio (20/5/1). As frações apropriadas foram concentradas a vácuo e o resíduo triturado com éter para dar um sólido que foi filtrado e secado sob sucção para dar a (5S)-6-metóxi-7-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetóxi)4-(quinolin-7-ilóxi)-quinazolina (55 mg, 0,13 mmol, 43%) como um sólido amarelo.
Espectro de JH RMN: dH (300 MHz, CDC13): 2,3 - 2,5 (4H, m; 2 x pirrolidinona-CH2), 4,0 - 4,1 (4H, m; pirrolidinona-CH; OCH3), 4,2 - 4,3 (2H, m; OCH2), 6,1 (1H, br s; NH), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ASH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) e 8,9 (1H, dd; ArH) m/z (ESP+) 417 (Mrf, 100%) Exemplo 200 A uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmol), (preparada como descrito para o l material de partida no Exemplo 9), em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (124 mg, 0,9 mmol, 3 eq.) seguido por 2-hidroxicarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq.) e a reação aquecida a 100°C durante 4 horas. O DMF foi removido a vácuo, o resíduo dissolvido em diclorometano e colocado em uma coluna trocadora de íon 2 g SCX. A elução com diclorometano, seguida por > 20% metanol/diclorometano, depois 20% metanol/diclorometano + 3% hidróxido de amônio, deu o produto bruto como um sólido marrom. Ainda a purificação pela cromatografia de elução ligada à sílica, eluindo-se com diclorometano a 15% metanol/diclorometano +1% hidróxido de amônio, seguida por trituração com éter deu a 4-(9H-carbazol-2-ilóxi)-6metóxi-7-(3- (pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (31 mg, 22%) como um sólido branco. Espectro de ’H RMN: dH (300 MHz, DMSO-d6) 1,7 (4H, m; 2 x pirrolidina-CH2), 2,0 (2H, t; OCH2CH2), 2,5 (4H, m; 2 x pirrolidina-NCH2), 2,6 (2H, t; NCH2), 4,0 (3H, s; OCH3), 4,2 (2H, t; OCH2), 7,1 (1H, br d; ArH), 7,2 (1H, t; ArH), 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5 (1H, br d; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 8,1 -8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (1H, s; ArH), 11,3 (1H, s; carbazol NH) m/z (ESP+) 469 (ΜΗ*, 100%) Exemplo 201 A uma solução de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolina (98 mg, 0,32 mmol), 2-((N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metil)amino)etanol (107 mg, 0,48 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 142), trifenilfosfma (168 mg, 0,64 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) e DMF (0,5 ml) esfriada a 4°C foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (101 μΐ, 0,64 mmol) em cloreto de metileno (0,4 ml). A mistura foi agitada por 12 horas a 4°C e durante a noite na temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-(2-((N-(3-6-dicloro-piridazin-4-il)-N-metil)amino)etóxi)-4-(indol-5-ilamino)-6metóxi-quinazolina (72 mg, 44%). MS-ESI: 510-512 [MH]+ Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,3 5 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 5 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (5 g, 16,6 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), 5-aminoindol (2,4 g, 18,2 mmoles) em isopropanol (60 ml) contendo cloreto de hidrogênio 5 N em isopropanol (260 μΐ, 1,6 mmol) foi submetida ao refluxo por 90 minutos. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com isopropanol, filtrado, lavado com isopropanol seguido por éter e secado sob vácuo para dar o cloridreto de 7-benzilóxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolina (6,9 g, 96%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 - 7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H) Uma solução do cloridreto de 7-benzilóxi-4-(indol-5-ilamino)- 6-metoxiquinazolina dado (10 g, 23,1 mmoles) em metanol (300 ml) e DMF (100 ml) contendo formiato de amônio (22 g, 347 mmoles) e paládio a 10% em carvão vegetal (1 g) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A solução foi filtrada em celite e lavada com DMF seguida por metanol. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em amônia aquosa 2 mM (300 ml) e agitado durante 15 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com água seguida por acetato de etila e éter e secado sob vácuo a 50°C por 2 dias. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com metano 1/cloreto de metileno (1/9). Os voláteis foram removidos sob vácuo e o sólido foi deixado sob vácuo a 70°C por 2 dias para dar a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (6,8 g, 97%) MS-ESI: 307 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (br s, 1H); 11,05 (s, 1H) Exemplos de 202 a 204 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 201, a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 201), foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela XI.
TABELA XI a) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina foi reagida com 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (73 mg), (EP 0359389), para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etóxi)-quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,3 5 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina foi reagido com 3-hidroximetil piridina (53 mg) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-((3-piridil)metóxi)quinazolina. reagida com 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol (69 mg) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)etóxi)quinazolina.
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) Exemplo 205 A uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-hidroxipropil)morfolina (70 mg, 0,48 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 60), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) e DMF (0,5 ml) esfriada a 4°C foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (101 μΐ; 0,64 mmol) em cloreto de metileno (0,4 ml). A mistura foi agitada por 12 horas a 4°C e durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em uma coluna de sílica (IST isolute ® 10 g de sílica) e foi eluída com cloreto de metileno (15 ml) seguida por metanol a 5% em cloreto de metileno (45 ml) seguido por metanol a 5% (saturado com amônia) em cloreto de metileno (30 ml) seguido por metanol a 10% (saturado com amônia) em cloreto de metileno (45 ml) seguido por metanol a 15% (saturado com amônia) em cloreto de metileno (30 ml). As frações contendo o produto esperado foram evaporadas para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (63 mg, 44%). MS-ESL448 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3 - 2,6 (m, 6H); 3.6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,3 (br s, 2H); 7.7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 2-metil-5-nitroindol (1 g, 5,7 mmoles) em etanol (25 ml) e TEOF (25 ml) contendo paládio a 10% em carvão vegetal (128 mg) foi hidrogenada até que a absorção de hidrogênio cesssou. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar o 5-amino-2-metilindol (830 mg, quant.).
Espectro de 1H RMN: (DMSOde) 2,3 (s, 3H); 4,3 (br s, 2H); 5,8 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,95 (d, IH); 10,35 (br s, 1H) Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a síntese do material de partida no Exemplo 201, a 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (2 g, 6,6 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi reagida com 5-amino-2-metilindol (1,07 g, 7,3 mmoles) para dar o cloridreto de 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (2,9 g, quanti.). MS-ESI: 411 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 - 7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 11,4 (s, 1H) Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a síntese do material de partida no Exemplo 201, o cloridreto de 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (2,87 g, 6,4 mmoles) foi reagido com formiato de amônio (6 g, 9,6 mmoles) para dar a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina(l,91 g, 93%). MS-ESI: 321 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H) Exemplos 206 e 207 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para o Exemplo 205, a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 205), foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela XII.
TABELA XII a) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolina (98 mg) foi reagida com 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (93 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 7-(3-( l,l-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5 -ilamino)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 214); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolina (98 mg) foi reagido com l-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2E1); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H) Exemplo 208 Exemplo 208 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 205, a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 201), foi reagida com 3-(l,2,3~triazol-l-il)propan-l-ol (61 mg, 0,48 mmol) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-( 1,2,3-triazol-1-il)propóxi)quinazolina (56 mg, 42%). MS-ESI:416 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 8 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 1,2,3-triazol (5 g, 72,4 mmoles) e acrilato de etila (7,8 ml, 72,4 mmoles) contendo piridina (50 gotas) foi aquecida a 90°C durante 4 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/éter para dar o (lH-l,2,3-triazol-l-il)propanoato de etila (8,96 g, 73%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s, 1H) Uma solução de (lH-l,2,3-triazol-l-il)propanoato de etila (8,96 g, 53 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado às gotas a uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (3 g, 79 mmoles) em THF (250 ml) esfriada a 0°C. Depois de agitar durante 1 hora a 5°C, a mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada a 0°C e hidróxido de sódio 4 N (30 ml) foi adicionado às gotas. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com THF seguida por acetato de etila. O filtrado foi secado (MgS04) e evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (94/6) para dar a 3-(1,2,3- Espectro de *Η RMN: (CDC13): 2,1 - 2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,72 (s, 1H) Exemplos de 209 a 216 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 208, a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 201), foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela XIII.
TABELA XIII a) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (64 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 59), para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N- metilamino)etóxi)quinazolina.
Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H), 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com a l-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona (76 mg) para dar a 7-(3-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)propóxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,3 5 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de pirrolidina-2,5-diona (5 g, 50,5 mmoles) e 3-bromopropan-l-ol (6,85 ml, 76 mmoles) em acetonitrila (80 ml) contendo carbonato de potássio (14 g, 100 mmoles) foi submetida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (4/1). Depois da evaporação dos voláteis, o resíduo foi destilado entre 100 e 125°C sob cerca de 0,1 mm Hg para dar a l-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona (2,6 g, 34%). Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H) c) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (93 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propóxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi- quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,15 (br s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 - 7,5 (m, 3H); 7,9 (2s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) d) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-((4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-l-ol (83 mg) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,22 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 4-metil-4-H-l,2,4-triazol-3-tiol (1,72 g, 15 mmoles) e 3-bromopropan-l-ol (1,39 g, 10 mmoles) em DMF (10 ml) contendo carbonato de potássio (1,57 g, 14 mmoles) foi aquecida a 40°C durante 30 minutos. A mistura foi depois dividida entre cloreto de amônio saturado e acetato de etila. A camada aquosa foi evaporada à secura e o resíduo foi triturado com acetato de etila e cloreto de metileno. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi secado (MgSCU) e evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (9/1) para dar o 3-((4-metil4H-l,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-l-ol (510 mg, 30%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 2,02 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H) e) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagido com a l-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 133), para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propóxi)- quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25 - 2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) f) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 2-metoxietanol (37 mg) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-metoxietóxi)quinazolina.
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,5 (s, 1H) g) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 2-(2-metoxietóxi)etanol (58 mg) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)quinazolina.
Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) h) A 7-hidróxi-4-(mdol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com l-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar a 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina.
Espectro de JRMN: (DMSOd6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,9 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) Exemplos de 217 a 223 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 205, a 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela XIV. O material de partida foi preparado como segue: Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a preparação do material de partida no Exemplo 201, 6-nitroindol (500 mg, 3 mmoles) foi hidrogenado para dar o 6-aminoindol (395 mg, quant.).
Espectro de Ή RMN: (DMSOdé) 6,41 (s, IH); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,87 (br s, 1H) Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a preparação do material de partida no Exemplo 201, a 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (2,5 g, 8,3 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi reagida com 6-aminoindol (1,5 g, 11,4 mmoles) para dar o cloridreto de 7-benzilóxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (3,18 g, 89%). MS-ESI: 397 [MH]+ Espectro de *HRMN: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,35 - 7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H) 1H); 11,3 (br s, 1H) Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito para a preparação do material de partida no Exemplo 201, o cloridreto de 7-benzilóxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina foi tratado com formiato de amônio (655 mg, 10,4 mmoles) para dar a 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (162 mg, 76%). MS-ESI: 307 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H) TABELA XIV a) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-(l,2,3-triazol-l-il)propan-l-ol (61 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 208), para dar a 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3-(l ,2,3-triazol-1 -il)propóxi)quinazolina. Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 2,42 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (93 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 5), para dar a 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propóxi)-4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-quinazolina. Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,12 (br s, 4H); 4,0 (s, 3 H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) c) A 7-hidróxi-4-(indol~6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-((4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-l-ol (83 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 212), para dar a 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3-((4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) d) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com l-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar a 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) e) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com l-(3-hidroxipropil)pirrolidina (62 mg) para dar a 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina. O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de pirrolidina (50 g, 0,7 mol) e 3-cloropropan-l-ol (66,15 g, 0,7 mol) em acetonitrila (1 litro) contendo carbonato de potássio (145 g, 1,05 mol) foram submetidos ao refluxo por 20 horas. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com acetonitrila e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi destilado a cerca de 130°C sob cerca de 70 mmHg para dar a l-(3-hidroxipropil)pirrolidina (62,1 g, 69%). MS-ESI: 130 [MH]+ Espectro de lU RMN: (CDC13) 1,6 - 1,8 (m, 6H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2 - 5,8 (br s, 1H) f) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-(l(N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-l-ol (93 mg) para dar a 7-(3-((NN-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)-propóxi)-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina (2,12 g, 15 mmoles) e 3-(N-metilamino)-propan-l-ol (4 g, 45 mmoles) contendo cloreto de hidrogênio 2 N em éter (10 gotas) foi aquecida a 140°C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (10 ml) e vertida em uma suspensão de MgSC>4 (125 g) em acetato de etila (200 ml). A mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com éter. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para dar o 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-l~ol (1,76 g, 61%). MS-E1: 194 [M]+ Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,75 - 1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H) g) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 3-hidroximetil piridina (53 mg) para dar a 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-((3 -piridil)metóxi)quinazolina.
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22 - 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,5 5 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H) 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H) Exemplo 224 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 208, a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 201), foi reagida com (E)-4-(pirrolidin-l-il)-but-2-en-l-ol (68 mg, 0,48 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 129). Depois da evaporação das frações contendo o produto esperado, o resíduo foi triturado com isopropanol (1 ml) contendo cloreto de hidrogênio 6,2 N em isopropanol (100 μΐ). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 10 minutos, éter (500 μΐ) foi adicionado. O precipitado foi filtrado e lavado várias vezes com éter para dar o cloridreto de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-((E)-4-(pirrolidin-l-il)-but-2-en-l-ilóxi)quinazolina (14 mg, 10%). MS-ESI: 430 [MH]+ Espectro de lK RMN: (DMSOd6) 1,85 - 2,7 (br s, 4H); 2,95 - 3,1 (br s, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0 - 6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2 - 7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (br s, 1H) Exemplo 225 A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 201), foi tratada como segue. Depois da purificação pela cromatografía e evaporação do solvente, o resíduo foi triturado em uma solução de isopropanol (1 ml) contendo cloreto de hidrogênio 6,2 N em isopropanol (100 μΐ). Depois de agitar durante 10 minutos na temperatura ambiente, éter (500 μΐ) foi adicionado. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para dar o cloridreto de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolina.
Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 224, o cloridreto de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-quinazolina foi usado na síntese dos compostos descritos na Tabela XV. TABELA XV a) O cloridreto de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagido com 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)-propan-l-ol (93 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 222), para dar a 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)-amino)propóxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (br s, 1H); 6,9 (br s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (br s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, JH); 8,4 (ε, 1H); 8,75 (s, 1H) Exemplo 226 Usando-se um procedimento análogo à aquele descrito no Exemplo 224, a 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 217), (98 mg, 0,32 mmol) foi reagida com 4-(3-hidroxipropil)morfolina (70 mg, 0,48 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 60), para dar o cloridreto de 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolina (26 mg, 19%). MS-ESI: 434 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, parcialmente trocado); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) Exemplos de 227 a 229 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 226, a 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 217), foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela XVI.
TABELA XVI a) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilammo)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com 2-((N-metil-N-(4-piridil))amino)etanol (73 mg), (EP 0359389A1), para dar o cloridreto de 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(2-((N-metil-N-(4-piridil))amino)etóxi)quinazolina.
Espectro de !RMN: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 5 (d, 1H); 7,35 - 7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-4-(indol-6'ilamino)-6-metoxiquinazolma (98 mg) foi reagida com (E)-4-(pirrolidin-l-il)but-2-en-l-ol (68 mg, 0,48 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 129) para dar a 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-((E)-4-(pirrolidm-1 -il)but-2-en-1 -ilóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,8 - 2,1 (m, 4H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (br s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H) c) A 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) foi reagida com l-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 133), para dar o cloridreto de 4-(indol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-propóxi)quinazolina.
Exemplo 230 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 224, a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg, 0,32 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 205), foi reagida com l-(3-hidroxipropil)-2-metilimidazol (67 mg, 0,48 mmol), (EP 0060696 A 1), para dar a 6-metóxi-7-(3-(2-metilimidazol-l-il)propóxi)-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (53 mg, 37%). MS-ESI:443 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) Exemplos de 231 a 235 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 224, a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg, 0,32 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 205), foi usada na síntese dos compostos descritos na Tabela XVII.
TABELA XVII a) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolma (102 mg) foi reagida com 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-l-ol (93 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 222), para dar a 7-(3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)-ammo)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3 H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (br s, 1H); 6,85 (br s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3 - 7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H) b) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolina (102 mg) foi reagida com (E)-4-(pirrolidin-l-il)but-2-en-l-ol (68 mg, 0,48 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 129) para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-((E)-4-(pirrolidin-1 -il)-but-2-en-1 -ilóxi)quinazolina.
Espectro de ’H RMN: (DMSOd6) 1,8 - 2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,4 - 3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (d,t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) c) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolina (102 mg) foi reagida com 3-((4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-l-ol (83 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 212), para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3 -((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)sulfanil)propóxi)quinazolina.
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) d) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolina (103 mg) foi reagida com l-(3-hidroxipropil)-4- metilpiperazina (76 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 133), para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propóxi)quinazolina. e) A 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilamino)quinazolina (102 mg) foi reagida com 2-(2-metoxietóxi)etanol para dar a 6-metóxi-7-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-4-(2metilindol-5- ilamino)quinazolina.
Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 11-1); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H) Exemplo 236 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-cianometil-piperidin- 4-il)metóxi)quinazolina (200 mg, 0,58 mmol) e 5-hidroxiindol (85 mg, 0,63 mmol) em DMF (3 ml) contendo carbonato de césio (282 mg, 0,86 mmol) foi agitada a 90°C por 90 minutos. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em água (25 ml). O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo e purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa em sílica (kromasil ® C 18) eluindo-se com metanol/água (ácido acético a 1%) (1 /1). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para dar a 7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (44 mg, 17%) MS-ESI: 444 [MH]+ Espectro de ]H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2 - 2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, parcialmente trocado); 7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: A uma suspensão de cloridreto de 6-metóxi-7-(piperidin-4-ilmetóxi)-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (34 g, 84 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), em água esfriada a 0°C foi adicionado hidróxido de sódio 1 N até que a mistura teve um pH de 8. A solução foi extraída com triclorometano e a camada orgânica foi secada (MgS04), filtrada e evaporada para dar a 6-metóxi-7-piperidin-4-ilmetóxi)-3-((pivaloilóxi)-metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (29 g). A uma solução de 6-metóxi-7-(piperidin-4-ilmetóxi)-3- ((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (28,9 g, 72 mmoles) e formaldeído 12 M aquoso (11,95 ml, 141 mmoles) em metanol/THF (1/1) (580 ml) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (5,7 g, 86 mmoles) em porções. Depois de agitar por 90 minutos na temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol saturado com amônia (500 ml). A mistura foi agitada durante 36 horas na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter/cloreto de metileno, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de tionila (180 ml) e DMF (1,8 ml) foi adicionada.
Depois de agitar a 80°C por 75 minutos os voláteis foram removido sob vácuo. O resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno duas vezes e o sólido foi dividido entre cloreto de metileno e água e o pH da camada aquosa foi ajustado a 9 com hidróxido de sódio 2 N. A camada orgânica foi secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em óxido de alumínio eluindo-se com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/acetato de etila (70/30 seguido por 50/50) seguido por acetato de etila e acetato de etila/metanol (80/20) para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (11,2 g) (idêntica ao material de partida preparado no Exemplo 10) e 4-cloro-6-metóxi-7-((l-(cianometil)piperidin-4-il)metóxi)quinazolina(2,55 g). MS-ESI: 347 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) Exemplo 237 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (1,23 g, 7,46 mmoles) em DMF (30 ml) contendo carbonato de potássio (1,28 g, 9,33 mmoles) foi agitada a 95°C durante 2 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com metanol/cloreto de metileno (1/9) seguidos por metanol/metanol saturado com amônia/cloreto de metileno (20/1/79 seguido por 20/5/75). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O sólido foi triturado com metanol, filtrado e secado sob vácuo para dar a 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (1,95 g, 69%). MS-ESI: 451 [MH]+ Espectro de 1RMN (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 64,2 H 6,5 N 11,7 C25H27FN4O3 0,91 metanol 0,08CH2C12 - 0,lH2O Requer C 63,9 H 6,4 N 11,5% O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de 2-fluoro-4-nitroanisol (9,9 g, 58 mmoles) e 4-clorofenoxiacetonitrila (10,7 g, 64 mmoles) em DMF (50 ml) esfriada a -15°C foi adicionado terc-butóxido de potássio (14,3 g, 127 mmoles) em DMF (124 ml). Depois de agitar durante 30 minutos a -15°C, a mistura foi vertida em ácido clorídrico 1 N esfriado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em etanol (180 ml) e ácido acético (24 ml) contendo paládio a 10% em carvão vegetal (600 mg) e a mistura foi hidrogenada sob 3 atmosferas de pressão durante 2 horas. A mistura foi filtrada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado seguido por salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno para dar uma mistura de 4-fluoro- 5-metoxiindol e 6-fluoro-5metoxiindol (5,64 g, 59%) em uma relação de 1/2. Espectro de RMN: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-Fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-Fluoro); 6,9 - 7,4 (m, 3H) Uma solução de 4-fluoro-5-metoxiindol e 6-fluoro-5-metoxiindol em uma relação de 1/2 (496 mg, 3 mmoles), dicarbonato de di-terc-butila (720 mg, 3,3 mmoles) em acetonitrila (12 ml) contendo DMAP (18 mg, 0,15 mmol) foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido clorídrico 1 N, seguido por água, salmoura, secado (MgS04) e evaporado para dar uma mistura de 4-fhioro-5-metóxi-l-terc-butoxicarbonilindol e 6-fluoro-5-metóxi-l-terc-butoxicarbonilindol em uma relação de 1/2 (702 mg, 88%).
Espectro de *H RMN: (DMSOde) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluoro); 6,72 (d, 1H, 4-fluoro); 7,2 (t, 1H, 6-fluoro); 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4-fluoro); 7,78 (s, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro) A uma solução de 4-fluoro-5-metóxi-l-terc-butóxi- carbonilindol e 6-fhioro-5-metóxi-l-terc-butoxicarbonilindol em uma relação 1/2 (8,1 g, 30,5 mmoles) em THF (100 ml) esfriada a -65°C foi adicionado terc-butillítio (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmoles). Depois de agitar durante 4 horas a -70°C, iodeto de metila (8,66 g, 61 mmoles) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada e foi diretamente usada na etapa seguinte. O produto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml) e TFA (25 ml) foi adicionado. Depois de agitar durante 1 hora na temperatura ambiente, os voláteis foram removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N, seguido por água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (3/7) para dar 6-fluoro-5-metóxi-2-metilindol (1,6 g) e 4-fhioro-5-metóxi-2-metilindol (0,8 g, 48%). 6-fluoro-5 -metóxi-2-metilindol: MS-ESI: 180 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) 4-fluoro-5-metóxi-2-metilindol: MS-ESI: 180 [MH]mente+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H) A uma solução de 4-fluoro-5-metóxi-2-metilindol (709 mg, 3,95 mmoles) em cloreto de metileno (9 ml) esfriada a -30°C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (2,18 g, 8,7 mmoles) em cloreto de metileno (1 ml). Depois de agitar durante 1 hora na temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e foi diluída com cloreto de metileno. O pH da camada aquosa foi ajustado a 6. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (3/7) para dar o 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (461 mg, 70%). MS-ESI: 166 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H) Espectro de 13C RMN: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d) Altemativamente o 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol pode ser preparado como segue: A uma suspensão de hidreto de sódio (5,42 g, 226 mmoles) (pré lavada com pentano) em THF (100 ml), esfriada a 10°C foi adicionado acetoacetato de etila (29,4 g, 226 mmoles) enquanto se mantêm a temperatura abaixo de 15°C. Depois de terminada a adição, a mistura foi ainda agitada durante 15 minutos e esfriada a 5°C. Uma solução de l,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (20 g, 113 mmoles) em THF (150 ml) foi adicionada enquanto se mantêm a temperatura abaixo de 5°C. A mistura foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e ácido clorídrico 2 N aquoso. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (650 ml) e ácido acético (600 ml) e a mistura foi submetida ao refluxo durante 15 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre hidrogeno carbonato de sódio aquoso (5%) e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio, água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (75/25) para dar 3-acetilmetil-l,2-difluoro-4-nitrobenzeno (17,5 g, 72%).
Espectro de ]H RMN: (CDC13) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H) Uma solução de 3-acetilmetil-l,2-difluoro-4-nitrobenzeno (500 mg, 2,3 mmoles) em cloreto de metileno (5 ml) contendo montmorilonita K10 (1 g) e ortoformiato de trimetila (5 ml) foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com cloreto de metileno e o filtrado foi evaporado para dar l,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (534 mg, 88%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H) A uma solução de álcool benzílico (221 mg, 2,05 mmoles) em DMA (1,5 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (82 mg, 2,05 mmoles). A mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. Uma solução de l,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (534 mg, 2,05 mmoles) em DMA (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com ácido clorídrico 1 N (10 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em THF (2 ml) e ácido clorídrico 6 N (0,3 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavado com salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar o 3-acetilmetil-l-benzilóxi-2-fluoro-4-nitrobenzeno (350 mg, 56%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32 - 7,5 (m, 5 H); 8,0 (dd, 1H) Uma solução de 3-acetilmetil-l-benzilóxi-2-fluor-4-nitrobenzeno (300 mg, 0,99 mmol) em etanol (10 ml) e ácido acético (1 ml) contendo paládio a 10% em carvão vegetal (30 mg) foi hidrogenada a 2 atmosferas de pressão durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, salmoura e evaporada para dar o 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (3/7) para dar o 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (63 mg, 30%). Os dados analíticos são como acima.
Altemativamente o 4-fluoro-5-metóxi-2-metilindol pode ser preparado como segue: Uma solução de metóxido de sódio (recentemente preparado a partir de sódio (1,71 g) e metanol (35 ml)) foi adicionada a uma solução de l,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (16,2 g, 62 mmoles), (preparada como descrito acima), em metanol (200 ml) esfriada a 5°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e ácido clorídrico 2 N (1 ml). A camada orgânica foi concentrada a um volume total de 100 ml e THF (100 ml) e ácido clorídrico 6 N (25 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (3/7) para dar o 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metóxi-4-nitrobenzeno (12,7 g, 90%). MS-ESI: 250 [MNaf Espectro de ‘HRMN: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H) A uma solução de 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metóxi-4-nitrobenzeno (11,36 g, 50 mmoles) em acetona (200 ml) foi adicionado acetato de amônio 4 M aquoso (700 ml) seguido por uma solução de tricloreto de titânio (15% em água, 340 ml) às gotas. A mistura foi agitada durante 10 minutos na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,5 N aquoso seguido por água, salmoura, secada (MgSC^) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno para dar o 4-fluoro-5-metóxi-2-metilindol (8,15 g, 90%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H) A Cli vagem do 4-fluoro-5-metóxi-2-metilindol com tribrometo de boro para dar o 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol está descrita acima.
Exemplo 238 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 237, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (1,65 g, 4,89 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), foi reagida com 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (970 mg, 5,88 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 237), para dar a 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina(l,9 g, 83%). MS-ESI:465 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOdé) 1,4 (br s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25 - 2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Exemnln 2.19 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 237, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-quinazolina (106 mg, 0,30 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 176), foi reagida com 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (60 mg, 0,36 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 237), para dar a 4-(4-fluoro-2-metil-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)quinazolina (100 mg, 70%). MS-ESI:480 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2 -2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Exemplo 240 Usando-se um procedimento idêntico a aquele descrito no Exemplo 237, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina (2 g, 6,22 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (1,23 g, 7,46 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 237), para dar a 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina(l,41 g, 50%). MS-ESI: 451 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2.5 (br s, 4H); 2,6; (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6; (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar: Encontrado C 63,3 H 6,4 N 11,9 C25H27FN403 1,08 H20; 0,16 metanol Requer C 63,6 H 6,3 N 11,8% Exemplo 241 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-(l-metilpiperidin-4-il)etóxi)quinazolina (300 mg, 0,9 mmol) e 4-fluoro-5-hidroxiindol (162 mg, 1 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (4,5 ml) contendo carbonato de potássio (185 mg, 1,3 mmol) foi agitada a 90°C durante 1 hora. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com DMF. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno seguido por metanol/cloreto de metileno (1/99) seguidos por metanol saturado com amônia/cloreto de metileno (2/98). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(l -metilpiperidin-4-il)etóxi)quinazolina (282 mg, 69%). MS-ESI: 451 [MH]+ Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,2 - 1,3 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 1H); 1,7 - 1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11.5 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de 4-(2-hidroxietil)-(l-terc-butoxicarbonil)- piperidina (12,9 g, 56 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 126), em éter terc-butil metílico (120 ml) contendo 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (9,8 g, 87 mmoles) esfriada a -5°C foi adicionada uma solução de cloreto de tosila (14,5 g, 76 mmoles) em éter terc-butil metílico (120 ml) às gotas enquanto se mantêm a temperatura abaixo de 0°C. Depois de terminada a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em éter de petróleo (240 ml). O precipitado foi filtrado e lavado com éter de petróleo. O filtrado . foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter. A camada de éter foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N, seguido por hidrogeno carbonato de sódio saturado, secada (MgS04) e evaporada para dar a 4-(2-(4-metilfenilsulfonilóxi)-etil)-l-terc-butoxicarbonilpiperidina (20,9 g, 97%). Espectro de ^RMN: (CDC13) 0,95 - 1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 3H)2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H) Uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)-metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (7 g, 23 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), 4-(2-(4-metilfenil-sulfonilóxi)etil)-l-terc-butoxicarbonilpiperidina (11,4 g, 30 mmoles) em DMF (70 ml) contendo carbonato de potássio (6,32 g, 46 mmoles) foi agitada a 100°C durante 3 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre éter e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O sólido foi triturado com pentano, filtrado e secado sob vácuo para dar a 7-(2-( 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona(10,5 g, 88%). MS-ESI: 540 [MNaf Espectro de ‘HRMN: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 1,15 - 1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65 - 1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0 - 4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H) Uma solução de 7-(2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-etóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (10,5 g, 20 mmoles) em cloreto de metileno (100 ml) contendo TFA (25 ml) foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. Água (50 ml) e cloreto de metileno (100 ml) foram adicionados e o pH da camada aquosa foi ajustado a 8 com hidrogeno carbonato de sódio sólido. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter e o sólido foi filtrado e secado sob vácuo para dar a 7-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (8,3 g, 100%).
Espectro de lK RMN: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 1H); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H) A uma solução de 7-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (6 g, 14,4 mmoles) em metanol (30 ml) e cloreto de metileno (60 ml) foi adicionado formaldeído aquoso a 37% (2,2 ml; 28,9 mmoles) seguido por ácido acético (990 μΐ; 17,3 mmoles). Boroidreto triacetato de sódio (4,6 g, 21,6 mmoles) foi adicionado em porções. Depois de agitar durante 1 hora na temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre água (50 ml) e cloreto de metileno (50 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado a 7, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-(2-( 1 -metilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3 -((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (4,2 g, 68%). MS-ESI:432 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,22 (s, 9H); 1,68 (br s, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (br s, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 2H) Uma solução de 7-(2-( l-metilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (4,2 g, 9,7 mmoles) em metanol saturado com amônia (150 ml) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter. O sólido foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-(2-(l-metilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (3,12 g, 100%). MS-ESI: 318 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3 (m, 2H); 1,58 (br s, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2 - 2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H) Uma solução de 7-(2-(l-metilpiperidin-4-il)etóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (3,1 g, 9,8 mmoles) em cloreto de tionila (40 ml) contendo DMF (400 μΐ) foi submetida ao refluxo durante 4 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água e o pH da camada aquosa foi ajustado a 11 com hidrogeno carbonato de sódio sólido e amônia aquosa. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(2-(l-metilpiperidin-4-il)etóxi)-quinazolina (1,83 g, 54%). MS-ESI:336 [MH]+ Espectro de !H RMN: (CDC13) 1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H) Exemplo 242 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmol) em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,994 mmol) foi agitada a 95°C durante 3,5 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em água. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada (MgSO^ e evaporada. O resíduo foi triturado com éter/acetato de etila e o sólido foi filtrado e secado sob vácuo para dar a 4-(6-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-il-metóxi)quinazolina(135 mg, 46%). MS-ESI: 437 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, lH)s Análise elementar Encontrado C 65,0 H 5,8 N 12,7 C24H25FN403. 0,4 H20 Requer C 65,0 H 5,9 N 12,6% O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 2-fluoro-4-nitrofenol (15 g, 95,5 mmoles) e brometo de benzila (18 g, 105 mmoles) em acetona (125 ml) contendo carbonato de potássio (26,5 g, 190 mmoles) foi submetida ao refluxo durante 2 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dividido entre ácido clorídrico 2 N e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter de petróleo para dar o 2-fluoro-4-nitro-benziloxibenzeno (23 g, 97%). Espectro de ’H RMN: (CDCI3) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35 - 7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H) A uma solução de terc-butóxido de potássio (1,72 g, 15,4 mmoles) em DMF (15 ml) esfriada a -30°C, foi adicionada às gotas uma solução de 2-fhioro-4-nitro-benziloxibenzeno (1,73 g, 7 mmoles) e 4-clorofenoxiacetonitrila (1,29 g, 7,7 mmoles) enquanto se mantém a temperatura abaixo de -25°C. Depois de terminada a adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos a -20°C e depois vertida em uma mistura de ácido clorídrico 1 N frio e éter. A camada orgânica foi separada, lavada com hidróxido de sódio 1 N, seguida por água, salmoura, secada (MgSQ*). Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/éter de petróleo (3/1) para dar uma mistura de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno e 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenzilóxi-benzeno (1,2 g, 60%).
Espectro de 'H RMN: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, isômero de 3-cianometila); 4,3 (s, 2H, isômero de 5-cianometila); 5,32 (s, 2H, isômero de 5-cianometila); 5,36 (s, 2H, isômero de 3-cianometila); 7,3 - 7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, isômero de 3-cianometila); 8,2 (d, 1H, isômero de 5-cianometila) Uma solução de uma mistura de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno e 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno (23 g, 80,4 mmoles) em etanol (220 ml) e ácido acético (30 ml) contendo paládio a 10% em carvão vegetal (600 mg) foi hidrogenada sob 3 atmosferas de pressão até que a absorção de hidrogênio cessou. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna usando-se um equipamento Prochrom® eluindo-se com cloreto de metileno/éter de petróleo (20/80) para dar 4-fluoro-5-hidroxiindol (2,48 g) e 6-fluoro-5-hidroxiindol (3,5 g) 4-fluoro-5-hidroxiindol: Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H) 6-fluoro-5-hidroxiindol: *H RMN Espectro de: (DMSOd^ 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H) Exemplo 243 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metóxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10) e 4-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,994 mmol) foi agitada a 95°C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO^ e evaporada. O resíduo foi triturado em éter frio. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para dar a 4-(4-fluoroindol-5-i ilóxi)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (7 7 mg, 26%). MS - ESI: 437 [MH]+ Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, ί 1H) Análise elementar Encontrado C 64,8 H 5,8 N 12,6 C24H25FN4O3 0,4 H20 Requer C 65,0 H 5,9 N 12,6% Exemplo 244 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-) il)propóxi)quinazolina (282 mg, 0,662 mmol), 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,994 mmol) foi aquecida a 95°C durante 3 horas. Depois de esfriar, o resíduo foi vertido em água (12 ml) e o pH foi ajustado a 8. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSC>4) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna preparativa em sílica C eluindo-se com metanol a 60% em carbonato amônio aquoso (2 g carbonato de amônio/litro saturado com CO2). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi triturado com éter e o sólido foi filtrado, secado sob vácuo para dar a 4-(6-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-propóxi)quinazolina (147 mg, 48%). MS-ESI: 466 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2 - 3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 62,1H 6,4 N 14,2 C25H28FN5O3 0,9 H20 Requer C 62,3 H 6,2 N 14,5% O material de partida foi preparado como segue: A uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)-metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (29 g, 94,7 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 12) em cloreto de metileno (280 ml) esfriado a 5°C foi adicionado trifenilfosfina (37,1 g, 141,6 mmoles) seguida por 3-bromo-l-propanol (12,8 ml, 141,6 mmoles) e azodicarboxilato de dietila (2,4 ml, 141,6 mmoles) às gotas. Depois de agitar durante 2 horas na temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (98/2). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas e o sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-(3-bromopropóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (37,22 g, 92%). MS-ESI: 427 - 429 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H) Uma suspensão de 7-(3-bromopropóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (36,7 g, 86 mmoles) em 1-metilpiperazina (370 ml) foi agitada a 100°C por 90 minutos. Depois da remoção dos voláteis sob vácuo, o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 7-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propóxi)-6-metóxi-3 -((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (31,9 g, 83%). MS-ESI: 447 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2 - 4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H) Uma suspensão de 7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (31,8 g, 71,3 mmoles) em metanol saturado com amônia foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter contendo cerca de 10% de cloreto de metileno, filtrado, lavado com éter contendo cerca de 10% cloreto de metileno e secado sob vácuo para dar a 7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-propóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (22,63 g, 95%). MS-ESI: 333 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, IH); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H) Uma solução de 7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (22,6 g, 68 mmoles) em cloreto de tionila (300 ml) contendo DMF (5 ml) foi submetida ao refluxo durante 2 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno duas vezes. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e água foi adicionada. A mistura foi esfriada a 0°C e o pH da camada aquosa foi ajustado a 7 com hidrogeno carbonato sólido e depois elevado a 10 com hidróxido de sódio 6 N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), filtrada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-quinazolina (16,3 g, 68%). MS-ESI: 351 -353 [MH]+ Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22 - 2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) Exemplo 245 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 243, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,993 mmol) para dar a 4-(6-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (154 mg, 53%). MS-ESI: 437 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,7 - 1,8 (m, 4H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 65,4 H 6,0 N 12,9 C24H25HN4O3 0,2 H20 Requer C 65,5 H 5,8 N 12,7% Exemplo 246 A uma solução de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (500 mg, 1,2 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 70), em metanol (11,5 ml) contendo iodeto de potássio (99 mg, 0,6 mmol) foi adicionada cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina (134 mg, 0,72 mmol) seguido por hidrogeno carbonato de sódio (151 mg, 1,8 mmol). Depois de agitar durante 1 hora ao refluxo, cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina (134 mg, 0,72 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (151 mg, 1,8 mmol) foram adicionados. Depois de agitar 1 hora no refluxo, a mistura foi esfriada e o precipitado foi filtrado, lavado com metanol seguido por água e secado em pentóxido de fósforo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(l-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (470 mg, 73%). MS-ESL532 [MH]+ Espectro de *Η RMN: (DMSOdg) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 2,3 - 2,45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 65,3 H 7,1 N 12,6 C30H37N5O4 0,6 H20 0,6 Metanol Requer C 65,4 H 7,3 N 12,5% Exemplo 247 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (1,76 g, 5,47 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 9), 4-fluoro-5-hidroxiindol (0,992 g, 6,57 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (25 ml) contendo carbonato de potássio (1,14 g, 8,21 mmoles) foi aquecida a 95°C durante 1 hora. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada e lavada com DMF. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com metanol/cloreto de metileno (1/9) seguidos por metanol/metanol cloreto/metanol (contendo amônia) (16/80/4). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi repurificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com um gradiente de cloreto de metileno/metanol (80/20 a 40/60). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi triturado em metanol frio e o sólido foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (1,24 g, 52%). MS-ESI: 437 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, 1 H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 114); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 65,3 H 5,9 N 12,6 C24H25FN4O3 0,19 Metanol, 0,17H2O Requer C 65,2 H 5,9 N 12,6% Exemplo 248 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (222 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67) e 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,993 mmol) foi aquecida a 95°C durante 3,5 horas. Depois de esfriar a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secadas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 4-(6-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (139 mg, 46%). MS-ESI: 451 [MH]+ Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, IH); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 65,9 H 6,2 N 12,3 C25H27FN4O3 0,3 H20 Requer C 65,9 H 6,1 N 12,3% Exemplo 249 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 244, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (407 mg, 1,21 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), a 4-fluoro-5-hidroxiindol (220 mg, 1,45 mmol) (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242) e carbonato de potássio (251 mg, 1,82 mmol) em DMF (6 ml) foram aquecidos a 95°C por 90 minutos e purificados para dar a 4-(4-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (367 mg, 67%). MS-ESI:451 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) 1 Análise elementar Encontrado C 66,0 H 6,2 N 12,4 C25H27FN4O3 0,2 H20 Requer C 66,1H 6,1 N 12,3% Exemplo 250 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 248, a 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina ! (268 mg, 0,833 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), foi reagida com 6-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (165 mg, 1 mmol) em DMF (3,5 ml) contendo carbonato de potássio (173 mg, 1,25 mmol) para dar a 4-(6-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (215 mg, 57%). MS-ESI: 451 [MH]+ Espectro de RMN: (DMSOdé) 1,65 - 1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 65,6 11 6,1 N 12,2 C25H27FN403 0,4 H20 Requer C 65,6 H 6,1 N 12,2% O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de 6-fluoro-5-metóxi-2-metilindol (1,23 g, 6,86 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 237) em cloreto de metileno (15 ml) esfriada a -30°C foi adicionado uma solução de tribrometo de boro (3,78 g, 15,1 mmol) em cloreto de metileno (2 ml). Depois de agitar por 90 minutos na temperatura ambiente, a mistura foi vertida em gelo e diluída com cloreto de metileno. O pH da camada aquosa foi ajustado a 6. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila/éter de petróleo (8/2) para dar 6-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (905 mg, 80%). MS-ESI: 166 [MH]+ Espectro de lH RMN: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H) Espectro de 13C RMN: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Exemplo 251 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)quinazolina (232 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material de partida nos Exemplos 176 ou 244) e 4-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (3 ml) contendo carbonato de potássio (137 mg, 1 mmol) foi agitada a 95°C durante 3 horas. Depois de esfriar, o resíduo foi vertido em água (12 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO/t) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa Qs eluindo-se com metanol/ carbonato de amônio (2 g de carbonato de amônio/litro saturados com CO2) (60/40 seguido por 70/30). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, secado (MgS04) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a 4-(4-fluoroindol-5 -ilóxi)-6~metóxi-7-(3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propóxi)quinazolina (130 mg, 42%), MS-ESI: 466 [MH]+ Espectro de ‘HRMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2 - 4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3 H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 64,4 H 6,1 N 15,0 C25H28FN5O3 Requer C 64,5 H 6,1 N 15,0% Exemplo 252 Uma mistura de 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (600 mg, 1,43 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 70), l-(2-cloroetil)-pirrolidina (292 mg, 1,72 mmol) em metanol (14 ml) contendo carbonato de sódio (262 mg, 4,3 mmol) e iodeto de potássio (48 mg, 0,29 mmol) foi aquecida a 50°C por 20 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC de preparação em sílica reversa Cj8 eluindo-se com metanol/carbonato de amônio aquoso (2 g de carbonato de amônio por litro, saturado com C02) (60/40 seguido por 70/30). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e o sólido foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-( 1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-piperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (102 mg, 20%). MS-ESI:516 [MH]+ Espectro de ^RMN: (DMSOd*) 1,3 -1,5 (m, 2H); 1,6 - 1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 1,95 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 68,6 H 7,2 N 13,3 C30H31N5O3 0,5 H20 Requer C 68,7 H 7,3 N 13,4% Exemplo 253 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (110 mg, 0,325 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1) e 6-fluoro-5-hidroxiindol (59 mg, 0,39 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 242), em DMF (1,8 ml) contendo carbonato de potássio (67 mg, 0,487 mmol) foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Depois de esfriar, água foi adicionada. O r sólido foi separado e triturado com metanol. Agua foi adicionada e o sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para dar a 4-(6-fluoroindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-morfolino-propóxi)quinazolina (55 mg, 41%). MS-ESI:453 [MH]+ Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Análise elementar Encontrado C 61,6 H 5,5 N 11,9 C24H25FN4O4 0,8 H20 Requer C 61,7 H 5,7 N 12,0% Exemplo 254 A uma solução de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metilóxi-quinazolina (183 mg, 0,6 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), trifenilfosfma (235 mg, 0,89 mmol) e 4-(2-hidroxietil)morfolina (93 mg, 0,72 mmol) em cloreto de metileno (4 ml) esfriada a 10°C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (140 μΐ, 0,89 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi deixada durante a noite a 5°C. A mistura foi vertida em uma coluna de sílica e eluída com cloreto de metileno seguida por metanol/cloreto de metileno (2/98) seguida por amônia 3 N metanol/cloreto de metileno (2/98). As frações contendo os produtos esperados foram combinadas e evaporadas para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-morfolinoetóxi)quinazolina (137 mg, 55%). MS-ESI:421 [MH]+ Espectro de ‘H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H) Exemplos de 255 a 257 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 254, a 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), foi usada para preparar os compostos na Tabela XVIII.
TABELA XVIII a) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmol) foi reagida com l-(2-hidroxietil)pirrolidina (82 mg) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(pirrolidin-l-il)etóxi)qumazolma.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,72 (br s, 4H); 2,6 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H) b) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmol) foi reagida com 4-(2-hidroxietil)-1 -metilpiperazina (103 mg) para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)-quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H) 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: 2-Bromoetanol (2,36 g, 19 mmoles) foi adicionado às gotas a uma mistura de 1-metilpiperazina (1,26 g, 13 mmoles) e carbonato de potássio (5,0 g, 36 mmoles) em etanol absoluto (150 ml) e a mistura aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar e os precipitados foram removidos por filtração e os solventes voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi tratado com acetona/cloreto de metileno, os insolúveis foram removidos por filtração e o solvente foi removido do filtrado por evaporação para dar a 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazina (870 mg, 48%) como um óleo marrom claro.
Espectro de !HRMN: (CDC13) 2,18 (s, 3H); 2,3 - 2,7 (br m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H) MS-ESI: 145 [MH]+ c) A 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmol) foi reagida com a l-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (113 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 133), para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-metilpiperazin-lil)- propóxi)quinazolina.
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,3 - 2,4 (br s, 4H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Exemplo 258 Uma solução de (2R)-7-(2-acetóxi-3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol- 5 -ilóxi)-6-metoxiquinazolina (570 mg, 1,12 mmol) em metanol saturado com amônia (7 ml) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol contendo amônia (aproximadamente 3 N) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (390 mg; 75%). MS-ESI: 467 [MH]+ Espectro de ]H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)-metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (1,2 g, 3,91 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12) e tosilato de 2-(R)-(-)-glicidila (1,25 g, 5,47 mmoles) em DMF (10 ml) contendo carbonato de potássio (1,61 g, 11,7 mmoles) foi agitada a 60°C durante 4 horas. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com DMA. O filtrado foi evaporado e 0 resíduo foi dividido entre acetato de etila e amônia aquosa. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com acetato de etila. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas para dar (2R)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidro-quinazolin-4-ona (1,21 g, 85%). MS-ESI: 363 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3 H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H) - 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) Uma solução de (2R)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (1,1 g, 3 mmoles) e pirrolidina (216 mg, 3 mmoles) em triclorometano (15 ml) foi submetida ao refluxo por 11 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (85/15 seguido por 70/30) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-1 -il)propóxi)-6-metóxi-3 -((pivaloiloximetil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (1,18 g, 90%).
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,3 5 (s, 1H) Uma solução de (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)-6-metóxi-3 -((pivaloiloximetil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (778 mg, 1,8 mmol) em metanol saturado com amônia (20 ml) foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e o resíduo foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (800 mg, quant.).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H) Uma mistura de (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (803 mg, 2,51 mmoles) em anidrido acético (1,2 ml, 12,5 mmoles) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 r hora. Agua (360 μΐ, 20 mmoles) foi adicionada e a agitação foi continuada por 90 minutos. A mistura foi dividida entre hidrogeno carbonato de sódio aquoso e cloreto de metileno. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSCU) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para dar a (2R)-7-(2-acetóxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (595 mg, 65%). MS-ESI: 362 [MH]+ Espectro de *Η RMN: (DMSOd6,) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3 H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H) Uma solução de (2R)-7-(2-acetóxi-3-(pirrolidin-l-il)- propóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (556 mg, 1,54 mmol) em cloreto de tionila (6 ml) contendo DMF (3 gotas) foi aquecida a 80°C durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e a camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, salmoura, secada (MgS04) e evaporada para dar a (2R)-7-(2-acetóxi-3-(pirrolidin- l-il)propóxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (530 mg, 90%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOdó) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H) Uma suspensão de (2R)-7-(2-acetóxi-3-(pirrolidin-l- il)propóxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (530 mg, 1,4 mmol) e 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (277 mg, 1,68 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 237), em DMF (8 ml) contendo carbonato de potássio (290 mg, 2,1 mmoles) foi agitada a 90°C durante 2 horas. Depois de esfriar, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (95/5) para dar a (2R)-7-(2-acetóxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina (580 mg, 81%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H); 2,65 - 2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Exemplo 259 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (61 mg, 0,19 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9) e 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) em isopropanol (2 ml) contendo cloreto de hidrogênio 6,2 N em isopropanol (33 μΐ) foi aquecida a 80°C por 6 horas. Depois de esfriar, o precipitado foi μΐ) foi aquecida a 80°C por 6 horas. Depois de esfriar, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para dar a clondreto de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-quinazolina (80 mg, 72%). MS - ESI: 418 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, parcialmente trocado); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H) Exemplos de 260 a 265 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 259, 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) foi usado na síntese dos compostos descritos na Tabela XIX.
TABELA XIX a) 4-cloro-6-metóxi-7-((1 -(2-metilsulfoniletil)piperidin-4- il)metóxi)-quinazolina (78 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), foi reagido com 5-aminoindol para dar o cloridreto 5 de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-((l-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)-metóxi)quinazolina.
Espectro de JH RMN: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (br s, 1H); 3,1 (br s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (brs, 2H); 3,6 (d,2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,15 (brs, 1H); ll,32(s, 1H); 11,5 (s, 1H). b) 4-Cloro-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4- il)metóxi)quinazolina (61 mg), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 10), foi reagido com 5-aminoindol para dar a cloridreto de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(( 1 -metilpiperidin-4- il)metóxi)quinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (br s, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (brs, 1H); 11,3 (s, 1H) A presença de uma segunda forma do anel de piperidina (devido aos efeitos de protonação) é detectável no Espectro de RMN como um dubleto a 4,3 ppm (aproximadamente 20% de composto precursor). c) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (64 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), foi reagida com 5-aminoindol para dar o cloridreto de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.
Espectro de RMN (DMSOd6; CF3COOD): 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3 H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H) d) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina (62 mg), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 50), foi reagida com 5-aminoindol na presença de cloreto de hidrogênio 6,2 N em isopropanol (4 μΐ) para dar o cloridreto de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonilpropóxi)quinazolina.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5 H, parcialmente trocado); 7.2 - 7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) e) A 4-cloro-7-(2-(imidazol-l-il)etóxi)-6-metoxiquinazolina (58 mg) foi reagida com 5-aminoindol na presença de cloreto de hidrogênio 6.2 N em isopropanol (4 μΐ) para dar o cloridreto de 4-(indol-5-ilamino)-7-(2-(imidazol-1 -il)etóxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de lU RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, parcialmente trocado); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, I H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H) O material de partida foi preparado como segue: Azodicarboxilato de dietila (435 mg, 2,5 mmoles) foi adicionado às gotas a uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (612 mg, 2 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 12), 2-(imidazol-l-il)etanol (280 mg, 2,5 mmoles), (J. Med. Chem. 1993, 25 4052 a 4060) e trifenilfosfma (655 mg, 2,5 mmoles) em cloreto de metileno (10 ml) a 5°C. A mistura foi agitada durante 10 minutos a 5°C e depois 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi vertida diretamente em uma coluna de sílica e eluída com cloreto de metileno/metanol (95/5) para dar a 7-(2-(imidazol-1 -il)etóxi)-6-metóxi-3 -((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (640 mg, 80%).
Espectro de !H RMN: (CDC13) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H) MS - ESI 423 [MNaf Análise elementar: Encontrado C 58,3 H 6,4 N 13,9 C20H24N4O5 0,7H2O Requer C 58,2 Η 6,2 N 13,6% Uma solução de 7-(2-(imidazol-l-il)etóxi)-6-metóxi-3-((pivaloilóxi)metil)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (640 mg, 1,6 mmol) em amônia metanólica saturada (10 ml) foi agitada durante 15 horas na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação, o sólido foi triturado com éter, coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 7-(2-(imidazol-l-il)etóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (412 mg, 90%). Espectro de [H RMN: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4 - 4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H) MS - ESI 287 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 57,8 H 5,2 N 19,3 Ci4Hi4N403 0,3H2O Requer C 57,7 H 5,1 N 19,2% Uma mistura de 7-(2-(imidazol-l-il)etóxi)-6-metóxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (412 mg, 1,44 mmol), cloreto de tionila (5 ml) e DMF (0,2 ml) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura foi diluída com tolueno e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi colocado em suspensão em cloreto de metileno, esfriado a 0°C e solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para dar a 4-cloro-7-(2-(imidazol-l-il)etóxi)-6-metoxiquinazolina (258 mg, 59%).
Espectro de RMN: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H) MS-ESI: 327 [MNa]+ f) A 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propóxi)quinazolina (61 mg) foi reagida com 5-aminoindol em na presença de cloreto de hidrogênio 6,2 N em isopropanol (4 μΐ) para dar o cloridreto de 4-(indol-5-ilamino)-6-metóxi-7-(3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)propóxi)quinazolina. Espectro de ’Η RMN: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5H parcialmente trocado); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H) Exemplo 266 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3- piperidinopropóxi)quinazolina (144 mg, 0,43 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) e 3-fluoro-7-hidroxiquinolina (77 mg, 0,47 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 157), em DMF (3 ml) foi agitada a 100°C durante 2 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo submetido à cromatografia em sílica eluindo-se com metanol/diclorometano/amônia aquosa (0,880) (5/100/1). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas à secura para dar a 4-(3-fuoro-quinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (87 mg, 44%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H) MS (ESI): 463 (MH)+ Exemplo 267 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)-propóxi)quinazolina (218 mg, 0,68 mmol),(preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), carbonato de potássio (138 mg, 1,13 mmol) e 3-fluoro-7-hidroxiquinolina (117 mg, 0,72 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 157), em DMF (4,5 ml) foi agitada a 100°C durante 4 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo extraído em diclorometano, lavado com água, salmoura e secado (MgSCU). As frações orgânicas foram evaporadas à secura e o resíduo recristalizado a partir de acetonitrila para dar a 4-(3-fluoro-quinolin-7-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-quinazolina (86 mg, 28%).
Espectro de [H RMN: (DMSOd6) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Exemplo 268 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (280 mg, 0,87 mmol), (preparado como descrito no Exemplo 49), carbonato de potássio (370 mg, 2,68 mmoles) e sulfonato de 4-(l-metil-2-oxopiperidin-4-il)metil-4-tolueno (260 mg, 0,87 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 95°C durante 4 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetona, filtrada e o filtrado evaporado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com diclorometano/metanol/0,88 amônia (100/8/1). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um óleo que cristalizou na trituração com éter dietílico para dar a 6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(l-metil-2-oxopiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (66 mg, 17%).
p. f. 250 a 251°C
Espectro de lU RMN: (DMSO-d6) 1,66 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 10,98 (br s, 1H). MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,8 1-1 5,9 NI2,4 C25H26N404 0,2 H20 Requer C 66,7 H 5,9 N 12,5% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 4-hidroximetil-l-metil-2-piperidona (120 mg, 0,84 mmol), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573 a 582, (1968)), em diclorometano foi tratada com trietilamina (187 mg, 1,85 mmol) seguida por cloreto de p-toluenossulfonila (176 mg, 0,92 mmol) e a mistura agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, água e salmoura. A solução de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado evaporado a vácuo para dar um resíduo oleoso escuro. Este foi lavado diversas vezes com éter dietílico para remover o produto das impurezas insolúveis, as lavagens combinadas e evaporadas a vácuo para dar o 4-(l-metil-2-oxopiperidin-4-il)metil-4-tolueno sulfonato como um óleo marrom claro (130 mg, 52%). Este foi usado sem outra purificação. MS (ESI): 298 (MH)+ e impurezas Exemplo 269 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,79 mmol) e 1-metilpiperazina (0,26 ml, 2,38 mmoles) em DMF (10 ml) foi agitada a 70°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente.
Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano, diclorometano/ metanol/0,88 amônia (100/8/1) e evaporada a vácuo para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (344 mg, 91%).
Espectro de ‘H RMN: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,90 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,98 (br s, 1H) MS (ESI): 478 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 61,3 H 6,3 N 13,8 C26H30N4O4 0,2H2O, 0,5 diclorometano Requer C 61,9 H 6,2N 13,4% O material de partida foi preparado como segue: ! Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilóxi)quinazolina (300 mg, 0,93 mmol), (preparado como descrito no Exemplo 49), carbonato de potássio (385 mg, 2,79 mmoles) e tosilato de (2R)-(-)-glicidila (426 mg, 2,79 mmoles) em DMF (15 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de I reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi depois secada (MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo. Este foi triturado com éter, separado por filtração e secado para dar a (2R)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- > ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-quinazolina como um sólido amarelo (185 mg, 53%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H) 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) ) MS (ESI): 378 (MH)+ Exemplo 270 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,79 mmol), (preparado como descrito para 0 material de partida no Exemplo 269) e dietilamina (0,25 ml, > 2,38 mmoles) em DMF (10 ml) foi agitada a 70°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano, diclorometano/ metanol/0,88 amônia (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(3-(N,N-dietilamino)-2- hidroxipropóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (288 mg, 81%).
Espectro de *H RMN: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,98 (br s, 1H) MS (ESI): 448 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 64,3 H 6,6 N 12,0 C25H30N4O4 0,4 diclorometano Requer C 64,0 H 6,4 N 11,6% Exemplo 271 Uma mistura de 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (7,76 g, 18,9 mmoles), formiato de amônio (17,82 g, 282 mmoles) e paládio a 10% em carvão vegetal (800 mg) em DMF (350 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi separado por filtração através de celite e a torta lavada com DMF. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo agitado com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio durante 2 horas. A suspensão foi depois filtrada, lavada com água e secada para dar a 7-hidróxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (5,49 g, 91%).
Espectro de *Η RMN: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 322 (MH)+ O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 7-benzilóxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (7,859 g, 26,1 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (18,03 g, 130 mmol) e 5-hidróxi-3-metilindol (5,00 g, 34,0 mmoles), (Journal of Organic Chemistiy 1993, 58, 3757), em DMA (600 ml) foi agitada a 75°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com 2,5% metanol/97,5% diclorometano para dar a 7-benzilóxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)qumazolina (7,791 g, 73%). Espectro de *H RMN: (CDC13) 2,30 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) e 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 412 (MH)+ Exemplo 272 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (800 mg, 2,49 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 271), carbonato de potássio (687 mg, 4,98 mmoles) e l-cloro-3-morfolinopropano (448 mg, 2,74 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 1), em DMF (20 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano, metanol/ diclorometano/ amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) e o produto foi recristalizado a partir de etanol para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi) quinazolina (570 mg, 51%).
Espectro de ]H RMN: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 64,2 H 6,0 N 11,8 C25H28N4O4 0,7H2O 0,7etanol Requer C 64,2 H 6,9 N 11,4% Exemplo 273 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (800 mg, 2,49 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 271), carbonato de potássio (1,031 g, 7,47 mmoles) e cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina (510 mg, 2,74 mmoles) em DMF (25 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% metanol/ 95% diclorometano, metanol/diclorometano/ amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) e o produto recristalizado a partir de etanol para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(2-morfolinoetóxi)quinazolina (510 mg, 4,7%).
Espectro de ]H RMN: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 64,1H 6,3 N 12,2 C24H26N404 0,4H2O 0,8 etanol Requer C 64,3 Η 6,1N 11,7% Exemplo 274 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (1,00 g, 3,11 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 271), carbonato de potássio (1,288 g, 9,33 mmoles) e 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1 -terc-butoxicarbonil-piperidina (1,264 g, 3,42 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 10), em DMF (35 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, 5% metanol/95% diclorometano e o produto foi recristalizado a partir de etanol para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (1,011 g, 63%). Espectro de lH RMN: (DMSO-d6) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 519 (MH)+ Exemplo 275 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (600 mg, 1,87 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 271), carbonato de potássio (773 mg, 5,60 mmoles) e 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propóxi tosilato (1,296 g, 3,74 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 75 °C durante a noite e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% metanol/ 95% diclorometano, metanol/diclorometano/ amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) e o produto recristalizado a partir de etanol para dar a 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (525 mg, 56%).
Espectro de *H RMN: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 497 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C58,4H5,5N 11,1 C25H28N4O5S 0,8H2O Requer C 58,8 Η 5,8N 11,0% Exemplo 276 Uma mistura de 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (1,290 g, 2,49 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 274), em solução a 25% de ácido trifluoroacético/75% de diclorometano (75 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram depois removidos a vácuo e a goma amarela escura triturada com amônia concentrada. O sólido resultante foi separado por filtração e secado para dar a 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)-quinazolina (648 mg, 62%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 419 (MH)+ Exemplo 277 Uma mistura de 6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(piperidin-4-ilmetóxi)quinazolina (460 mg, 1,10 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 276), trietilamina (5 ml) e cloroacetonitrila (0,38 ml, 6,05 mmoles) em metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) e o produto recristalizado a partir de acetonitrila para dar a 7-(l-cianometilpiperidin-4-ilmetóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (178 mg, 35%). Espectro de *H RMN: (DMSO-d6) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 5 (m, 3 H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,83 (br s, 1H) MS (ESI): 458 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 66,3 H 6,1 N 14,8 C26H27N503 0,7H2O Requer C 66,4 H 6,IN 14,9% Exemplo 278 Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (1,35 g, 4,2 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 271), carbonato de potássio (1,74 g, 12,6 mmoles) e tosilato de (2R)-(-)-glicidila (1,92 g, 8,4 mmoles) em DMF (25 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi depois secada (MgSC>4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um sólido. Este foi triturado com éter e o sólido separado por filtração e secado para dar a (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (842 mg, 53%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H) 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,82 (s, 1H) MS (ESI): 378 (MH)+ Exemplo 279 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,65 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e piperidina (0,2 ml, 2,04 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografía em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 1% amônia 0,880 aquosa saturada/10% de metanol/89% de diclorometano) (2R)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (237 mg, 78%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 4,85 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 5 (m, 3 H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 464 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 66,3 H 6,6 N 12,1 C26H30N4O4 0,5 metanol Requer C 66,5 Η 6,7N 11,7% Exemplo 280 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,65 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e pirrolidina (0,17 ml, 2,04 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/díclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrohdin-l-il)propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (257 mg, 88%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 1,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 64,1H 6,4 N 12,6 C25H28N4O4 1,0H2O Requer C 64,4 Η 6,5N 12,0% Exemplo 281 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e 1-metilpiperazina (0,31 ml, 2,78 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromato grafia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propóxi)-6-metóxi-4-(3 -metilindol-5-ilóxi)quinazolina (352 mg, 80%).
Espectro de *Η RMN: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 478 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 61,6 H 6,4 N 14,4 C26H31N5O4 1,0H2O.0,25Metanol Requer C 61,6 H 6,8 N 13,9% Exemplo 282 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e morfolina (0,24 ml, 2,78 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-morfolinopropóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (398 mg, 93%).
Espectro de *H RMN: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 465 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 58,5 H 6,0 N 11,2 C25H28N405 2,5H20 Requer C 58,9 H 6,5 N 11,0% Exemplo 283 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e dimetilamina 2,0 M em etanol (4,60 ml, 9,30 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C por 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-dimetilaminopropóxi)-6-metóxi-4-(3 -metilindol-5 - ilóxi)quinazolina (308 mg, 78%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 423 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 65,5 H 6,2 N 13,2 C23H20N4O4 Requer C 65,4 H 6,2 N 13,3% Exemplo 284 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e dietilamina (0,29 ml, 2,78 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-((N,N-dietilamino)propóxi))-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (338 mg, 81%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 451 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 64,4 H 6,6 N 12,0 C25H3oN404 1,0H2O Requer C 64,1 H 6,9 N 12,0% Exemplo 28S
Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e isopropilamina (0,29 ml, 4,65 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 100°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (307 mg, 75%).
Espectro de lH RMN: (DMSO-d6) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02 - 4,20 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 437 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 63,3 H 6,3 N 12,4 C24H28N404 1,0H2O Requer C 63,4 H 6,7 N 12,3% Exemplo 286 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e diisopropilamina (0,78 ml, 5,58 mmoles) em DMF (10 ml) foi agitada a 130°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amônia 0,880 aquosa saturada (100/8/1)) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-((N,N-diisopropil)amino)-propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (398 mg, 93%).
Espectro de lH RMN: (DMSO-d6) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 479 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 65,4 H 6,8 N 11,3 C27H34N4O4 0,8H2O. Requer C 55,8 Η 7,2N 11,4% Exemplo 287 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e 4-(3-aminopropil)morfolina (0,12 ml, 0,84 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo extraído em diclorometano. Este foi lavado com água, secado (MgS04), filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% de amônia metanólica (7 M)/80% de diclorometano) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(3-morfolinopropil-amino)propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (67 mg, 46%).
Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 11,19 (br s, 1H) MS (ESI): 508 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 59,7 H 6,6 N 13,4 C27H33N5O51,8H20 Requer C 60,1 H 6,8 N 13,0% Exemplo 288 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (132 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo extraído em diclorometano. Este foi lavado com água, secado (MgS04), filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% de amônia metanólica (7 M)/80% de diclorometano) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(3- metilindol-5-ilóxi)quinazolina (44 mg, 31%) Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 11,19 (br s, 1H) MS (ESI): 521 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 61,3 H 7,3 N 16,1 C28H36N604 1,6H20 Requer C 61,2 H 7,2N 16,3% Exemplo 289 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (70 mg, 0,19 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 278) e l-(3-aminopropil)pirrolidina (74 mg, 0,58 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 60°C durante a noite. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna usando-se elução de gradiente (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% de amônia metanólica (7 M)/80% de diclorometano) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(3-(pirrolidin-l-il)propilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(3-metilindol-5-ilóxi)-quinazolina (64 mg, 68%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) e 11,80 (br s, 1H) MS (ESI): 492 (MH)+ Exemplo 290 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (380 mg, 1,13 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (469 mg, 3,4 mmoles), 4-bromo-5-hidroxiindol (240 mg, 1,13 mmol) e DMA (4,0 ml) foi agitada a 90°C durante 3 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (95/5) para dar um óleo. Este óleo foi ainda purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com diclorometano/metanol (60/40) para dar a 4-(4-bromoindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (256 mg, 44%).
Espectro de JH RMN: (CDC13) 1,47 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) 8,55 (br s, 1H) e 8,62 (s, 1H) MS (ESI): 511, 513 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 58,2 H 5,3 N 10,8 C25H27BrN403 0,25 H20 Requer C 58,2 H 5,4 N 10,9% O material de partida foi preparado como segue: 4-bromo-5-hidroxiindol-2-carboxilato de etila (1,49 g, 5 mmoles), (Jnl. Org. Chem. 1984, 49, 4761), foi dissolvido em etanol (10 ml) e água (3,5 ml). Hidróxido de potássio (840 mg) foi adicionado e a mistura agitada a 50°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora depois esfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo re-dissolvido em água (25 ml). Ácido clorídrico aquoso foi adicionado até que a mistura de reação teve um pH de 4, dando um precipitado que foi separado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo para dar o ácido 4-bromo- 5-metoxiindol-2-carboxílico (1,30, 96%).
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,88 (br s, IH) e 13,19 (br s, 1H) MS (ESI): 268,270 (M-H) O ácido 4-bromo-5-metoxiindol-2-carboxílico (1,25 g, 4,19 mmoles), quinolina (15 ml) e cromito de cobre (313 mg) foram intimamente misturados. Nitrogênio foi suavemente borbulhado através da mistura durante 5 minutos, depois a mistura aquecida rapidamente a 245°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 90 minutos a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com ácido clorídrico 2 M aquoso (60 ml). A camada de acetato de etila foi filtrada, o filtrado secado (MgS04) e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/hexana (1/1) para dar o 4-bromo-5-metoxiindol (635 mg, 60%).
Espectro de Ή RMN (CDC13) 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H). 8,18 (br s, 1H) MS (ESI): 224, 226 (M-H)‘ Uma solução de 4-bromo-5-metoxiindol (540 mg, 2,4 mmol) em diclorometano (12 ml) foi esfriada a -40°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Tribrometo de boro (4,8 ml de uma solução 1 M em diclorometano, 4,8 mmoles) foi adicionado às gotas, depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com ácido clorídrico 2M aquoso (3 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgS04) e evaporada para dar um óleo escuro. Este foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano/acetato de etila (8/2) para dar o 4-bromo-5-hidroxiindol (295 mg, 55%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 6,46 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (br s, 1H) MS (ESI): 210,212 (M-H)' Exemplo 291 Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 4-cloro- 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (335 mg, 0,68 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (281,5 mg, 2,04 mmoles), 5-hidróxi-l-metilindol (100 mg, 0,68 mmol) e DMA (4,0 ml) durante 5 minutos. A mistura foi depois agitada a 90°C durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela trituração com metanol depois água para dar a 6-metóxi-4-(l-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (148 mg, 49%).
Espectro de *Η RMN: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) e 8,47 (s, 1H) MS (ESI): 447 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 69,5 H 6,8 N 12,5 C26H30N4O3 Requer C 69,9 H 6,8 N 12,6% O material de partida foi preparado como segue: Uma solução de 5-benzilóxi-l-metilindol (3,5 g, 15,7 mmoles), em etanol (100 ml) foi hidrogenada na temperatura ambiente e a 1 atmosfera de pressão de hidrogênio durante 4 horas usando-se paládio a 10% em carbono (0,5 g) como catalisador. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com acetato de etila/diclorometano (10/90) para dar o 5-hidróxi-l-metilindol (2,1 g, 97%). MS (ESI): 146 (M-H) Espectro de RMN: (CDC13) 3,74 (s, 3H), 4,50 (S, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H) Exemplo 292 Uma mistura de (2R)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmol) e pirrolidina (176 mg, 2,48 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 75 °C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica, elução de gradiente com diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amônia metanólica (7 M) (98/2 a 90/10), para dar a (2R)-7-(2- hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (326 mg, 87%).
Espectro de !H RMN: (CDC13) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H) e 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 435 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 63,4 H 5,9N 12,3 C24H26N4O4 1H20 Requer C 63,7 H 6,2 N 12,4% O material de partida foi preparado como segue: Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (3,07 g, 10 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), carbonato de potássio (4,14 g, 30 mmoles) e tosilato de (2R)-(-)-glicidila (4,57 g, 20 mmoles) em DMA (35 ml) durante 5 minutos. A mistura foi depois agitada a 60°C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica pela elução de gradiente com diclorometano/metanol (100/0 a 95/5), para dar a (2R)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina como um sólido amarelo (1,92 g, 53%).
Espectro de !H RMN: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H) 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,19 (br s 1H) MS (ESI): 364 (MH)+ Exemplo 293 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 292, a (2R)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-quinazolina (300 mg, 0,83 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 292), foi reagida com morfolina (211 mg, 2,49 mmoles) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-morfolinopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (338 mg, 85%).
Espectro de *Η RMN: (CDC13) 2,48 (m, 2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) e 8,62 (s, 1H) MS (ESI): 451 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 60,3 H 5,9 N 12,3 C24H26N405.1,5H20 Requer C 60,4 H 6,1 N 11,7% Exemplo 294 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 292, a (2R)-4-(indol-5ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-quinazolina (300 mg, 0,83 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 292), foi reagida com piperidina (211 mg, 2,49 mmoles) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (325 mg, 86%).
Espectro de lU RMN: (CDC13) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) e 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar. Encontrado C 65,9 H 6,3N 12,3 C25H28N4O4.0,5H2O Requer C 65,6 H 6,4 N 12,3% Exemplo 295 Uma mistura de (2R)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 292) e dimetilamina (1,24 ml de uma solução 2 M em THF, 2,48 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 75°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado pela trituração com metanol para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-dimetilaminopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina (265 mg, 63%). Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3 H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 11,20 (br s, 1H) MS (ESI): 409 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 62,8 H 5,8 N 13,2 C22H24N4O4.0,7H2O Requer C 62,8 H 6,1 N 13,3% Exemplo 296 Uma mistura de (2R)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 292) e diisopropilamina (1,35 ml, 9,7 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 70°C por 19 horas sob uma atmosfera de nitrogênio depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amônia metanólica (7 M) (98/2 a 90/10) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-((N,N-diisopropil)amino)-propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (343 mg, 86%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) e 8,61 (s, 1H) MS (ESI): 465 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 64,8 H 6,8 N 11,9 C26H32N4O4.1,0H2O Requer C 64,6 H 7,0 N 11,6% Exemplo 297 Uma mistura de (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol) e pirrolidina (60 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 75°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica, elução de gradiente com diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amônia metanólica (7 M) (98/2 a 90/10), para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (114 mg, 92%).
Espectro de 'H RMN: (CDC13) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, IH), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, IH), 7,61 (s, 1H), 8,3 0 (br s, 1H) e 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 435 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 64,7 H 6,0 N 12,6 C24H26N4O4.0,5H2O Requer C 64,9 H 6,1 N 12,7% O material de partida foi preparado como segue: Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 7-hidróxi-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (3,07 g, 10 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), carbonato de potássio (4,14 g, 30 mmoles) e tosilato de (2S)-(+)-glicidila (4,57 g, 20 mmoles) em DMA (35 ml) durante 5 minutos. Esta mistura foi depois agitada a 60°C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica pela elução de gradiente com diclorometano/metanol (100/0 a 95/5), para dar depois da remoção dos solventes a vácuo e trituração do resíduo com éter, a (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (1,88 g, 52%) como um sólido amarelo.
Espectro de *H RMN: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H) 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) e 11,19 (br s 1H) MS (ESI): 364 (MH)+ Exemplo 298 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 297, a (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 297), foi reagida com morfolina (73,2 mg, 0,84 mmol) para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-morfolinopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (82 mg, 63%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) e 8,62 (s, 1H) MS (ESI): 451 (MH)+ Análise elementar Encontrado C61,7H5,7N 11,8 C24H26N4O5.1,0H2O Requer C 61,5 H 6,0 N 12,0% Exemplo 299 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 297, a (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 297), foi reagida com piperidina (70 mg, 0,83 mmol), para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (93 mg, 73%).
Espectro de ’Η RMN: (CDC13) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) e 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 65,8 H 6,2 N 12,2 C25H28N4O4.0,5H2O Requer C 65,6 H 6,4 N 12,3% Exemplo 300 Uma mistura de (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 297) e dimetilamina (0,42 ml de um solução 2 M em THF, 0,84 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 75°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado pela trituração com metanol para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-dimetilaminopropóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-quinazolina (100 mg, 85%).
Espectro de *Η RMN: (DMSOdg) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,3 7 (s, 1H), 7,43 (m, 3 H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 11,20 (br s, 1H) MS (ESI): 409 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 63,6 H 6,0 N 13,3 C22H24N4O4.0,5H2O Requer C 63,3 H 6,0 N 13,4% Exemplo 301 Uma mistura de (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 297) e diisopropilamina (0,45 ml, 3,2 mmoles) em DMF (5 ml) foi agitada a 70°C por 19 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica, usando-se a elução de gradiente com diclorometano/ metanol (100/0 a 95/5), diclorometano/amônia metanólica (7 M) (98/2 a 90/10) para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (43 mg, 33%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) e 8,61 (s, 1H) MS (ESI): 465 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 67,2 H 7,0 N 11,9 C26H32N4O4. Requer C 67,2 H 6,9 N 12,1% Exemplo 302 Uma mistura de (2R)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 292) e isopropilamina (1,0 ml) em THF (10 ml) foi agitada a 75°C por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 90/10) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (82 mg, 68%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 0,98 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) e 11,22 (s, 1H) MS (ESI): 423 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 63,6H 6,4 N 12,9 C23H26N4O4 0,6H2O Requer C 63,8 H 6,3 N 12,9% Exemplo 303 Uma mistura de (2S)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 297) e isopropilamina (1,0 ml) em THF (10 ml) foi agitada a 75°C por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 90/10) para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-4-(indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (66 mg, 56%).
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 0,985 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) e 11,22 (s, 1H) MS (ESI): 423(MH)+ Análise elementar Encontrado C 63,1 H 6,3 N 12,7 C23H26N4O4. 0,9 H20 Requer C 63,0 H 6,4 N 12,8% Exemplo 304 Uma mistura de (2S)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmol) e pirrolidina (1,5 ml) em THF (10 ml) foi agitada a 75°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 90/10) para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi) quinazolina (106 mg, 36%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,3 7 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 11,00 (s, 1H) MS (ESI): 450 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 67,0 H 6,5 N 12,0 C25H28N4O4.0,lH2O Requer C 66,7 H 6,3 N 12,4% O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metilindol-5- ilóxi)quinazolina (300 mg, 0,93 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), carbonato de potássio (385 mg, 2,79 mmoles) e tosilato de (2S)-(-)-glicidila (426 mg, 2,79 mmoles) em DMF (15 ml) foi agitada a 60°C durante 2 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi depois secada (MgSC^), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo. Este foi triturado com éter, separado por filtração e secado para dar a (2S)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)-quinazolina como um sólido amarelo (277 mg, 78%).
Espectro de ‘HRMN: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, IH), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2,1-1) 7,40 (s, IH), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 378 (MH)+ Exemplo 305 Uma mistura da (2R)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 269) e pirrolidina (1,5 ml) em THF (10 ml) foi agitada a 75 °C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 90/10) para dar a (2R)-7-(2-hidróxi-3-(pirrolidin-l-il)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (165 mg, 55%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,3 7 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 11,00 (s, 1H) MS (ESI): 450 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,8 H 6,3 N 12,4 C25H28N4O4 0,lH2O Requer C 66,7 H 6,3 N 12,4% Exemplo 306 Uma mistura de (2S)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 304) e isopropilamina (1,5 ml) em THF (10 ml) foi agitada a 75°C por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 90/10) para dar a (2S)-7-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (210 mg, 73%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) e 11,03 (s, 1H) MS (ESI): 437 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 64,3H 6,4 N 12,3 C24H28N4O4 0,5 H20 Requer C 64,7 H 6,6 N 12,6% Exemplo 307 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(2~metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 269) e isopropilamina (1,5 ml) em THF (10 ml) foi agitada a 75°C por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 90/10) para dar a (2R)-7-(2- hidróxi-3-(isopropilamino)propóxi)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)quinazolina (243 mg, 84%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6): 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) e 11,03 (s, 1H) MS (ESI): 437 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 64,3 H 6,5 N 12,3 C24H28N4O4 0,5 H20 Requer C 64,7 H 6,6 N 12,6% Exemplo 308 Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (400 mg, 1,19 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), carbonato de potássio (476 mg, 3,45 mmoles), 5-hidróxi-l-metilindol (220 mg, 1,5 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 291) e DMA (5,0 ml) durante 5 minutos. A mistura foi depois agitada a 90°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela trituração com metanol para dar a 6-metóxi-4-(l-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (312 mg, 59%).
Espectro de lH RMN: (CDCI3) 2,13 (m, 2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,59 (s, 1H) MS (ESI): 449 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,5 H 6,4 N 12,3 C25H28N4O4.0,1H20 Requer C 66,7 H 6,3 N 12,4% Exemplo 309 Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-piperidinoetóxi)quinazolina (400 mg, 1,24 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 180), carbonato de potássio (500 mg, 3,62 mmoles), 5-hidróxi-l-metilindol (231 mg, 1,57 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 291) e DMA (5,0 ml) durante 5 minutos. A mistura foi depois agitada a 90°C por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela trituração com metanol para dar a 6-metóxi-4-( 1 -metilindol-5-ilóxi)-7-(2-piperidinopropóxi)quinazolina (447 mg, 83%).
Espectro de ]H RMN: (CDC13) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H) 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 69,2 H 6,7 N 12,7 C25H28N4O3 Requer C 69,4 H 6,5 N 13,0% Exemplo 310 Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (400 mg, 1,24 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 9), carbonato de potássio (500 mg, 3,62 mmoles), 5-hidróxi-l-metilindol (231 mg, 1,57 mmol), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 291) e DMA (5,0 ml) durante 5 minutos. A mistura foi depois agitada a 90°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, elução de gradiente, com diclorometano/amônia metanólica (7 M), (100/0 a 90/10) para dar a 6metóxi-4-(l-metilindol-5-ilóxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propóxi)quinazolina (247 mg, 44%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) e 8,59 (s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 66,5 H 6,3 N 12,4 C25H28N4O3 0,1 diclorometano + 0,7 H20 Requer C 66,7 H 6,6 N 12,4% Exemplo 311 Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (114 mg, 0,34 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), carbonato de potássio (141 mg, 1,02 mmol), 5-hidróxi-4-nitroindol (60,5 mg, 0,34 mmol) e DMA (8,5 ml) durante 5 minutos na temperatura ambiente. Esta mistura foi depois agitada a 90°C durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/metanol (100/0 a 95/5) seguidos por diclorometano/amônia metanólica (7 M) (95/5) para dar um óleo parcialmente purificado. Este óleo foi ainda purificado pela cromatografia em coluna de sílica, elução de gradiente com acetato de etila/amônia metanólica (95/5 a 80/20) para dar a 6-metóxi-(4-nitroindol-5-ilóxi)-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (63 mg, 39%).
Espectro de JH RMN: (CDC13) 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) e 9,09 (s, 1H) MS (ESI): 478 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 62,5 Et 5,8 N 14,7 C25H27N5O5 Requer C 62,9 H 5,7 N 14,7% O material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 5-metoxiindol-2-carboxilato de etila (8,15 g, 37,2 mmoles), (preparada pelo método descrito em Heterocicles Vol. 43, N2 2, p. 263 a 266), ácido nítrico adsorvido em gel de sílica (24 g) e diclorometano (150 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O diclorometano foi removido a vácuo e o produto separado da sílica por lavagem com acetona. A acetona foi evaporada a vácuo. O resíduo foi tratado mais uma vez com ácido nítrico em sílica (1 g) como acima e o procedimento de trabalho repetido para dar o 5-hidróxi-4-nitroindol-2-carboxilato de etila (5,8 g, 59%).
Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) e 12,45 (br s, 1H) O 5-hidróxi-4-nitroindol-2-carboxilato de etila (1,0 g, 3,8 mmoles) foi colocado em suspensão em uma mistura de etanol (20 ml) e água (5 ml). Hidróxido de potássio (840 mg) foi adicionado e a mistura agitada a 50°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora depois esfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo re-dissolvido em água (25 ml). O pH foi ajustado ao pH 2 usando-se ácido clorídrico aquoso (2 Μ). O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e secado a vácuo para dar o ácido 5-metóxi-4-nitroindol-2-carboxílico (790 mg). Este foi usado sem outra purificação. O ácido 5-metóxi-4-nitroindol-2-carboxílico bruto (720 mg, 3,05 mmoles), quinolina (9 ml) e cromito de cobre (180 mg) foram agitados juntos. Nitrogênio foi suavemente borbulhado através da mistura durante 5 minutos, depois a mistura foi aquecida rapidamente a 225°C e agitada nesta temperatura por 40 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (80 ml) e o material insolúvel separado por filtração. O filtrado foi extraído duas vezes com ácido clorídrico aquoso (2 M) e depois com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A camada de acetato de etila foi secada (MgSO^ evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano para dar o 5-metóxi-4-nitroindol (129 mg, 22%).
Espectro de Ή RMN: (CDC13) 3,99 (s, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, I H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H) e 8,38 (br s, 1H) MS (ESI): 193 (MH)+ Uma solução de 5-metóxi-4-nitroindol (110 mg, 0,57 mmol) em diclorometano (12 ml) foi esfriada a - 30°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Tribrometo de boro (0,74 ml de uma solução 1 M em diclorometano, 0,74 mmol) foi adicionado às gotas, depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi esfriada a 5°C, diluída com diclorometano (5 ml) e água (10 ml). Depois de agitar durante 5 minutos o material insolúvel foi separado por filtração e a camada de diclorometano separada, secada (MgSCh) e evaporada para dar um óleo escuro que foi e purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com diclorometano para dar o 5-hidróxi-4-nitroindol (68 mg, 67%).
Espectro de RMN: (CDC13) 6,95 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, lH)e 11,60 (br s, 1H) MS (ESI): 177 (M-H) Exemplo 312 A 6-metóxi-(4-nitroindol-5-ilóxi)-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (45 mg 0,094 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 3H), etanol (20 ml) e paládio a 10% em carvão vegetal foram hidrogenados a 45°C e a 1 atmosfera de pressão de hidrogênio durante 3,5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, o catalisador separado por filtração e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando-se a elução de gradiente com diclorometano/amônia metanólica (7 M) (100/0 a 95/5), para dar a 4-(4-aminoindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-piperidino-propóxi)quinazolina (39 mg, 87%).
Espectro de *H RMN: (CDC13) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (br s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H) e 8,98 (s, 1H) MS (ESI): 448 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 64,0 H 6,4 N 14,4 C25H29N5O3.0,3 H20 + 0,4 diclorometano Requer C 63,6 H 6,3 N 14,4% Exemplo 313 Uma mistura de 4-cloro-6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-quinazolina (227 mg, 0,68 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 67), 5-hidróxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,75 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 182) e carbonato de potássio (350 mg, 2,5 mmoles) em DMF (4 ml) foi agitada a 95°C por 6 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio e deixada agitar na temperatura ambiente por uns poucos minutos. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e secado ao ar para dar um produto bruto. Este foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se inicialmente com diclorometano/metanol (85/15) para isolar uma impureza menos polar e depois com diclorometano/metanol/ amônia 0,88 (100/8/1) para isolar o composto alvo. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um sólido branco que foi triturado com acetona, filtrado e secado para dar a 6-metóxi-7-(3-piperidinopropóxi)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)quinazolina (58 mg, 20%).
Espectro de ]H RMN: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) e 11,76 (br s, 1H) MS (ESI): 434 (MH)+ Análise elementar Encontrado C 63,9 H 6,4 N 15,4 C24H27N5O3 1,0 H20 Requer C 63,8 H 6,5 N 15,5% Exemplo 314 A uma solução de 7-(3-bromopropóxi)-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (200 mg, 0,47 mmol) em cloreto de metileno foi adicionado 4-piperidinopiperidina (237 mg, 1,41 mmol) e a reação aquecida a 40°C durante 1 hora. Uma outra porção de 4piperidinopiperidina (100 mg, 0,59 mmol) foi adicionada e reação aquecida por um adicional de 2 horas. A reação foi purificada pela cromatografia cintilante eluindo-se de cloreto de metileno a 15% de metanol/cloreto de metileno (+ 1% de hidróxido de amônio). O produto foi evaporado, triturado com éter e filtrado para dar a 4-(indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropóxi)quinazolina (200 mg, 83%) como um sólido amarelo. Espectro de 'H RMN: (CDC13) 1,48 - 2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) M S: 516 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de 7-hidróxi-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,2 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 107), em DMF (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio em pó (1,32 g, 9,6 mmoles) e 1,3-dibromopropano (6,43 g, 32 mmoles). A reação foi aquecida a 50°C durante 2 horas. O material inorgânico foi separado por filtração e depois o DMF removido. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno/água. Os orgânicos foram separados, secados em MgS04, filtrados, evaporados a vácuo e purificados pela cromatografia cintilante eluindo-se de cloreto de metileno a 5% de metanol/95% de cloreto de metileno. O produto foi concentrado a vácuo, triturado com éter e o sólido resultante filtrado para dar a 7-(3-bromopropóxi)-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (900 mg, 66%) como um sólido branco.
Espectro de *H RMN: (CDC13) 2,46 - 2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) M S: 428 [MH]+ Exemplo 315 A uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)quinazolina (225 mg, 0,7 mmol), (preparada como descrito no Exemplo 49), em DMF foi adicionado carbonato de potássio em pó (290 mg, 2,1 mmoles) e (5S)-5-(p-toluenossulfonilmetil)-l-metil-2-pirrolidinona (340 mg, 1,2 mmol). A reação foi depois aquecida a 95°C durante 5 horas. O material inorgânico foi separado por filtração e a DMF removida por evaporação. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia eluindo-se do cloreto de metileno a 12% de metanol/88% De cloreto de metileno (+1% de hidróxido de amônio). O produto foi evaporado, triturado com éter e filtrado para dar a (5S)-6-metóxi- 4-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(l-metil-2-oxopirrolidin-5-ilmetóxi)-quinazolina (100 mg, 33%) como um sólido branco.
Espectro de *H RMN: (DMSO-d6) 1,84 - 1,96 (m, 1H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2,43 - 2,53 (m, 1H), 2,80 (s, 3 H), 3,98 (s, 4H), 4,22 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H) M S: 429 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 64,4 H 5,4 N 12,6 C24H24N4O4 0,8H2O Requer C 64,5 H 5,8 N 12,5% O material de partida foi preparado como segue: A (5S)-5-(p-Toluenossulfonilmetil)-2-pirrolidinona (0,8 g, 3 mmoles) foi dissolvida em THF seco e esfriada a -70°C. Diisopropilamida de lítio foi lentamente adicionado e a reação agitada por 20 minutos antes da adição de iodeto de metila (2 ml em excesso). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por mais de 2 horas. A reação foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica separada, secada em MgSO.*, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo-se de cloreto de metileno a 5% de metanol/95% de cloreto de metileno e o produto evaporado para dar a (5S)-5-(p-toluenossulfonil-metil)-l-metil-2-pirrolidinona (340 mg, 40%) como um óleo marrom.
Espectro de RMN: (CDC13) 2,10 - 2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,30 - 3,54 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H) M S: 284 [MH]+ Exemplo 316 A uma solução de 7-hidróxi-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (600 mg, 1,95 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), em DMF (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio em pó (540 mg, 3,9 mmoles) e (5S)-5-(p-tolueno-sulfonilmetil)-2-pirrolidinona (580 mg, 2,16 mmoles). A reação foi depois aquecida a 100°C durante 4 horas. O material inorgânico foi separado por filtração e a DMF removida por evaporação. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia eluindo-se de cloreto de metileno a 12% de metanol/88% de cloreto de metileno (+ 1% hidróxido de amônio). O produto foi evaporado, triturado com éter e filtrado para dar a (5S)-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetóxi)-quinazolina (240 mg, 31%) como um sólido branco.
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d6) 1,87 - 2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,38 - 7,49 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) M S: 405 [MH]+ Exemplo 317 A uma solução de 7-hidróxi-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metoxiquinazolina (800 mg, 2,6 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 107), em DMF (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio em pó (1,08 g, 7,8 mmoles) e (5R)-5-(p-tolueno-sulfonilmetil)-2-pirrolidinona (1,13 g, 4,2 mmoles). A reação foi depois aquecida a 90°C durante 4 horas. O material inorgânico foi separado por filtração e a DMF removida por evaporação. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia eluindo-se de cloreto de metileno a 12% de metanol/88% de cloreto de metileno (+ 1% de hidróxido de amônio). Uma pequena porção foi repassada na coluna usando-se o mesmo gradiente. O produto foi evaporado, triturado com éter e filtrado para dar a (SR)-4-(lH-indol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-oxopirrolidin-5ilmetóxi)-quinazolina (70 mg, 6,5%) como um sólido branco.
Espectro de Ή RMN: (DMSO-d*) 1,64 - 2,45 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H) M S: 405 [MH]+ O material de partida foi preparado como segue: A uma solução de (5R)-5-hidroximetil-2-pirrolidinona (5,0 g, 43 mmoles) em cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (15,7 g, 129 mmoles) e cloreto de p-toluenossulfonila (9,0 g, 47 mmoles). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi depois lavada com ácido clorídrico 1 M e a camada orgânica separada. Esta foi depois secada em MgSCU, filtrada e evaporada para dar a (5R)-5-(p-tolueno-sulfonilmetil)-2-pirrolidinona (10,3 g, 89%) como um sólido branco.
Espectro de !H RMN: (CDC13) 1,68 - 1,86 (m, 1H), 2,16 - 2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86 - 3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 6,20 (br s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H) M S: 270 [MH]+ Exemplo 318 A uma suspensão de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metil-lH-indol- 5-ilóxi)quinazolina (1,36 g, 4,24 mmoles), (preparada como descrito no Exemplo 49), em DMF (70 ml), foi adicionado carbonato de potássio (2,348, 17,0 mmoles, 4 eq.) seguido pela (5R)-5-(p-tolueno-sulfonilmetil)-2-pirrolidinona (1,25 g, 4,66 mmoles, 1,1 eq.), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 317) e a suspensão amarela resultante aquecida ao refluxo.
Depois de 4 horas, algum material de partida restou e uma outra adição de (5R)-5-(p-toluenossulfonilmetil)-2-pirrolidinona (0,57 g, 2,12 mmoles, 0,5 eq.) foi feita. A reação foi aquecida ao refluxo por um adicional de 2 horas resultando no consumo do material de partida. A reacção foi esfriada até a temperatura ambiente, o resíduo inorgânico separado por filtração e o filtrado evaporado a vácuo para deixar um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna (cloreto de metileno/metanol, (100/0 a 90/10)) para dar um óleo marrom claro. A trituração com éter produziu um óleo espesso, que na cromatografia eluindo-se como acima deu um óleo amarelo. A trituração deste óleo com éter deu uma safra inicial de (5R)-6-metóxi-4-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetóxi) quinazolina (5 mg) como um sólido branco amarelado (ca. 90% puro pela RMN). A cromatografia dos resíduos (eluindo-se como acima) seguida por trituração em éter deu a outra safra de (5R)-6-metóxi-4-(2-metil-1H- indol- 5 -ilóxi)-7-(2-oxo-pirrolidin-5-ilmetóxi)quinazolina como um sólido branco (180 mg, > 95% puro pela RMN), como um sólido branco amarelado (800 mg, ca. 95% puro pela RMN).
Espectro de ]H RMN: (DMSOd6) 1,8 - 2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (br s, 3H), 4,1 - 4,2 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1Η), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H) M S: 419 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 60,8 H 5,3 N 12,1 C23H22N4O4 2H20 Requer C 60,8 H 5,7 N 12,3% Exemplo 319 A uma solução de 7-hidróxi-6-metóxi-4-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)quinazolina (4,8 g, 15,7 mmoles), (preparado como descrito no Exemplo 49), em DMF (100 ml), foi adicionado carbonato de potássio (6,5 g, 47 mmoles) e 3-cloropropil piperidina (3,3 g, 20,4 mmoles). A reação foi depois aquecida a 100°C durante 4 horas. O material inorgânico foi separado por filtração e a DMF removida por evaporação. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia eluindo-se de cloreto de metileno a 10% de metanol/90% de cloreto de metileno (+ 1% de hidróxido de amônio). As frações relevantes foram concentradas e o resíduo dissolvido em acetato de etila. Hexana foi adicionada e o precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com éter e filtrado para dar a 6-metóxi-4-(l-(3piperidinopropil)-lH-indol-5-ilóxi)-7-(3-piperidinopropóxi)quinazolina (170 mg, 1,9%) como um sólido branco. Espectro de *Η RMN: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 4H), 1,50 (br s, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,14 - 2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 4H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) M S: 558 [MH]+ Exemplo 320 Uma mistura de (2R)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (6,201 g, 16,4 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 269) e piperidina (4,8 ml, 49,3 mmoles) em DMF (100 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica eluindo-se com diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) depois diclorometano /metanol/amônia 0,880 aquosa (89:10:1). O produto foi depois recristalizado a partir de acetonitrila para dar a (2R)-6-metóxi-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)quinazolina (333 g, 44%) como um sólido branco amarelado.
Espectro de Ή RMN: (DMSOô) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) e 10,98 (br s, 1H) MS (ESI):463 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 66,5 H 6,6 N 12,0 C26H30N4O4 0,4H2O Requer C 66,5 H 6,6 N 11,9% Exemplo 321 Uma mistura de (2S)-6-metóxi-4-(2-metilindol-5-ilóxi)-7-(oxiran-2-ilmetóxi)quinazolina (175 mg 0,46 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 304) e piperidina (0,14 ml, 1,39 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 24 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica, elução de gradiente eluindo-se com diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) depois diclorometano/metanol/amônia 0,880 aquosa (89:10:1). O produto foi depois recristalizado a partir de acetonitrila para dar a (2S)-6-metóxi-(2-metil-lH-indol-5-ilóxi)-7-(2-hidróxi-3-piperidinopropóxi)-quinazolina (88 mg, 41%) como um sólido branco amarelado.
Espectro de !H RMN: (DMSOó) 1,35 (m, 2H), 1,51 (em, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, lH)e 10,98 (br s, 1H) MS (ESI): 463 (MH)+ Análise elementar: Encontrado C 66,2 H 6,8 N 11,9 C26H30N4O4 0,5H2O Requer C 66,2 H 6,6 N 11,9% Exemplo 322 Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-7-(2-(l-metilpiperidin-4-il)etóxi)quinazolina (1,22 g, 3,65 mmoles), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 241), 4-fluoro-5-hidróxi-2-metilindol (723 mg, 4,38 mmoles), (preparado como descrito para o material de partida no Exemplo 237), em DMF (20 ml) contendo carbonato de potássio (756 mg, 5,48 mmoles) foi agitada a 95°C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (9/1) seguida por cloreto de metileno/metanol/metanol saturado com amônia (90/5/5). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno/acetato de etila e o mínimo de metanol, filtrado e os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo a 50°C para dar a 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(2-(l-metil-piperidin-4-il)etóxi)quinazolina (1,06 g, 62%). MS-ESI: 465 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 2H); 1,35 - 1,5 (m, 1H); 1,6 - 1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Exemplo 323 Hidreto de sódio (71 mg, 1,8 mmol) foi adicionado ao 5-hidróxi-2-metilbenzimidazol (204 mg, 0,89 mmol) em DMF anidra (2,5 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (200 mg, 0,89 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada a 95 °C durante 2 horas. Ao esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), sílica foi adicionada e o solvente separado por evaporação. O pó obtido foi colocado no topo de uma coluna descartável de sílica (ISOLUTE) e o produto separado por elução usando-se um gradiente de metanol/diclorometano (3/97, 5/95, 8/92). A evaporação do solvente deu a 6,7-dimetóxi-4-(2-metil-lH-benzimidazol-6-ilóxi)quinazolina (145 mg, 48%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1 H) MS (ESI): 337 [MH]+ Exemplo 324 7-Hidroxiquinazolina (87 mg, 0,6 mmol) e carbonato de potássio (110 mg, 0,8 mmol) foram adicionados à 4-cloro-6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (180 mg, 0,53 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 1), em suspensão em DMF (3 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 90 minutos. Ao esfriar até a temperatura ambiente a reação foi diluída com acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi re-extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas, secadas (MgS04) e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando-se um gradiente de metanol/diclorometano (3/97, 4/96, 5/95). A evaporação do solvente e a trituração do sólido com éter deu a 6-metóxi-7-(3-morfolinopropóxi)-4-(quinazolin-7-ilóxi)quinazolina (197 mg, 83%).
Espectro de ’H RMN (DMSOd6) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,34 (s, 1H); 9,69 (s, 1H) MS (ESI): 448 [MH]+ Análise elementar: Encontrado C 63,4 H 5,7 N 15,6 C24H25N5O4; 0,4 H20 Requer C 63,4 H 5,7 N 15,4% O material de partida foi preparado como segue: Níquel de Raney (cerca de 200 mg), (pré lavado várias vezes com etanol), foi adicionado a uma solução de 7-hidróxi-4-tiometil-quinazolina (400 mg, 2,08 mmoles), (Tet. Lett. 1999, 40, 3881) e a solução foi submetida ao refluxo durante 1 hora. O níquel de Raney (100 mg) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo por um adicional de 1 hora. A mistura foi filtrada, lavada com etanol e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com cloreto de metileno/metanol (97/3 seguido por 96/4) para dar a 7-hidroxiquinazolina (62 mg, 20%).
Exemplo 325 Usando-se um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 201, a 7-hidróxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no Exemplo 217), foi reagido com 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol (69 mg, 0,48 mmol) para dar a 6-metóxi-4-(indol-6-ilamino)-7-(2-(4-metiltiazol-5-il)etóxi)quinazolina (47 mg, 34%). MS - ESI: 432 [MH]+ Espectro de Ή RMN: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 - 7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, IH); 9,45 (s, 1H) Exemplo 326 O seguinte ilustra formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto da fórmula I, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável (a seguir composto X), para o uso terapêutico ou profilático em seres humanos: (a) Tablete I mg/tablete Composto X...........................................100 Lactose PH. Eur....................................182,75 Croscarmelose sódica................................12,0 Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v).............2,25 Estearato de magnésio................................3,0 (b) Tablete II mg/tablete Composto X............................................50 Lactose PH. Eur......................................223,75 Croscarmelose sódic...................................6,0 Amido de milho.........................................15,0 Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v)..................2,25 Estearato de magnésio...................................3,0 (c) Tablete III mg/tablete Composto X..............................................1,0 Lactose PH. Eur.......................................93,25 Croscarmelose sódica....................................4,0 Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v)...............0,75 Estearato de magnésio...................................1,0 (d) Cápsula mg/cápsula Composto X..............................................10 Lactose PH. Eur.........................................488,5 Estearato de magnésio....................................1,5 (e) Injeção I (50 mg/ml) Composto X..............................................5,0% p/v Solução 1 N de Hidróxido de sódio.......................15,0% v/v r Acido clorídrico 0,1 N (para ajustar o pH a 7,6) Polietileno glicol 400..................................4,5% p/v r Agua para injeção até 100% (f) Injeção II (10 mg/ml) Composto X...............................................1,0% p/v Fosfato de sódio BP......................................3,6% p/v Solução 0,1 N de Hidróxido de sódio.....................15,0% v/v Água para injeção até 100% (g) Injeção III (1 mg/ml, tamponada para pH 6) Composto X...............................................0,1% p/v Fosfato de sódio BP......................................2,26% p/v > Ácido cítrico...........................................0,3 8% p/v Polietilene glicol 400..................................3,5% p/v Água para injeção até 100% Nota As formulações acima podem ser obtidas por procedimentos > convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os tabletes de (a) a (c) podem ser revestidos entéricos por meios convencionais, por exemplo para fornecer um revestimento de acetato ftalato de celulose.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-fluoro-5- hidróxi-2-metilindol ou um sal do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-fluoro-5- hidroxiindol ou um sal do mesmo.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser 6-fluoro-5- hidróxi-2-metilindol ou um sal do mesmo.
4.
Composto, caracterizado pelo fato de ser 6-fluoro-5- hidroxiindol ou um sal do mesmo.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US7160889B2 (en) 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2002085895A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
US7462623B2 (en) * 2002-11-04 2008-12-09 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553433A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
EP1745035A1 (en) * 2004-03-17 2007-01-24 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-dimethyl-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-{2-fluoro-5-¬3-((e)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1h-indazol-6-ylamino|-phenyl}-amide
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
KR20070073813A (ko) * 2004-09-27 2007-07-10 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 이마티닙을 포함하는 암의 병합 요법
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007015679A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2631676A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Combination of azd2171 and pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP2061469B8 (en) 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
EP2220078B1 (en) * 2007-10-29 2013-05-22 Amgen, Inc Benzomorpholine derivatives and methods of use
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
US7863283B2 (en) * 2008-01-17 2011-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
CA2740746A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and and methods of use
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (pt) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107915751A (zh) * 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
PE20191685A1 (es) 2013-03-13 2019-11-19 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2016-10-13 Lan Tech Limited Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
CA2928665A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
KR20200074179A (ko) * 2017-10-20 2020-06-24 칼라 파마슈티컬스, 인크. Ret9 및 vegfr2 억제제
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
PL4384223T3 (pl) 2021-08-13 2026-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ukierunkowujące cytotoksyczność chimery dla komórek eksprymujących ccr2
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
PL315941A1 (en) 1994-02-23 1996-12-09 Pfizer 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100681724B1 (ko) 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
CA2416525A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

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