NO20111095L - Kinazolin-derivater som angiogenese-inhibitorer og mellomprodukter derav - Google Patents

Kinazolin-derivater som angiogenese-inhibitorer og mellomprodukter derav

Info

Publication number
NO20111095L
NO20111095L NO20111095A NO20111095A NO20111095L NO 20111095 L NO20111095 L NO 20111095L NO 20111095 A NO20111095 A NO 20111095A NO 20111095 A NO20111095 A NO 20111095A NO 20111095 L NO20111095 L NO 20111095L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ethyl
methoxy
quinazoline
yloxy
Prior art date
Application number
NO20111095A
Other languages
English (en)
Other versions
NO332895B1 (no
Inventor
Darren Mckerrecher
Patrick Ple
Laurent Francois Andre Hennequin
Elaine Sophie Elisabeth Stokes
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20111095L publication Critical patent/NO20111095L/no
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO332895B1 publication Critical patent/NO332895B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende disse som aktivt ingrediens, fremgangsmåter for behandling av sykdomstilstander assosiert med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet, anvendelse derav som medikamenter og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter for anvendelse ved dannelse av antiangiogene og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekter i varmblodige dyr så som mennesker.
Normal angiogenese spiller en viktig rolle i forskjellige prosesser som inkluderer embryon utvikling, leging av sår og flere komponenter ved kvinnelig formeringsfunksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese har vært assosiert med sykdomstilstander som innbefatter diabetisk retinopati, psoriasis, cancer, revmatoid artritt, atherom, Kaposis sarkom og haemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Alterering av vaskulær permeabilitet antas å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Flere polypeptider med in vitro endotelcelle vekstfremmende aktivitet har vært identifisert og inkluderer, sure og basiske fibroblast vekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF). I kraft av begrenset ekspresjon av dets reseptorer er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i kontrast til den til FGF, relativt spesifikk overfor endotelceller. Senere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i inhibisjon av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). Basisk FGF (bFGF) er en potent stimulator av angiogenesen (for eksempel Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) og økte nivåer av FGF er blitt funnet i serum (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180;: 386-392) og urin (Nguyen et al, 1993, J. Nati. Cancer. Inst. 85: 241-242) til pasienter med cancer.
Reseptor tyrosin kinaser (RTK) er viktig ved overføring av biokjemiske signaler over plasmamembranen til cellene. Disse transmembranmolekyler består karakteristisk av av en ekstracellulær ligand-bindende domene koblet gjennom et segment i plasmamembranen til en intracellulær tyrosin kinase domene. Binding av liganden til reseptoren resulterer i stimulering av reseptor-assosiert tyrosin kinase aktivitet som fører til fosforylering av tyrosin residiene på både reseptoren og de andre intracellulære molekylene. Disse forandringene i tyrosin fosforylering initierer en signal kaskade som fører til forskjellige cellulære responser. Frem til nå er minst 19 bestemte RTK subfamilier, definert ved aminosyresekvens homologi, blitt identifisert. En av disse subfamiliene består for tiden av fms-lignende tyrosinkinase reseptor, Fit eller Fitl, kinase innskudd domene-inneholdende reseptor, KDR (også referert til som Flk-1), og en annen fms-lignende tyrosinkinase reseptor, Flt4. To av disse beslektede RTK, Fit og KDR, er blitt vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorene uttrykt i heterologe celler har vært assosiert med forandringer i tyrosin fosforyleringsstatusen til cellulære proteiner og kalsiumstrømninger.
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at forbindelser som overraskende inhiberer effekter av VEGF, en egenskap av verdi ved behandling av sykdomstilstander assosiert med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet så som cancer, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, haemangiom, akutt og kroniske nefropatier, atherom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, omfattende arrdannelse og adhesjoner, endometriose, dysfunksjonen uterinblødning og okkulære sykdommer med retinal kar proliferasjon. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innehar generelt høyere potens mot VEGF reseptor tyrosin kinase enn mot epidermal vekstfaktor (EGF) reseptor tyroisin kinase. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har blitt testet innehar aktivitet overfor VEGF reseptor tyrosin kinase slik at de kan bli anvendt i en mengde som er tilstrekkelig for å inhibiere VEGF reseptor tyroisin kinase mens de demonstrerer ingen signifikant aktivitet overfor EGF reseptor tyrosin kinase. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innehar generelt høyere potens mot VEGF reseptor tyrosin kinase enn mot VEGF R1 reseptor tyrosin kinase. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er blitt testet innehar aktivitet mot VEGF reseptor tyrosin kinase slik at de kan bli anvendt i en mengde som er tilstrekkelig for å inhibere VEGF reseptor tyrosin kinase mens de ikke demonstrerer noen signifikant aktivitet overfor FGF R1 reseptor tyrosin kinase.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse ifølge formel I hvor:
hvor:
ring C er en 8, 9, 10, 12 eller 13-leddet bisyklisk eller trisyklisk gruppe i det gruppen kan være mettet eller umettet, og kan være aromatisk eller ikke-aromatisk, og som eventuelt kan inneholde 1-3 heteroatomer valgt uavhengig fra O, N og S;
Z er -O-, -NH-, -S-, -CH2- eller en direkte binding;
n er et tall fra 0 til 5;
m er et tall fra 0 til 3;
R2 er hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkylsulfanyl, -NR3R<4>(hvor R3 og R<4>, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller Ci.3alkyl), eller R<5>X<1->(hvor X<1>representerer en direkte binding, -O-, -CH2-, -OC(O)-, C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, - NR<6>C(0)-, -C(0)NR<7->, -S02NR8-, -NR9S02- eller NR<10->(hvor R<6>,R<7>,R8, R9 og
R<10>hver uavhengig representerer hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<5>er valgt fra en av følgende 22 grupper: 1) hydrogen, oksiranyld^alkyl eller Ci-salkyl som kan være usubstituert eller som kan være substitutert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, klor, brom og amino; 2) Ci.5alkylX<2>C(0)R<11>(hvorX2 er-O- eller-NR<12->(hvor R<12>er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci.3alkoksyC2-3alkyl) og R<11>er Ci.3alkyl, -NR<13>R<14>eller -OR<15>(hvor R<1>3,R1<4>og R<15>som kan være like eller forskjellige hver er hydrogen, Ci_5alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl)); 3) Ci.5alkylX<3>R<16>(hvor X<3>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR<17>C(0)-, - C(0)NR<18->, -S02NR<19->, NR<20>SO2- eller-NR<21->(hvor R<17>, R18,R19, R20 og R<21>hver uavhengig er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<16>er hydrogen, Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl eller en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det Ci-3alkyl gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci^alkosky og den sykliske gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, d^alkoksy, Ci^alkoskyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl, Ci^alkoskykarbonyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci.4alkylaminoCi-4alkyl, di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(Ci^alkyl)aminoCi^alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl); 4) Ci-5alkylX<4>Ci-5alkylX5R<22>(hvorX<4>og X<5>som kan være like eller forskjellige er hver O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<23>C(0)-, -C(0)NR<24->, -S02NR25-, NR<26>S02- eller -NR<27->(hvor R23,R24,R25, R26 og R<27>hver er uavhengig hydrogen, Ci_3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<22>er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2. aalkyl); 5) R28 (hvor R<28>er en 5-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe (koblet via karbon eller nitrogen) med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci_4alkosky, Ci-4alkoskyCi-4alkyl, Ci-4alkylsulfonylCi-4alkyl, Ci-4alkoksykarbonyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci^alkylaminoi^alkyl, di(Ci.4alkyl)aminoC1-4alkyl, C^alkylaminoC^alkoksy, di(Ci-4alkyl)aminoCi^alkoksy og en gruppe -(0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er 5-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl)); 6) Ci.5alkylR<28>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 7) C2-5alkenylR<28>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 8) C2-5alkynylR<28>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 9) R29 (hvor R<29>er en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 4-6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe (koblet via karbon eller nitrogen) med 1-3 heteroatomer valgt fra O, N og S, i det pyridon, fenyl eller aromatisk heterosyklisk gruppe kan bære opp til 5 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, amino, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Ci^hydroksyalkyl, Ci^aminoalkyl, Ci-4alkylamino, Ci^hydroksyalkoksy, karboksy, trifluormetyl, cyano, -C(O)NR30R3\-NR3<2>C(0)R<2>3 (hvor R30, R31, R32 og R<33>, som kan være like eller forskjellige, hver representere hydrogen, Ci^alkyl eller Ci-3alkoskyC2-3alkyl) og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 5-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl)); 10) Ci.5alkylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 11) Ci-5alkenylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 12) Ci-5alkynylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 13) d-galkylX^<29>(hvorX<6>er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<34>C(0)-, -C(0)NR<35->, - S02NR36-, -NR<37>S02- eller-NR<38->(hvor R<3>4,R35,R36, R37 og R3<8>hver uavhengig representerer hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 14) C2-5alkenylX<7>R<29>(hvor X<7>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39C(0)-, -C(0)NR<40->, -S02NR41-,-NR<42>S02- eller-NR<43->(hvor R<39>, R40,R41, R42 og R<43>hver uavhengig er hydrogen,Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 15) C2.5alkynylX8R<29>(hvor X<8>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<44>C(0)-, -C(0)NR<45->,
-S02NR<46->, -NR<47>S02- eller-NR<48->(hvor R44,R45, R<46>, R47 og R4<8>hver
uavhengig representerer hydrogen Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 16) Ci.4alkyrX<9>Ci.4alkylR<29>(hvor X<9>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<49>C(0)-, - C(0)NR<5>°-, -S02NR<51->, -NR<52>S02- eller-NR<53->(hvor R49, R50,R5<1>, R52 og R<53>hver uavhengig er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 17) Ci-4alkyrX<9>Ci-4alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl; 19) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl; 20) C2-5alkenylX<9>Ci^alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor);
21) C2-5alkynylX<9>Ci.4alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
22) Ci^alkylR<54>(Ci^alkyl)q(X<9>)rR<55>(hvor X<9>er som definert ovenfor, q er 0 eller 1, r er 0 eller 1 og R54ogR55 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl og en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det Ci-3alkylgruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci^alkoksy og den sykliske gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^yhydroksyalkyl, d^alkoksy, Ci-4alkoksyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl, Ci^alkoksykarbonyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi^alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi-4alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkoksy og en gruppe -
(-0-)f(Ci-4alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl), med den forutsetningen at R<54>ikke kan være hydrogen);
og ytterligere hvor en hvilke som helst Ci-salkyl, C2-5alkenyl eller C2-5alkylnyl gruppe i R<5>X<1->kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amin);
R<1>er hydrogen, okso, halogen, hydroksy, d^alkoksy, Ci^alkyl, d-4alkoksymetyl, Ci^alkanoyl, Ci^halogenalkyl, cyano, amino, C2-5alkenyl, C2.5alkynyl, Ci-3alkanoyloksy, nitro, Ci^alkanoylamino, d^alkoksykarbonyl, d-4alkylsulfanyl, Ci^alkylsulfinyl, d^alkylsulfonyl, karbamoyl, N-d-4alkylkarbamoyl, N. N-dKd^alkvDkarbamovl, aminosulfonyl, N-d-4alkylaminosulfonyl, N, N-di(Ci-4alkvl)aminosulfonvl, N-(Ci^alkylsulfonyl)amino, N-(d^alkylsulfonyl)-N-(d^alkyl)amino, N, N-di(Ci-4alkvlsulfonvl)amino, en C3-7alkylenkjede koblet til to ring C karbonatomer, d^alkanoylaminoC^alkyl, karboksy eller en gruppe R56X10 (hvor X<10>er en direkte binding -O-, -CH2-, - OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR57C(0)-, -C(0)NR<58->, -S02NR<59>-,-NR<60>SO2- eller-NR<61->(hvor R<57>, R<5>8,R59, R60 og R<61>hver er uavhengig hydrogen, d-3alkyl eller d-3alkoksyC2-3alkyl) og R<56>er valgt fra en av følgende 22 grupper: 1) hydrogen, oksiranylCi^alkyl eller d-salkyl som kan være usubstituerte eller som kan være substitutert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, klor, brom og amino; 2) d.5alkylX<11>C(0)R<62>(hvor X<11>er-O- eller-NR<63->(hvor R<63>er hydrogen, d-3alkyl eller d-3alkoksyd-3alkyl) og R<62>er d.3alkyl, -NR<6>4R65eller -OR66 (hvor R<6>4,R6<5>og R<66>som kan være like eller forskjellige i det hver representerer hydrogen, d-salkyl eller d-3alkoksyC2-3alkyl)); 3) d.5alkylX12R67(hvor X<12>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR<68>C(0)-,
-C(0)NR69-, -S02NR70-, -NR<71>S02- eller-NR<72->(hvor R<68>, R69,R70,R71 og R<72>hver representerer uavhengig hydrogen, d-3alkyl eller dsalkoksydsalkyl) og R<67>er hydrogen, d-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl eller en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det d-3alkyl gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og d^alkosky og den sykliske gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, d-4cyanoalkyl, d-4alkyl, d-4hydroksyalkyl, d-4alkoksy, d-4alkoskyd-4alkyl, d-4alkylsulfonyld-4alkyl, d^alkoskykarbonyl, d^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci-4alkyl)amino, d-4alkylaminoCi-4alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi.4alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(d-4alkyl)aminod-4alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med
1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl); 4) Ci.5alkylX<13>Ci.5alkylX<14>R<73>(hvor X<13>og X<14>som kan være like eller forskjellige og er hver O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<74>C(0)-, -C(0)NR<75->, -S02NR<76->, NR<77>S02- eller-NR<78->(hvor R<74>, R<7>5,R76,R<77>og R<78>er hver uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<73>er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2.3alkyl); 5) R79 (hvor R<79>er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe (koblet via karbon eller nitrogen) med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci_4alkosky, Ci^alkoskyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl, d^alkoksykarbonyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci^alkylaminoi^alkyl, di(d-4alkyl)aminoCi-4alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(d-4alkyl)aminod-4alkoksy og en gruppe -(0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl)); 6) Ci.5alkylR<79>(hvor R<79>er som definert ovenfor); 7) C2-5alkenylR<79>(hvor R<79>er som definert ovenfor); 8) C2-5alkynylR<79>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 9) R80 (hvor R<80>er en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 4-6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe (koblet via karbon eller nitrogen) med 1-3 heteroatomer valgt fra O, N og S, i det pyridon, fenyl eller aromatisk heterosyklisk gruppe kan bære opp til 5 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, amino, d-*alkyl, d^alkoksy, Ci^hydroksyalkyl, Ci^aminoalkyl, d-4alkylamino, Ci^hydroksyalkoksy, karboksy, trifluormetyl, cyano, -C(0)NR81R82, -NR<83>C(0)R<84>(hvor R81, R82, R83 og R<84>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, Ci^alkyl eller Ci-3alkoskyC2.3alkyl) og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra C^alkyl)); 10) Ci.5alkylR<80>(hvor R<80>er som definert ovenfor); 11) Ci.5alkenylR<80>(hvor R<80>er som definert ovenfor); 12) Ci_5alkynylR<80>(hvor R<80>er som definert ovenfor); 13) Ci.5alkylX15R80(hvor X<15>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<85>C(0)-, -C(0)NR<86->, -S02NR87-, -NR<88>S02- eller-NR<89->(hvor R<85>, R<86>, R87, R88 og R<89>hver uavhengig representerer hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<80>er som definert ovenfor); 14) C2.5alkenylX<16>R<80>(hvor X<16>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<90>C(O)-, -C(0)NR<91->, -S02NR92-, -NR<92>S02- eller-NR<94->(hvor R<90>,R91, R92, R93 og R<94>er hver uavhengig hydrogen,Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<80>er som definert ovenfor); 15) C2.5alkynylX<17>R<80>(hvor X<17>er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<95>C(0)-, -C(0)NR96-, -S02NR97-, -NR<98>S02- eller-NR<99->(hvor R<95>,R96, R97, R98 og R<99>er hver uavhengig hydrogen Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<80>er som definert ovenfor); 16) Ci-4alkyrX1<8>Ci.4alkylR<80>(hvor X<18>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<100>C(O)-, -C(0)NR1<01->, -S02NR<102->, -NR<103>SO2- eller-NR<104->(hvor R<100>,R101,R<1>02,R<103>og R<104>hver uavhengig er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<80>er som definert ovenfor); 17) C^alkylX^C^alkylR79 (hvor X<18>og R<79>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl; 19) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci.4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl; 20) C^alkenylX^Ci^alkylR79(hvor X<18>og R<79>er som definert ovenfor);
21) C2.5alkynylX18Ci^alkylR79 (hvor X<18>og R<79>er som definert ovenfor); og
22) Ci^alkylR<105>(Ci^alkyl)x(X18)yR10<6>(hvor X<18>er som definert ovenfor, x er 0 eller 1, y er 0 eller 1 og R<105>og R<106>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl og en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det Ci-3alkylgruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og d^alkoksy og i det den sykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci-4alkoksy, Ci^alkoksyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl, Ci^alkoksykarbonyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi^alkyl, di(Ci-4alkyl)aminoCi^alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(Ci^alkyl)aminoCi^alkoksy og en gruppe -(-O-MCi^alkyOgringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl), med den forutsetningen at R<105>ikke kan være hydrogen);
og i tillegg hvor en hvilken som helst Ci-salkyl, C2-salkenyl eller C2-salkylnyl gruppe iR56X<10->kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino);
eller et salt derav, eller et promedikament derav, for eksempel en ester eller et amid for fremstilling av et medikament for anvendelse ved dannelse av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i varm-blodige dyr så som mennesker.
Ifølge et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelser ifølge formel I:
hvor:
ring C er en 9-10-leddet bisyklisk gruppe kan være mettet eller umettet, som kan vøre aromatisk eller ikke-aromatisk, og som eventuelt kan inneholde 1-3 heteroatomer valgt uavhengig fra O, N og S; Z er -O-, -NH-, -S-, -CH2- eller en direkte binding; R<1>er hydrogen, okso, halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci^alkyl, Ci-4alkoksymetyl, C^alkanoyl, C^halogenalkyl, cyano, amino, C2-5alkenyl, c2_5alkynyl, Ci.3alkanoyloksy, nitro, Ci^alkanoylamino, Ci^alkoksykarbonyl, Ci_4alkylsulfanyl, C^alkylsulfinyl, Ci^alkylsulfonyl, karbamoyl, N-Ci-4alkylkarbamoyl, N. N-dKCi^alkvDkarbamovl, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl, N1N-di(Ci^alkyl)aminosulfonyl, N-(Ci^alkylsulfonyl)amino, N-(Ci^alkylsulfonyl)-N-(Ci^alkyl)amino, N, N-di(Ci-4alkvlsulfonvl)amino eller en C3-7alkylenkjede koblet til to ringkarbonatomer; n er et tall fra 0 til 5; m er et tall fra 0 til 3; R<2>er hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkylsulfanyl, -NR3R<4>(hvor R<3>og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen eller Ci-3alkyl), eller R<5>X<1->(hvor X<1>er en direkte binding, -O-, -CH2-, -OC(O)-, C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<6>C(0)-, -C(0)NR<7->, -S02NR<8->, -NR<9>S02- eller NR<10->(hvor R<6>, R<7>, R<8>, R9 ogR10hver er uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<5>er valgt fra en av følgende 21 grupper: 1) hydrogen eller Ci-5alkyl som kan være usubstituert eller som kan være substitutert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor og amino; 2) C1.5alkylX<2>C(0)R<11>(hvorX2 er -O- eller -NR<12->(hvor R<12>er hydrogen, d_3alkyl eller Ci.3alkoksyC2.3alkyl) og R<11>er Ci.3alkyl, -NR13R14eller -OR15(hvor R<1>3,R14ogR1<5>som kan være like eller forskjellige er hver hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl)); 3) Ci.5alkylX<3>R<16>(hvor X<3>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR<17>C(0)-, -C(0)NR<18->, -S02NR19-, NR<20>SO2- eller-NR<21->(hvor R17,R18, R<19>, R20 og R<21>er hver uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<16>er hydrogen, Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl eller en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det Ci-3alkyl gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy,
halogen og Ci^alkosky og i det den sykliske gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl og d^alkoksy);
4) Ci-5alkylX<4>Ci-5alkylX<5>R<22>(hvorX4og X<5>som kan være like eller forskjellige er hver O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<23>C(0)-, -C(0)NR<24->, -S02NR25-, NR<26>S02- eller
-NR<27->(hvor R23,R24,R25, R26 og R<27>er hver uavhengig hydrogen, Ci_3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<22>er hydrogen eller Ci-3alkyl); 5) R28 (hvor R<28>er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe (koblet via karbon eller nitrogen) med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci_4alkosky, Ci^alkoskyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl; 6) Ci.5alkylR<28>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 7) C2-5alkenylR<28>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 8) C2-5alkynylR<28>(hvor R<28>er som definert ovenfor); 9) R29 (hvor R<29>er en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 4-6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe (koblet via karbon eller nitrogen) med 1-3 heteroatomer valgt fra O, N og S, i det pyridon, fenyl eller aromatisk heterosyklisk gruppe kan bære opp til 5 substituenter på et tilgjengelige karbonatom valgt fra hydroksy, halogen, amino, Ci-4alkyl, C^alkoksy, Ci-4hydroksyalkyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, Ci^hydroksyalkoksy, karboksy, trifluormetyl, cyano, -C(O)NR<3>0R3<1>, -NR<32>C(0)R<23>(hvor R30,R31, R32 og R<33>, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, d^alkyl eller Ci.3alkoskyC2-3alkyl)); 10) Ci.5alkylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 11) C2-5alkenylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 12) C2.5alkynylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 13) Ci.5alkylX6R<29>(hvor X<6>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<34>C(0)-, -C(0)NR35-, -S02NR36-, -NR<37>S02- eller-NR<38->(hvor R<3>4,R35,R36, R37 og R38 hver uavhengig representerer hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 14) C2.5alkenylX<7>R<29>(hvor X<7>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39C(0)-, -C(0)NR<40->,
-S02NR<41->, -NR<42>S02- eller-NR<43->(hvorR39,R40,R41, R42 og R<43>er hver
uavhengig hydrogen,Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 15) C2-5alkynylX<8>R<29>(hvor X<8>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<44>C(0)-, -C(0)NR<45->, -S02NR<46->, -NR<47>S02- eller-NR<48->(hvor R<4>4,R45,R46, R47 og R48 er hver uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 16) Ci.3alkylX<9>Ci.3alkylR29(hvorX<9>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<49>C(0)-, -C(0)NR50-, -SO2NR51-, -NR<52>S02- eller-NR<53->(hvor R<49>, R50,R51, R52 og R<53>er hver uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); 17) C^alkylX^-salkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl; 19) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl;
20) C2-5alkenylX<9>Ci^alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
21) C2-5alkynylX<9>Ci.4alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor);
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved dannelsen av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
Det er foretrukket at ring C er en 9-10-leddet aromatisk bisyklisk gruppe som kan eventuelt inneholde 1-3 heteroatomer valgt uavhengig fra O, N og S.
Mer foretrukket er ring C en 9-10-leddet heteroaromatisk bisyklisk gruppe som inneholder 1-3 heteroatomer valgt uavhengig fra O, N og S.
Ring C er spesielt en 9-10-leddet heteroaromatisk bisyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er ring C en 9-leddet heteroaromatisk bisyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, for eksempel indolyl.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er C ring en 10-leddet heteroaromatisk bisyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, for eksempel kinolinyl.
Ring er fortrinnsvis indolyl eller kinolinyl.
Det er foretrukket at X er -O-, -NH- eller -S- eller en direkte binding.
Det er foretrukket at Z er -O-, -NH- eller -S-.
Z er fortrinnsvis -O- eller -S-, spesielt -0-.
X<10>er fortrinnsvis en direktebinding. -O-, -S-, -NR<57>C(0)-, -NR<60>SO2- eller-NR<61->(hvor R<5>7, R60 og R<61>er hver uavhengig hydrogen, Ci_2alkyl eller Ci_2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X<10>er en direktebinding, -O-, -S-, -NR<57>C(0)-, -NR<60>SO2-(hvor R57 og R<60>er hver uavhengig hydrogen eller Ci-2alkyl) eller NH.
Det er mer foretrukket atX10er -O-, -S-, -NR<57>C(0)- (hvor R<57>er hydrogen eller Ci.2alkyl) eller NH.
X<10>er spesielt -O- eller -NR<57>C(0)- (hvor R<57>er hydrogen eller Ci-2alkyl), spesilelt -O- eller NHC(O), spesielt -0-.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er X<10>-O- eller en direkte binding.
Det er foretrukket at X<12>er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<68>C/0)-, -NR<71>S02- eller -NR7<2->(hvor R<6>8, R71 og R<72>er hver uavhengig hydrogen eller Ci.2alkyl eller C-i-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X<12>er -O-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR72"(hvor R<72>er hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er mer foretrukket at X<12>er -O- eller -NR<72->(hvor R<72>er hydrogen eller Ci-2alkyl).
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse X<12>er -O-, -S02-, - NR<71>S02- eller-NR<72->(hvorR71ogR7<2>er hver uavhengig hydrogen, Ci.2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket atX18er -O-, -S- eller -NR<104->(hvor R<104>er hydrogen, d-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket atX18er -O- eller -NR<104->(hvor R<104>er hydrogen eller d-2alkyl).
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er X<18>-O-, -CONR101-eller-NR<104->(hvor R<101>og R104er hver hydrogen eller d.2alkyl).
Det er foretrukket at R<67>er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci_3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci.3alkyl).
Det er foretrukket at R<67>er pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(0-MCi-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl).
Det er mer foretrukket at R<67>er pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt
fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
R<67>er spesielt pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra en gruppe -
(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
Det er foretrukket at R<79>er pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi.3alkyl, Ci.3alkylaminoCi.3alkoksy, di(Ci.3alkyl)aminoCi.3alkoksy og en gruppe -(0-MCi-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl).
Det er mer foretrukket at R<79>er pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt
fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci.3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci.2alkylsulfonylCi.3alkyl, Ci.3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe
-(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino). R<79>er spesielt pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
Det er fordelaktig at R<105>og R106 er hver uavhengig en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S, N, i det den sykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogenm, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci.2alkylsulfonylCi.3alkyl, Ci^alkoksykarbonyl, Ci.3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-O-MC1-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære 1 eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl);
Det er foretrukket at R105og R<106>er hver uavhengig valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci.2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci.3alkoksykarbonyl, Ci^alkylamino, di(Ci_3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(O-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci.3alkyl).
Det er mer foretrukket at R<105>og R<1>06 er hver uavhengig valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
R10<5>og R<106>er hver uavhengig valgt fra fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
Det er fordelaktig at R<1>er okso, halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci^alkyl, Ci-4alkoksymetyl, C^alkanoyl, C^halogenalkyl, cyano, amino, C2-5alkenyl, c2.5alkynyl, Ci-3alkanoyloksy, nitro, Ci^alkanoylamino, Ci^alkoksykarbonyl, Ci-4alkylsulfanyl, d^alkylsulfonyl, d^alkylsulfonyl, karbamoyl, N-Ci-4alkylkarbamoyl, N. N-dKCi^alkvQkarbamovl, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl, N1N-di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl, N^Ci^alkylsulfonylJamino, N-(Ci^alkylsulfonyl)-N-(Ci^alkyl)amino, NiN-di(Ci-4alkylsulfonyl)amino, em C3-7alkylenkjede koblet til to ring C karbonatomer, C^alkanoylaminoC^alkyl, karboksy eller en gruppe R56X1<0>(hvor X<10>er som definert ovenfor og R<56>er valgt fra en av følgende ni grupper: 1) Ci.5alkylX12R6<7>(hvor X<12>og R<67>er som definer ovenfor); 2) R79 (hvor R<79>er som definer ovenfor); 3) Ci.5alkylR<79>(hvor R<79>er som definer ovenfor); 4) C2-5alkenylR<79>(hvor R<79>er som definer ovenfor); 5) C2-5alkynylR<79>(hvor R<79>er som definer ovenfor); 6) d^alkylX^d^alkylR<79>(hvorX18og R<79>er som definer ovenfor); 7) C2-5alkenylX18d-4alkylR79 (hvor X<18>og R<79>er som definer ovenfor);
8) C2-5alkynylX<18>d-4alkylR79(hvor X<18>og R<79>er som definer ovenfor); og
9) d_3alkylR105(d_3alkyl)x(X<18>)yR106(hvor X<18>, x, y, R105 og R106 er som definert ovenfor;
og i tillegg hvor en hvilken som helst d-salkyl, C2-5alkenyl eller C2-5alkynylgruppe iR56X<10->kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino, med den forutsetningen at når X<10>er en direkte binding er R<56>ikke R<79>).
Det er foretrukket at R<1>er okso, halogen, hydroksy, d-2alkoksy, d-2alkyl, d-2alkoksymetyl, C2-3alkanoyl, d.2halogenalkyl, cyano, amino, C2-4alkenyl, C2.4alkynyl, C2-3alkanoyloksy, nitro, C2-3alkanoylamino, d-2alkoksykarbonyl, d-2alkylsulfanyl, d-2alkylsulfinyl, d-2alkylsulfonyl, karbamoyl, N-d-2alkylkarbamoyl, N, N-di(Ci.?alkvl)karbamovl, aminosulfonyl, N-d-2alkylaminosulfonyl, N, N-di(d-2alkvl)aminosulfonvl, N-(d-2alkylsulfonyl)amino, N-(Ci-2alkylsulfonyl)-N-(Ci-2alkyl)amino eller en C3-7alkylenkjede koblet til to ring C karbonatomer.
Det er mer foretrukket at R<1>er okso, hydroksy, d-2alkoksymetyl, amino, halogen, d-2alkyl, d-2alkoksy, trifluormetyl, cyano, nitro, C2-3alkanoyl.
R<1>er spesielt metyl, etyl, trifluormetyl eller halogen.
R<1>er spesielt metyl, fluor, klor eller brom, mer spesielt metyl eller fluor.
n er fortrinnsvis et tall fra 0 til 3.
n er fortrinnsvis 0, 1 eller 2.
m er fortrinnsvis et tall fra 0 til 2, mer foretrukket 1 eller 2, mest foretrukket 2.
X<1>er fortrinnsvis en direkte binding, -O-, -S-, -NR<6>C(0)-, -NR<9>S02- eller -NR<10->
(hvorR<6>, R9 og R<10>er hver uavhengig hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X<1>er en direkte binding, -O-, -S-, -NR<6>C(0)-, NR<9>S02-(hvor R6 og R<9>er hver uavhengig hydrogen eller Ci-2alkyl) eller NH.
Det er mer foretrukket at X<1>er -O- eller -NR<6>C(0)- (hvor R<6>er hydrogen eller Ci-2alkyl), mer spesielt -O- eller-NHC(O)-, spesielt -0-.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er X<1>O eller en direkte binding.
X<2>er fortrinnsvis -O- eller NR<12>(hvor R<12>er hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
X<3>er fortrinnsivs -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<17>C(0)-, -NR<20>SO2- eller-NR<21->
(hvor R<1>7, R20 ogR<21>er hver uavhengig hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
X<3>er fortrinnsvis -O-, -S-, -SO-, -S02- eller-NR<21->(hvor R<21>er hydrogen, C-i-2alkyl eller Ci.2alkyl eller Ci.2alkoksyetyl).
X<3>er fortrinnsvis -O- eller -NR<21->(hvor R<21>er hydrogen eller Ci-2alkyl).
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er X<3>-O-, -SO2-, - NR<20>SO2- eller-NR<21->(hvorR20ogR2<1>er hver uavhengig hydrogen, Ci.2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X<4>og X<5>som kan være like eller forskjellige er -O-, -S-, - SO-, -SO2- eller-NR<27->(hvor R<27>er hydrogen, Ci.3alkyl eller Ci.2alkoksyetyl).
Det er mer foretrukket at X<4>og X<5>som kan være like eller forskjellige er hver
-O- eller NH-.
Det er foretrukket at X<6>er -O-, -S- eller -NR<38->(hvor R<38>er hydrogen, Ci.2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X er -O- eller -NR<38->(hvor R<38>er hydrogen eller Ci.2alkyl).
X<7>er fortrinnsvis -O-, -S- eller -NR<43->(hvor R<43>er hydrogen, Ci.2alkyl eller C-i-2alkoksyetyl).
X<7>er fortrinnsvis -O- eller -NR<43->(hvor R<43>er hydrogen eller Ci.2alkyl).
X<8>er fortrinnsvis -O-, -S- eller -NR<48->(hvor R<48>er hydrogen, Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl).
X<8>er fortrinnsvis -O- eller -NR<48->(hvor R<48>er hydrogen eller Ci.2alkyl).
X<9>er fortrinnsvis -O-, -S- eller -NR<53->(hvor R<53>er hydrogen, Ci_2alkyl eller Ci_2alkoksyetyl).
X<9>er fortrinnsvis -O- eller -NR<53->(hvor R<53>er hydrogen eller Ci.2alkyl).
Ifølge et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er X<9>-O-, -CONR<50->eller - NR<53->(hvorR50 og R<53>er hver uavhengig hydrogen eller Ci.2alkyl).
R<28>er fortrinnsvis pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci.3alkyl).
R<28>er fortrinnsvis pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci.3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci.3alkylamino, di(Ci.3alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi_3alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi_3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
I en utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er R<28>pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino.
R<28>er fortrinnsvis pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci.3cyanoalkyl, Ci.3alkyl, Ci.3hydroksyalkyl, Ci_3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl og Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl.
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R<28>fortrinnsvis pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolino eller tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl og Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl.
Hvor R<29>er en 5-6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe har den fortrinnsvis 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, i det fortrinnsvis en er N, og kan være substituert som definert ovenfor.
R<29>er spesielt i en pyridon, fenyl, pyridyl, imidazolyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl eller pyridazinylgruppe, i det gruppen kan være substituert som definert ovenfor, fortrinnsvis en pyridon, pyridyl, imidazolyl, tiazolyl eller triazolylgruppe, spesielt en pyridon, pyridyl, imidazolyl eller triazolylgruppe i det gruppen kan vøre substituert som definert ovenfor.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<29>en pyridon, fenyl eller 4-6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe med 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, N og S, i det gruppen kan fortrinnsvis bære opp til 2 substituenter, mer foretrukket opp til en substituent, valgt fra gruppen av substituenter definert ovenfor.
I definisjonen av R<29>er hensiktsmessige substituenter valgt fra halogen, Ci-4alkyl, Ci^alkoksy, cyano og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan være en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl).
I definisjonen av R<29>er mer hensiktsmessige substituenter valgt fra klor, fluor, metyl, etyl, og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
Ifølge en ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse i definisjonen av R<29>er hensiktsmessige substituenter valgt fra halogen, Ci^alkyl, d^alkosky og cyano, mer hensiktsmessige substituenter er valgt fra klor, fluor, metyl og etyl.
Det er fordelaktig at R54ogR55er hver uavhengig en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkosky, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl og en gruppe
-(-0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra
O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci.3alkyl).
Det er foretrukket at R54ogR55 er hver valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci.3alkoksykarbonyl og en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl).
Der er mer foretrukket at R<54>og R55 er hver valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl og en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
R<54>og R<55>er hver spesielt valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra en gruppe -(0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
R<54>og R<55>er spesielt valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen er usubstituert.
R<2>er hensiktsmessig hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, amino eller R<5>X<1>-[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er valgt fra en av følgende 22 grupper:
1) oksiranylCi-4alkyl eller Ci-5alkyl som kan være usubstituert eller som kan være substitutert med en eller flere grupper valgt fra fluor, klor og brom, eller C2.5alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy og amino; 2) C2.3alkylX<2>C(0)R<11>(hvor X<2>er er som definert ovenfor og R<11>er Ci.3alkyl, - NR13R<14>eller -OR<15>(hvor R<13>, R14 ogR<15>som kan være like eller forskjellige er hver Ci-4alkyl eller Ci-2alkoksyetyl)); 3) C2^alkylX3R16 (hvor X<3>er som definert ovenfor og R<16>er hydrogen, Ci.3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl eller en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det Ci-3alkylgruppen kan være 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci.3alkoksy og i det den sykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci^alkoksy, Ci-4alkoskyCi-4alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl, Ci^alkoskykarbonyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi^alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi^alkyl, Ci-4alkylaminoCi-4alkoksy, di(Ci^alkyl)aminoCi-4alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-4alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl); 4) C2.3alkylX<4>C2.3alkylX<5>R<22>(hvorX4 ogX<5>er som definert ovenfor og R<22>er hydrogen eller Ci.3alkyl); 5) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 6) Ci.5alkylR<107>(hvor R<107>er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen er koblet til Ci-5alkyl gjennom et karbonatom og i det den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, C^alkoksy, Ci^alkoksyCi-4alkyl, Ci-4alkylsulfonylCi-4alkyl, d^alkoskykarbonyl, Ci^alkylamino, di(Ci-4alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi^alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi^alkyl, Ci.4alkylaminoCi-4alkoksy, di(Ci^alkyl)aminoCi-4alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-4alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl)) eller C2-C5alkylR<108>(hvor R<108>er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer hvor en er N og den andre kan bli valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen er koblet til C2-5alkyl gjennom et nitrogenatom og hvor den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci-4alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci^alkoksy, Ci^alkoksyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi-4alkyl, Ci^alkoskykarbonyl, Ci^alkylamino, dKd^alkylJamino, d-4alkylaminod-4alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi^alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(Ci_ 4alkyl)aminoCi^alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl)); 7) Ca^alkenylR109 (hvor R<1>0<9>er R<107>eller R<108>som definert ovenfor); 8) C^alkynylR<109>(hvor R<109>er R107eller R<108>som definert ovenfor); 9) R29 (hvor R<29>er som definert ovenfor); 10) Ci-5alkylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 11) C3-5alkenylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 12) C3.5alkynylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 13) d-5alkylX6R29 (hvor X<6>og R<29>er som definert ovenfor); 14) Ci.5alkenylX7R<29>(hvor X<7>og R<29>er som definert ovenfor); 15) C4.5alkynylX8R<29>(hvor X<8>og R<29>er som definert ovenfor); 16) C2-3alkylX<9>Ci-3alkylR<29>(hvor X<9>og R<29>er som definert ovenfor); 17) C2-3alkylX<9>Ci-3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, d^alkylamino, N, N-di(d-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-d^alkylaminosulfonyl og N, N-di(d-4alkyl)aminosulfonyl; 19) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, d^alkylamino, N, N-di(d-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-d^alkylaminosulfonyl og N, N-di(d-4alkyl)aminosulfonyl; 20) C2.5alkenylX<9>Ci-3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor);
21) C2.5alkynylX<9>Ci.3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
22) Ci.3alkylR<54>(Ci^alkyl)q(X<9>)rR<55>(hvorX<9>, q, r, R54 ogR5<5>er som definert ovenfor); og i tillegg hvor en hvilke som helst Ci.3alkyl, C2-5alkenyl eller C2.5alkynylgruppe i R<5>X<1->kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino].
Det er fordelaktig at R2 er hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, amino eller R<5>X<1>-[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er valgt fra en av følgende 22 grupper: 1) d^alkyl som kan være usubstituert eller som kan være substitutert med en eller flere grupper valgt fra fluor, klor og brom, eller C2-5alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy og amino; 2) C2.3alkylX<2>C(0)R<11>(hvor X<2>er er som definert ovenfor og R<11>er -NR13R14eller-OR<15>(hvor R<13>,R14ogR<15>som kan være like eller forskjellige er hver Ci-4alkyl eller Ci-2alkoksyetyl)); 3) C2-4alkylX<3>R16(hvor X<3>er som definert ovenfor og R<16>er en gruppe valgt fra Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidin, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl og tetrahydropyranyl, i det Ci-3alkylgruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci.2alkoksy og hvor syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl eller tetrahydropyranylgruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halgoen, cyano, Ci.3cyanoalkyl, Ci.3alkyl, Ci.3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi.3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidin, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl)); 4) C2-3alkylX<4>C2.3alkylX<5>R<22>(hvorX4 ogX5 er som definert ovenfor og R<22>er hydrogen eller Ci-3alkyl); 5) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 6) Ci^alkylR<110>(hvor R<110>er en gruppe valgt fra pyrroldinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl-1-yl, azetidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, i det gruppen er koblet til d^alkyl gjennom et karbonatom og i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halgoen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci.3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci.3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci.3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl)); 7) C3-4alkenylR<112>(hvor R112er R110eller R<111>som definert ovenfor); 8) C3-4alkynylR<112>(hvorR11<2>er R<110>eller R<111>som definert ovenfor); 9) R29 (hvor R29 er som definert ovenfor); 10) Ci-4alkylR<29>(hvor R29 er som definert ovenfor); 11) l-R<29>prop-1-en-3-yl eller 1-R<29>but-2-en-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor med den forutsetningen at når R<5>er 1-R<29>prop-1-en-3-yl, er R<29>koblet til alkenylgruppen via et karbonatom); 12) l-R<29>prop-1-yn-3-yl eller 1-R<29>but-2-yn-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor med den forutsetningen at når R<5>er 1-R<29>prop-1-yn-3-yl; er R<29>koblet til alkynylgruppen via et karbonatom); 13) Ci-5alkylX6R<29>(hvor X<6>og R29 er som definert ovenfor); 14) 1-(R29X7)but-2-en-4-yl (hvor X<7>og R<29>er som definert ovenfor); 15) 1-(R29X8)but-2-yn-4-yl (hvor X<8>og R<29>er som definert ovenfor); 16) C2-3alkylX<9>Ci.3alkylR<29>(hvor X<9>og R<29>er som definert ovenfor); 17) C2-3alkylX<9>Ci_3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkvl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N. N-dKCi^alkvQaminosulfonyl; 19) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci.4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N1N-di(Ci^alkyl)aminosulfonyl; 20) C2-4alkenylX<9>Ci.3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor);
21) C2-5alkynylX<9>Ci.3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
22) C1.3alkylR54(C1^alkyl)q(X<9>)rR<55>(hvor X<9>, q, r, R54 og R<55>er som definert ovenfor); og i tillegg hvor en hvilke som helst Ci-3alkyl, C2-salkenyl eller C2-5alkynylgruppe i R<5>X<1->kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino].
Det er foretrukket at R2 er hydroksy, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, cyano, amino eller R<5>X<1>-[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er valgt fra en av følgende 20 grupper: 1) Ci-3alkyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra fluor, klor og brom eller C2.3alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy og amino; 2) 2-(3,3-dimetylureido)etyl, 3-(3,3-dimetylureido)propyl, 2-(3-metylureido)etyl, 3-(3-metylureido)propyl, 2-ureidoetyl, 3-ureidopropyl, 2-( N, N-dimetylkarbamoyloksy)etyl, 3-(N1N-dimetylkarbamoyloksy)propyl, 2-(N-metylkarbamoyloksy)etyl, 3-(N-metylkarbamoyloksy)propyl, 2-(karbamoyloksy)etyl, 3-(karbamoyloksy)propyl, eller 2-(N-metyl-N-(butoksykarbonyl)amino)etyl; 3) C2-3alkylX3R<16>(hvor X<3>er som definert ovenfor og R<16>er en gruppe valgt fra Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, imidazolidinyl og tetrahydropyranyl i det gruppen er koblet til X<3>gjennom et karbonatom og i det Ci-3alkylgruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen og Ci-2alkoksy og hvor syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, imidazoldinyl eller tetrahydropyranylgruppen kan bære en substituent valgt fra okso, hydroksy, halgoen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-2alkyl, Ci-2hydroksyalkyl, Ci-2alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-2alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino)); 4) C2-3alkylX<4>C2-3alkylX<5>R<22>(hvorX4 ogX5 er som definert ovenfor og R<22>er hydrogen eller Ci.2alkyl); 5) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 6) Ci-3alkylR<110>(hvor R<110>er en gruppe valgt fra pyrroldinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, 1,3-dioksoan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, i det gruppen er koblet til Ci-3alkyl gjennom et karbonatom og i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci.3cyanoalkyl, Ci.2alkyl, Ci.2hydroksyalkyl, Ci.2alkoksy, Ci.2alkoksyCi.3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi.3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi.3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino)) eller C2-3alkylR<111>(hvor R<111>er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl og piperidino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-2cyanoalkyl, Ci-2alkyl, Ci-2hydroksyalkyl, Ci-2alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci-2alkoksykarbonyl, Ci.3alkylamino, di(Ci.3alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi.3alkyl, di(Ci^alkyl)aminoCi_3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(i-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)g ring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino)); 7) R29 (hvor R<29>er som definert ovenfor); 8) C3^alkylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 9) 1-R<29>but-2-en-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor); 10) 1-R29but-2-yn-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor); 11) Ci.3alkylX6R<29>(hvor X<6>og R29 er som definert ovenfor); 12) 1-(R29X7)but-2-en-4-yl (hvorX<7>og R<29>er som definert ovenfor); 13) 1-(R29X8)but-2-yn-4-yl (hvor X<8>og R<29>er som definert ovenfor); 14) C2.3alkylX<9>Ci^alkylR<29>(hvor X<9>og R<29>er som definert ovenfor); 15) C2-3alkylX<9>Ci-3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 16) C2.5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci.4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N1N-di(Ci^alkyl)aminosulfonyl; 17) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci.4alkvl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci-4alkvl)aminosulfonvl; 18) C2-3alkenylX9Ci-3alkylR28 (hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 19) C2-3alkynylX<9>Ci-3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og 20) Ci.3alkylR54(Ci.3alkyl)q(X9)rR55 (hvorX<9>, q, r, R54 ogR5<5>er som definert ovenfor); og i tillegg hvor en hvilke som helst Ci-salkyl, C2-salkenyl eller C2-5alkynylgruppe i R<5>X<1->kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og amino].
De er mer foretrukket at R2 er hydroksy, Ci-3alkyl, amino eller R<5>X<1->[hvor X<1>er som definert ovenfor og R5 er metyl, etyl, benzyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-(etylsulfinyl)etyl, 2-(etylsulfonyl)etyl, 2-(NiN-dimet<y>lsulfamo<y>l)et<y>l, 2-(N-metylsulfamoyl)etyl, 2-sulfamoyletyl, 2-(metylamino)etyl, 3-(metylamino)propyl, 2-(etylamino)etyl, 3-(etylamino)propyl, 2-( N, N-dimetvlamino)etvl, 3-(N1N-dimetylamino)propyl, 2-( N. N-dietvlamino)etvl, 3-(N1N-dietylamino)propyl, 2-(Nmetyl-N-metylsulfonylamino)etyl, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(metylpiperidino)etyl, 3-(metylpiperidino)propyl, 2-(etylpiperidino)etyl, 3-(etylpiperidino)propyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propyl, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etyl, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propyl, piperidin-3-ylmetyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-(piperidin-3-yl)etyl, 2-(piperidin-4-yl )etyl, 3-(piperidin-3-yl)propyl, 3-(piperidin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-2-yl)etyl, 3-(piperidin-2-yl)propyl, (1-metylpiperidin-3-yl)metyl, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metyl, 2-(metylpiperidin- 3-yl)etyl, 2-(metylpiperidin-4-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(metylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(metylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 -cyanometylpiperidin-4-yl)propyl, 2-
(e ty I p i pe rid i n-3-y I )ety 1, 2-(etylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(etylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(etylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)metyl>((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-isopropylpiperidin-2-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-3-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-2yl-)etyl, 2-(1 - isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-1- yl)propyl, (pyrrolidin-2-yl)metyl, 2-(pyrrolidin-1yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2- (N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etyl, 2-(2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propyl, 3-(2 hydroksyetylamino)propyl, 2-metyltiazol-4-ylmetyl, 2-acetamidotiazol-4-ylmetyl, 1-metylimidazol-2-ylmetyl, 2-(imidazol-1-yl)etyl, 2-(2-metylimidazol-1-yl)etyl, 2-(2-etylimidazol-1 -yl)etyl, 3-(2-metylimidazol-1 -yl)propyl, 3-(2-etylimidazol-1 - yl)propyl, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)etyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 3-(4-pyridyl)propyl, 2-(4-pyridyloksy)etyl, 2-(4-pyridylamino)etyl, 2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pyridyl)etyl, 2-(2-okso-imidazolidin-1-yl)etyl, 3-(2-okso-imidazolidin-1-yl)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyl, 3- (1,1-dioksotiomorfolino)propyl, 2-(2-metoksyetoksy)etyl, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(metylsulfinyl)propyl, 3-(metylsulfonyl)propyl, 3-(etylsulfinyl)propyl, 3-(etylsulfonyl)propyl, 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl)etyl, morfolino, 2-((N-(1-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N- metyl)amino)etyl, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etyl, 3-(4-oksidomorfolino)propyl, 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)etyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)propyl, 2-(2-morfolinoetoksy)etyl, 3-(2-morfolinoetoksy)propyl, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etyl, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propyl, 2-((2-(pyrrolidin-1 - yl)etyl)karbamoyl)vinyl, 3-((2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -yl, 1 -(2-pyrrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -(3piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -
(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -
(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl eller 1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 3-morfolino-2-hydroksypropyl, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropyl, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropyl, 3-piperidino-2-hydroksypropyl, (2R)-3-piperidino-2-hydroksypropyl, (2S)-3-piperidino-2-hydroksypropyl, 3-pyrrolidin-1-yl-2-hydroksypropyl, (2R)-3-pyrrolidin-1-yl-2-hydroksypropyl, (2S)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, 3-(1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(1-metylpiperazin-4-yl )-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, 3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, 3-(isopropylamino )-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, 3-(Nj.N-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(NiN-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl eller (2S)-3-(NiN-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl].
R<2>er spesielt Ci.3alkyl, amino eller R<5>X<1>-[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er etyl, benzyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifIuorety1, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-(etylsulifnyl)etyl, 2-(etylsulfonyl)etyl, 2-(N1N-dimetylsulfamoyl)etyl, 2-(N-metylsulfamoyl)etyl, 2-sulfamoyletyl, 2-(metylamino)etyl, 3-(metylamino)propyl, 2-(etylamino)etyl, 3-(etylamino)propyl, 2-(N1N-dimetylamino)etyl, 3-( N, N-dimetylamino)propyl, 2-(N1N-dietylamino)etyl, 3-(N1N-dietylamino)propyl, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etyl, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(metylpiperidino)etyl, 3-(metylpiperidino)propyl, 2-(etylpiperidino)etyl, 3-
(etylpiperidino)propyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propyl, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etyl, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propyl, piperidin-3-ylmetyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-(piperidin-3-yl)etyl, 2-(piperidin-4-yl)etyl, 3-(piperidin-3-yl)propyl, 3-(piperidin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-2-yl)etyl, 3-(piperidin-2-yl)propyl, (1-metylpiperidin-3-yl)metyl, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metyl, 2-(metylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(metylpiperidin-4-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(metylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(metylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 -cyanometylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(etylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(etylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(etylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(etylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)metyl>((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-isopropylpiperidin-2-ylmetyl, l-isopropylpiperidin-3-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-2-yl)etyl, 2-(1 - isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-1- yl)propyl, (pyrrolidin-2-yl)metyl, 2-(pyrrolidin-1yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2- (N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etyl, 2-(2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propyl, 3-(2-hydroksyetylamino)propyl, 2-metyltiazol-4-ylmetyl, 2-acetamidotiazol-4-ylmetyl, 1-metylimidazol-2-ylmetyl, 2-(imidazol-1-yl)etyl, 2-(2-metylimidazol-1-yl)etyl, 2-
(2-etylimidazol-1 -yl)etyl, 3-(2-metylimidazol-1 -yl)propyl, 3-(2-etylimidazol-1 - yl)propyl 2-(1,2>3-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)etyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 3-(4-pyridyl)propyl, 2-(4-pyridyloksy)etyl, 2-(4-pyridylamino)etyl, 2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pyridyl)etyl, 2-(2-okso-imidazolidin-1-yl)etyl, 3-(2-okso-imidazolidin-1-yl)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyl, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propyl, 2-(2-metoksyetoksy)etyl, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(metylsulfinyl)propyl, 3-(metylsulfonyl)propyl, 3-(etylsulfinyl)propyl, 3-(etylsulfonyl)propyl, 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl)etyl, morfolino, 2-((N-(1-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((NI metyl-N-4-pyridyl)amino)etyl, 3-(4-oksidomorfolino)propyl, 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)etyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)propyl, 2-(2-morfolinoetoksy)etyl, 3-(2-morfolinoetoksy)propyl, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etyl, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propyl, 2-((2-(pyrrolidin-1 - yl)etyl)karbamoyl)vinyl, 3-((2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -yl, 1 -(2-pyrrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmeyl, 1-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -
(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(2-azetidinyletyl)piperidin-4- ylmetyl,
1- (3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 3-morfolino-2-hydroksypropyl, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropyl, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropyl, 3-piperidino-2-hydroksypropyl, (2R)-3-piperidino-2-hydroksypropyl, (2S)-3-piperidino-2-hydroksypropyl, 3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, (2R)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, (2S)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, 3-(1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, 3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, 3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(isopropylamino)-2- hydroksypropyl, (2S)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, 3-( N, N-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(NiN-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl eller (2S)-3-(N1N-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl].
Det er mer foretrukket atR2 er Ci-3alkyl, amino ellerR<5>X<1>-[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er etyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-(etylsulfinyl)etyl, 2-(etylsulfonyl)etyl, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etyl, 2-(N-metylsulfamoyl)etyl, 2-sulfamoyletyl, 2-(metylamino)etyl, 3-(metylamino)propyl, 2-(etylamino)etyl, 3-(etylamino)propyl, 2- ( N, N-dimetvlamino)etvl, 3-(N1N-dimetylamino)propyl, 2-(N1N-dietylamino)etyl, 3- (N1N-dietylamino)propyl, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etyl, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(metylpiperidino)etyl, 3-(metylpiperidino)propyl, 2-(etylpiperidino)etyl, 3-(etylpiperidino)propyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propyl, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etyl, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propyl, piperidin-3-ylmetyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-(piperidin-3-yl)etyl, 2-(piperidin-4-yl)etyl, 3-(piperidin-3-yl)propyl, 3-(piperidin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-2-yl)etyl, 3-(piperidin-2-yl)propyl, (1-metylpiperidin-3-yl)metyl, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metyl, 2-(metylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(metylpiperidin-4-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(metylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(metylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1 - cyanometylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 -cyanometylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(e ty I p i pe rid i n-3-yl )ety 1, 2-(etylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(etylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(etylpiperidin-4-yl)propyl, ((2metoksyetyl)piperidin-3-yl)metyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2metoksyetyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4yl)metyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-isopropylpiperidin-2-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-3-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1-isopropylpiperidin-2yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(1-
(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)etyl, 3-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)propyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, (pyrrolidin-2-yl)metyl, 2-(pyrrolidin-1yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1 ,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2-N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etyl, 2-(2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2 metoksyetylamino)propyl, 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propyl, 3-(2 hydroksyetylamino )propyl, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etyl, 2-(1>2,3-triazol-2-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)etyl>4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 3-(4pyridyl)propyl, 2-( 4-pyridyloksy)etyl, 2-(4-pyridylamino)etyl, 2-(4-okso-1,4-dihydro-1 pyridyl)etyl, 2-(2-okso-imidazolidin-1-yl)ethyl, 3-(2-okso-imidazolidin-1-yl)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyl, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propyl, 2-(2-metoksyetoksy)etyl, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(metylsulfinyl)propyl, 3-(metylsulfonyl)propyl, 3-(etylsulfinyl)propyl, 3-(etylsulfonyl)propyl, 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl)etyl, morfolino, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-metyl)-N-4pyridyl)amino)etyl, 3-(4-oksidomorfolino)propyl, 2-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)etyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)propyl, 2-(2-morfolinoetoksy)etyl, 3-(2-morfolinoetoksy)propyl, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etyl, 3-( tetrahydropyran-4-yloksy)propyl, 2-(2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)vinyl, 3-((2-(pyrrolidin-1 - yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -yl, 1 -(2-pyrrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(2-piperidinyletyl)piperidin)-4-ylmetyl, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1 -(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetyl, -
(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetyl, 1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetyl, 3-morfolino-2-hydroksypropyl, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropyl, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropyl, 3-piperidino-2-hydroksypropyl, (2R)-3-piperidino-2-hydroksypropyl, (2S)-3-piperidino-2-hydroksypropyl, 3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, (2R)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, (2S)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropyl, 3-(1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(1-metylpiperazin-4-yl )-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropyl, 3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl,
(2R)-3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, (2S)-3(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropyl, 3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2S)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropyl, 3-(N,N--diisopropylamino)-2-hydroksypropyl, (2R)-3-(N1N-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl eller (2S)-3-(N1N-diisopropylamino)-2-hydroksypropyl].
I et annet aspekt er etoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 3-metoksypropoksy, 2-(metylsulfinyl)etoksy, 2-(metylsulfonyl)etoksy, 2-(etylsulfinyl)etoksy , 2-(etylsulfonyl)etoksy , 2-(N1N-dimetylsulfamoyl)etoksy , 2-(N-metylsulfamoyl)etoksy, 2-sulfamoyletoksy, 2-(metylamino)etoksy , 3-(metylamino)propoksy, 2-(etylamino)etoksy , 3-(etylamino)propoksy , 2-( N, N-dimetylamino)etoksy, 3-( N, N-dimetylamino)propoksy, 2-( N, N-dietylamino)etoksy, 3-(NiN-dietylamino)propoksy, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoksy, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-(metylpiperidino)etoksy , 3-(metylpiperidino)propoksy , 2-(etylpiperidino)etoksy, 3-(etylpiperidino)propoksy, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etoksy, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propoksy, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etoksy, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propoksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-(piperidin-3-yl)etoksy, 2-(piperidin-4-yl)etoksy, 3-(piperidin-3-yl)propoksy , 3-(piperidin-4-yl)propoksy, 2-(piperidin-2-yl)etoksy, 3-(piperidin-2-yl)propoksy, (1 -metylpiperidin-3yl)-metoksy, (1 -metylpiperidin-4-yl)metoksy, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metoksy, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metoksy, 2-(metylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(metylpiperidin-4-yl)etoksy, 2-(1 -cyanometylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(1 - cyanometylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(metylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(metylpiperidin-4-yl)propoksy, 3-(1 -cyanometylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(1 - cyanometylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(etylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(etylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(etylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(etylpiperidin-4-yl)propoksy, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)metoksy, ((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metoksy, 2- ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)etoksy, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etoksy, 3- ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propoksy, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)propoksy, (1-(2metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metoksy, (1-(2- metylsulfonyletyl)piperidin-4yl)metoksy, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etoksy, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propoksy, 1 -isopropylpiperidin-2-ylmetoksy, l-isopropylpiperidin-3-ylmetoksy, 1- isopropylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(1-isopropylpiperidin-2-yl)etoksy, 2-(1-isopropylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propoksy, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(piperidin-4-yloksy)etoksy, 3-(piperidin-4 yloksy)propoksy, 2-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)etoksy, 3-(1-(cyanometyl)piperidin-4-yloksy)propoksy, 2-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)etoksy, 3-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)propoksy, 2-(piperazin-1-yl)etoksy, 3-(piperazin-1-yl)propoksy, (pyrrolidin-2-yl)metoksy, 2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metoksy, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metoksy, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metoksy, (1,3-dioksolan-2-yl)metoksy, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etoksy, 2-(2-metoksyetylamino)etoksy, 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy , 2-(2-hydroksyetylamino)etoksy , 3-(2-metoksyetylamino)propoksy , 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propoksy , 3-(2-hydroksyetylamino)propoksy , 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy , 2-(1,2,3-triazol-2-yl)etoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy>2-(1,2,4-triazol-4-yl)etoksy ,4-pyridylmetoksy, 2-(4-pyridyl)etoksy , 3-(4-pyridyl)propoksy , 2-(4-pyridyloksy)etoksy , 2-(4-pyridylamino)etoksy , 2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pyridyl)etoksy, 2-(2-okso-imidazolidin-1-yl)etoksy, 3-(2-okso-imidazolidin-1-yl)propoksy , 2-tiomorfolinoetoksy, 3-tiomorfolinopropoksy, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etoksy , 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy , 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 3-(metylsulfinyl)propoksy, 3-(metylsulfonyl)propoksy, 3-(etylsulfinyl)propoksy , 3-(etylsulfonyl)propoksy , 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl)etoksy , 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl), N-metyl)amino)etoksy , 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etoksy , 3-(4-oksidomorfolino)propoksy , 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)etoksy , 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)propoksy, 2- (2-morfolinoetoksy)etoksy, 3-(2-morfolinoetoksy)propoksy, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etoksy, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propoksy, 2-((2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)karbamoyl)vinyl, 3-((2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)karbamoyl)prop-2- en-1-yloksy, 1-(2-pyrrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1-(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1-(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1 -(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1 -(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetoksy, 1 -(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetoksy,
1 -(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetoksy, 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropoksy, (2S)- 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, 3-piperidino-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-piperidino-2-hydroksypropoksy, (2S)-3-piperidino-2-hydroksypropoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropoksy, (2S)-3-pyrrolidin-1 -yl-2-hydroksypropoksy, 3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropoksy, (2S)-3-(1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroksypropoksy, 3- N. N-dietylamino)-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-(NiN-dietylamino)-2-hydroksypropoksy, (2S)-3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropoksy>3-(isopropylamino)-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropoksy, (2S)-3-(isopropylamino)-2-hydroksypropoksy, 3-( N. N-diisopropylamino)-2-hydroksypropoksy, (2R)-3-(NiN-diisopropylamino)-2-hydroksypropoksy eller (2S)-3-(N1N-diisopropylamino)-2-
hydroksypropoksy.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er R2 hydroksy, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, cyano, amino eller R<5>X<1->[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er valgt fra en av følgende 21 grupper: 1) Ci.5alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere fluoratomer, eller C2-salkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy og amino; 2) C2-3alkylX<2>C(0)R<11>(hvor X<2>er som definert ovenfor og R<11>er Ci-3alkyl, - NR13R<14>eller -OR<15>(hvor R<13>, R14 ogR<15>som kan være like eller forskjellige er hver Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl)); 3) C2-4alkylX<3>R16(hvor X<3>er som definert ovenfor og R<16>er hydrogen, Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl eller en 5-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det Ci.3alkylgruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci-3alkoksy og den sykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl og Ci^alkoksy); 4) C2.3alkylX<4>C2.3alkylX<5>R<22>(hvorX4 ogX5 er som definert ovenfor og R<22>er hydrogen eller Ci-3alkyl); 5) Ci.5alkylR<129>(hvor R<129>er en 5-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen er koblet til Ci-salkyl gjennom et karbonatom og i det den heterosykliske gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, d^alkoksy, Ci^alkoksyCi-4alkyl og Ci^alkylsulfonylCi^alkyl) eller C2-5alkylR<130>(hvor R<130>er en 5-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer hvor en er N og den andre er valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen er koblet til C2.5alkyl gjennom et nitrogenatom og den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, Ci^hydroksyalkyl, Ci^alkoksy, Ci^alkoksyCi^alkyl og Ci-4alkylsulfonylCi-4alkyl); 6) C3-4alkenylR<131>(hvor R<131>er R<129>eller R<130>som definert ovenfor); 7) C3-4alkynylR<131>(hvor R<131>er R<129>eller R<130>som definert ovenfor); 8) R29 (hvor R<29>er som definert ovenfor); 9) Ci.5alkylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 10) C3-5alkenylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 11) C3.5alkynylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 12) Ci.5alkylX6R<29>(hvor X<6>og R<29>er som definert ovenfor); 13) C4-5alkenylX7R<29>(hvor X<7>og R<29>er som definert ovenfor); 14) C4.5alkynylX8R<29>(hvor X<8>og R<29>er som definert ovenfor); 15) C2.3alkylX<9>Ci.2alkylR<29>(hvor X<9>og R<29>er som definert ovenfor); 16) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 17) C2.3alkylX<9>Ci-2alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl; 19) C2.5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl;
20) C2-5alkenylX<9>Ci.3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
21) C2-5alkynylX<9>Ci.3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor)].
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er R<2>fortrinnsvis hydroksy, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, cyano, amino eller R<5>X<1->[hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er valgt fra en av følgende 21 grupper: 1) d^alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere fluoratomer, eller C2^alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy og amino; 2) C2.3alkylX<2>C(0)R<11>(hvorX2 er som definert ovenfor og R<11>er-NR<13>R<14>eller -OR<15>(hvor R<13>, R14 ogR<15>som kan være like eller forskjellige er hver Ci-2alkyl eller Ci-2alkoksyetyl)); 3) C2-4alkylX<3>R16(hvor X<3>er som definert ovenfor og R<16>er en gruppe valgt fra Ci-3alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og tetrahydropyranyl i det gruppen er koblet til X<3>gjennom et karbonatom og hvor Ci-3alkylgruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci-3alkoksy og hvor syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgruppen kan bære en substituent valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci^alkyl, Ci-4hydroksyalkyl og Ci^alkoksy); 4) C2.3alkylX<4>C2.3alkylX<5>R<22>(hvorX4 og X<5>er som definert ovenfor og R<22>er hydrogen eller Ci-3alkyl); 5) Ci-5alkylR<132>(hvor R<132>er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, i det gruppen er koblet til Ci^alkyl gjennom et karbonatom og gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl og Ci-2alkylsulfonylCi.3alkyl) eller C2^alkylR133 (hvor R<133>er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl og piperidino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cynaoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl og Ci-2alkylsulfonylCi.3alkyl); 6) C3-4alkenylR<134>(hvor R<1>3<4>er R132 eller R<133>som definert ovenfor); 7) C3-4alkynylR<134>(hvorR13<4>er R<132>eller R<133>som definert ovenfor); 8) R29 (hvor R<29>er som definert ovenfor); 9) Ci^alkylR29 (hvor R<29>er som definert ovenfor); 10) 1-R29prop-1-en-3-yl eller 1-R<29>but-2-en-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor med den forutsetningen at når R<5>er 1-R<29>prop-1-en-3-yl,er R<29>koblet til alkenylgruppen via et karbonatom); 11) 1-R<29>prop-1-yn-3-yl eller 1-R<29>but-2-yn-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor med den forutsetningen at når R<5>er 1-R<29>prop-1-yn-3-yl, er R<29>koblet til alkynylgruppen via et karbonatom), 12) Ci.5alkylX6R<29>(hvor X<6>og R<29>er som definert ovenfor); 13) 1-(R29X7)but-2-en-4-yl (hvor X<7>og R<29>er som definert ovenfor); 14) 1-(R29X8)but-2-yn-4-yl (hvor X<8>og R<29>er som definert ovenfor); 15) C2-3alkylX<9>Ci.2alkylR<29>(hvor X<9>og R<29>er som definert ovenfor); 16) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 17) C2.3alkylX<9>Ci-2alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 18) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkyl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci^alkvl)aminosulfonyl; 19) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, amino, Ci^alkylamino, N. N-dKCi^alkvDamino, aminosulfonyl, N-Ci^alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci-4alkvl)aminosulfonyl;
20) C2-4alkenylX<9>Ci-3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
21) C2^alkynylX<9>Ci.3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor)].
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R<2>hydroksy, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci-3alkyl, cyano, amino eller R<5>X<1->[hvor X<1>er som definert ovenfor og R5 er valgt fra en av følgende 19 grupper: 1) Ci-3alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere fluoratomer, eller C2.3alkyl som kan være usubstituert eller substituert med en eller to grupper valgt fra hydroksy og amino; 2) 2-(3,3-dimetylureido)etyl, 3-(3,3-dimetylureido)propyl, 2-(3-metylureido)etyl, 3-(3-metylureido)propyl, 2-ureidoetyl, 3-ureidoetyl, 2-( N. N- dimetylkarbamoyloksy)etyl, 3-(N1N-dimetylkarbamoyloksy)propyl, 2-(N-metylkarbamoyletoksy)etyl, 3-(N-metylkarbamoyloksy)propyl, 2-(karbamoyloksy)etyl, 3-(karbamoyloksy)propyl; 3) C2-3alkylX3R<16>(hvor X<3>er som definert ovenfor og R<16>er en gruppe valgt fra Ci-2alkyl, syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og tetrahydropyranyl i det gruppen er koblet til X<3>gjennom et karbonatom og i det C1-2alkylgruppen kan bære 1-2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen og Ci-2alkoksy og hvor syklopentyl, sykloheksyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgruppen kan bære en substituent valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-2alkyl, Ci-2hydroksyalkyl og Ci-4alkoksy); 4) C2-3alkylX<4>C2-3alkylX<5>R<22>(hvorX4 og X<5>er som definert ovenfor og R<22>er hydrogen eller Ci-2alkyl); 5) Ci-2alkylR<132>(hvor R<132>er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-ditiolan-2-yl og 1,3-ditian-2-yl, i det gruppen er koblet til Ci-2alkyl gjennom et karbonatom og i det gruppen kan være en substituent valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl og Ci-2alkylsulfonylCi.3alkyl) eller C2-3alkylR<133>(hvor R<133>er en gruppe valgt fra morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-yl og pyrrolidin-1-yl i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl og Ci-2alkylsulfonylCi.3alkyl); 6) R29 (hvor R<29>er som definert ovenfor); 7) Ci^alkylR<29>(hvor R<29>er som definert ovenfor); 8) 1-R<29->but-2-en-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor); 9) 1-R<29>but-2-yn-4-yl (hvor R<29>er som definert ovenfor); 10) Ci.5alkylX6R<29>(hvor X<6>og R29 er som definert ovenfor); 11) 1 -(R29X7)but-2-en-4-yl (hvorX<7>og R<29>er som definert ovenfor); 12) 1-(R29X8)but-2-yn-4-yl (hvor X<6>og R<29>er som definert ovenfor); 13) etylX<9>metylR<29>(hvorX<9>og R<29>er som definert ovenfor); 14) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 15) etylX<9>Ci.2alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); 16) C2-5alkenyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, amino, Ci-4alkylamino, N, N-di(Ci-4alkvl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci.4alkvl)aminosulfonvl; 17) C2-5alkynyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere fluoratomer eller med en eller to grupper valgt fra hydroksy, amino, Ci^alkylamino, N, N-di(Ci-4alkvl)amino, aminosulfonyl, N-Ci-4alkylaminosulfonyl og N, N-di(Ci-4alkvl)aminosulfonvl;
18) C2-3alkenylX<9>Ci-3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor); og
19) C2-3alkynylX<9>Ci_3alkylR<28>(hvor X<9>og R<28>er som definert ovenfor)].
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R2 fortrinnsvis hydroksy, Ci.3alkyl, amino eller R<5>X<1>-[hvor X<1>er som definert ovenfor og R5 er metyl, etyl, benzyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-( N, N-dimetvlsulfamovl)etvl, 2-(N-metylsulfamoyl)ethyl, 2-sulfamoyletyl, 2-( N, N-dimetvlamino)etyl, 3-( N, N-dimetvlamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(metylpiperidino)etyl, 3-(metylpiperidino)propyl, 2-(etylpiperidino)etyl, 3-(etylpiperidino)propyl, 2-((2metoksyetyl)piperidino)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propyl, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etyl, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propyl, piperidin-3-ylmetyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-(piperidin-3-yl)etyl, 2-(piperidin-4-yl)etyl, 3-(piperidin-3-yl)propyl, 3-(piperidin-4-yl)propyl, (1-metylpiperidin-3-yl)metyl, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metyl, (1 -cyanometylpiperidin-4-yl)metyl, 2-(metylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(metylpiperidin-4-yl)etyl, 2-(1 -cyanometylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(metylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(metylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(etylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(etylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(etylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(etylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)methyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2metoksyetyl)piperidin-4-yl)propyl, (1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metyl, (1-(2metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2- metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-isopropylpiperidin-2-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-3-ylmetyl, 1 -isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1 - isopropylpiperidin-2-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, (pyrrolidin-2-yl)metyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)etyl, 3-(pyrrolidin-l-yl)propyl, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etyl, 2-(2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propyl, 3-(2-hydroksyetylamino)propyl, 2-metyltiazol-4-ylmethyl, 2-acetamidotiazol-4-ylmetyl, 1-metylimidazol-2-ylmetyl, 2-(imidazol-1-yl)etyl, 2-(2-metylimidazol-1-yl)etyl, 2-(2-etylimidazol-1 -yl)etyl, 3-(2-metylimidazol-1 -yl)propyl, 3-(2-etylimidazol-1 - yl)propyl, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)etyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 3-(4-pyridyl)propyl, 2-(4-pyridyloksy)etyl, 2-(4-pyridylamino)etyl, 2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pyridyl)etyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyl, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propyl, 2-(2-metoksyetoksy)etyl, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(metylsulfinyl)propyl, 3-(metylsulfonyl)propyl, 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-1 -yl)etyl, morfolino, 2-((N-(1-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etyl, 3-(4-oksidomorfolino)propyl, 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)etyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)propyl, 2-(2-morfolinoetoksy)etyl, 3-(2-morfolinoetoksy)propyl, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etyl, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propyl, 2-((2-(pyrrolidin-1 - yl)etyl)carbamoyl)vinyl eller 3-((2-(pyrrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -yl].
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er R<2>spesielt Ci-3alkyl, amino eller R5X1- [hvor X<1>er som definert ovenfor og R5 er etyl, benzyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-( N, N-dimetylsulfamoyl)etyl, 2-(N-metylsulfamoyl)etyl, 2-sulfamoyletyl, 2-( N, N-dimetylamino )etyl, 3-( N, N-dimetvlamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3- morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(metylpiperidino)etyl, 3-(metylpiperidino)propyl, 2-(etylpiperidino)etyl, 3-(etylpiperidino)propyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propyl, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etyl, 3 -((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propyl, piperidin-3-ylmetyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-(piperidin-3-yl)etyl, 2-(piperidin-4-yl)etyl, 3-(piperidin-3-yl)propyl, 3-(piperidin-4-yl)propyl, (1-metylpiperidin-3-yl)metyl, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metyl, 2-(metylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(metylpiperidin-4-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(metylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(metylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1 - cyanometylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 -cyanometylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(e ty I p i pe rid i n-3-y I )ety 1, 2-(etylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(etylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(etylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)metyl>((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-isopropylpiperidin-2-ylmetyl, l-isopropylpiperidin-3-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-2-yl)etyl, 2-(1 - isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, (pyrrolidin-2-yl)metyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl, 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etyl, 2-(2-hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propyl, 3-(2-hydroksyetylamino)propyl, 2-metyltiazol-4-ylmetyl, 2-acetamidotiazol-4-ylmetyl, 1-metylimidazol-2-ylmetyl, 2-(imidazol-l-yl)etyl, 2-(2-metylimidazol-1-yl)etyl, 2-(2-etylimidazol-1-yl)etyl, 3-(2-metylimidazol-1-yl)propyl, 3-(2-etylimidazol-1-yl)propyl, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)etyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 3-(4pyridyl)propyl, 2-(4-pyridyloksy)etyl, 2-(4- pyridylamino)etyl, 2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pyridyl)etyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyl, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propyl, 2-(2-metoksyetoksy)etyl, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl>3-(metylsulfinyl)propyl, 3-(metylsulfonyl)propyl, 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl)etyl, morfolino, 2-((N-(1-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-^meyl)amino)etyl, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etyl, 3-(4-oksidomorfolino)propyl, 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)etyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)propyl, 2-(2-morfolinoetoksy)etyl, 3-(2-morfolinoetoksy)propyl, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etyl, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propyl, 2-((2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)karbamoyl)vinyl eller 3-((2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1-yl].
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er R<2>spesielt Ci-3alkyl, amino eller R5X1- [hvor X<1>er som definert ovenfor og R<5>er etyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-(metylsulfinyl)etyl, 2-(metylsulfonyl)etyl, 2-( N, N-dimetylsulfamoyl)etyl, 2-(N-met<y>lsulfamo<y>l)etvl, 2-sulfamoyletyl, 2-( N, N-dimetylamino)etyl, 3-( N, N-dimetvlamino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(metylpiperidino)etyl, 3-(metylpiperidino)propyl, 2-(etylpiperidino)etyl, 3-(etylpiperidino)propyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propyl, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etyl, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propyl, piperidin-3-ylmetyl, piperidin-4-ylmetyl, 2-(piperidin-3-yl)etyl, 2-(piperidin-4-yl)etyl, 3-(piperidin-3-yl)propyl, 3-(piperidin-4-yl)propyl, (1-metylpiperidin-3-yl)metyl, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metyl, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metyl, 2-(metylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(metylpiperidin-4-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(metylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(metylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1 - cyanometylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 -cyanometylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(etylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(etylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(etylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(etylpiperidin-4-yl)propyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)metyl, ((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metoksyetyl)-piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2- metoksyetyl)piperidin-4-yl)propyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metyl, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etyl, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propyl, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propyl, 1-isopropylpiperidin-2-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-3-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-2-yl)etyl, 2-(1 - isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propyl, 3-(1 -isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 - isopropylpiperidin-4-yl)propyl, 2-(piperazin-1-yl)etyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, (pyrrolidin-2-yl)metyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)etyl, 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metyl, (1,3-dioksolan-2-yl)metyl, 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl), 2-(2-metoksyetylamino)etyl, 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etyl, 2-(hydroksyetylamino)etyl, 3-(2-metoksyetylamino)propyl, 3-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)propyl, 3-(2-hydroksyetylamino)propyl, 2-tiomorfolinoetyl, 3-tiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyl, 3-( 1,1-dioksotiomorfolino)propyl, 2-(2-metoksyetoksy)etyl, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etyl, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl>3-(metylsulfinyl)propyl, 3-(metylsulfonyl)propyl, morfolino, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etyl, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etyl, 3-(4-oksidomorfolino)propyl, 2-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)etyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)propyl, 2-(2-morfolinoetoksy)etyl, 3-(2-morfolinoetoksy)propyl, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etyl, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propyl, 2-((2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)karbamoyl)vinyl eller 3-((2-(pyrrolidin-1 yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1-yl].
Ifølge en ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R2 spesielt metoksy, (2-metoksyetoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 3-metoksypropoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, benzyloksy, 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etoksy, 3-(tetrahydropyran-4-yloksy)propoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(imidazol-1-yl)etoksy, 3-(imidazol-1-yl)propoksy 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etoksy, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy ,2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy , 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy, 2-( ,2,4-triazol-1-yl)etoksy , 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etoksy, 2-( N, N-dimetvlamino)etoksv. 3-( N, N- dimetylamino)propoksy, 2-(N-metoksyacetyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-metoksyacetyl-N-metylamino)propoksy, 1 -metylpiperidin-3-ylmetoksy, 1 - metylpiperidin-4-ylmetoksy, (1-cyanometylpiperidin-3-yl)metoksy, (1-cyanometylpiperidin-4-yl)metoksy, 2-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(1-cyanometylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(1-cyanometylpiperidin-4-yl)propoksy, ((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)metoksy, ((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metoksy, 2-N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy, 4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-yloksy, 2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(2-oksopyrrolidin-1yl)propoksy, (pyrrolidin-2-yl)metoksy, 2-(pyrrolidin-1 -yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy, 2-(2-(pyrrolidin-1 -yl)etoksy)etoksy, (2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metoksy, 2-(2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy)etoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-(metylpiperidino)etoksy, 3-(metylpiperidino)propoksy, 2-(etylpiperidino)etoksy, 3- (etylpiperidino)propoksy, 2-((2-metoksyetyl)piperidino)etoksy, 3-((2-metoksyetyl)piperidino)propoksy, 1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-ylmetoksy, 1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etoksy, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propoksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-(piperidin-3-yl)etoksy, 2-(piperidin-4-yl)etoksy, 3-(piperidin-3-yl)propoksy, 3-(piperidin-4-yl)propoksy, 2-(metylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(metylpiperidin-4-yl)etoksy>3-(metylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(etylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(etylpiperidin-4-yl)etoksy , 3-(etylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(etylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)etoksy, 2-((2-metoksyetyl)piperidin-4- yl)etoksy, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-3-yl)propoksy, 3-((2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)propoksy, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etoksy, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propoksy, 1 -isopropylpiperidin-2-ylmetoksy, l-isopropylpiperidin-3-ylmetoksy, 1 -isopropylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(1 -isopropylpiperidin-2-yl)etoksy, 2-(1 - isopropylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(1-isopropylpiperidin-2-yl)propoksy, 3-(1 -isopropylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(1 - isopropylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)etoksy>3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy)propoksy, 2-(2-morfolinoetoksy)etoksy, 3-(2-morfolinoetoksy)propoksy, 2-((2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)karbamoyl)vinyl eller 3-((2-
pyrrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -yl.
Når en av R2 substituentene er R<5>X<1->er substituenten R<5>X<1>fortrinnsvis i 6- eller 7-posisjonen av kinazolinringen, fortrinnsvis i 7-posisjonen til kinazolinringen.
Når en av R2 substituentene er i 6-posisjonen av kinazolinringen er den fortrinnsvis hydrogen, halogen, Ci-3alkyl, trifluormetyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkylsulfanyl eller -NR<3>R<4>(hvor R3 og R4 er som definert ovenfor).
Når en av R2 substituentene er i 6-posisjonen av kinazolinringen er den fortrinnsvis Ci^alkoksy, spesielt metoksy.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelser med formel 1 a:
[hvor:
ring C, R<1>, R<2>, n og Z er som definert ovenfor med den forutsetningen at R<2>ikke er hydrogen og at Z ikke er CH2eller en direkte binding; og R<2a>er hydrogen, halogen, Ci-3alkyl, trifluormetyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkylsulfanyl, - NR<3a>R<4a>(hvor R<3>a ogR4a, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen eller Ci.3alkyl) eller R<5a>(CH2)zaX<1a>(hvor R<5a>er en 4, 5- eller 6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci^cyanoalkyl, Ci^alkyl, d^hydroksyalkyl, Ci-4alkoksy, Ci^alkoksyCi^alkyl, Ci^alkylsulfonylCi^alkyl, d^alkoksykarbonyl, Ci^aminoalkyl, Ci^alkylamino, di(Ci^alkyl)amino, Ci^alkylaminoCi^alkyl, di(Ci_4alkyl)aminoCi-4alkyl, Ci^alkylaminoCi^alkoksy, di(Ci^alkyl)aminoCi^alkoksy og en gruppe -(-0-)t(Ci^alkyl)gringD (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en 4-6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl), za er et tall fra 0 til 4 og X<1a>er en direkte binding, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<6a>C(0)-, _C(0)NR<7a->, -S02NR<8a->, - NR<9a>S02- eller -NR<10a->(hvor R<6a>,R<7>a,R8<a>, R<9a>og R10a er hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl eller Ci-3alkoksyC2.3alkyl)):
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere og amider, for fremstilling av et medikament for anvendelse i produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelser med formel la:
[hvor:
ring C, R<1>, R<2>, n og Z er som definert ovenfor med den forutsetningen at R<2>ikke er hydrogen og at Z ikke er CH2eller en direkte binding; og R<2a>er hydrogen, halogen, Ci-3alkyl, trifluormetyl, Ci-3alkoksy, Ci-3alkylsulfanyl, - NR<3a>R<4a>(hvor R<3>a ogR4a, som er like eller forskjellige, er hver hydrogen eller Ci.3alkyl) eller R<5a>(CH2)zaX<1a>(hvor R<5a>er en 5- eller 6-leddet mettet heterosyklisk gruppe med 1-2 heteroatomer, valgt uavhengig fra O, S og N, i det den heterosykliske gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci^alkyl, d^hydroksyalkyl og d^alkoksy, za er et tall fra 0 til 4 og X<1a>er en direkte binding, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<6a>C(0)-, - C(0)NR<7a->, -S02NR8a-, -NR9aS02- eller -NR10a- (hvor R6a, R7a,R8a,R9a og R10a er hver uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl));
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved dannelse av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
X<1a>er fortrinnsvis -O-, -S-, -NR<6a>C(0)-, -NR<9a>S02- eller -NR<10a->(hvor R<6a>,R9aog R<10a>er hver uavhengig hydrogen, Ci_2alkyl eller Ci.2alkoksyetyl).
Det er foretrukket at X<1a>er -O-, -S-, -NR<6a>CO-, -NR<9a>S02- (hvor R6a og R<9a>er hver uavhengig hydrogen eller Ci_2alkyl) eller NH.
X1<a>er fortrinnsvis -O-, -S-, -NR<6a>CO- (hvor R<6a>er hydrogen eller Ci.2alkyl) eller
NH.
X<1a>er spesielt -O- eller -NR<6a>CO- (hvor R<6a>er hydrogen eller Ci.2alkyl), spesielt -O- eller -NHCO-, spesielt -O-
za er fortrinnsvis et tall fra 1 til 3.
R5a er fortrinnsvis en gruppe valgt fra pyrrolidnyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi.3alkyl, Ci.3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)g ring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino, i det den sykliske gruppen kan bære en eller flere substituenter valgt fra Ci-3alkyl).
Mer foretrukket er R<5a>en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, cyano, Ci-3cyanoalkyl, Ci-3alkyl, Ci-3hydroksyalkyl, Ci-3alkoksy, Ci-2alkoksyCi-3alkyl, Ci-2alkylsulfonylCi-3alkyl, Ci.3alkoksykarbonyl, Ci-3alkylamino, di(Ci-3alkyl)amino, Ci-3alkylaminoCi-3alkyl, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkyl, Ci-3alkylaminoCi-3alkoksy, di(Ci-3alkyl)aminoCi-3alkoksy og en gruppe -(-0-)f(Ci-3alkyl)g ring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
R5a er spesielt pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino eller tiomorfolino, i det gruppen kan bære en eller to substituenter valgt fra gruppen -
(-0-)f(Ci-3alkyl)gring D (hvor f er 0 eller 1, g er 0 eller 1 og ring D er en heterosyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, metylpiperazinyl, piperidinyl, azetidinyl, morfolino og tiomorfolino).
Ifølge et ytterliger aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R<5a>fortrinnsvis en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-2alkyl, Ci-2hydroksyalkyl og Ci-2alkoksy.
R2<a>er fortrinnsvis C^alkyl, C^alkoksy, amino eller R<5a>(C<H>2)zaX<1a>(hvor R5a,X1aog za er som definert ovenfor). En annen fordelaktig verdi for R<2a>er hydrogen.
R<2a>er fortrinnsvis metyl, etyl, metoksy, etoksy eller R<5a>(C<H>2)zaX<1a>(hvor R5a,X1aog za er som definert ovenfor). En annen foretrukket verdi av R<2a>er hydrogen.
R<2a>er fortrinnsvis metyl, etyl, metoksy, etoksy eller R<5a>(CH2)zaX<1a>(hvor R<5a>er en gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolino og tiomorfolino i det gruppen kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-2alkyl, Ci.2hydroksyalkyl og Ci-2alkoksy, X<1a>er-O-, -S-, -NR<6a>C(0)-, - NR<9a>S02- (hvorR6aogR9<a>er hver uavhengig hydrogen eller Ci.2alkyl) eller NH og za er et tall fra 1 til 3).
R<2a>er spesielt metyl, metoksy eller R<5a>(CH2)zaX<1a>(hvor R<5a>,X1aogzaer som definert ovenfor).
R<2a>er spesielt metoksy.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelser ifølge formel Ib:
[hvor:
ring C, R1,R2, R<2a>og n er som definert ovenfor med den forutsetningen atR<2>ikke er hydrogen; og
Zb er -O- eller -S-;
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, spesielt estere og amider, for fremstilling av et medikament for anvendelse i produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i varmblodige dyr så som mennesker.
Zb er fortrinnsvis -0-.
Ifølge et ytterliger aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser med formel II:
[hvor:
ring C, R1,R2, R<2a>, Zb og n er som definert ovenfor med den forutsetningen at R<2>ikke er hydrogen og ekskludering av forbindelsene: 6,7-dimetoksy-4-(1-naftylsulfanyl)kinazolin, 6,7-dimetoksy-4-(2-naftylsulfanyl)kinazolin, 6,7-dimetoksy-4-(1-naftyloksy)kinazolin og 6,7-dimetoksy-4-(2-naftyloksy)kinazolin;
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser med formel Ila:
[hvor:
ring C, R1,R2, R<2a>, Zb og n er som definert ovenfor med den forutsetningen at R<2>ikke har noen av følgende verdier: hydrogen, substituert eller usubstituert Ci.5alkyl, halogen eller fenoksy og som
ekskluderer forbindelsene:
6,7-dimetoksy-4-(1-naftylsulfanyl)kinazolin, 6,7-dimetoksy-4-(2-naftylsulfanyl)kinazolin, 6,7-dimetoksy-4-(1-naftyloksy)kinazolin og 6,7-dimetoksy-4-(2-naftyloksy)kinazolin;
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
Ifølge et ytterligere ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser med formel Mb:
[hvor:
ring C, R1,R2, R<2a>, Zb og n er som definert ovenfor med den forutsetningen at R<2>ikke har følgende verdier: hydrogen, substituert eller usubstituert Ci-salkyl, halogen, Ci-salkoksy, C2-5alkenyl, fenoksy eller fenylCi-salkoksy;
og salter derav, og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(2-naftyloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 4-(4-klorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(4-metylkinolin-7- yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(kvinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin: 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin.
4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin. 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin,
6- metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin,
(R,S)-4-(3-fluorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin,
4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, 7- (3- N, N-dimetvlaminopropoksv)-6-metoksv-4-(2-metvlindol-5-vloksv)kinazolin, 6- metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)kinazolin, 7- (2-( N, N-dietvlamino)etoksv)-6-metoksv-4-(2-metvlindol-5-vloksv)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-1-yl)etoksy)kinazolin, 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(1 H-1,2,4-triazoM -yl)etoksy)kinazolin, 6- metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-(6-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin,' 7- (3-(metylsulfonyl)propoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin, 7-(3-(N1N-dimetylamino)propoksy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin,
4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolinT
7-(2-(N1N-dietylamino)etoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperidin-2-yl)etoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperidin-1-yl)etoksy)kinazolin, 4-(indol-6-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 7-(3-(etylsulfonyl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin,
7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
7-(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
6- metokst-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-N-metylamino)etoksy)kinazolin og 7- (2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
og salter derav spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere og amider.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6- metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, 7- ((1-cyanometyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-metylpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoksy) kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etoksy)kinazolin>6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-(4-metylpiperazin-1-yl )etoksy)etoksy)kinazoli n,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin 6-metoksy-7-(1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)-kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((2-(2-pyrrolidin-1-yletyl)karbamoyl)vinyl)
kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-4-yloksy)etoksy)kinazolin, 6- metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoksy)kinazolin,
7- (2-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoksy)kinazolin, 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)kinazolin, 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin, 7-(3-( N, N-dimetylamino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 7-(3-(NiN-dietylamino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 7-(3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pyridyloksy)etoksy)kinazolin, 4-(indol-6-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 7-(1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin, 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
7-(2-(1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
7-(2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
7-(3-( N, N-dietvlamino)-2-hvdroksvpropoksv)-6-metoksv-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
7-(3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinasolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(4-pyridyloksy)etoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, (2R)-6-metoksy-(2-metyl-1H-indol-5-yloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)kinazolin,
(5R)-6-metoksy-4-(2-metyl-1H-indol-5-yloksy)-7-(2-oksopyrrolidin-5-ylmetoksyjkinazolin,
4-(4-bromoindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)-piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin,
(2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin,
(2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin,
(2S)-7-(2-hydroksy-3-((N1N-diisopropyl)amino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin,
(2S)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
(2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
(2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
(2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolinT
4-(3-fluor-kinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 4-(3-fluor-kinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy)-4-(1 H-pyrrolo[2,3-b ]pyridin-5-yloksy)kinazolin,
(2S)-6-metoksy-(2-metyl-1H-indol-5-yloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)kinazolin og
4-(6-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin,
og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere og amider.
Mer spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter (6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin>4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin>4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin,
4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy) kinazolin,
4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazolin, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin og
4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazolin,
og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere og amider.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter følgelig de hvor fremstillingen derav er beskrevet i eksemplene 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 og 166, og salter derav spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere og amider.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor de hvor fremstillingen derav er beskrevet i eksemplene 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 og 250, og salter derav spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere og amider.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter følgelig de hvor fremstillingen derav er beskrevet i eksemplene 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 og 322.
og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere og amider.
I en annen utførelsesform innbefatter foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-6-yloksy)kinazolin, (S)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinozolin-7-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(1-naftyloksy)kinazolin, 4-(1 H-indazol- 5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6,7-dimetoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinolin-6-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-7-((2-piperidin-1-yl)etoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kvinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
4-(2-klor-1H-benzimidazol-5-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
4-(2,4-dimetylkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4 yl)metoksy)kinazolin,
4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 4-(1,3-benzotiazol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6- metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1 ,4-benzoksazin-6-yloksy)kinazolin,
7- hydroksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yloksy)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(tetrahydropyran-4-yloksy)etoksy)kinazolin,
6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(1,2-sykloheptanbenzimidazol-5- yloksy)kinazolin,
6- metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-2-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(3-okso-1,2-dihydro-3H-indazol-1-yl)kinazolin,
4-(2,3-dihydro-1H-indan-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metyl-4-okso-4H-krom-7-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(4-metyl-4H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metyl-4-okso-4H-krom-7-yloksy)-7-((3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin,
6- metoksy-4-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy)kinazolin,
7- benzyloksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin,
4-(2,4-dimetylkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinazolin-7-yloksy)kinazolin, 6- metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)kinazolin,
7- hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin, 6>7-dimetoksy-4-(2-metyl-1H-benzimidazol-5-yloksy)kinazolin,
og salter derav spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, spesielt estere og amider.
I en annen utførelsesform innbefatter spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse 6-metoksy-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinolin-6-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin,
(R)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-(2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinolin-6-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 4-(4-klorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, 4-(7-hydroksy-2-naftyloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, 6- metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin,
7- (2-( N, N-dimetvlamino)etoksv)-6-metoksv-4-(2-metvlindol-5-vloksv)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin>
(S)-6-metoksy-7-((2-okso-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin,
og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
En spesielt foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-1-yl)etoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin, 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6- metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(2-naftyloksy)kinazolin, 7- (3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-(1-metylpiperazin-4-yl)propoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 4-(4-klorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin, 6- metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)-kinazolin,
7- ((1-cyanometylpiperidin-4-yl)metoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin.
4-(3-fluorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)kvinazolin, 6- metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kvinazolin, 7- (3-(N1N-dimetylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
7-(3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-(1-metylpiperazin-4-yl)etoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-mofrolinoetoksy)etoksy)kinazolin 6-metoksy-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy)kinazolin, 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin,
og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
I et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er foretrukne forbindelser 6-metoksy-7-((1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-pyrrolidin-1-yl)etylkarbamoyl)vinyl)kinazolin,
4-(3-cyanokinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(4-trifluormetylkinolin-7-yloksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metyl-1H-benzimidazol-5-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
4-(3-karbamoylkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(1-metylpiperazin-4-yl)propoksy)kinazolin,
6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin,
og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel estere, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
En spesielt foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin og salter derav, spesielt hydrokloridsalter derav og promedikamenter derav for eksempel ester, amider og sulfider, fortrinnsvis estere og amider.
For å unngå tvil er det å bemerke at når en gruppe i beskrivelsen angis som "nedenfor definert" eller "definert ovenfor" omfatter nevnte gruppe den første forekommende og bredeste definisjonen, samt hver og alle foretrukne definisjoner for den gruppen.
I denne beskrivelsen dersom ikke annet er angitt innbefatter betegnelsen "alkyl" bpde lineære og forgrenede alkylgrupper, med referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke kun for den linære versjonen. En analog kombinasjon gjelder for andre generiske termer. Dersom ikke annet er angitt refererer betegnelsen "alkyl" fortrinnsvis til kjeder med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Betegnelsen "alkoksy" som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt "alkyl"-0-grupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor. Betegnelsen "aryl" som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt en C6-10arylgruppe som kan om ønskelig bære en eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, alkoksy, nitro, trifluormetyl og cyano (hvor alkyl og alkoksy er som definert ovenfor). Betegnelsen "aryloksy" som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt "aryl"-0-grupper hvor "aryl" er som definert ovenfor. Betegnelsen "sulfonyloksy" som anvendt heri refererer til alkylsulfonyloksy og arylsulfonyloksygrupper hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Betegnelsen "alkanoyl" som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt formyl og alkylC=0 grupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor, for eksempel C2alkanoyl er etanoyl og refererer til CH3C=0, Cialkanoyl er formyl og refererer til CHO. I denne beskrivelsen dersom ikke annet er angitt innbefatter betegnelsen "alkenyl" både lineære og forgrenede alkenylgrupper, men referanser til individuelle alkenylgrupper som som 2-butenyl er spesifikke for kun den lineære versjonen. Dersom ikke annet er angitt refererer betegnelsen "alkenyl" til kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. I denne beskrivelsen dersom ikke annet er angitt innbefatter betegnelsen "alkenyl" både lineære og forgrenede alkenylgrupper, mens referanser til individuelle alkynylgrupper så som 2-butynyl er kun spesifikke for den lineære versjonen. Dersom ikke annet er angitt refererer betegnelsen "alkynyl" fortrinnsvis til kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. Dersom ikke annet er angitt angir betegnelsen "halogenalkyl" en alkylgruppe som definert ovenfor som bærer en eller flere halogengrupper, så som for eksempel trifluormetyl.
For å unngå tvil, hvor R2 har en verdi omfattende substituert eller usubstituert Ci-5alkyl er R2 valgt fra Ci-3alkyl eller fra en gruppeR<5>X<1>hvor X<1>er en direkte binding eller -CH2- og R<5>er Ci-salkyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor, klor, brom og amino.
I foreliggende oppfinnelse er det å bemerke at en forbindelse ifølge formel I eller et salt derav kan utvise fenomenet tautomerisme og at formeltegningene i beskrivelsen bare kan representere en av de mulige tautomere formene. Det er videre å bemerke at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form som inhiberer VEGF reseptor tyrosin kinase aktivitet og er ikke begrenset kun til en hvilke som helst tautomer form anvendt innenfor formeltegningene. Formeltegningene i denne beskrivelsen kan kun representere en av de mulige tautomere formene og det er å bemerke at beskrivelsen omfatter alle mulige tautomere former av forbindelsene som blir tegnet ikke bare de formene som det er blitt mulig å vise grafisk heri.
Det er å bemerke at forbindelser ifølge formel I eller et salt derav kan inneha et hvilket som helst asymmetrisk karbonatom. Et slikt asymmetrisk karbonatom er også involvert i tautomerismen beskrevet ovenfor, og det er å bemerke at foreliggende oppfinnelse omfatter en hvilken som helst chiral form (inkludert både rene enantiomerer, skalemiske og racemiske blandinger) samt en hvilke som helst tautomer form som inhiberer VEGF reseptor tyrosin kinase aktiviteten, og er ikke kun begrenset til en hvilke som helst tautomer form eller chiral form anvendt innenfor formeltegningene. Det er å bemerke at oppfinnelsen omfatter alle optiske og diastereomerer og inhiberer VEGF reseptor tyrosin kinase aktiviteten. Det er videre å bemerke at navnene på chirale forbindelser (R,S) angir en hvilke som helst skalemisk eller racemisk blanding, mens (R) og (S) angir enantiomerer. I fravær av (R,S), (R) eller (S) i navnet er det å bemerke at navnet refererer til en hvilke som helst skalemisk eller racemisk blanding, hvor en skalemisk blanding inneholder R og S enantiomerer i en hvilke som helst relativ proporsjon og en racemisk blanding inneholder R og S enantiomerer i forholdet 50:50.
Det er å bemerke at visse forbindelser ifølge formel I og salter derav kan eksistere i solvaterte samt usolvaterte former så som for eksempel hydrerte former. Det er å bemerke at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som inhiberer VEGF reseptor tyrosin kinase aktiviteten.
For å unngå tvil er det å bemerke at når X<1>for eksempel er en gruppe med formel -NR6C(0)- er det nitrogenatomet som bærer R6 gruppen som er koblet til kinazolinringen og karbonyl (C(O)) gruppen er koblet til R<5>, mens når X<1>for eksempel er en gruppe med formel -C(0)NR7- er det karbonylgruppen som er koblet til kinazolinringen og nitrogenatomet som bærer R7 gruppen er koblet til R<5>. En lignende konvensjon gjelder for de andre to atom X<1>bindende gruppene så som -NR<9>S02- og -S02NR<8-.>Når X<1>er -NR<10->er det nitrogenatomet som bærer R<10>gruppen som er koblet til kinazolinringen og til R<5>. En analog konvensjon gjelder for de andre gruppene. Det er videre å bemerke at når X<1>er -NR<10->og R<10>er Ci-3alkoksyC2-3alkyl er det C2-3alkylgruppen som er koblet til nitrogenatomet til X<1>og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene.
For å unngå tvil er det å bemerke at i en forbindelse med formel I når R<5>for eksempel er en gruppe med formel Ci-3alkylX<9>Ci-3alkylR<29>er det den terminale Ci-3alkylgruppen som er koblet til X<1>, likeledes når R5 for eksempel er en gruppe med formel C2.5alkenylR<28>er det C2.5alkenylgruppen som er koblet til X<1>og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene. Når R5 er en gruppe 1-R<29>prop-1-en-3-yl er det første karbonet hvortil gruppen R<29>er koblet og det er det tredje karbonet som er koblet til X<1>og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene.
For å unngå tvil er det å bemerke at i en forbindelse med formel I når R<5>for eksempel er R28 og R28 er en pyrrolidinylring som bærer en gruppe -(-O-)f(Ci-4alkyl)gring D, er det -O- eller Ci^alkyl som er koblet til pyrrolidinylringen hvis ikke f og g begge er 0 når det er ring D som er koblet til pyrrolidinylringen og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene.
For å unngå tvil er det å bemerke at når R<29>bærer en Ci-4aminoalkyl substituent er det Ci^alkylgruppen som er koblet til R<29>, mens når R<29>bærer en d^alkylamino substituent er det aminogruppen som er koblet til R29 og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene.
For å unngå tvil er det å bemerke at når R<28>bærer en Ci-4alkoksyCi-4alkyl substituent er det d^alkylgruppen som er koblet til R28 og en analog konvensjon gjelder for de andre gruppene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I som definert ovenfor samt salter derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være nyttige for fremstilling av forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan for eksempel innbefatte syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I som definert ovenfor som er tilstrekkelig basiske for å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter innbefatter for eksempel salter med uorganiske eller organiske syrer som tilveiebringer farmasøytisk akseptable anioner så som med hydrogenhalider, (spesielt saltsyre eller hydrobromsyre hvor saltsyre er spesielt foretrukket) eller med svovel- eller fosforsyre, eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg når forbindelsene med formel I er tilstrekkelig sure kan farmasøytisk akseptable salter bli dannet med en uorganisk eller organisk base som tilveiebringer et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser innbefatter for eksempel et alkalimetallsalt, så som natrium eller kaliumsalt, et jordalkalisk metallsalt så som kalsium eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
En forbindelse med formel I, eller et salt derav, og andre forbindelser ifølge oppfinnelsen (som definert nedenfor) kan bli fremstilt ifølge en hvilke som helst fremgangsmåte kjent å kunne anvendes for fremstilling av kjemisk beslektede forbindelser. Slike fremgangsmåter innbefatter for eksempel de som er beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjonsnr. 0520722, 0566226, 0602851 og 0635498. Slike fremgangsmåter innbefatter også for eksempel fast fase syntese. Slike fremgangsmåter er gitt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er som beskrevet nedenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ved standardprosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i vedlagte eksempler. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnåd ved analoge prosedyrer som de som er illustrert og hører inn under det som er kjent for fagfolk innen organisk kjemi.
Følgende fremgangsmåte (a) til (f) og (i) og (iv) utgjør ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.
Syntese av forbindelser med formel I
(a) Forbindelser med formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel III:
(hvor R<2>og m er som definert ovenfor og L<1>er en fortrengbar gruppe), med en forbindelse ifølge formel IV:
(hvor ring C, R<1>, Z og n er som definert ovenfor) for å oppnå forbindelser med formel I og salter derav. En hensiktsmessig fortrengbar gruppe L<1>er for eksempel en halogen, alkoksy (fortrinnsvis Ci^alkoksy), aryloksy, alkylsulfanyl, arylsulfanyl, alkoksyalkylsulfanyl eller sulfonyloksygruppe, for eksempel klor, brom, metoksy, fenoksy, metylsulfanyl, 2-metoksyetylsulfanyl,
metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonylgruppe.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en base. En slik base er for eksempel en organisk amin base så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabisyklo[5.4.0]undek-7-ene, tetrametylguanidin eller for eksempel, et alkalimetall eller jordalkalisk metallkarbonat eller hydroksid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Alternativt er en slik base for eksempel et alkalimetallhydrid, foreksempel natriumhydrid, eller et jordalkalisk metall eller jordalkalisk metallamid, for eksempel natriumamid, natrium bis(trimetylsilyl)amid, kaliumamid eller kalium bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel så som toluen, eller et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som N. N-dimetylformamid, N. N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-one eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området på for eksempel 10 til ISO^C, fortrinnsvis i området 20 til 90oC.
Når det er ønskelig å oppnå syresaltet kan den frie basen bli behandlet med en syre så som hydrogenhalid, for eksempel hydrogenklorid, svovelsyre, en sulfonsyre, for eksempel metansulfonsyre eller karboksylsyre, for eksempel eddiksyre eller sitronsyre, ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
(b) fremstilling av forbindelser ifølge formel I og salter derav hvor minst en R2 erR<5>X<1>hvor R<5>er som definert ovenfor og X<1>er -O-, -S-, -OC(O)- eller -NR<10->
(hvor R<10>er uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) kan bli oppnådd ved omsetning, hensiktsmessig nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) av en forbindelse ifølge formel V:
(hvor ring C, Z,R<1>, R2 og n er som definert ovenfor ogX<1>er som definert ovenfor i denne delen og s er et tall fra 0 til 2) med en forbindelse ifølge formel
VI:
(hvor R5 og L<1>er som definert ovenfor), L<1>er en fortrengbar gruppe for eksempel en halogen eller sulfonyloksygruppe så som en brom, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe eller L<1>kan bli dannet in situ fra en alkohol under standard Mitsunobu betingelser ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, kapittel 2, David L Hughes). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fortrinnsvis ved en temperatur i området, for eksempel 10 til IS<O>^C, hensiktsmessig ved omtrent 50°C. (c) Forbindelser med formel I og salter derav hvor minst en R2 er R<5>X<1>hvor R<5>er som definert ovenfor og X<1>er -O-, -S-, -OC(O)- eller -NR<10->(hvor R<10>er hydrogen, d^alkyl eller Ci.3alkoksyC2-3alkyl) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VII:
med en forbindelse ifølge formel VIII:
(hvorL<1>,R1, R<2>, R<5>, ring C, Z, n og s er alle som definert ovenfor og X<1>er som definert ovenfor i denne delen). Reaksjonen kan hensiktsmessig bli utført i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fortrinnsvis ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 100°C. (d) Forbindelser ifølge formel I og salter derav hvor minst en R2 er R<5>X<1>hvor X<1>er som definert ovenfor ogR5 er Ci-salkylR<113>, hvor R<113>er valgt fra en av følgende seks grupper: 1) X<19>Ci.3alkyl (hvor X<19>er -O-, -S-, -S02-, -NR<114>C(0)- eller-NR<115>S02- (hvor R114 ogR<115>som kan være like eller forskjellige er hver hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl); 2) NR116R117 (hvor R<116>og R<117>som kan være like eller forskjellige er hver hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl); 3) X^d-galkylX^<22>(hvorX20er-O-, -S-, -S02-, -NR<118>C(0)-, -NR<119>S02- eller -NR<120->(hvor R<1>18,R<1>19ogR1<20>som kan være like eller forskjellige er hver hdyrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) og X<5>og R<22>er som definert heri); 4) R28 (hvor R<28>er som definert ovenfor); 5) X21R29 (hvor X<21>er-O-, -S-, -S02-, -NR<121>C(0)-, -NR<122>S02-, eller-NR123- (hvorR121, R<1>22ogR<123>som kan være like eller forskjellige er hver hydrogen, Ci.3alkyl eller Ci.3alkoksyC2-3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor); og 6) X<22>Ci.3alkylR<29>(hvorX22er-O-, -S-, -S02-, -NR<124>C(0)-, -NR<125>S02- eller-NR<126->(hvorR124, R<1>25ogR<126>er hver uavhengig hydrogen, Ci.3alkyl eller Cl3alkoksyC2.3alkyl) og R<29>er som definert ovenfor);
og R<113>kan i tillegg bli valgt fra følgende tre grupper:
7) R29 (hvor R29 er som definert ovenfor); 8) X<22>C^alkylR<28>(hvorX22og R<28>er som definert ovenfor); og 9) R54(Ci-4alkyl)q(X9)rR55 (hvor q, r,X<9>,R54ogR5<5>er som definert ovenfor); kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel IX:
(hvor L\ X\ R\R<2>, ring C, Z, n og s er som definert ovenfor) med en forbindelse ifølge formel X:
(hvor R<113>er som definert ovenfor for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel I eller et salt derav. Reaksjonen kan hensiktsmessig bli oppnådd i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og fordelaktig i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), og ved en temperatur i området, for eksempel 0 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 50°C.
Fremgangsmåtene (a) og (b) er foretrukket i forhold til fremgangsmåtene (c) og (d).
Fremgangsmåte (a) er foretrukket i forhold til fremgangsmåtene (b), (c) og (d). (e) Fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor en eller flere av substituentene (R<2>)mer representert ved -NR<1>27R<128>, hvor en (og den andre er hydrogen) eller bådeR127og R<128>er<C>i-3alkyl, kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelser ifølge formel I hvor substituenten (R<2>)mer en aminogruppe og et alkyleringsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base som definert ovenfor. Slike alkyleringsmidler er Ci-3alkylgrupper som bærer en fortrengbar gruppe som definert ovenfor så som Ci-3alkylhalider for eksempel Ci_3alkylklorid, bromid eller jodid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og ved en temperatur i området på for eksempel 10 til lOO^C, hensiktsmessig ved omtrent omgivelsestemperatur. Fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvor en eller flere av substituenten R2 er en aminogruppe kan bli oppnådd ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse ifølge formel I hvor substituenten(ene) i tilsvarende posisjon(er) av kinazolingruppen er en nitrogruppe. Reduksjonen kan hensiktsmessig bli oppnådd som beskrevet i fremgangsmåte (i) nedenfor. Fremstilling av en forbindelse ifølge formel I og salter derav hvor substituenten(ene) i tilsvarende posisjon (er) av kinazolingruppen er en nitrogruppe kan bli oppnådd ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og nedenfor i fremgangsmåtene (a-d) og (i-v) ved anvendelse av en forbindelse valgt fra forbindelsene ifølge formlene (l-XXII) hvori substituenten(ene) ved tilsvarende posisjon (er) av kinazolingruppen er en nitrogruppe (er). (f) Forbindelser ifølge formel I og salter derav hvor X<1>er -SO- eller -SO2- kan bli fremstilt ved oksidasjon fra tilsvarende forbindelse hvor X<1>er -S- eller -SO-(når X<1>er -SO2- er nødvendig i det endelige produktet). Konvensjonelle oksidasjonsbetingelser og reagenser for slike reaksjoner er velkjente for fagfolk.
Syntese av mellomprodukter
(i) Forbindelser ifølge formel III og salter derav hvor L<1>er halogen kan for eksempel bli fremstilt ved halogenering av en forbindelse ifølge formel XI:
hvor R<2>og m er som definert ovenfor).
Hensiktsmessige halogeneringsmidler innbefatter uorganiske syrehalider, for eksempel tionylklorid, fosfor(lll)klorid, fosfor(V)oksyklorid og fosfor(V)klorid. Halogeneringsreaksjonen kan bli oppnådd i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som for eksempel et halogen løsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, eller et aromatisk hydrokarbon løsningsmiddel så som benzen eller toluen, eller reaksjonen kan bli oppnådd uten tilstedeværelse av et løsningsmiddel. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området på for eksempel 10 til ISO^C, fortrinnsvis i området 40 til lOO^C.
Forbindelser ifølge formel XI og salter derav kan for eksempel bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XII:
(hvor R<2>, s og L<1>er som definert ovenfor) med en forbindelse ifølge formel VIII som definert ovenfor. Reaksjonen kan hensiktsmessig bli oppnådd i nærvær av en base (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)) og hensiktsmessig i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i fremgangsmåte (a)), fortrinnsvis ved en temperatur i området på fra for
eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved omtrent 100°C.
Forbindelser med formel XI og salter derav hvor minst en R<2>er R<5>X<1>og hvor X<1>er-O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -C(0)NR<7->, -S02NR<8->eller-NR<10->(hvorR<7>,R8 og R<10>hver er uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) kan for eksempel også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XIII:
(hvor R<2>og s er som definert ovenfor og X<1>er som definert i denne delen) med en forbindelse ifølge formel VI som definert ovenfor. Reaksjonen kan for eksempel bli oppnådd som beskrevet for fremgangsmåte (b) ovenfor. Pivaloyloksymetylgruppen kan deretter bli spaltet ved omsetning av produktet med en base så som for eksempel vandig ammoniakk, trietylamin i vann, et alkalimetall eller jordalkalisk metall hydroksid eller alkoksid, fortrinnsvis vandig ammoniakk, vandig natriumhydroksid eller vandig kaliumhydroksid, i et polart protisk løsningsmiddel så som alkohol, for eksempel metanol eller etanol. Reaksjonen blir hensiktsmessig oppnådd ved en temperatur i området 20 til lOO^C, fortrinnsvis i området 20 til SO^C.
Forbindelser ifølge formel XI og salter derav kan også bli fremstilt ved syklisering av en forbindelse ifølge formel XIV:
(hvor R<2>og m, er som definert ovenfor, og A<1>er en hydroksy, alkoksy (fortrinnsvis C^alkoksy) eller aminogruppe) for å danne en forbindelse ifølge formel XI eller salt derav. Sykliseringen kan bli oppnådd ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XIV, hvor A<1>er en hydroksy eller alkoksygruppe, med formamid eller en ekvivalent derav som effektivt forårsaker syklisering hvorved en forbindelse ifølge formel XI eller salt derav blir oppnådd, så som [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimetylammoniumklorid. Syklisering blir hensiktsmessig oppnådd i nærvær av formamid som løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som en eter for eksempel 1,4-dioksan. Syklisering blir hensiktsmessig oppnådd ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis i området 80 til 200°C. Forbindelser med formel XI kan også bli fremstilt med syklisering av en forbindelse ifølge formel XIV, hvor A<1>er en aminogruppe, i det maursyre eller en ekvivalent derav effektivt forårsaker syklisering hvorved en forbindelse ifølge formel XI eller salt derav blir oppnådd. Ekvivalenter av maursyre som effektivt forårsaker syklisering innbefatter for eksempel et tri-Ci^alkokaymetan, for eksempel trietoksymetan eller trimetoksymetan. Syklisering blir hensiktsmessig oppnådd i nærvær av en katalytisk mengde av en vannfri syre, så som en sulfonsyre for eksempel p-toluensulfonsyre, og i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som for eksempel et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, en eter så som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel så som toluen. Sykliseringen blir hensiktsmessig oppnådd ved en temperatur i området på for eksempel 10 til ^ 100* 0, fortrinnsvis i området 20 til SO^C.
Forbindelser med formel XIV og salter derav kan for eksempel bli fremstilt ved reduksjon av nitrogruppen i en forbindelse med formel XV:
(hvor R<2>, m og A<1>er som definert ovenfor) for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel XIV som definert ovenfor. Reduksjon av nitrogruppen kan hensiktsmessig bli oppnådd ved hvilke som helst av prosedyrene kjent for en slik transformasjon. Reduksjonen kan bli utført for eksempel ved omrøring av en løsning av nitroforbindelsen under hydrogen ved 1 til 4 atmosfærers trykk i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor i nærvær av et metall som effektiv katalyserer hydrogeneringsreaksjonene så som palladium eller platina. Et ytterligere reduksjonsmiddel er for eksempel et aktivert metall så som aktivert jern (produsert for eksempel ved vasking av jernpulver med en fortynnet løsning av en syre så som saltsyre). Reduksjonen kan dermed for eksempel bli utført ved oppvarming av nitroforbindelsen under hydrogen ved to atmosfærer trykk i nærvær av aktivert metall og et løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel så som en blanding av vann og alkohol, for eksempel metanol eller etanol, ved en temperatur i området på for eksempel 50 til IS<O>^C, fortrinnsvis ved omtrent TO^C.
Forbindelser ifølge formel XV og salter derav kan for eksempel bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XVI:
(hvor R<2>, s, L<1>og A<1>er som definert ovenfor) med en forbindelse ifølge formel VIII som definert ovenfor for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel XV. Omsetning av forbindelser ifølge formlene XVI og VIII blir hensiktsmessig oppnådd under betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Forbindelser ifølge formel XV og salter derav hvor minst en R2 er R<5>X<1>og hvorX<1>er-O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(0)NR<7->, -S02NR8-eller-NR<10->(hvor R<7>, R8 og R<10>er hver uavhengig hydrogen, Ci_3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl), kan for eksempel også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XVII:
(hvor R<2>, s og A<1>er som definert ovenfor og X<1>er som definert ovenfor i denne delen) med en forbindelse ifølge formel VI som definert ovenfor for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel XV som definert ovenfor. Reaksjonen av forbindelsene ifølge formel XVII og VI blir hensiktsmessig oppnådd under betingelser som beskrevet for fremgangsmåte (b) ovenfor.
Forbindelser ifølge formel III og salter derav hvor minst en R2 er R<5>X<1>og hvor X<1>er -CH2- kan bli fremstilt for eksempel som beskrevet ovenfor fra en forbindelse ifølge formel XV (hvor R2 er -CH3) eller XIII (hvor HX<1->er -CH3), ved radikal brominering eller klorinering for å tilveiebringe en -CH2Br eller - CH2CI gruppe som deretter kan bli omsatt med en forbindelse ifølge formel R<5->H under standardbetingelser for slike substitusjonsreaksjoner.
Forbindelser med formel III og salter derav hvor minst en R<2>er R<5>X<1>og hvor X<1>er en direkte binding kan bli fremstilt for eksempel som beskrevet ovenfor fra en forbindelse ifølge formel XI, hvor R<5>gruppen allerede er tilstede i mellomprodukt forbindelser (for eksempel i en forbindelse ifølge formel XV)
anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge formel XI.
Forbindelser ifølge formel III og salter derav, hvor minst en R<2>er R<5>X<1>og hvor X<1>er -NR<6>C(0)- eller -NR<9>S02- kan bli fremstilt for eksempel fra en forbindelse ifølge formel XIII hvor HX<1>er en -NHR<6->eller-NHR<9->gruppe (fremstilt for eksempel fra en aminogruppe (senere funksjonalisert om nødvendig) ved redusering av en nitrogruppe (som blir omsatt med et syreklorid eller sulfonklorid forbindelse ifølge formel R<5>COCI eller R<5>S02CI.
Forbindelser ifølge formel III og salter derav hvor minst en R2 er R<5>X<1>og hvorX<1>er-0-,-S-, -S02-, -OC(O)-, -C(0)NR<7->,-S02NR<8->eller-NR10-(hvor R<7>,R8og R<10>er hver uavhengig hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl) kan også bli fremstilt for eksempel ved omsetning av en forbindelse ifølge formel
XVIII:
(hvor R<2>og s er som definert ovenfor, X<1>er som definert ovenfor i denne delen og L2 er en fortrengbar beskyttelsesgruppe (med en forbindelse ifølge formel VI som definert ovenfor, for å oppnå en forbindelse ifølge formel III hvor L<1>er representert ved L<2>.
En forbindelse ifølge formel XVIII blir hensiktsmessig anvendt hvor L2 er en fenoksygruppe som om ønskelig kan bære opp til 5 substituenter, fortrinnsvis opp til 2 substituenter, valgt fra halogen, nitro og cyano. Reaksjonen kan bli hensiktsmessig utført under betingelsene som beskrevet for fremsgangsmåte
(b) ovenfor.
Forbindelser ifølge formel XVIII og salter derav kan for eksempel bli fremstilt ved avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel XIX:
(hvor R<2>, S og L<2>er som definert ovenfor, P<1>er en beskyttelsesgruppe og X<1>er som definert ovenfor i den delen som beskriver forbindelser ifølge formel XVIII). Valg av beskyttelsesgruppe P<1>hører inn under det som er kjent for kjemikere innen organisk kjemi, for eksempel det som er inkludert i standardtekster så som "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, inkludert N-sulfonylderivater (for eksempel p-toluensulfonyl), karbamater (for eksempel t-butyl karbonyl), N-alkyl derivater (for eksempel 2-kloretyl, benzyl) og aminoacetal derivater (for eksempel benzyloksymetyl). Fjerning av en slik beskyttelsesgruppe kan bli oppnådd ifølge hvilke som helst av prosedyrene kjent for en slik transformasjon, inkludert de reaksjonsbetingelsene som er angitt i standardtekster som de som er angitt ovenfor, eller ved en beslektet prosedyre. Avbeskyttelse kan bli oppnådd ved teknikker som er velkjente innen litteraturen, for eksempel hvor p<1>er en benzylgruppe kan avbeskyttelse bli oppnådd ved hydrogenolyse eller ved behandling med trifluoreddiksyre.
En forbindelse ifølge formel III kan om ønskelig bli omdannet til en annen forbindelse ifølge formel III hvor gruppen L<1>er forskjellig. Dermed kan for eksempel en forbindelse ifølge formel III hvor L<1>er forskjellig fra halogen, for eksempel eventuelt substituert fenoksy, bli omdannet til en forbindelse ifølge formel III hvor L<1>er halogen ved hydrolyse av en forbindelse ifølge formel III
(hvor L<1>er forskjellig fra halogen) for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel X<1>som definert ovenfor, etterfulgt av innføring av halidet til forbindelsen ifølge formel XI, dermed oppnådd som definert ovenfor, for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel III hvor L<1>er halogen. (ii) Forbindelser ifølge formel IV og salter derav hvor ring C er indolyl kan bli fremstilt ved hvilke som helst av metodene kjent innenfor fagområdet, så som for eksempel de beskrevet i "Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd and "Indoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, utgitt av W. J. Houlihan.
Eksempler på fremstilling av indoler er gitt i eksemplene nedenfor, så som eksemplene 48, 237, 242, 250 og 291.
Forbindelser ifølge formel IV og salter derav hvor ring C er en kinolinyl kan bli fremstilt ved hvilke som helst av fremgangsmåtene kjent innenfor fagområdet, så som for eksempel de beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Part I, II and IM", 1982 (Interscience publications) John Wiley & Sons Ltd, edited by G. Jones og i "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A. R. Katritzky", 1984 Pergamon Press, edited by A. J. Boulton and A McKillop.
(iii) Forbindelser med formel V som definert ovenfor og salter derav kan bli fremstilt ved avbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel XX:
(hvor ring C, Z, R<1>,R<2>,P<1>, n og s er som definert ovenfor og X<1>er som definert ovenfor i delen som beskriver forbindelser ifølge formel V) ifølge en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i (i) ovenfor.
Forbindelser med formel XX og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av forbindelser ifølge formel XIX og IV som definert ovenfor, under betingelsene beskrevet i (a) ovenfor, for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel XX eller salt derav. (iv) Forbindelser ifølge formel VII og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel XXI:
(hvor R<2>, s og hver L<1>er som definert ovenfor og L<1>i 4-posisjonen og den andre L<1>i en ytterligere posisjon på kinazolinringen kan være like eller forskjellige) med en forbindelse ifølge formel IV som definert ovenfor, i det reaksjonen for eksempel blir oppnådd ifølge en fremgangsmåte som beskrevet i (a) ovenfor. (v) Forbindelser med formel IX som definert ovenfor og salter derav kan for eksempel bli dannet ved omsetning av forbindelser ifølge formel V som definert ovenfor med forbindelser ifølge formel XXII:
(hvor L<1>er som definert ovenfor) for å tilveiebringe forbindelser ifølge formel IX eller salter derav. Reaksjonen kan bli oppnådd for eksempel ifølge en fremgangsmåte som beskrevet i (b) ovenfor. (vi) Mellomproduktforbindelser hvor X<1>er -SO- eller -S02- kan bli fremstilt ved oksidasjon fra tilsvarende forbindelse hvor X<1>er -S- eller -SO- (når X<1>er -SO2-er nødvendig i sluttproduktet). Konvensjonelle oksidasjonsbetingelser og reagenser for slike reaksjoner er velkjent for fagfolk innen kjemi.
Når et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel I er nødvendig kan den bli oppnådd for eksempel ved omsetning av nevnte forbindelse med for eksempel en syre ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre, i det syren har et farmasøytisk akseptabelt anion.
Mange av mellomproduktene definert heri, for eksempel de med formel V, VII, IX og XX er nye og disse er gitt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Fremstilling av disse forbindelsene er som beskrevet heri og/eller ifølge fremgangsmåter velkjente for fagfolk innenfor området organisk kjemi.
Identifikasjon av forbindelser som potent inhiberer tyrosin kinase aktiviteten assoisert med VEGF reseptorer så som Fit og/eller KDR og som inhiberer angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet er ønskelig og er gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse egenskapene kan for eksempel bli vurdert ved anvendelse av en eller flere av prosedyrene angitt nedenfor:
( a) In vitro reseptor tyrosin kinase inhibisionstest
Denne analysen bestemmer evnen som en testforbindelse har til å inhibere tyrosinkinase aktivitet. DNA kodende for VEGF, FGF eller EGF reseptor cytoplasmiske domener kan bli oppnådd ved total gensyntese (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25,1987) eller ved kloning. Disse kan deretter bli uttrykt i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptidet med tyrosinkinase aktivitet. For eksempel ble VEGF, FGF og EGF reseptor cytoplasma domener, som ble oppnådd ved ekspresjon av rekombinant protein i insektsceller, funnet å utvise intrinsisk tyrosin kinase aktivitet. Når det gjelder VGF reseptoren Fit (genbank aksesjonsnr. X51602), ble et 1,7kb DNA fragment kodende for det meste av cytoplasmadomenen, begynnende med metionin 783 og som inkluderer termineringskodonet, beskrevet av Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5:519-524), isolert fra cDNA og klonet inn i en bakulovirus transplacement vektor (for eksempel pAcYMIn (se The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) eller pAc360 eller pBlueBacHis (tilgjengelig fra Invitrogen Corporation)). Denne rekombinante konstruksjonen ble ko-transfektert inn i insektsceller (for eksempel Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) med viralt DNA (for eksempel Pharmingen BaculoGold) for å danne rekombinant bakulovirus. (Detaljer angående metoder for oppstilling av rekombinante DNA molekyler og fremstilling og anvendelse av rekombinant bakulovirus finnes i standardtekster for eksempel Sambrook et al, 1989, Molecular doning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and 0'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York). For andre tyrosin kinaser for anvendelse i analyser kan cytoplasmafragmenter begynnende fra metionin 806 (KDR, Genbank aksesjonsnr. L04947), metionin 668 (EGF reseptor, Genbank aksesjonsnr. X00588) og metionin 399 (FGF R1 reseptor, Genbank aksesjonsnr. X51803) kan bli klonet og uttrykt på lignende måte.
For ekspresjon av cFIt tyrosin kinase aktivitet ble Sf21 cellene infisert med plakk-rent cFIt rekombinant virus ved en multiplisitet for infeksjon på 3 og høstet 48 timer senere. Høstede celler ble vasket med iskald fosfatbufret saltvannsløsning (PBS) (10 mM natriumfosfat pH 7,4, 138mM natriumklorid, 2,7mM kaliumklorid) deretter resuspendert i iskald NHTG/PMSF (20mM Hepes pH 7,5, 150mM natriumklorid, 10% v/vglycerol, 1% v/vTriton X100, 1,5 mM magnesiumklorid, 1 mM etylenglykol-bis((3aminoetyl eter) N,N,N',N'-tetraeddiksyre (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF blir tilsatt like før bruk fra en nylig dannet 100mM løsning i metanol) ved anvendelse av 1 ml HNTG/PMSF per 10 millioner celler. Suspensjonen ble sentrifugert i 10 minutter ved 13000 rpm ved 4°C, supernatanten (enzymstamløsning) ble fjernet og lagret i alikvoter ved -70°C. Hver ny batch av stamenzym ble titrert i analysen ved fortynning med enzymfortynningsmiddel (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM natriumortovanadat, 0,1% v/v Triton X100, 0,2 mM ditiotreitol). I en typisk batch blir stamenzymet fortynnet 1 i 2000 med enzymfortynningsmiddel
og 50 ul fortynnet enzym blir anvendt i hver analysebrønn.
En stamsubstrat løsning ble dannet fra en tilfeldig kopolymer inneholdende tyrosin, for eksempel Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), lagret som 1 mg/ml stamløsning i PBS ved ^O^C og fortynnet i 1 til 500 med PBS for belegging av platen.
På dagen før analysen ble 100 \ i\ fortynnet substrat løsning overført i alle brønner til analyseplatene (Nunx maxisorp 96-brønn immunoplater) som ble forseglet og latt stå over natt ved A°C.
På analysedagen ble substratløsningen kastet og analyseplatebrønner ble vasket en gang med PBST (PBS inneholdende 0,05% v/v Tween 20) og en gang med 50mM Hepes pH 7,4.
Testforbindelser ble fortynnet med 10% dimetylsulfoksid (DMSO) og 25 \ il fortynnet forbindelse ble overført til brønnene i vaskede analyseplater. "Totale" kontrollbrønner inneholdende 10% DMSO i stedet for forbindelse. 25 |xl 40mM mangan(ll)klorid inneholdende 8\ iM adenosin-5'-trifosfat (ATP) ble tilsatt til testbrønnene unntatt "blank" kontrollbrønner som inneholdt mangan(ll)klorid uten ATP. For å starte reaksjonene ble 50 |xl friskt fortynnet enzym tilsatt til hver brønn og platene ble inkubert ved romtemperatur i 20 minutter. Væsken ble deretter fjernet og brønnene ble vasket to ganger med PBST. 100 |xl mus IgG anti-fosfotyrosin antistoff (Upstate Biotechnology Inc. produkt 05-321), fortynnet 1 til 6000 med PBST inneholdende 0,5% v/v bovin serum albumin (BSA), ble tilsatt til hver brønn og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før fjerning av væsken og vasking av brønnene to ganger med PBST. 100 |xl pepperrotperoksidase (HRP)-koblet saue anti-muse IgG antistoff (Amersham product NXA 931), fortynnet 1 til 500 med PBST inneholdende 0,5% v/v BSA, ble tilsatt og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før fjerning av væsken og vasking av brønnene to ganger med PBST. 100 |xl 2,2'-azino-bis(3-etylbenztiazolin-6-sulfonsyre) (ABTS) løsning, friskt dannet ved anvendelse av en 50 mg ABTS tablett (Boehringer 1204 521) i 50 ml friskt dannet 50 mM fosfat-sitratbuffer pH 5,0 + 0,03% natriumperborat (dannet med en fosfatsitratbuffer med natriumperborat (PCSB) kapsel (Sigma P4922) per 100 ml destillert vann), ble tilsatt til hver brønn. Platene ble deretter inkubert i 20 til 60 minutter ved romtemperatur helt til optisk tetthetsverdi av "totale" kontrollbrønner, målt ved 405 nm ved anvendelse av et
plateavlesningsspektrofotometer, var omtrent 1,0. "Blank" (uten ATP) og "total"
(uten forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynningsforholdet til testforbindelsen som ga 50% inhibisjon av enzymaktiviteten.
( b) In vitro HUVEC proliferasionsanalyse
Denne analysen bestemmer evnen som en testforbindelse har til å inhibere vekstfaktor-stimulert proliferasjon av human navlestrengvene endotelialceller
(HUVEC).
HUVEC celler ble isolert i MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% v/vføtalt kalveserum (FCS) og ble platet ut (ved føringene 2 til 8) i MCDB 131 0 2% v/vn FCS + 3 ug/ml heparinn + 1^ig/ml hydrokortison, i en konsentrasjon på 1000 celler/brønn i 96 brønn plater. Etter minimalt 4 timer ble de dosert med hensiktsmessig vekstfaktor (det vil si VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml eller b-FGF 0,3 ng/ml) og forbindelse. Kulturene ble deretter inkubert i 4 dager ved 37°C med 7,5% CO2. På dag 4 ble kulturene pulset med 1jxCi/brønn av tritiert-tymidin (Amersham product TRA 61) og inkubert i 4 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av 96-brønn platehøster (Tomtek) og deretter analysert for innkorporering av tritium med en beta plate teller. Innkorporering av radioaktivitet inn i cellene, uttrykt som cpm, ble anvendt for å måle inhibisjon av vekstfaktor-stimulert celleproliferasjon til forbindelsene.
( c) In vivo fast tumor svkdomsmodell
Denne testen måler kapasiteten som forbindelsene har til å inhibere fast tumorvekst.
CaLu-6 tumorxenografter ble etablert i flanken til hunn atymiske Swiss ny/nu mus ved subkutan injeksjon av 1x10<6>CaLu-6 celler/mus i 100 |xl av en 50%
(v/v) løsning av Matrigel i serumfritt kulturmedium. 10 dager etter cellulær implantering ble musene allokert til grupper på 8-10 for å oppnå gjennomsnittlige volumer av sammenlignbar gruppe. Tumorene ble målt ved anvendelse av vernier calipers og volumer ble beregnet som: (I x w) x (I x w) x (n/6), hvor I er lengste diameter og w diameteren loddrett på den lengste. Testforbindelser ble administrert oralt en gang daglig i minimum 21 dager og kontrolldyrene mottok fortynningsmidlet til forbindelsen. Tumorene ble målt to ganger per uke. Nivå av vekstinhibisjon ble beregnet ved sammenligning av gjennomsnittlig tumorvolum til kontrollgruppen mot behandlingsgruppen ved anvendelse av Student T test og/eller en Mann-Whitney Rank Sum Test. Den inhibitoriske effekten av forbindelsen som ble behandlet ble betraktet signifikant når p<0,05.
Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer.
Sammensetningen kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem eller for rektal administrering for eksempel som en suppositorie. Generelt kan ovennevnte preparater bli fremstilt på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis presentert i enhetsdoseringsform. Forbindelsen vil normalt bli administrert til et varmblodig dyr i en enhetsdose innenfor området 5-5000 mg per kvadratmeter kroppsareal til dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg. En enhetsdose i området på for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg kommer i betraktning og dette tilveiebringer normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg aktivt
ingrediens.
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor for anvendelse i en fremgangsmåte for forbehandling av det menneskelige eller dyrelegemet ved terapi.
Vi har oppdaget at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer VEGF reseptor tyrosin kinase aktiviteten og er derfor av interesse for deres antiangiogene effekter og/eller deres evne til å forårsake en reduksjon i vaskulær permeabilitet.
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament, hensiktsmessig en forbindelse ifølge formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament for produsering av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det følgelig tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse ifølge formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved dannelse av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for dannelse av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende
effekt i et varmblodig dyr, så som et menneske, som trenger slik behandling og som omfatter administrering til nevnte dyr en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor.
Som angitt ovenfor vil størrelsen på dosen som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, administreringsvei og hvor alvorlig sykdommen som blir behandlet er. Det er foretrukket at en daglig dose i området 1-50 mg/kg blir anvendt. Den daglige dosen vil derimot nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, den spesielle administreringsveien og hvor alvorlig sykdommen som blir behandlet er. Følgelig kan optimal dosering bli bestemt av legen som behandler den spesielle pasienten.
Antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende behandling definert ovenfor kan bli anvendt som eneste terapi eller kan innbefatte, i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen, en eller flere andre forbindelser og/eller behandlinger. En slik samlet behandling kan bli oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponentene ved behandlingen. Innen området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige former for behandling for å behandle hver pasient med cancer. I medisinsk onkologi er de andre komponentene ved slik samtidig behandling i tillegg til antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets reduserende behandling definert ovenfor og kan være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte tre hovedkategorier av terapeutisk middel: (i) andre antiangiogene midler som virker ved forskjellige mekanismer i forhold til de som er definert ovenfor (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin avp3 funskjonen, angiostatin, razoxin, thalidomid), inkludert vaskulære målsøkende midler (for eksempel kombretastatin fosfat og vaskulært skadende midler beskrevet i internasjonale patentsøknad publikasjon nr. WO 99/02166 og hele beskrivelsen av dokumentet er innkorporert heri som referanse (for eksempel N-acetylcolchinol-O-fosfat)); (ii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, iodoksyfen), progesteroner (for eksempel megestrol acetat), aromatase inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, eksemestan), antiprogesteroner, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bikalutamid, cyprosteron acetat), LHRH agonisterog antagonister (for eksempel goserelin acetat, luprolid), inhibitorer av testosteron 5a-dihydroreduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinaseinhibitorer som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminoaktivator reseptorfunksjon) og inhibitorer av vekstfaktorfunksjonen, (slike vekstfaktorer innbefatter for eksempel blodplateavledet vekstfaktor og hepatocytt vekstfaktor i det slike inhibitorer innbefatter vekstfaktor antistoffer, vekstfaktor reseptor antistoffer, tyrosin kinase inhibitorer og serin/treonin kinaseinhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater som metotreksat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil, purin og adenosin analoger, cytokin arabinosid); antitumor antibiotika (for eksempel antrasykliner som doksorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mitramycin); platinum derivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogen sennep, melfalan, klorambucil, busulfan, syklofosfamid, ifosfamid, nitrosoureas, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinka alkaloider som vinkristin og taksoider som taksol, taksoter); topoisomerase inhibitorer (for eksempel epipodofyllotoksiner som etoposid og teniposid, amsakrin, topotekan og også irinotekan); også enzymer (for eksempel asparaginase); og tymidylat syntase inhibitorer (for eksempel raltitreksed);
og ytterligere typer av kjemoterapeutisk middel som innbefatter:
(iv) biologisk respons modifiserende midler (for eksempel interferon); og
(v) antistoffer (for eksempel edrekoloamb).
Slik tilhørende behandling kan for eksempel bli oppnådd ved samtidig, sekvenseiell eller separat administrering av en forbindelse ifølge formel I som definert heri, og et vaskulært målsøkende middel beskrevet i WO 99/02166 så som N-acetylcolchinol-O-fosfat (eksempel 1 ifølge WO 99/02166).
Som angitt ovenfor er forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse av interesse for deres antiangiogene og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekter. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er ventet å være nyttig i en rekke sykdomstilstander inkludert cancer, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, haemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, omfattende arrdannelse og adhesjoner, endometriose, dysfunksjonen uterin blødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er spesielt ventet å redusere fordelaktig veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel tarm, bryst, prostata, lunger og hud. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er spesielt ventet å inhibere veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er assosiert med VEGF, spesielt i tumorer som er signifikant avhengig av VEGF for deres vekst og spredning, inkludert for eksempel visse tumorer i tarm, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
I tillegg til deres anvendelse i terapeutisk medisin er forbindelsene ifølge formel
I og deres farmasøytis akseptable salter også nyttige som farmakologiske redskaper ved utvikling og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for vurdering av effektene av inhibitorer av VEGF reseptor tyrosin kinase aktivitet til laboratorie dyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søk etter nye terapeutiske midler.
Det er å bemerke at når betegnelsen "eter" blir anvendt i denne beskrivelsen refereres det til dietyleter.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende ikke begrensende eksempler hvor dersom ikke annet er angitt: (i) avdampninger ble utført ved roterende avdampning i vakuum og opparbeidningsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faststoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, det vil si, i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og middels trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichoprep RP-18 (Art. 9303) revers-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er kun angitt for illustrasjon og er ikke de nødvendigvis maksimalt oppnåbare; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparatur, en olje-bad apparatur eller en Koffler
varm plate apparatur.
(vi) Strukturene til sluttproduktene med formel I ble bekreftet ved nukleær (generell proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektral teknikker; proton magnetisk resonans kjemiske skiftverdier ble målt på deltaskala og topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; q, kvartett, quin, kvintett; (vii) mellomproduktene ble generelt ikke fullstendigkarakterisertog renhet ble vudert ved tynnsjiktskromatografi (TLC), høy-ytelse væskekromatografi (HPLC), infra-rød (IR) eller NMR analyse; (viii) HPLC ble kjørt under to forskjellige betingelser; 1) på en TSK Gel super ODS 2 joM 4,6 mm x 5 cm kolonne, eluerende med en gradient av metanol i vann (inneholdende 1% eddiksyre) 20 til 100% i 5 minutter. Strømningsrate 1,4 ml/minutt. Deteksjon: U.V. ved 254 nm og lysspredningsdeteksjoner; 2) på en TSK Gel super ODS 2 jxM 4,6 mm x 5 cm kolonne, eluerende med en gradient av metanol i vann (inneholdende 1% eddiksyre) 0 til 100% i 7 minutter. Strømningsrate 1,4 ml/minutt.
Deteksjon: U.V. ved 254 nm og lysspredningsdeteksjoner;
(ix) petroleumeter refererer til den fraksjonen som koker mellom 40-60°C
(x) følgende forkortelser er blitt anvendt:
DMF N. N-dimetvlformamid
DMSO dimetylsulfoksid
TFA trifluoreddiksyre
NMP 1 -metyl-2-pyrrolidinon
THF tetrahydrofuran
HMDS 1,1,1,3,3,3,-heksametyldisilazan
HPLC RT HPLC retensjonstid
DEAD dietyl azodikarboksylat
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
Eksempel 1
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropyoksy)kinazolin (225 mg, 0,67 mmol), kaliumkarbonat (106 g, 0,77 mmol) og 6-hydrokinolin (112 mg, 0,77 mmol) i DM F (7,5 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan (2 ml) og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum og resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-6-yloksy)kinazolin (163 mg, 55%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd,1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS (ESI): 447 (MH<+>)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (10g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149) og Gold's reagent (7,4 g, 0,05 mol) i dioksan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) og eddiksyre (1,65 ml, 0,029 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, vann ble tilsatt til resten, fast stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (8,7 g, 84%).
7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (35 g, 124 mmol) ble
suspendert i tionylklorid (440 ml) og DMF (1,75 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Tionylklorid ble avdampet under vakuum og resten azeotrop behandlet med toluen tre ganger. Resten ble løst opp i NMP (250 ml) for å tilveiebringe en løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin.
Fenol (29,05 g, 309 mmol) ble løst opp i NMP (210 ml), natriumhydrid (11,025 g, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt i porsjoner med avkjøling og blandingen ble omrørt i 3 timer. Den viskøse suspensjonen ble fortynnet med NMP (180 ml) og omrørt over natt. Løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin ble tilsatt og suspensjonen omrørt ved lOO^C i 2,5 timer. Suspensjonen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann (1,5 I) med omfattende omrøring. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum. Resten ble løst opp i diklormetan, vasket med saltvann og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum, deretter triturert med eter med for tilveiebringe 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (87,8 g, 83%) som et blekt kremaktig fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H)
MS (ESI): 359 (MH)<+>
7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (36,95 g, 105,5 mmol) ble suspendert i TFA (420 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reakajonsblandingen ble avkjølt og avdampet under vakuum. Resten ble omrørt mekanisk i vann og deretter gjort basisk med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og omrørt over natt. Vannet ble dekantert og faststoffet suspendert i aceton. Etter omrøring ble det hvite fast stoffet samlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (26,61 g, 96%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H)
MS (ESI): 269 (MH)<+>
Morfolin (52,2 ml, 600mmol) og 1-brom-3-klorpropan (30 ml, 300mmol) ble oppløst i tørr toluen (180 ml) og oppvarmet til 70°C i 3 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet avdampet under vakuum. Resulterende olje ble dekantert fra ytterligere fast stoff rest og oljen ble vakuum destillert for tilveiebringing av 1 -klor-3-morfolinopropan (37,91 g, 77%) som en olje.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H)
MS (ESI): 164 (MH)<+>
7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (25,27 g, 0,1 mol) og 1-klor-3-morfolinopropan (18,48 g, 0,11 mol) ble tatt opp i DM F (750 ml) og kaliumkarbonat 39,1 g, 0,33 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer og deretter latt bli avkjølt. Suspensjonen ble filtrert og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med etylacetat og 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksykinazolin (31,4 g; 84%) ble samlet ved filtrering som gult krystallinsk fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H);8,52 (s, 1H)
MS (ESI): 396 (MH)<+>
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksykinazolin (33,08 g, 84 mmol) ble løst opp i 6M vandig saltsyre (800 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble dekantert og konsentrert til 250 ml og deretter gjort basisk (pH 9) med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (4x400 ml), det organiske laget ble separert og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Faststoffet ble triturert med etylacetat for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (23,9 g, 89%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H)
MS (ESI): 320 (MH<+>)
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (23,9 g, 75 mmol) ble suspendert i tionylklorid (210 ml) og DMF (1,8 ml) og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Tionylklorid ble fjernet ved avdampning under vakuum og resten azeotrop behandlet med toluen tre ganger. Resten ble tatt opp i vann og gjort basisk (pH 8) med mettet vandig natriumhydrogen karbonatløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (4 x 400 ml), det organiske laget ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket (MgS04). Etter filtrering ble det organiske laget konsentrert under vakuum for å tilveiebringe et gult fast stoff som ble triturert med etylacetat for å tilveiebringe
4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (17,39 g, 52%) som et blekt kremaktig fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (brs, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) MS-ESI: 337 [MH]+
Eksempel 2
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropyoksy)kinazolin (225 mg, 0,67 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 7-hydrokinolin (112 mg, 0,77 mmol) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan (2 ml) og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum for å tilveiebringe en fast rest som ble triturert med eter, filtrert og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-6-yloksy)kinazolin (116 mg, 39%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d,1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H);8,92 (m, 1H)
MS (ESI): 447 (MH<+>)
Eksempel 3
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropyoksy)kinazolin (225 mg, 0,67 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 1-naftol (111 mg, 0,77 mmol) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved lOO^C i 5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstraktene ble vasket med vann. Organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5) for å tilveiebringe et fast stoff som ble triturert med eter, filtrert og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(1-naftyloksy)kinazolin (194 mg, 65%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s,1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H)
MS (ESI): 446 (MH<+>)
Eksempel 4
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropyoksy)kinazolin (225 mg, 0,67 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 7-hydroksy-4-metylkinolin (122 mg, 0,77 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved lOO^C i 5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og tørket ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan (2 ml) og ble filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum for å tilveiebringe en fast rest som ble triturert med eter, filtrert og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (175mg, 57%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,90(d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H)
MS (ESI): 461 (MH<+>)
Eksempel 5
En blanding av 4-klor-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propyoksy)-6- metoksykinazolin (220 mg, 0,57 mmol), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 7-hydroksykinolin (111 mg, 0,76 mmol) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Det resulterende fast stoffet ble løst opp i diklormetan (2 ml) og ble filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum for å tilveiebringe en fast rest som ble triturert med eter, filtrert og tørket for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (205 mg, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS (ESI): 495 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (20,3 g, 124 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), ble tatt opp i tionylklorid (440 ml) og DMF (1,75 ml) og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Tionylklorid ble avdampet under vakuum og resten azeotropbehandlet med toluen tre ganger for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin.
En blanding av rå 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinolin, kaliumkarbonat (50 g, 362 mmol) og 4-klor-2-fluorfenol (8,8 ml, 83 mmol) i DMF (500 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (2 I) og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble oppløst i diklormetan og filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble behandlet med avfargende trekull, kokt i noen få minutter og deretter filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble filtrert gjennom fasesepareringspapir og deretter avdampet under vakuum for å tilveiebringe en fast rest som ble triturert med eter, filtrert og tørket for tilveiebringing av 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (23,2 g, 76%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H);8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 411 (MH)<+>
7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (1,4 g, 3,4 mmol) ble suspendert i TFA (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, toluen ble tilsatt og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning under vakuum. Resten ble triturert med eter og deretter aceton. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket for tilveiebringing av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (21,8 g). Dette ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H);7,67 (dd, 1H);8,46 (s, 1H)
MS (ESI): 321 (MH)<+>
En blanding av 3-amino-1-propanol (650 fil, 8,4 mmol) og vinylsulfon (1g, 8,4 mmol) ble oppvarmet ved 1 lO^C i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt og ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5) for å tilveiebringe 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (800 mg, 90%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194 [MH]+
4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (5,0 g, 15,6 mmol) ble suspendert i diklormetan (150 ml) og tributylfosfin (11,1 ml, 44,6 mmol) ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (4,2 g, 21,8 mmol) etterfulgt av tilsetning av 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin (11,7 g, 46,4 mmol) i porsjoner. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt, deretter fortynnet med eter (300 ml) og presipitatet ble fjernet ved filtrering. Resten ble kromatografert på silika eluerende med diklormetan og metanol (95/5). Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet for å tilveiebringe et
fast stoff som ble triturert med etylacetat, filtrert og tørket for å tilveiebringe 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-(3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksykinazolin (5,4 g, 70%).
Dette ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H)
MS (ESI): 496 (MH)<+>
4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-(3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksykinazolin (3,5 g, 7 mmol) ble løst opp i 2M vandig saltsyre (56 ml) og oppvarmet ved 95°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble behandlet med fast natriumhydrogenkarbonatløsning for å tilveiebringe en tykk pasta som ble fortynnet med vann og filtrert. Faststoffet ble overført til en flaske og azeotrop behandlet med toluen to ganger for å tilveiebringe et tørt fast stoff. Fast stoffet ble flammekromatografert på silika eluerende med diklormetan og metanol (95/5).
Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,26 g, 87%) som et hvitt fast stoff.
MS (ESI): 368 (MH)<+>
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (4,2 g, 11,4 mmol) ble suspendert i tionylklorid (45 ml) og DMF (0,1 ml) deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer. Resten ble fortynnet med toluen, tionylklorid ble avdampet under vakuum, resten ble deretter azeotrop behandlet med toluen tre ganger. Resten ble tatt opp i vann gjort basisk (pH 8) med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (x4), det organiske laget ble vasket med vann og saltvann og deretter filtrert gjennom fasesepareringspapir. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum for å tilveiebringe et orangefarget fast stoff. Faststoffet ble flammekromatografert på silika eluerende med diklormetan og
metanol (95/5). Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet for å tilveiebringe et fast stoff som ble triturert med eter, deretter filtrert og tørket for å tilveiebringe 4-klor-7-(3-(1,1 -dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksykinazolin (2,27 g, 52%).
MS (ESI): 386 (MH)<+>
Eksempel 6
6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (290 mg, 1,4 mmol) ble suspendert i tionylklorid (5 ml) og DMF (2 dråper) og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Tionylklorid ble avdampet under vakuum og resten azeotrop behandlet med toluen tre ganger for å tilveiebringe 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin. En blanding av rå 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, kaliumkarbonat (970 mg, 7 mmol) og 7-hydroksykinazolin (235 mg, 1,62 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksid løsning og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (x4) og organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann. De organiske ekstraktene ble tørket (MgSCv), filtrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble triturert med etylacetat og deretter omkrystallisert fra varm etylacetat for å tilveiebringe 6,7-dimetoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (110 mg, 24%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H)
MS (ESI): 334 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 4,5-dimetoksyantranilsyre (19,7 g) og formamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 190^ i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omtrent SO^C og vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble deretter latt stå ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one
(3,65 g).
Eksempel 7
En blanding av (R,S)-4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (183 mg, 0,57 mmol), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 7-hydroksykinolin (111 mg, 0,77 mmol) i DMF (7 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (30 ml) og omrørt i 10 minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan (2 ml) og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum for å tilveiebringe en fast rest som ble triturert med eter, filtrert og tørket for å tilveiebringe en skalemisk blanding av 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (149 mg, 61%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,10 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d, 1H)
MS (ESI): 431 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(R)-etyl nipekotat (5,7 g, 365 mmol), (fremstilt ved oppløsning av etyl nipekotat ved behandling med L(+)-vinsyre som beskrevet i J. Org. Chem. 1991, (56), 1168), ble løst opp i 38,5% vandig formaldehyd løsning (45 ml) og maursyre (90 ml) og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt dråpevis til den avkjølte mettede vandige natriumhydrogen karbonatløsningen. Blandingen ble justert til pH 12 ved tilsetning av natriumhydroksid og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (MgS04> og løsningsmidlet fjernet ved avdampning for å tilveiebringe (R)-etyl 1-metylpiperidin-3-karboksylat (4,51 g, 73%) som en fargeløs olje.
MS-ESI: 172 [MH]+
En løsning av (R)-etyl 1-metylpiperidin-3-karboksylat (5,69 g, 33 mmol) i eter (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av litiumaluminiumhydrid (36,6 ml av en 1M løsning i THF, 36,6 mmol) i eter (85 ml) avkjølt for å opprettholde en reaksjonstemperatur på 20°C. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur og deretter vann (1,4 ml), 15% vandig natriumhydroksid løsning (1,4 ml) og deretter vann (4,3 ml) ble tilsatt. De uoppløselige stoffene ble fjernet ved filtrering og de flyktige stoffene fjernet fra filtratet ved avdampning for å tilveiebringe (R)-(1-metylpiperidin-3-yl)metanol (4,02 g, 94%) som en fargeløs olje.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,06 (q, 1H); 1,51-1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (brs, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H)
MS-ESI: 130 [MH]+
4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (12,1 g, 38 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5), ble suspendert i diklormetan (375 ml) og behandlet med trifenylfosfin (29,6 g, 113 mmol) og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. (1-metylpiperidin-3-yl)metanol (8,25 g, 63,8 mmol) og (R)-(1-metylpiperidin-3-yl)metanol (1,46 g, 11,3 mmol), (CAS 205194-11-2), ga R:S (57,5:42,5 ved en chiral HPLC) (9,7 g, 75 mmol) ble løst opp i diklormetan (75 ml) og tilsatt til suspensjonen. Dietyl azodikarboksylat (17,7 ml, 75 mmol) ble tilsatt i porsjoner ved anvendelse av en sprøytepumpe og blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Resten ble konsentrert under vakuum og deretter kromatografert på silika eluerende med diklormetan etterfulgt av diklormetan/metanol/ammoniakk (93/6/1). Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet for å tilveiebringe en olje. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket for tilveiebringing av (R,S)-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (8,7 g, 53%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,58-1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H)
MS (ESI): 432 (MH)<+>
(R,S)-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (8,7 g, 20 mmol) ble løst opp i 2M vandig saltsyre (150 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter gjort basisk (pH 9) med mettet vandig ammoniakk løsning (0,88). Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (4 x 400 ml) og de organiske ekstraktene ble filtrert gjennom fasesepareringspapir og deretter avdampet under vakuum. Faststoffet ble triturert med eter for å tilveiebringe (R,S)-6-metoksy-7-((1 -metylpiperidin-3-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (4,05 g, 66%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (m, 1H); 1,40-1,95 (m, 5H); 2,02 (m,1H); 2.14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H)
MS (ESI): 304 (MH)<+>
(R,S)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,72 g, 8,9 mmol) ble suspendert i tionylklorid (90 ml) og DMF (0,5 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Tionylklorid ble avdampet under vakuum og resten azeotropbehandlet med toluen tre ganger. Resten ble tatt opp i vann og gjort basisk (pH 8) med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 400 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig
natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann og deretter tørket (MgS04). Etter filtrering ble de organiske ekstraktene konsentrert under vakuum og deretter tørket over natt ved 40^ under vakuum for å tilveiebringe (R,S)-4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (2,62 g, 91%) som et fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,10(m, 1H); 1,42-1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2,60 (d, 1H); 2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H)
MS (ESI): 322 (MH)<+>
Eksempel 8
(R,S)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 7), ble kromatografert på Chiral GEL OD
(250 mm x 4,6 mm), (varemerke til Daicel Chemical Industries Ltd) i isoheksan/etanol/trietylamin/TFA (80/20/0,5/0,25). Relevante fraksjoner for S (RT 12,55) og R (RT 15,88) enantiomerene ble hver kombinert separert og opparbeidet som følger.
Løsningen ble avdampet under vakuum for å tilveiebringe en væske. Denne ble behandlet med 5M vandig natriumhydroksidløsning (15 ml) og ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble vasket med vann, deretter saltvann og filtrert gjennom fase separeringspapir. Filtratet ble avdampet for å tilveiebringe (S)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (50 mg). Samme metode ble anvendt for å tilveiebringe (R)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (71 mg).
Eksempel 9
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroksy-2-metylindol (74 mg, 0,5 mmol) og kaliumkarbonat (83 mg, 0,6 mmol) i DMF (1,5 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble vann (20 ml) tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum ved 60^ for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (80 mg, 46%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H); 7,0(dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42(d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
MS (ESI): 433 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 4-hydroksy-3-metoksybenzosyre (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrrolidin-1-yl)propylklorid (14,75 g, 0,1 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), kaliumkarbonat (13,8 g, 0,1 mol) og kaliumiodid (1,66 g, 10 mmol) i DMF (150 ml) ble omrørt og oppvarmet ved lOO^C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering og de flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble oppløst i etanol (75 ml), 2M vandig natriumhydroksid (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdampning, surgjort med konsentrert saltsyre, vasket med eter og deretter utsatt for rensing på diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne, eluerende med vann og deretter med en gradient av metanol (0 til 25%) i fortynnet saltsyre (pH 2,2). Metanol ble fjernet ved avdampning og den vandige resten ble frysetørket for tilveiebringing av 3-metoksy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzosyre hydroklorid (12,2 g, 77%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H)
MS - El: 279 [M]<+>
Røkt salpetersyre (2,4 ml, 57,9 mmol) ble sakte tilsatt ved 0<*>C til en løsning av 3-metoksy-4-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzosyre hydroklorid (12,15 g, 38,17 mmol) i TFA (40 ml). Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. TFA ble fjernet ved avdampning og is/vann ble tilsatt til resten og løsningsmidlet fjernet avdampning. Den faste resten ble løst opp i fortynnet saltsyre (pH 2,2), helt på en Diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne og eluert med metanol (gradient 0 til 50%) i vann. Konsentrering av fraksjonene ved avdampning ga et presipitat som ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid for å tilveiebringe 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzosyre hydroklorid (12,1 g, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
En løsning av 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzosyre hydroklorid (9,63 g, 24 mmol) i tionylklorid (20 ml) og DMF (50 ju.l> ble oppvarmet ved 45°C i 1,5 timer. Tionylklorid i overskudd ble fjernet ved avdampning og ved azeotrop behandling med toluen (x2). Resulterende fast stoff ble suspendert i THF (250 ml) og metylenklorid (100 ml) og ammoniakk ble boblet gjennom blandingen i 30 minutter og blandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, resten ble løst opp i vann og påført en Diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne og eluert med vann/metanol (100/0 til 95/5). Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning fra fraksjoner inneholdende produktet og resten ble løst opp i et minimum metanol og løsningen ble fortynnet med eter. Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzamid (7,23 g, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H);7,16(s, 1H); 7,60 (s, 1H)
MS - El: 323 [M]<+>
Konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 5-metoksy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzamid (1,5 g, 4,64 mmol) i metanol (20 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 50°C for å tilveiebringe en løsning. Jernpulver (1,3 g, 23,2 mmol) ble tilsatt i porsjoner og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, de uoppløselige stoffene ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og de flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble renset på en Diaion (varemerke Mitsubisji) HP20SS harpikskolonne, eluerende med vann og deretter med fortynnet saltsyre (pH 2). Fraksjoner inneholdende produktet ble konsentrert ved avdampning og resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid for å tilveiebringe 2-amino-5-metoksy-4-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzamid hydroklorid (1,44 g, 85%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
MS - El: 293 [M]<+>
En blanding av 2-amino-5-metoksy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)benzamid saltsyre (5,92 g, 16,2 mmol) og Goldæs reagens (3,5 g, 21,4 mmol) i dioksan (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Eddiksyre (0,7 ml) og natriumacetat (1,33 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 5 timer. Blandingen ble avkjølt og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble løst opp i vann, justert til pH 8 med 2M vandig natriumhydroksidløsning og renset på en Diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne eluerende med metanol (gradient 0-50%) i vann. Fraksjoner inneholdende produktet ble konsentrert ved avdampning og deretter frysetørket for å tilveiebringe 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (4,55 g, 83%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
En blanding av 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (1,7 g, 5 mmol) og tionylklorid (25 ml) inneholdende DMF (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Tionylklorid i overskudd ble fjernet ved avdampning og ved azeotrop behandling med toluen (x2). Resten ble suspendert i eter og 10% vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til blandingen. Det organiske laget ble separert, tørket (MgSCM) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (1,94 g, kvantitativt).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (brs, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI: 322 [MH]<+>
Eksempel 10
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (74 mg, 0,23 mmol), kaliumkarbonat (48 mg, 0,35 mmol) og 7-hydroksykinolin (40,6 mg, 0,28 mmol) i DMF (1,5 ml) ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen omrørt i 10 timer ved omgivelsestemperatur og deretter over natt ved 5°C. Etter fortynning med metylenklorid (5 ml) ble blandingen helt på en silikakolonne og ble eluert med en økende gradient av metanol/metylenklorid (10/90, 20/80) etterfulgt av ammoniakk/metanol (5%) i metylenklorid (25/75) for å tilveiebringe, etter fjerning av de flyktige stoffene ved avdampning og tørking under vakuum, 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-
yl)metoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (82 mg, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H);7,62 (dd, 1H)
MS (ESI): 431 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av etyl 4-piperidinkarboksylat (30 g, 0,19 mol) i etylacetat (150 ml) avkjølt ved 5°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av di-tert-butyl dikarbonat (41,7 g, 0,19 mol) i etylacetat (75 ml) mens temperaturen ble opprettholdt i området 0-5^. Etter omrøring i 48 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt i vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, vasket suksessivt med vann (200 ml), 0,1 M vandig saltsyre (200 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (200 ml) og saltvann (200 ml), tørket (MgSCvOog avdampet for å tilveiebringe etyl 4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin)karboksylat (48 g, 98%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
Til en løsning av etyl 4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin)karboksylat (48 g, 0,19 mol) i tørr THF (180 ml) avkjølt ved 0aC ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1M litium aluminiumhydrid i THF (133 ml, 0,133 mol). Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble vann (30 ml) tilsatt etterfulgt av 2M natriumhydroksid (10 ml). Presipitatet ble filtrert gjennom diatomejord og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 4-hydroksymetyl-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (36,3 g, 89%)-
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H)
MS (El): 215 [M]<+>
Til en løsning av 4-hydroksymetyl-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (52,5 g, 0,244 mol) i tert-butyl metyleter (525 ml) ble det tilsatt 1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Etter omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble blandingen avkjølt til 5°C og en løsning av toluensulfonylklorid (62,8 g, 0,33 mol) i tert-butyl metyleter (525 ml) ble dråpevis tilsatt over 2 timer mens temperatur ble opprettholdt ved 0°C. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble petroleumeter (1 I) tilsatt. Presipitatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avdampet for å tilveiebringe et fast stoff. Fast stoffet ble oppløst i eter og vasket suksessivt med 0,5M vandig saltsyre (2 x 500 ml), vann, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (76,7 g, 85%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (brs, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
MS (ESI): 392 [MNa]<+>
Til en suspensjon av etyl 3-metoksy-4-hydroksybenzoat (19,6 g, 0,1 mol) og kaliumkarbonat (28g, 0,2 mol) i tørr DMF (200 ml) ble det tilsatt 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (40 g, 0,11 mol). Etter omrøring ved 95°C i 2,5 timer ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat/eter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resulterende olje ble krystallisert fra petroleumeter og suspensjonen ble lagret over natt (ved 5°C). Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med petroleumeter og tørket under vakuum for tilveiebringing av etyl 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (35 g, 89%). Smp. 81-830C
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
MS (ESI):416[MNa]+
Til en løsning av etyl 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksylkarbonylpiperidin-4- ylmetoksy)benzoat (35 g, 89 mmol) i maursyre (35 ml) ble det tilsatt formaldehyd (12M, 37% i vann, 35 ml, 420 mmol). Etter omrøring ved 95°C i 3 timer ble de flyktige stoffene fjernet ved avdampning. Resten ble løst opp i metylenklorid og 3M hydrogenklorid i eter (40 ml, 120 mmol) ble tilsatt. Etter fortynning med eter ble blandingen triturert helt til et fast stoff ble dannet. Fast stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum over natt ved 50°C for å tilveiebringe etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,6 g, kvant).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (brs, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (brs, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
MS (ESI): 308 [MH]<+>
En løsning av etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,6 g, 89 mmol) i metylenklorid (75 ml) ble avkjølt til 0-5°C. TFA (37,5 ml) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning over 15 minutter av en løsning av røkt 24M salpetersyre (7,42 ml, 178 mmol) i metylenklorid (15 ml). Etter endt tilsetning ble løsningen oppvarmet og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble løst opp i metylenklorid (50 ml). Løsningen ble avkjølt til 0-5°C og eter ble tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C. Faststoffet ble løst opp i metylenklorid (500 ml) og 3M hydrogenklorid i eter (30 ml) ble tilsatt etterfulgt av eter (500 ml). Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C for å tilveiebringe 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-nitrobenzoat (28,4 g, 82%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H);7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
MS (ESI): 353 [MH]<+>
En suspensjon av etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-nitrobenzoat (3,89 g, 10 mmol) i metanol (80 ml) inneholdende 10% platina på aktivert karbon (50% våt) (389 mg) ble hydrogenert ved 1,8 atmosfærer trykk helt til opptak av hydrogen var opphørt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble løst opp i vann (30 ml) og justert til pH 10 med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble fortynnet med etylacetat/eter (1/1) og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat/eter og de organiske lagene ble kombinert. De organiske lagene ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og avdampet. Resulterende fast stoff ble triturert i en blanding av eter/petroleumeter, filtrert, vasket med petroleumeter og tørket under vakuum ved 60^ for å tilveiebringe etyl 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (2,58 g, 80%).
Smp. 111-112*0
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,5 (br s, 2H);6,13(s, 1H); 7,33 (s, 1H)
MS (ESI): 323 [MH]<+>
En løsning av etyl 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (16,1 g, 50 mmol) i 2-metoksyetanol (160 ml) inneholdende formamidin acetat (5,2 g, 50 mmol) ble oppvarmet ved 1 15°C i 2 timer. Formamidin acetat (10,4 g, 100 mmol) ble tilsatt i porsjoner hvert 30. minutt i løpet av 4 timer. Oppvarmingen ble utvidet i 30 minutter etter siste tilsetning. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Fast stoffet ble oppløst i etanol (100 ml) og metylenklorid (50 ml). Presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et sluttvolum på 100 ml. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C og faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med kald etanol etterfulgt av eter og tørket under vakuum over natt ved 60°C for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (12,7 g, 70%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS (ESI): 304 [MH]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,8 g, 9,24 mmol) i tionylklorid (28 ml) inneholdende DMF (280 fil) ble tilbakestrømmet ved 85°C i 1 time. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet ved avdampning. Presipitatet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Faststoffet ble oppløst i metylenklorid og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (2,9g, 98%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 322 [MH]<+>
Eksempel 11
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 5-hydroksy-2-metylindol (74 mg, 0,5 mol) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (137 mg, 79%).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
MS (ESI): 433 [MH]<+>
Eksempel 12
Til en løsning av 4-klor-6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (115 mg, 0,28 mmol) og 7-hydroksykinolin (50 mg, 0,33 mmol) i DMF (1,5 m) ble det tilsatt kaliumkarbonat (60 mg, 0,42 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved lOO^C. Etter avkjøling og fjerning av de flyktige stoffene ved avdampning ble resten fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi elurende med etylacetat/metylenklorid/metanol (1/1/0 etterfulgt av 40/50/10 og 0/9/1). Etter fjerning av de flyktige stoffene ved avdampning ble resten triturert med pentan, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinazolin-7-yloksy)kinazolin (110 mg, 76%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35-3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
MS (ESI): 523 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
natriumhydrid (1,44 g av en 60% suspensjon i mineralolje, 36 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 20 minutter til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (8,46 g, 30 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), i DMF (70 ml) og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Klormetylpivalat (5,65 g, 37,5 mmol) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og helt på is/vann (400 ml) og 2M saltsyre (4 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert med etylacetat, kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med en blanding av eter og petroleumeter, faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaoylmetoksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-one (10g, 84%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-one (7g, 17,7 mmol) og 10% palladium-på-trekullkatalysator (700 mg) i etylacetat (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) og eddiksyre (0,7 ml) ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 40 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydroksykinazolin-4-one (4,36 g, 80%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
En suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (6,12 g, 20 mmol) kaliumkarbonat (5,52 g, 40 mmol) i DMF (60 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (8,86 g, 24 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) ble tilsatt og blandingen og omrørt ved lOO^C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på vann/is (400 ml, 1/1) inneholdende 2M saltsyre (10 ml). Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforpentoksid. Faststoffet ble triturert i en blanding av eter/pentan (1/1), samlet ved filtrering og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-((1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (7,9 g, 78,5%)-
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93-2,1 (br s, 1H); 2,65-2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS (ESI): 526 [MNa]<+>
En løsning av 6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-((1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (7,9 g, 16 mmol) i metylenklorid (80 ml) inneholdende 5,5M hydrogenklorid i isopropanol (80 ml) ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Eter ble tilsatt og fast stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum ved eO^C for tilveiebringing av 6-metoksy-7-((piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one hydroklorid (6,9 g, 100%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI): 404 [MH]<+>
TII en løsning av 6-metoksy-7-((piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one hydroklorid (0,88 g, 2 mmol) og trietylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) i metanol (10 ml) og metylenklorid (10 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (280 mg, 2 mmol) og metylvinylsulfon (0,4 ml, 2,1 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-one (0,55 g, 54%)-
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) MS (ESI): 510[MH]+
Til en suspensjon av 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (90 mg, 0,18 mmol) i metanol (3 ml) ble det tilsatt 2M vandig natriumhydroksid (180 fil, 0,35 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen justert til pH 10 med 2M saltsyre. De flytkige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble suspendert i vann, filtrert, vasket med vann etterfulgt av eter og tørket under vakuum ved 60°C for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (55 mg, 79%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 3H); 2,0 (t, H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS (ESI): 396 [MH]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (335 mg, 0,85 mmol) i tionylklorid (5 ml) inneholdende DMF (50fil) ble tilbakestrømmet i 1 time. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble triturert med eter og filtrert. Faststoffet ble suspendert i metylenklorid og natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det organiske laget ble vasket vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (335 mg, 95%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI):414[MH]+
Eksempel 13
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den som er beskrevet for eksempel 10 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (130 mg, 0,4 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 4-metyl-7-hydroksykinazolin (80 mg, 0,5 mol), (Chem. Ber. 1967, 100, 2077) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)kinazolin (160 mg, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H)
MS (ESI): 445 [MH]<+>
Eksempel 14
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (115 mg, 0,28 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12) 5-hydroksy-2-metylindol (50 mg, 0,33 mmol) og kaliumkarbonat (60 mg, 0,42 mmol) i DMF (1,5 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter avkjølingen ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kromatografi eluerende med e ty lacetat/mety len klorid (1/1) etterfulgt av metanol/etylacetat/metylenklorid (1/4/5 og 1/0/9) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (60 mg, 41%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
MS (ESI): 525 [MH]<+>
Eksempel 15
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) omsatt med 7-hydroksy-4-metylkinazolin (80 mg, 0,5 mol), (Chem. Berich. 1967,100, 2077) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(4-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (155 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H)
MS (ESI): 445 [MH]<+>
Eksempel 16
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmol), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR, Ser. Khim. 1981, 9, 2008) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinolin-6-yloksy)kinazolin (90 mg, 47%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,23 (s, 6H); 1,7 (brs, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) MS (ESI): 475 [MH]<+>
Eksempel 17
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinazolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmol), (IZV. AC AD, NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinolin-6-yloksy)kinazolin (140 mg, 74%)
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 6H); 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 8H); 2,16 (s, 3H); 2,65-2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) MS (ESI): 475 [MH]<+>
Eksempel 18
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 2,4-dimetyl-7-hydroksykinolin (87 mg, 0,5 mmol), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) for å tilveiebringe 4-(2,4-dimetylkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (61 mg, 33%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75-2,9 (brd, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H) MS (ESI): 459 [MH]<+>
Eksempel 19
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 6-hydroksy-2H-4H-1,4-benzoksazin-3-one (83 mg, 0,5 mmol), (J. Chem. Soc. C. 1971, 2696) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)kinazolin (158 mg, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8
(s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 451 [MH]<+>
Eksempel 20
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 9 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (0,13 g, 0,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) omsatt med 6-hydroksy-2H-4H-1,4-benzoksazin-3-one (83 mg, 0,5 mmol), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)kinazolin (170mg, 94%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3C02D) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,35 (m, 2H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 451 [MH]<+>
Eksempel 21
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 10 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 6-hydroksykinolin (41 mg, 0,28 mol) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(kinolin-6-yloksy)kinazolin (89 mg, 94%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H);7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H);8,55 (s, 1H);8,95 (d, 1H)
MS (ESI): 431 [MH]<+>
Eksempel 22
Til 4-klor-6-metoksy-7-(morfolinopropoksy)kinazolin (250 mg, 0,74 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), i suspensjon i DMF (4 ml) ble det suksessivt tilsatt 4-klor-7-hydroksykinolin (133 mg, 0,74 mmol) og kaliumkarbonat (153 mg, 1 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C. Ytterligere 4-klor-7-hydroksykinolin (27 mg, 0,15 mmol) ble
tilsatt etter 1 time og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Produktet presipiterte ved avkjøling til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, produktet ble samlet ved filtrering og vasket med ytterligere vann. Tørket faststoff ble triturert med eter og filtrert for tilveiebringing av 4-(4-klorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(2-morfolinopropoksy)kinazolin (166 mg, 47%)
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05
(d, 1H)
MS-ESI: 481 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 7-benzyloksy-4-klorkinolin (17 g, 56 mmol), (Konishi et al. WO 96/11187) i TFA (170 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble triturert med eter, filtrert og vasket med eter. Faststoffet ble suspendert i en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (5,5 g, 65 mmol i 200 ml vann) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over natt under vakuum og over fosforholdig pentoksid for å tilveiebringe 4-klor-7-hydroksykinolin (9,85 g, 98%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 7,37 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,15 (d, 1H);8,8 (d, 1H)
MS-El: m/z 179 [M]+
Eksempel 23
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) og 2-hydroksynaftalen (40 mg, 0,28 mmol) i DMF (1,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (48 mg, 0,35 mmol) ble omrørt ved lOO^C i 3,5 timer. Etter avkjøling ble metylenklorid (4,5 ml) tilsatt og blandingen ble helt på en silikakolonne (Si02 Isolute®) og eluert med suksessivt metylenklorid, metylenklorid/metanol (9/1), metylenklorid/metanol/3M ammoniakk i metanol (75/20/5). Fraksjoner inneholdende produktet ble avdampet under vakuum. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-((1 -metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(2-naftyloksy)kinazolin (80 mg, 83%).
MS - ESI: 430 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 2,0 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
Eksempel 24
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) og 3,4-(metylendioksy)anilin (53 mg, 0,24 mmol) i en løsning av isopropanol (3,5 ml) inneholdende 5,5M hydrogenklorid i isopropanol (42 jxl) ble oppvarmet i 3 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og opprettholdt ved denne temperaturen over natt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(1,3-benzodioksol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (82 mg, 76%).
MS - ESI: 439 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Eksempler 25- 29
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 24 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) anvendt for syntese av forbindelsene beskrevet i tabell 1 nedenfor som angitt i anmerkningene a)-e) til tabell I.
Anmerkninger
a) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (74 mg) ble omsatt med 6- aminoindazol (32 mg) for å tilveiebringe 4-(1-H-indazol-6-ylamino)-6-metoksy-7- (3-morfolinopropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
b) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (74 mg) ble omsatt med 5-aminoindazol (32 mg) for å tilveiebringe 4-(1-H-indazol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9-4,02 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)
c) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (74 mg) ble omsatt med 6-aminotiazol (36 mg) for å tilveiebringe 4-(1,3-benzotiazol-6-ylamino)-6-metoksy-
7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H)
d) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (74 mg) ble omsatt med 6-amino-2-metyltiazol (57 mg) for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-ylamino)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3-2,4 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). e) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (74 mg) ble omsatt med 5- aminoindan (32 mg) for tilveiebringing av 4-(2,3-dihydro-1 H-inden-5-ylamino)-6- metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,05-3.2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Eksempel 30
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (130 mg, 0,4 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), 7-hydroksy-2-metylkromon (88 mg, 0,5 mmol), (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233) og kaliumkarbonat (83 mg, 0,6 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCvi) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metyl-4-okso-4H-kromen-7-yloksy)-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (170 mg, 92%).
MS - ESI: 462 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H)
Eksemplene 31- 33
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 30 ble forbindelsene beskrevet i tabell II nedenfor og nærmere beskrevet i anmerkningene a)-c) til tabell II fremstilt.
a) 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (130 mg) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), ble omsatt med 3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-6-ol (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9
(s, 3H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5-3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15
(s, 1H)
b) 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (130 mg) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), ble omsatt med 7-hydroksy-2-metylkromon (88 mg), (Bull Soc. Chim Fr. 1995, 132, 233). Etter avkjøling ble vann tilsatt (20 ml) og presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid ved 60°C for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metyl-4-okso-4H-kromen-7-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d,1H); 8,75 (s, 1H) c) 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (130 mg) fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) ble omsatt med 3,4-dihydro-4- metyl-2H-1,4-benzoksazin-6-ol (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)) for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-6-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
Eksempel 34
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10 og 5- hydroksyindol (55 mg, 0,41 mmol) i DMF (1,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (70 mg, 0,51 mmol) ble oppvarmet ved lOO^C i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann etterfulgt av eter, og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid for tilveiebringing av 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (90 mg, 64%).
MS-ESI: 419 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 35
Anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 34 ble 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (110 mg, 0,34 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 2,3-dimetyl-5-hydroksyindol (66 mg, 0,41 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305,159). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/metylenklorid (1/9) etterfulgt av 3M ammoniakk i
metanol/metanol/metylenklorid (5/15/80) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (60 mg, 40%).
MS-ESI: [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
Eksempel 36
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 34 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (110 mg, 0,34 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 5-hydroksyindol (55 mg, 0,41 mmol). Råproduktet ble renset ved kromatografi på alumina, eluerende med metanol/etylacetat/metylenklorid (5/45/50) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (70 mg, 50%).
MS-ESI 419[MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 3H); 2,3 (t, 2H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H)
Eksempel 37
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), og 5-amino-2,3-dimetylindol (55 mg, 0,34 mmol) i isopropanol (6 ml) inneholdende 5,5M hydrogenklorid i isopropanol (60 |xl> ble oppvarmet i 30 minutter ved 70°C. Etter avkjøling ble faststoffet samlet ved filtrering, vasket med isopropanol, etterfulgt av eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin hydroklorid (118 mg, 74%).
MS - ESI 446 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6): 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (br s, 3H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H).
Eksempel 38
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 37 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 5-amino-2,3-dimetylindol (55 mg, 0,34 mmol) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin hydroklorid (114 mg, 72%).
MS - ESI: 446 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,32-
3,42 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
Eksempel 39
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 38 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 5-amino-2-metylindol (50 mg, 0,34 mmol) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy)kinazolin hydroklorid (138 mg, 89%).
MS - ESI: 432 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,75 (brs, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (brs, 1H)
Eksempel 40
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), og 7-hydroksy-2,4-dimetylkinolin (64 mg, 0,36 mmol), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (86 mg, 0,62 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i en silikakolonne og eluert med 2,5M ammoniakk i metanol/metylenklorid (5/95) for å tilveiebringe 4-(2,4-dimetylkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1 - ylpropoksy)kinazolin (50 mg, 35%).
MS - ESI: 459 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (2s, 6H); 2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Eksempel 41
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 37 ble 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (50 mg, 0,155 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), omsatt med 5-amino-2-metylindol (0,171 mmol) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin hydroklorid (72 mg, kvant).
MS - ESI: 432 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
Eksempel 42
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) og 7-hydroksy-2-metylkinolin (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (86 mg, 0,62 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med minimalt eter, salet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (95 mg, 69%). MS - ESI: 445 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Eksempel 43
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 42 ble 4-klor-6-metoksy-7-(1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (156 mg, 0,38 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), omsatt med 7-hydroksy-2-metylkinolin (66 mg, 0,4 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)kinazolin (166 mg, 82%).
MS - ESI: 537 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 3H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Eksempel 44
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (50 mg, 0,155 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), og 5-hydroksy-2-trifluormetylindol (34 mg, 0,17 mmol) i DMF (1,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (43 mg, 0,31 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/etylacetat/metylenklorid (10/50/40) etterfulgt av 2,5M ammoniakk i metanol/etylacetat/metylenklorid (10/50/40) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin (35 mg, 48%).
MS - ESI: 487 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av (4-metoksy-2-metylfenyl)-karbaminsyre-1,1-dimetyletylester (2g, 8,43 mmol), (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119) i tørr THF (25 ml) ble avkjølt til - 40^ og sek-butyllitium (15 ml, 19,5 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ved denne temperaturen ble N-metyl-N-metoksytrifluoracetamid (1,32 g, 8,43 mmol) i THF (20 ml) tilsatt i porsjoner. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved -40°C og deretter ble blandingen varmet til omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt inn i eter/1 M saltsyre. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04> og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning.
Den rå resten (1,4 g) ble løst opp i metylenklorid (8 ml) og TFA ble tilsatt (1,5 ml). Etter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Råproduktet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med eter/petroleumeter (1/9) for å tilveiebringe 5-metoksy-2-trifluormetylindol (845 mg, 47% over 2 trinn).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,83 (s, 3H), 6,82 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (brs, 1H).
En løsning av 5-metoksy-2-trifluormetylindol (800 mg, 3,7 mmol) i metylenklorid (6 ml) ble avkjølt til -15*C og en løsning av 1M bortribromid i metylenklorid (7,44 ml, 7,4 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 45 minutter. Etter avkjøling til 0°C ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (25 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroluem eter. Etter fjerning av de flyktige stoffene ved avdampning ble faststoffet triturert med pentan, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 5-hydroksy-2-trifluormetylindol (290 mg, 39%).
MS-El: 201 [M.]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)4,64 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (brs, 1H)
Eksempel 45
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 44 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (100 mg, 0,3 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 5-hydroksy-2-trifluormetylindol (75 mg, 0,37 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 44), for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin (105 mg, 70%).
MS - ESI: 487 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,8 (m, 4H); 2,1-2,3 (m, 2H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
Eksempel 46
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 42 ble 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), omsatt med 7-hydroksy-2-metylkinolin (45 mg, 0,34 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41 m 4062) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)kinazolin (86 mg, 63%).
MS - ESI: 445 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,4-1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9-2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Eksempel 47
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (110
mg, 0,34 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), og 2,3-dimetyl-5-hydroksyindol (66 mg, 0,41 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) i DMF (1,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (70 mg, 0,51 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling ble resten renset ved kromatografi,
eluerende med metanol/metylenklorid (1/9) etterfulgt av 2,5 M ammoniakk i metanol/metanol/metylenklorid (5/10/85) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (50 mg, 33%).
MS - ESI: 447 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H); 3,35-3,45 (t, 2H); 3,7 (brs, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
Eksempel 48
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 32 ble 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (1g, 3,33 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), omsatt med 5-hydroksy-2-metylindol (0,59 g, 4 mmol) for å tilveiebringe 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (1,25 g, 91%).
MS-ESI: 412 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H)
Utgangsmaterialet kan bli fremstilt som følger:
en løsning av bortribromid (32,5 ml, 341 mmol) i metylenklorid (60 ml) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 5-metoksy-2-metylindol (25 g, 155 mmol) i metylenklorid (250 ml) avkjølt til -45°C. Etter omrøring i 15 minutter ved -30°C ble blandingen varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time.
Metylenklorid (300 ml) ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble avkjølt til 0°C. Vann ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble justert til pH 6 med 4N natriumhydroksid. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid og de organiske lagene ble kombinert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/metylenklorid (1/9) etterfulgt av 15/85) for å tilveiebringe 5-hydroksy-2-metylindol (21,2 g, 93%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H);7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H).
Eksempel 49
En løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (0,2 g, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 48) i en blanding av metylenklorid (5 ml) og DMF (2 ml) inneholdende 10% palladium-på-trekull (50 mg) ble behandlet med hydrogen ved 1,8 atmosfærers trykk i 2 timer. Suspensjonen ble filtrert og katalysatoren ble vasket med metanol etterfulgt av metylenklorid. De flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble triturert med vann. Resulterende fast stoff ble vasket med vann og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid ved eO^C for å tilveiebringe 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (140 mg, 89%).
MS - ESI: 322 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Eksempel 50
En suspensjon av4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (150 mg, 0,45 mmol) og 5-hydroksy-2-trifluormetylindol (109 mg, 0,54 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 44), i DMF (1,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (94 mg, 0,67 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble presipitatet samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-4-(2-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin (195 mg, 87%).
MS - ESI: 496 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 3-(metyltio)-1-propanol (5,3 g, 50 mmol) i metanol (500 ml) ble tilsatt til en løsning av OXONE (varemerke E.l. du Pont de Nemours & Co.,
Inc.), (30 g) i vann (150 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Presipitert fast stoff ble fjernet ved filtrering og metanol ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Vandig rest ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med metylenklorid (4 x 25 ml). Den vandige resten ble deretter mettet med ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCv) og løsningsmidlet fjernet ved avdampning for å tilveiebringe 3-(metylsulfonyl)-1-propanol (610 mg, 9%) som en olje.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H) MS-ESI: 139 [MH]+
Alternativt kan 3-(metylsulfonyl)-1-propanol bli fremstilt som følger: m-klorperoksybenzosyre (67%, 25 g, 97,2 mmol) ble tilsatt i porsjoner til 3-(metyltio)-l-propanol (5 ml, 48,6 mmol) i løsning i diklormetan. Noe m-klorbenzosyre presipiterte ut og ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avdampet og resten ble renset over aluminiumoksid ved anvendelse først av diklormetan (100%) og deretter diklormetan/metanol (95/5) for å tilveiebringe 3-(metylsulfonyl)-l-propanol (4,18 g, 62%) som en olje.
Trifenylfosfin (8,9 g, 35,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (6 g, 19,6 mmol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), i metylenklorid (150 ml). Dette ble etterfulgt av tilsetning av 3-(metylsulfonyl)-1-propanol (3,5 g, 25,4 mmol) og dietylazodikarboksylat (5,55 ml, 35,3 mmol) i porsjoner. Reaksjonen ble fullført når reaksjonen ble homogen. Silika ble tilsatt og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Det frittstrømmende pulveret ble plassert på toppen av en flammekromatografi kolonne preekvilibrert med
etylacetat (100%). Eluering ble utført ved anvendelse av etylacetat (100%) etterfulgt av metylenklorid/etylacetat/metanol (60/35/5). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (7,58 g, 91 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25-3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (7 g, 17 mmol) ble suspendert i metanol og 2M natriumhydroksid (3,3 ml, 6,6 mmol) ble tilsatt med kontinuerlig omrøring. Reaksjonsblandingen ble homogen etter 15 minutter. Etter ytterligere 40 minutter ble vann tilsatt (7 ml) og reaksjonsblandingen ble justert til pH 10 med 2M saltsyre. Presipitatet (et hvitt faststoff) ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforholdig pentoksid under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (5 g, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (3,6 g, 11,5 mmol) ble suspendert i tionylklorid (40 ml). DMF (1,8 ml) ble tilsatt under argon og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Tionylklorid ble eliminert ved flere azeotrop destillasjoner ved anvendelse av toluen. Fast rest ble suspendert i is-vann og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å justere blandingen til pH 7. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i en vakuum dessikator over fosforholdig pentoksid for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (3,35 g, 88%).
Eksemplene 51- 52
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 50 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 50) omsatt med hensiktsmessig fenol for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell III: a) 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (150 mg, 0,45 mmol) ble omsatt med 7-hydroksy-2-metylkinolin (86,6 mg, 0,54 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Etter avkjøling ble vann tilsatt og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-4-(2-metylkinolin-7-yloksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,12 (d, 1H)
b) ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i anmerkning a), 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonyl)propoksy)kinazolin (150 mg, 0,45 nmmol)
ble omsatt med 5-hydroksyindol (72,4 mg, 0,54 mmol) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
Eksempel 53
0,5M trifenylfosfin i metylenklorid og diisopropylazodikarboksylat (150|xl, 0,75 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-
metylindol-5-yloksy)kinazolin (112 mg, 0,35 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), og N. N-dimetyletanolamin (62 mg, 0,7 mmol) i metylenklorid (2 ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt på en isolut® kolonne (10 g silika) og eluert med etylacetat/metylenklorid (1/1) etterfulgt av metanol/etylacetat/metylenklorid (10/40/50), metanol/metylenklorid (10/90), og 3M ammoniakk i
metanol/metanol/metylenklorid (5/15/80). Etter fjerning av de flyktige stoffene ved avdampning ble resten løst opp i en minimal mengde metylenklorid (omtrent 3 ml) og eter og petroluemeter (omtrent 10 ml) ble tilsatt. Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(N1N-dimetylamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (52 mg, 38%).
MS - ESI: 393 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (s, 1H).
Eksemplene 54- 56
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 53 ble hensiktsmessige alkoholer omsatt med 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin, (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), i analoge proporsjoner for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell IV.
a) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (81 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-pyrrolidin-1-yletoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMS0d6)1,65-1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
b) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 1-metyl-3-piperidinometanol (90 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5- yloksy)-7-(1-metylpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolin
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45-2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br d, 1H), 2,85 (brd, 1H), 4,0 (s, 3H),4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
c) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanol (106 mg), (EP 0359389) for å tilveiebringe
6- metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoksy)kinazolin .
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
Eksemplene 57- 66
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 53 med unntagelse av at ammoniakk i metanol ikke var nødvendig i løpet av kolonnekromatografi ble hensiktsmessige alkoholer omsatt med 7-hydroksy-6- metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), i analoge proporsjoner for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell V:
a) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 4-(2-hydroksyetyl)morfolin (92 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) b) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperidin (90 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
c) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazsolin ble omsatt med 2-(N-(2-metoksy)-N-metylamino)etanol (93 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som føler:
en blanding av 2-(metylamino)etanol (5,4 g, 72 mmol), 2-brometyl metyleter (10 g, 72 mmol) og trietylamin (10 ml, 72 mmol) i acetonitril (70 ml) ble tilbakestrømmet over natt. Etter avkjøling ble faststoffet filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert med eter. Eterlaget ble separert og avdampet for å tilveiebringe 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etanol (3 g, 31%). MS-EM34 [MH]+<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H). d) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (102 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,45-2,6 (s, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H) 8,5 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
morfolin (94 g, 1,08 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3-brom-1-propanol (75 g, 0,54 mol) i toluen (750 ml) og reaksjonen ble deretter oppvarmet ved SO^C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og presipitert fst stoff ble fjernet ved filtrering. De flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet og resulterende gul olje ble renset ved destillering ved 0,4-0,7 mmHg for å tilveiebringe 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (40 g, 50%) som en fargeløs olje. k.p. 68-70°C (~0,5mmHg)<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (brd, 1H) e) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 2-(2-metoksyetoksy)etanol (84 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(2-(2-metoksy)etoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). f) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 3-(N1N-dimetylaminopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,90-2,0 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) g) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (135 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5) for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (brs, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). h) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanol (79 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(1 H-1,2,4-triazoM-yl)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
i) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 2-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)etanol (132 mg), (Arznheim. Forsch. 1966, 16, 1557-1560) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
j) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin ble omsatt med 2-(2-morfolinoetoksy)etanol (123 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(2-mofolinoetoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,97 (br s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-(2-kloretoksy)etanol (1,25 g, 10 mmol) ble tilsatt til en blanding av morfolin (2,58 g, 30 mmol) og kaliumkarbonat (5,5 g, 40 mmol) i acetonitril (50 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer og deretter omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Uoppløselig materiale ble fjernet filtrering og de flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5 etterfulgt av 90/10 og deretter 80/20) for å tilveiebringe 2-(2-morfolinoetoksy)etanol (600 mg, 34%).
MS-(El): 175 [M.]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H)
Eksempel 67
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (100 mg, 0,29 mmol), 5-hydroksy-2-metylindol (53 mg, 0,36 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 48) og kaliumkarbonat (62 mg, 0,44 mmol) i DMF (2 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 3 timer, etterfulgt av oppvarming ved 95°C i 2 timer. Etter avkjøling ble is/vann (15 ml) tilsatt og presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum. Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5) etterfulgt av metylenklorid/metanol/3M ammoniakk i metanol (95/3/2) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (71 mg, 54%).
MS - ESI: 447 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,4 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,92-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
dietylazodikarboksylat (3,9 ml, 24,5 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (5 g, 16,3 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), 3-brom-1-propanol (2,21 ml, 24,5 mmol) og trifenylfosfin (6,42 g, 24,5 mmol) i metylenklorid (50 ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid etterfulgt av metylenklorid/metanol (95/5) for å tilveiebringe 7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazlin-4-one (6 g, 86%).
MS - ESI: 427-429 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H)
En løsning av 7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,89 g, 6,78 mmol) i piperidin (10 m) ble oppvarmet ved lOO^C i 1 time. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble løst opp i metylenklorid og vasket med mettet ammoniumklorid og saltvann. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble tørket under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,4 g, 83%).
MS - ESI: 432 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
En løsning av 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,35 g, 5,45 mmol) i 7M ammoniakk i metanol (50 ml) ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble triturert med eter, filtrert og vasket med eter etterfulgt av eter/metylenklorid (1/1) og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (1,65 g, 95%)-
MS-ESI: 318 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (brs, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H),7,9 (s, 1H)
En løsning av 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (1,5 g, 4,7 mmol) i tionylklorid (15 ml) inneholdende DMF (1,5 ml) ble
oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble azeotropbehandlet med toluen. Faststoffet ble fordelt mellom metylenklorid og natriumhydrogenkarbonat. Det vandige laget ble justert til pH 10 med 6M vandig natriumhydroksid. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved
avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (1,21 g, 76%)-
MS - ESI: 336 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H),8,9 (s,1H).
Eksempel 68
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 67 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (100 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67) omsatt med 5-hydroksyindol (48 mg, 0,36 mmol) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (57 mg, 45%).
MS - ESI: 433 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (br s, 2H), 1,45-1,6 (br s, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
Eksempel 69
En løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (161 mg, 0,5 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butoksykarbonylpiperidin (222 mg, 0,6 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), og kaliumkarbonat (188 mg, 1 mol) i DMF (1,6 ml) ble oppvarmet ved lOOX i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid ved 60^. Faststoffet ble triturert med petroleumeter, samlet ved filtrering, vasket med en blanding av eter/petroluemeter (1/1) og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (200 mg, 77%).
MS - ESI: 451 [MNa]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1-1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 1H), 2,7-2,85 (brs, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)-
Eksempel 70
En løsning av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (155 mg, 0,3 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 69) i metylenklorid (5 ml) inneholdende TFA (1 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble behandlet med vann og justert til pH 12 med 2M natriumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/etylacetat/metanol (5/4/1) etterfulgt av metylenklorid/metanol (9/1) og med 3M ammoniakk i metanol/metanol/metylenklorid (5/15/80). Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdampning ble resten løst opp i minimalt metylenklorid og eter ble tilsatt etterfulgt av petroleumeter. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-merylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (120 mg, 96%).
MS-ESI: [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,05 (brd, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Eksempel 71
Metoksyacetaldehyd (368 mg, 3,47mmol) (friskt destillertl) etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (552 mg, 2,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av 6-metokst-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (726 mg, 1,74 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 70), i en blanding av metylenklorid (15 ml) og metanol (15 ml). Etter omrøring i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur ble mettet natriumhydrogenkarbonat tilsatt. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket, (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (80/20). Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten triturert med eter, samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum ved 60°C for å tilveiebringe 6- metoksy-7-(1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (392 mg, 47%).
MS - ESI 477 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (brd, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,3 (brs, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5 H (delvis utvekslet)), 6,92 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 1,1,2-trimetyloksyetan (90 g, 750 mmol) i vann (570 ml) inneholdende 12N saltsyre (3,75 ml) ble omrørt ved 40°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble fast natriumklorid tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket (MgS04). Det organiske laget ble destillert og fraksjonen fra 70-90^ ble samlet for å tilveiebringe metoksyacetaldehyd (20,3
g) som ble anvendt direkte i neste trinn.
Eksempel 72
Difenylfosforylazid (83 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 7-(2-karboksyvinyl)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (75 mg, 0,2 mmol), trietylamin (40 mg, 0,4 mmol) og 1-(2-aminoetyl)pyrrolidin (46 mg, 0,4 mmol) i DMF (1,5 ml). Etter omrøring i 5 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (9/1) etterfulgt av metylenklorid/3M ammoniakk i metanol (9/1). Etter fjernning av løsningsmidlet ble faststoffet triturert med eter, samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-((2-(2-pyrrolidin-1-yletyl)karbamoyl)vinyl)kinazolin (25 mg, 26%).
MS - ESI: 472 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,11 (s,
3H), 6,18 (s, 0,5H, delvis utvekslet), 6,95 (dd, 1H), 7,05 (d,1 H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (s, 1H)-
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
trifluormetansulfonsyreanhydrid (338 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (320 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5), i metylenklorid (2 ml) inneholdende pyridin (2 ml) avkjølt ved 5°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Etter fjerning av de flyktige stoffene ved avdampning ble resten fordelt mellom etylacetat/eter og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med 0,5M saltsyre, etterfulgt av vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet for å tilveiebringe 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(trifluormetylsulfonyloksy)kinazolin (400 mg, 88%). MS-ESI: 453-455 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,15 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 8,77 (s, 1H).
Trietylamin (33 mg, 0,33 mmol) og tert-butyl akrylat (77 mg, 0,6 mmol) etterfulgt av difenylpropylfosfin (3,4 mg, 0,008 mmol) og palladium(ll)acetat (1,7 mg, 0,0075 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(trifluormetylsulfonyloksy)kinazolin (136 mg, 0,3 mmol) i DMF (1,5 ml) under argon. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsflasken spylt med argon. Blandingen ble omrørt ved 80-85°C i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble justert til pH 6 med 2M saltsyre. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid etterfulgt av metylen klorid/ete r (95/5). Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble faststoffet triturert med pentan/eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(2-(tert-butoksykarbonyl)vinyl)kinazolin (63 mg, 49%).
MS-ESI: 431 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,51 (s, 9H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
En løsning av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(2-(tert-butoksykarbonyl)vinyl)kinazolin (581 mg, 1,31 mmol) i en blanding av metylenklorid/TFA (2,5 ml/2,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Etter fjerningn av de flyktige stoffene under vakuum ble resten fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble justert til pH 3 med 0,5M natriumhydroksid. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 7-(2-karboksyvinyl)-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (430 mg, 85%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (t, 1H9, 7,70 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
1M natrium HMDS i THF (0,84 ml, 8,4 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 7-(2-karboksyvinyl)-4-(4-kloe-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (105 mg, 0,28 mmol) og 5-hydroksy-2-metylindol (82 mg, 0,56 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 48), i DMSO (1,5 ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble justert til pH3 med 2M saltsyre. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerened med metylenklorid/metanol (95/5 etterfulgt av 90/10 og 70/30) for å tilveiebringe 7-(2-karbonsyvinyl)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (75 mg, 71%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,4 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Eksempel 73
En suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (321 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), 1-brom-3-klorpropan (120 jxl, 1,2 mmol) og kaliumkarbonat (359 mg, 2,6 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Etter tilsetning av vann ble presipitatet samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforholdig pentoksid ved 60°C for å tilveiebringe 7-(3-klorpropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (280 mg, 70%).
MS - ESI: 398 [MH<+>]
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 74
En løsning av 7-(3-klorpropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (150 mg, 0,38 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 73), i 1-metylpiperazin (2 ml) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingn fordelt mellom etylacetat og vandig 5% natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCvt) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på en isolute kolonne eluerende med metanol/etylacetat/metylenklorid (1/4/5 etterfulgt av 1/9/0) og 3M ammoniakk i metanol/metanol/metylenklorid (5/10/80). Etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum ble faststoffet løst opp i minimal mengde metylenklorid og eter/petroluemeter ble tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(4-metylpiperaizin-1 -yl)propoksy)kinazolin (55 mg, 32%).
MS - ESI spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 60°C) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,07 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)-
Eksempel 75
Trifenylfosfin (262 mg, 1 mmol) og N. N-dietyletanolamin (88 mg, 0,75 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (160 mg, 0,5 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), i metylenklorid (5 ml), etterfulgt av tilsetning, i porsjoner, av dietylazodikarboksylay (165fxl, 1 mmol). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5) etterfulgt av metylenklorid/3M ammoniakk i metanol (90/10) for å tilveiebringe 7-(2-NiN-dietylamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (147 mg, 70%).
MS - ESI 421 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
Eksempel 76
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 75 ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (321 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49) omsatt med 2-((1-tertbutoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy)etanol (294 mg, 1,2 mmol) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-((1-tertbutoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy)etoksy)kinazolin (420 mg, 76%).
MS - ESI: 549 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,0 (br t, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
tert-butoksykarbonyl anhydrid (1,52 g, 7 mmol) i aceton (3,5 ml) ble tilsatt til en løsning av 4,4-(etylendioksy)piperidin (1g, 7 mmol) i aceton/triklormetan (3,5 ml/3,5 ml) avkjølt til 0°C Etter omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble løst opp i eter og eterløsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet for p tilveiebringe 4,4-(etylendioksy)-1-tertbutoksykarbonylpiperidin (1,7, kvant).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3): 1,46 (s, 9H), 1,65 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,97 (s, 4H)
Friskt destillert bortrifluorid eterat (52 jaI, 0,41 mmol), etterfulgt av natriumcyanoborhydrid (38 mg, 0,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4,4-(etylendioksy)-l-tertbutoksykarbonylpiperidin (100 mg, 0,41 mmol) i THF (1,4 ml) avkjølt ved 0°C. Etter omrøring i 6 timer ved omgivelsestemperatur ble bortrifluorid eterat (52 laI) og natriumcyanoborhydrid (26 mg, 0,41 mmol) tilsatt. Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom etylacetat og 2M natriumhydroksid. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5) etterfulgt av metylenklorid/metanol/3M ammoniakk i metanol (80/15/5) for å tilveiebringe 2-((1-tertbutoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy)etanol (42 mg, 42%).
MS - ESI: 268 [MNa]<+>
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,48 (s, 9H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H).
Eksempel 77
En løsning av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-((1-tertbutoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy)etoksy)kinazolin (379 mg, 0,69 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 76), i metylenklorid (7 ml) inneholdende TFA (2,5 ml) ble omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten fordelt mellom etylacetat og vann. Fast natriumhydrogenkarbonat og 2N natriumhydroksid ble tilsatt for å justere det vandige laget til omtrent pH 10. Det organiske laget ble vasket med vann, etterfulgt av saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble behandlet med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-piperidin-4-yloksy)etoksy)kinazolin (164 mg, 53%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9-3,0 (d, 2H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
MS - ESI: 448 [M.]<+>
Eksempel 78
En løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (193 mg, 0,6 mmol), (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867), i metylenklorid (5 ml) inneholdende trifenylfosfin (330 mg, 1,26 mmol) og diisopropylazodikarboksylat (255 mg, 1,26 mmol) ble omrørt omgivelsestemperatur i 2 timer. Presipitatet ble filtrert, triturert med eter etterfulgt av etylacetat og tørket under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(4-pyridyloksy)etoksy)kinazolin (142 mg, 54%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
MS - ESI: 443 [MH]<+>
Eksempel 79
En suspensjon av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)etoksy)kinazolin (148 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 149), i metylenklorid (4 ml) inneholdende TFA (1 ml) ble omrørt i 1 time. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten azeotrop behandlet med toluen. Resten ble løst opp i metylenklorid (3 ml) og trietylamin (215 iil, 1,5 mmol) ble tilsatt etterfulgt av metansulfonylklorid (48 til, 0,62 mmol). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/metanol (99/1 etterfulgt av 97/3). Etter avdampning av løsningsmidlet ble faststoffet triturert med eter, filtrer, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-4-(2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoksy)kinazlin (54 mg, 38%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),4,38 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
MS - ESI: 457 [MH]<+>.
Eksempel 80
En løsning av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-4-yloksy)etoksy)kinazlin (76 mg, 0,17 mmol), (fremstilt som beskrvet i eksempel 77), i akrylonitril (0,5 ml), metylenklorid (1 ml) og metanol (1 ml) ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (98/2) etterfulgt av 95/5 og 90/10). Resten ble triturert med etylacetat og eter. Resulterende fast stoff ble filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(1-(2-cyanoetyl)piperidin-4-yloksy)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (73 mg, 86%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS - ESI: 502 [MH]<+>
Eksempel 81
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), 6-hydroksyindol (50 mg, 0,37 mmol) og kaliumkarbonat (64 mg, 0,466 mmol) i DMF (1 ml) ble oppvarmet ved 95X i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med metylenklorid og helt på en silikakolonne. Produktet ble eluet med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/metanol (80/20 etterfulgt av 70/30 og 50/50). Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdampning ble presipitatet triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(indol-6-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (90 mg, 69%).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 (brs, 4H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
MS-ESI: 419 [MH]+
Eksempel 82
Diisopropylazodikarboksylat (146 mg, 0,72 mmol) ble tilsatt til en løsning av 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,34 mmol), trifenylfosfin (189 mg, 0,72 mol) og 3-pyrrolidinpropan-1-ol (89 mg, 0,686 mmol), (J.Org. Chem. 1988, 53, 3164) i metylenklorid (2,5 ml). Etter omrøring av over natt ved omgivelsestemperatur ble fast stoffet filtrert. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylaceat/metylenklorid (1/1) etterfulgt av etylacetat/metylenklorid/metanol (4/5/1), metylenklorid/metanol (9/1) og 3N ammoniakk i metanol/metylenklorid (1/9). Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoksy)kinazolin (49 mg, 35%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
MS-ESI: 403 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
natrium (368 mg, 16 mmol) ble tilsatt til benzylalkohol (10 ml, 96 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 148°C i 30 minutter. 7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-one (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. section B 1967, 449), ble tilsatt og blandingen opprettholdt ved 148°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsningen ble helt på vann (170 ml) og den vandige blandingen justert til pH 3 med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 7-benzyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (890 mg, 89%) som et hvitt fast stoff.
Smp. 267-269X
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).
MS - ESI: 252 [MH]<+>
En blanding av 7-benzyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (11g, 43,6 mmol) og DMF (1 ml) i tionylklorid (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Overskudd tionylklorid ble fjernet ved avdampning og resten ble azeotropbehandlet med toluen. Resten ble deretter fordelt mellom metylenklorid og vann og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt helt til det vandige laget hadde en pH på omtrent 9. Det organiske laget ble deretter separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-klorkinazolin (10,5 g, 89%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 5,4 (s, 2H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H)
MS - ESI: 270 [MH]<+>
En løsning av 7-benzyloksy-4-klorkinazolin (2 g, 7,4 mmol), 5-hydroksy-2-metylindol (1,3 g, 8,9 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 48 ovenfor), i DMF (20 ml) inneholdende kaliumkarbonat (1,53 g, 11,1 mmol) ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i porsjoner på is/vann. Presipitatet ble filtrert og deretter vasket med vann og tørket under vakuum. Fast stoffet ble løst opp i metylenklorid og ble deretter renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat og metylenklorid (1/1) for deretter å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (2,28 g, 81%).
MS - ESI: 382 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,41 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
10% palladium på trekull (200 mg) etterfulgt av ammoniumformat (4,34 g, 69 mmol) ble tilsatt til en løsning av 7-benzyloksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (1,75 g, 4,58 mmol) i DMF (60 ml). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert. Filtratet ble deretter avdampet. Resten ble triturert med vann, filtrert, deretter vasket med etylacetat og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (1,24 g, 93%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,4 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,25-7,3 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
Eksemplene 83- 89
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 82 ble hensiktsmessige alkoholer omsatt med 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 82 ovenfor), for å tilveiebringe forbindelser angitt i tabell VI nedenfor.
a) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg) ble omsatt med 3-(metylsulfonyl)-l-propanol (95 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 50), for å tilveiebringe 7-(3-metylsulfonyl)propoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H) b) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg) ble omsatt med 4-(2-hydroksyetyl)morfolin (90 mg) for å tilveiebringe 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,05 (d, 2H), 4,7 (t, 2H), 6,2 (s, 0,5 H, delvis utvekslet), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H) c) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazsolin (100 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)piperidin (98 mg) for å tilveiebringe 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(piperidin-1-yl)propoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,2-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H),7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H),8,55 (d, 1H), 9,15 (s,1H) d) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (133 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5), for å tilveiebringe 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9 (brs, 4H), 3,1 (brs, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H). e) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg) ble omsatt med 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (100 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 60) for å tilveiebringe 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,55 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,3 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) f) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperidin (89 mg) for å tilveiebringe 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-1-yl)etoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4-1,5 (br s, 2H), 1,5-1,7 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,5-2,7 (br s, 4H), 2,8-3,0 (br s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H). g) 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg), omsatt med 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanol (78 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508), for å tilveiebringe 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(1 H-1,2,4-triazoM - yl)etoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Eksempel 90
En løsning av 7-hydroksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (243 mg, 1,45 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 82), trifenylfosfin (685 mg, 2,61 mmol), 4-hydroksymetyl-1-tert-butoksykarbonylpiperidin (500 mg, 2,32 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) og diisopropylazodikarboksylat (528 mg, 2,61 mmol) i metylenklorid (18 ml) ble omrørt over natt ved omgivelsestempeatur. Blandingen ble deretter helt på en silikakolonne og eluert med etylacetat. Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (478 mg, 68%).
<1>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,4 m, 2H) 1,42 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,7-2,9 (brs, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
MS-ESI: 489 [MH]<+>
Eksempel 91
Til en suspensjon av 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (124 mg, 0,32 mmol) i metylenklorid (2,5 ml) ble tilsatt trifenylfosfin (179 mg, 0,628 mmol), 1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (75 mg, 0,65 mmol) etterfulgt av diisopropyazodikarboksylat (134 iil, 0,68 mmol) i porsjoner. Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt på en kolonne av silika og eluert med etylacetat/metylenklorid (1/1) etterfulgt av etylactat/metylenklorid/metanol (4/5/1) etterfulgt av metylenklorid/metanol (9/1). Etter fjerning av løsningsmidlet ble faststoffet triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin (51 mg, 37%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (brs, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H) 7,54 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av 2,3-dimetyl-5-metoksyindol (175 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. 1957, 3175-3180) i metylen (5 ml) avkjølt ved -60°C ble det tilsatt bortribromid (210 iil, 2,2 mmol) dråpevis. Etter en tilsetning ble blandingen varmet opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt og pH ble justert til 6 med 2N natriumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet for å tilveiebringe 2,3-dimetyl-5-hydroksyindol (124 mg, 77%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s, 1H).
Under nitrogen til en løsning av 2,3-dimetyl-5-hydroksyindol (643 mg, 4 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (690 mg, 5 mmol). Etter omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble deretter 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (1g, 3,33 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1 ovenfor) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer etterfulgt av 30 minutter ved 95°C. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann (100 ml) avkjølt ved 5°C. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, etterfulgt av eter og deretter tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (1,4 g, 95%).'
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35-7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
En løsning av 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (2 g, 4,7 mmol) i DMF (120 ml) inneholdende ammoniumformat (11 g, 174 mmol) og 10% palladium på trekull (200 mg) ble omrørt i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet under vakuum. Resten ble triturert med eter og fast stoffet ble filtrert, vasket med vann etterfulgt av eter og tørket under vakuum ved 50°C for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (1,1 g, 69%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Eksemplene 92- 106
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 91) ble hensiktsmessig alkohol omsatt med 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 91), for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell VII nedenfor.
a) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (124 mg) ble omsatt med 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanol (74 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)etoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). b) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (124 mg) ble omsatt med 2-(2-metoksyetoksy)etanol (78 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) (c) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med N. N-dietyletanolamin (68 mg) for å tilveiebringe 7-(2-(N,N-dietylamino)etoksy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,92 (brs, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H),7,4 (s,1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). d) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med N. N-dimetyletanolamin (52 mg) for å tilveiebringe 7-(2-(N,N-dimetylamino)etoksy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,85 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H),8,5 (s,1H) e) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 4-(2-hydroksyetyl)morfolin (59 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H). f) 4-(2>3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 3-( N, N-dimetylamino)propan-1 -ol (60 mg) for å tilveiebringe 7-(3-(N,N-dimetylamino)propoksy)-4-(2,3-dimetlindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H),7,37 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). g) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)-2-pyrrolidinon (75 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). h) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 2-(2-hydroksyetyl)piperidin (75 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperidin-2-yl)etoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0-1,15 (m, 1H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (brs, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). i) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2,5-dion (83 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-(2-(2,5-dioksopyrrolidin-1-yl)etoksy)-6-metoksykinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). j) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 1-metyl-3-piperidinmetanol (75 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolin. k) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (75 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 60), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (brs, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). 1) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etanol (77 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 59) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
m) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (112 mg) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
n) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 2-(4-pyridyloksy)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pyridyloksy)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H)
o) 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (97 mg) ble omsatt med 3-(metylsulfonyl)-1-propanol (80 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 50), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy) 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
Eksempel 107
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 91 ble 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) omsatt med (2-(2-metoksyetoksy)ethanol (70mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin (50 mg, 42%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (brs, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 401 [MH]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (3 g, 10 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), 5-hydroksyindol (1,46 g, 11 mmol) i DMF (30 ml) inneholdende kaliumkarbonat (2,75 g, 20 mmol) ble oppvarmet ved 95°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann (100 ml). Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50^ over fosforholdig pentoksid. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebrining av 7-benzyloksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (3,5 g, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,02 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-,7,6 (m, 9H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
MS - ESI: 398 [MH]+
En løsning av 7-benzyloksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (8 g, 20 mmol) i DMF (50 ml) og metylenklorid (100 ml) inneholdende 10% palladium på trekull (2 g ) ble hydrogenert ved 1,8 atmosfærer trykk helt til opptaket av hydrogen opphørte. Løsningen ble filtrert, katalysatoren ble vasket med DMF og filtratet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/metanol (95/5 og 90/10). Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for å tilveiebringe 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (2,7 g; 44%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,0 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
Eksemplene 108- 118
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 107 ble hensiktsmessig alkohol omsatt med 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell VIII nedenfor.
r) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med N. N-dietvletanolamin (68 mg) for å tilveiebringe 7-(2-(N1N-dietylamino)etoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin.
s) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg ble omsatt med N. N-dimetvletanolamin (52 mg) for å tilveiebringe 7-(2-N,N-dimetylamino)etoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 6H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
t) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 3-
( N. N-dimetylamino)propan-l-ol (60 mg) for å tilveiebringe 7-(3-(N,N-dimetylamino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
u) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med (2S)-2-(hydroksymetyl)-1-metylpyrrolidin (67 mg) for å tilveiebringe (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpyrrolidin-2-yl)kinazolin.
v) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 3-N, N-dietvlamino)-1-propanol (76 mg) for å tilveiebringe 7-(3-(N,N-dietylamino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
w) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 2-(2-hydroksyetyl)piperidin (75 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperidin-2-yl)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45-1,75 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
x) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperidin (75 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperidin-1-yl)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1-1,3 (m, 1H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5- 7,55 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H)
y) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 4-
(3-hydroksypropyl)morfolin (84 mg) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 60), for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (brs, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H),7,47 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
z) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etanol (77 mg) (fremstilt som beskrvet for utgangsmaterialet i eksempel 59), for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
aa) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (112 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5) for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
bb) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (89 mg) ble omsatt med 2-(4-pyridyloksy)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pyridyloksy)etoksy)kinazolin.
Eksempel 119
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (200 mg, 0,59 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), 6-hydroksyindol (96 mg, 0,715 mmol) i DMF (3 ml) inneholdende cesiumkarbonat (291 mg, 0,894 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann, presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Fast stoffet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (90/10) økende til (50/50) for å tilveiebringe 4-indol-6-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (240 mg, 93%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 433 [MH]<+>
Eksempel 120
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (200 mg, 0,6 mmol), (fremstilt som beskrevete for utgangsmaterialet i eksempel 50), og 6-hydroksyindol (97 mg, 0,73 mmol) i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (125 mg, 0,91 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Resten ble triturert med eter, filtert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(indol-6-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (130 mg, 50%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (2s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
MS-ESI: 428 [MH]<+>
Eksempel 121
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for eksempel 120, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (200 mg, 0,59 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) omsatt med 6-hydroksyindol (95 mg, 0,71 mmol) for å tilveiebringe 4-(indol-6-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (155 mg, 60%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (brs,
2H), 7,6 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH]<+>
Eksempel 122
En suspensjon av 7-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (150 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 90), i metylenklorid (2 ml) og TFA (1,5 ml) ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten azeotropbehandlet med toluen. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann og det vandige laget ble justert til pH 11. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (80 mg, 67%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,38 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H, delvis utvekslet), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H),8,5 (d, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 389 [MH]<+>
Eksempel 123
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for eksempel 71, ble 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (150 mg, 0,386 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 122) omsatt med metoksyacetaldehyd (83 mg, 0,772 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 71), for å tilveiebringe 7-(1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (80 mg, 46%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,42 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,15
(s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 447 [MH]<+>
Eksempel 124
Dietylazodikarboksylat (117 mg, 0,67 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (120 mg, 0,37 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), og 3-(etylsulfonyl)-1-propanol (74 mg, 0,48 mmol) i metylenklorid (3,5 ml) og trifenylfosfin (176 mg, 0,67 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble resten helt på en silikakolonne og eluert med etylacetat/metylenklorid (1/1) etterfulgt av metylenklorid/metanol (97/3) etterfulgt av 95/5). Etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum ble resten triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(3-(etylsulfonyl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (93 mg, 55%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H) 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av etyltiopropanol (1,2 g, 10 mmol) i metylenklorid (30 ml) inneholdende 3-klorperoksybenzosyre (5 g, 20 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Presipitatet ble filtrert, vasket med metylenklorid og filtratet ble helt på en kolonne av aluminiumoksid og eluert med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/metanol (95/5 og 90/10). Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten løst opp i metylenklorid, tørket (MgSCvi) og avdampet for å tilveiebringe 3-(etylsulfonyl)-1-propanol (1,05 g, 69%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 1,75-1,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, 1H).
MS-ESI: 153 [MH]+
Eksempel 125
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for eksempel 124, 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (120 mg, 0,36 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 91), omsatt med 3-(etylsulfonyl)-1-propanol (71 mg, 0,46 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 124), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-7-(2-etylsulfonylpropksy)-6-metoksykinazolin (96 mg, 57%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
MS-ESI: 470 [MH]<+>
Eksempel 126
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 124 ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (128 mg, 0,4 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), omsatt med 4-(2-hydroksyetyl)-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin (119 mg, 0,52 mmol) over natt for å tilveiebringe 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (34 mg, 16%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 533 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 4-(2-hydroksyetyl)pyridin (1,8 g, 14,6 mol) i eddiksyre (15 ml) inneholdende platinaoksid (200 mg) ble hydrogenert i 20 timer ved 3,3-4 atmosfærer trykk. Etter filtrering ble filtratet avdampet og azeotropbehandlet to ganger med toluen. Resten ble triturert med 2N natriumhydroksid og fast natriumhydroksid ble tilsatt for å justere pH til 13. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble triturert med eter, filtrert, vasket med metylenklorid og tørket under vakuum for tilveiebringing av 2-(piperidin-4-yl)-1-etanol (860 mg, 46%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,7-1,9 (d, 2H), 1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H).
En løsning av 2-(piperidin-4-yl)-1-etanol (830 mg, 6,4 mmol) i DMF (5 ml) inneholdende tertbutyldikarbonat anhydrid (1,4 g, 6,4 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten fordelt mellom eter og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 4-(2-hydroksyetyl)-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin (1 g, 68%).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,9-1,1 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5-2,8 (br s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H).
Eksempel 127
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for eksempel 121 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (160 mg, 0,47 mol), (fremtilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) omsatt med 6-hydroksy-2-metylindol (84 mg, 0,57 mol), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-6-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (157 mg, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25-2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H)
MS-ESI: 449 [MH]<+>
Eksempel 128
Ved anvendelse av en analog prosedyren som den beskrevet for syntese av 4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, (fremstilt som beskrevet i eksempel 122), 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (400 mg, 0,75 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 126), anvendt for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-4-yl)etoksy)kinazolin (284 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 433 [MH]<+>
Eksempel 129
Dietylazodikarboksylat (65 jd, 0,4 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol), trifenylfosfin (107 mg, 0,4 mmol), (E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (40 mg, 0,28 mmol) i DMF (0,4 ml) og diklormetan (1,5 ml) avkjølt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Blandingen ble helt på en silikakolonne og ble eluert med metylenklorid etterfult av metylenklorid/metanol (98/2), etterfulgt av metylenklorid/3N ammoniakk i metanol (95/5) og (90/10) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-((E)4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloksy)kinazolin (51 mg, 55%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
MS-ESI: 458 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
tionylklorid (9,3 ml, 128 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt løsning av 2-butyn-1,4-diol (10g, 116 mmol) i toluen (15 ml) og pyridin (10,3 ml) avkjølt ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved omgivelsestemperatur og deretter helt på isvann. Blandingen ble ekstrahert med eter, det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og deretter saltvann, tørket (MgSCv) og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi elurende med petroleumeter/eter (7/3) for å tilveiebringe 4-klorbut-2-yn-1-ol (4,74 g, 39%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)1,68 (t, 1H); 4,18 (d,2H); 4,33 (d, 2H)
Pyrrolidin (7,8 ml, 94 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4-klorbut-2-yn-1-ol (4,74 g, 45 mmol) i toluen (40 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 60^ i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning og resten ble renset ved kromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (96/4) for å tilveiebringe 4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 69%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H).
En løsning av 4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 31 mmol) i THF (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,35 g, 62 mmol) i vannfri THF (8 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°C og 2M vandig natriumhydroksidløsning (28 ml) ble dråpevis tilsatt. Resulterende suspensjon ble filtrert og de flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble løst opp i en blanding av metylenklorid/etylacetat, tørket (MgSo4) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på aluminiumoksid eluerende med metylenklorid/metanol (97/3) for å tilveiebringe (E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%)-
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H).
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-benzyloksykinazolin (7 g, 23 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), og 5-amino-2,3-dimetylindol (4,5 g, 28 mmol) i isopropanol (90 ml) inneholdende 6,2N hydrogenklorid i isopropanol (380 iil) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble triturert med eter og faststoffet ble filtrert, vcasket med eter og tørket under vakuum for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin (10,5 g, kvant).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,9 (s,1H), 11,15 (s,1H)
MS-ESI: 425 [MH]<+>
Ammoniumformat (20 g, 326 mmol) og 10% palladium på karbon (1 g) ble tilsatt til en løsning av 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin (10g, 22 mmol) i DMF (100 ml) og metanol (300 ml). Etter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble vandig ammoniakk (120 ml) tilsatt. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Resten ble triturert med etylacetat og eter og ble filtrert, tørket under vakuum og renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/metylenklorid (5/95) etterfulgt av 10/90) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (5,5 g, 75%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2 (brs, 1H), 10,62 (s, 1H)
MS-ESI: 335 [MH]<+>
Eksemplene 130- 145
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 129 le 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 129), omsatt med hensiktsmessig alkohol for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell
IX.
a) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 3-(5-metyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan-1-ol (40 mg) for å
tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(5-metyl-1 H-[1,2,4]-triazol-1-yl)propoksy)kinazolin.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
under argon ble 1,2,4-triazol (13,8 g, 200 mmol) tilsatt til en løsning av natriumetoksid (friskt dannet fra natrium (4,6 g) og etanol (250 ml). Etter fullstendig oppløsning ble 3-brompropan-1-ol (18 ml, 200 mmol) dråpevis tilsatt. Blandingen ble tilbakestrømmet i 18 timer og fast stoffet ble filtrert og vasket med etanol. Filtratet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (9/1) for å tilveiebringe 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-ol (22,8 g, 90%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3): 2,12 (m, 2H); 2,6 (brs, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H);7,95 (s, 1H); 8,1 (s, 1H).
Til en løsning av 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-ol (7 g, 55 mmol) i DMF (70 ml) ble tilsatt tertbutyldimetylsilylklorid (9,1 g, 60 mmol) etterfulgt at DMAP (336 mg, 2,7 mmol) etterfulgt av imidazol (4,5 gr, 66 mmol). Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat/eter. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCu) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/eter (6/4) for å tilveiebringe 3-(tertbutyldimetylsilyloksy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan (11,1 gr, 84%).
MS-EI: 242 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H).
Til en løsning av 3-(tertbutyldimetylsilyloksy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan (7 g, 29 mmol) i DMF (100 ml) avkjølt ved -70oC ble det tilsatt 2,5M n-butyllitium (17,4 ml) over 45 minutter. Etter omrøring i 90 minutter ved -70^ ble metyliodid (3,6 ml, 58 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt på mettet ammoniumklorid. Blandingen ble deretter fortynnet med eter og etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med vandig natriumtiosulfat etterfulgt av saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 3-(tertbutyldimetylsilyloksy)-1-(5-metyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan (7,3 g, 98%).
MS-EI: 256 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 0,25 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,0 (, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H).
Til en løsning av ammoniumfluorid (10,4 g, 280 mmol) i metanol (110 ml) ble det tilsatt en løsning av 3-(tertbutyldimetylsilyloksy)-1-(5-metyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan (7,2 g, 28 mmol) i metanol (30 ml). Blandingen ble tilbakestrømmet i 4,5 timer. Etter avkjøling ble silika (100 g) tilsatt og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble tilsatt til en silikakolonne og eluert med en blanding av metylenklorid/etylacetat (1/1) etterfulgt av metylenklorid/metanol (9/1) for å tilveiebringe 3-(5-metyl-[1,2,4]-triazol-1-yl)propan-1-ol (3,65 g, 92%). MS-ESI: 142 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H). b) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etanol (38 mg),
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 59), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H),7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
c) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2-(1-metylimidazol-2-yl)etanol (36 mg), (EP 06751112
A1) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(1-metylimidazol-2-yl)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
d) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (45 mg) for å
tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 )(2s, 6H), 2,0-2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
3-brompropan-1-ol (20 ml, 20 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1-metylpiperazin (29 ml, 26 mmol) i etanol (200 ml). Kaliumkarbonat (83 gr, 60 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakestrømmet i 20 timer. Etter avkjøling ble faststoffet filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert og avdampet. Resten ble destillert ved omtrent 60-70°C under omtrent 0,2 mm Hg for tilveiebringe 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (17 g, 53%).<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2-2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (brs, 1H).
e) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (55 mg), (fremstilt
som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5), for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(1,1 -
dioksotiomorfolino)propoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
f) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanol (43 mg), (EP
0359389) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). g) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2-furanmetanol (28 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-furylmetoksy)kinazolin h) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2- N. N-dimetyletanolamin (25 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(N1N-dimetylamino)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
i) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (33 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
j) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med trietylenglykol monometyleter (47 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin.
k) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 5,5-dimetyl-1,3-dioksan-2-etanol (46 mg) for å tilveiebringe 7-(2-(5,5-dimetyl-1,3-dioksan-2-yl)etoksy)-4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,7 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
I) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperidin (37 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (brs, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
m) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etanol (44 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 4-brom-3,6-diklor-pyridazin (1,11 g, 5 mmol), (J. Chem. Soc, Perkin Trans I, 1974, 696), og 2-(metylamino)etanol (0,75 g, 10 mmol) i isopropanol (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann og det vandige laget ble justert til pH 9 med fast kaliumkarbonat. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 2-(N-(3,6-diklorpyridazin-4-yl)-N-metylamino)etanol (1 g, 90%).
<1>H-NMR spektrum: (CDCI3) 2,1 (br s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H)
MS - ESI: 221 [MH]<+>
En blanding av 2-(N-(3,6-diklorpyridazin-4-yl)-N-metylamino)etanol (444 mg, 2 mmol) og 10% palladium-på-trekull katalysator (150 mg) i etanol (15 ml), metanol (5 ml) og vandig ammoniakk (15 ml) ble omrørt under hydrogen ved 3 atmosfærers trykk i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble løst opp i metylenklorid, uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral aluminiumoksid eluerende med metylenklorid/metanol (95/5 etterfulgt av 90/10). Renset produkt ble triturert med petroleumeter, fast produkt ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å tilveiebringe 2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etanol (275 mg, 91%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H)
MS-ESI: 153 [MH]+
n) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 2-(2-morfolinoetoksy)etanol (50 mg for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,45-2,5 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-(2-kloretoksy)etanol (1,25 g, 10 mmol) ble tilsatt til en blanding av morfolin (2,58 g, 30 mmol) og kaliumkarbonat (5,5 g, 40 mmol) i acetontril (50 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer og deretter omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. De uoppløselige stoffene ble fjernet ved filtrering og de flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5 etterfulgt av 90/10 og deretter 80/20) for å tilveiebringe 2-(2-morfolinoetoksy)etanol (600 mg, 34%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H) MS-(El): 175 [M.]+
o) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 3-(2-hydroksyetyl)pyridin (35 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(3-pyridyl)etoksy)kinazolin.'
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
p) 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (68 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin-2-one (41 mg) for å tilveiebringe 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(2-oksopyrrolidin-1-yl)propoksy) kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
Eksempel 146
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 121 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidinopropoksy)kinazolin (150 mg, 0,47 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 6-hydroksy-2-metylindol (83 mg, 0,56 mol), (Eur. J. Med. Chem. 1975,10, 187(, for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-6-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (170 mg, 85%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (brs, 1H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 433 [MH]<+>
Eksempel 147
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 123 ble 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(piperidin-4-yl)etoksy)kinazolin (120 mg, 0,28 mmol) anvendt for å tilveiebringe 7-(2-(1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (55 mg, 40%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 491 [MH]<+>.
Eksempel 148
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 120 ble OR 121 PER PP, 4-klor-6-metoksy-7-(3-mofrolinopropoksy)kinazolin (160 mg, 0,48 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), omsatt med 1,2-dimetyl-5-hydroksyindol (92 mg, 0,57 mol), (Tetrahedron 1994, 50, 13433) for å tilveiebringe 4-(1,2-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (163 mg, 74%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,4 (brs, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 463 [MH]<+>
Eksempel 149
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 124 ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (2,3 g, 7,16 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), omsatt med (N-metyl-N-tert-butoksykarbonyl)etanolamin (1,51 g, 8,6 mmol) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)etoksy)kinazolin (1,93 g, 56%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H);
MS-ESI: 479 [MH]<+>
Eksempel 150
En løsning av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)etoksy)kinazolin (550 mg, 1,15 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 149), i metylenklorid (10 ml) inneholdende TFA (12 ml) ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten fordelt mellom metylenklorid og natriumhydrogenkarbonat. pH til det vandige laget ble justert til 11 med 2N natriumhydroksid. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(2-(N-metylamino)kinazolin (356 mg, 82%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
MS-ESI: 379 [MH]+
Eksempel 151
En blanding av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (419 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 70) i DMF (6 ml) inneholdende kloracetonitril (114 mg, 1,5 mmol), kaliumkarbonat (346 mg, 2,5 mmol) og kaliumiodid (50 mg, 0,3 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Blandingen ble helt i vann og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/metanol (99/2 og 95/5). Etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum ble resten triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-((1-cyanometyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (304 mg, 66%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05-2,2 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,2 (s, 0,5H), delvis utvekslet) 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 458 [MH]<+>
Eksempel 152
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (360 mg, 1,00 mmol), kaliumkarbonay (215 mg, 1,56 mmol) og 5-hydroksyindol (147 mg, 1,10 mmol) i DMF (8,0 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med etylacetat, filtrert og vasket med dietyleter for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (77 mg, 17%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,43 (brs, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) og 11,17 (s, 1H)
MS (ESI): 457 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for syntese av utgangsmaterialet i eksempel 5 ble 4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin fremstilt på en lignende måte som 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin ved å anvende 4-brom-2-fluorfenol i stedet for 4-klor-2-fluorfenol.
En blanding av 4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (9,64 g, 26,4 mmol) og trifenylfosfin (20,9 g, 79,8 mmol) i diklormetan (240 ml) ble omrørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 3-(N-tertbutoksykarbonyl)-propanolamin (6,26 g, 35,8 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dietyl azodikarboksylat (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved avdampning og resten ble tatt opp i acetonitril (250 ml). Løsningen ble konsentrert til halvparten av det opprinnelige volumet og avkjølt. Resulterende krystallinske fast stoff ble filtrert, vasket med eter og tørket for å tilveiebringe 4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-7-(3-(N-tertbutoksykarbonylamino)propoksy)-6-metoksykinazolin (10,0 g, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (brs, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H)og 8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 522 (MH)<+>
4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-7-(3-(N-tertbutoksykarbonylamino)propoksy)-6-metoksykinazolin (5,46 g, 10,5 mmol) ble tatt opp i trifluoreddiksyre (75 ml) og oppvarmet ved 85°C i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt og et overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet ved avdampning. Resten ble deretter behandlet med vandig ammoniakk (0,88) løsning, ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml) og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe 7-(3-aminopropoksy)-4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (4,42 g, 100%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) og 8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 422 (MH)<+>
En løsning av 7-(3-aminopropoksy)-4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (2,71 g, 6,4 mmol) og trietylamin (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmol) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med en løsning av metansulfonylklorid (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmol) i diklormetan (10 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Diklormetan ble deretter fjernet ved avdampning og THF (4 ml) ble tilsatt. Resulterende løsning ble behandlet med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (til pH 8), omfattende omrørt i 30 minutter og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (2,98 g, 93%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H)og 8,54 (s, 1H)
MS (ESI): 500/502 (MH)<+>
4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (1,0 g, 2 mmol) ble tatt opp i DMF (10 ml), behandlet med natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,11 g, 2,7 mmol) og omrørt under nitrogen i 30 minutter. Metyliodid (0,16 ml, 2,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). Den organiske løsningen ble deretter vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med metanol (2,5 til 5%) i diklormetan for å tilveiebringe 4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (0,86 g, 83%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H)og 8,54 (s, 1H)
MS (ESI): 514/516 (MH)<+>
4-(4-brom-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (4,70 g, 9,1 mmol) ble løst opp i 2N vandig saltsyreløsning (85 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble løsning forsiktig helt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (til pH 8) og omfattende omrørt i 30 minutter. Resulterende presipitat ble filtrert og tørket. Filterkaken ble deretter tatt opp som en suspensjon i aceton, filtrert, vasket med dietyleter og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin-4-one (3,23 g, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H)og 12,02
(s, 1H)
MS (ESI): 342 (MH)<+>
6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin-4-one (2,24 g, 6,6 mmol) ble tatt opp i tionylklorid (25 ml) og behandlet med DMF (5 dråper). Resulterende løsning ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time etterfulgt av avkjøling til omgivelsestemperatur. Tionylklorid i overskudd ble ble fjernet ved avdampning etterfulgt av azeotropbehandling med toluen (3x). Resten ble gjort
basisk med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (til pH 8) og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (1,90 g, 80%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H)og 8,86 (s, 1H)
MS (ESI): 3600(MH)<+>
Eksempel 153
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (360 mg, 1,00 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 152), kaliumkarbonat (215 mg, 1,56 mmol) og 5-hydroksy-2-metylindol (162 mg, 1,10 mmol) i DMF (8,0 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med metanol (2,5 til 5%) i diklormetan. Resulterende fast stoff ble omkrystallisert fra etylacetat, filtrert og vasket med dietyleter for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (166 mg, 35%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,11 (brs, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) og 10,98 (s, 1H) MS (ESI): 471 (MH)<+>
Eksempel 154
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (150 mg, 0,42 mmol), (fremstilt som
beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 152), kaliumkarbonat (90 mg, 0,63 mmol) og 7-hydroksykinolin (67 mg, 0,46 mmol) i DMF (5,0 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten tatt opp i 2N vandig natriumhydroksid løsning.
Presipitatet ble filtrert ut, tørket, tatt opp i diklormetan og løsningen filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble deretter avdampet til tørrhet. Resulterende fast stoff ble omkrystallisert fra acetonitril, filtrert og vasket med dietyleter for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (122 mg, 63%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) og 8,93 (dd, 1H)
MS (ESI): 469 (MH)<+>
Eksempel 155
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (150 mg, 0,42 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 152), kaliumkarbonat (90 mg, 0,63 mmol) og 7-hydroksy-4-metylkinolin (71 mg, 0,46 mmol), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), i DMF (5,0 ml) ble omrørt ved lOO^C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. DMF løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten tatt opp i 2N vandig natriumhydroksidløsning. Presipitatet ble filtrert ut, tørket, tatt opp i diklormetan og deretter filtrert gjennom fasesepareringspapir. Løsningen ble deretter avdampet til tørrhet. Resulterende fast stoff ble omkrystallisert fra acetonitril, filtrert og vasket med dietyleter for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)-4-(4-metylkinolin (84 mg, 42%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H, 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,54 (s, 1H)og 8,76 (d, 1H)
MS (ESI): 483 (MH)<+>
Eksempel 156
En blanding av (R,S)-4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (90 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), kaliumkarbonat (60 mg, 0,44 mmol) og 7-hydroksy-4-trifluormetylkinolin (65 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som i Ukr. Khim. Zh, (Russ. Ed) Vol. 59, No. 4, s. 408-411,1993) i DMF (2 ml) ble omrørt ved 100°C i 6 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. DMF løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, resten ble tatt opp i metanol/diklormetan (1/1) og pre-absorbert på silika. Den rå blandingen ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (95/51) og produktet ble omkrystallisert fra acetonitril for å tilveiebringe (R,S)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)-4-(4-trifluormetylkinolin-7-yloksy)kinazolin (58 mg, 42%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6100°C) 1,24 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H) og 9,16 (d, 1H)
MS (ESI): 499 (MH)<+>
Eksempel 157
En blanding av (R,S)-4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (150 mg, 0,46 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 3-fluor-7-hydroksykinolin (119 mg, 0,73 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved lOO^C
i 2 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksidløsning (30 ml) og deretter omrørt i 30 minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og fast resten ble omkrystallisert fra acetonitril for tilveiebringing av (R,S)-4-(3-
fluorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (83mg, 40%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H)og 8,97 (d, 1H)
MS (ESI): 499 (MH)<+>
Utgangsmaterialet 3-fluor-7-hydroksykinolin ble fremstilt som følger: 3-fluor-7-metoksykinol-2(1H)-one (300 mg, 1,55 mmol), (fremstilt som i Tetrahedron, Vol. 52, No. 9, s. 3223-3228, 1996), ble løst opp i tionylklorid (3 ml), behandlet med DMF (1 dråpe) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Et overskudd av tionylklorid ble fjernet ved avdampning og resten azeotropbehandlet med toluen (3x). Resten ble gjort basisk til pH 8 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket (MgS04) og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 2-klor-3-fluor-7-metoksykinolin (320 mg, 97%)-
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,95 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H)og 7,78 (d, 1H)
MS (ESI): 212(MH)+
En blanding av 2-klor-3-fluor-7-metoksykinolin (310 mg, 1,47 mmol), trietylamin (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmol) og 10% palladium på aktivert trekull (50 mg) i tørr etanol (5 ml) ble omrørt under hydrogengass ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt. Celitt ble vasket med metanol og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning fra kombinerte filtrater. Råmaterialet ble renset ved kromatografi på silika, eluerende med 10% etylacetat i isoheksan for tilveiebringing av 3-fluor-7-metoksykinolin (130 mg, 54%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,96 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) og 7,73 (dd, 1H) og 8,76 (d, 1H)
MS (ESI): 178 (MH)+
3-fluor-7-metoksykinolin (130 mg, 0,74 mmol) ble tatt opp i diklormetan (2 ml) under nitrogen og behandlet med bortribromid (4 ml av en 1,0M løsning i diklormetan). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur etterfulgt av stopping av reaksjonen ved sakte tilsetning av et overskudd av metanol. Løsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer og avdampet til tørrhet for tilveiebrining av 3-fluor-7-hydroksykinolin som ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS (ESI): 164 (MH)<+>
Eksempel 158
En blanding av (R,S)-4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (240 mg, 0,75 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), kaliumkarbonat (160 mg, 1,16 mmol) og 3-fluor-7-hydroksy-2-metylkinolin (150 mg, 0,85 mmol) i DMF (6 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, deretter ble resten behandlet med vann og 1,0N vandig natriumhydroksidløsning (30 ml) og deretter omrørt i 30 minutter. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe en fast stoff rest ble omkrystallisert fra acetonitril for tilveiebringing av 4-(3-fluor-2-metylkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-3-yl)metoksy)kinazolin (71 mg, 21%).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) og 8,53 (s, 1H) MS (ESI): 463 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-klor-3-fluor-7-metoksykinolin (210 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 157), i vannfri THF (1 ml) ble tilsatt til en blanding av kobber(l)bromid (570 mg, 4,0 mmol) og metylmagnesiumbromid (3,OM) løsning i dietyleter, 2,7 ml, 8 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C, varmet til omgivelsestemperatur og deretter omrørt i ytterligere 18 timer. Mettet vandig ammoniumkloridløsning og 5N vandig natriumhydroksidløsning (pH 12) ble tilsatt og produktet ekstrahert med etylacetat (3x). Den organiske løsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 3-fluor-7-metoksy-2-metylkinolin (0,17 g, 91%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)2,70 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H)og 7,61 (m,2H)
MS (ESI): 192 (MH)<+>
3-fluor-7-metoksy-2-metylkinolin (0,16 g, 0,85 mmol) ble tatt opp i diklormetan (4 ml) under nitrogen og behandlet med bortribromidløsning (4 ml av en 1,0M løsning i diklormetan, 4,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur etterfulgt av sakte tilsetning av metanol i overskudd. Løsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer og deretter avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 3-fluor-7-hydroksy-2-metylkinolin som ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS (ESI): 178 (MH)+
Eksempel 159
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (400 mg, 1,19 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (225 mg, 1,84 mmol) og 7-hydroksykinolin (180 mg, 1,32 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved lOO^C i 4 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Resulterende blanding ble behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksidløsning (30 ml) og omrørt i 1 time. Rått fast stoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Resulterende fast stoff ble løst opp i diklormetan og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe en fast rest som ble omkrystallisert fra acetonitril for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (0,27 g, 52%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H)og 8,91 (dd, 1H) MS (ESI): 445 (MH)<+>
Eksempel 160
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (360 mg, 1,00 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 152), kaliumkarbonat (215 mg, 1,56 mmol) og 2,3-dimetyl-5-hydroksyindol (177 mg, 1,10 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 15), i DMF (8,0 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med (2,5%) i diklormetan. Resulterende fast stoff ble omkrystallisert fra tertbutyl metyleter/acetonitril, filtrert og vasket med dietyleter for tilveiebringing av 4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (201 mg, 42%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) og 11,17 (s, 1H)
MS (ESI): 485 (MH)<+>
Eksempel 161
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (322mg, 1,00 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49,) kaliumkarbonat (414 mg, 3,00 mmol) og epibromhydrin (274 mg, 2,00 mmol) i DMF (7,0 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten tatt opp i diklormetan (10 ml). En alikvot (5 ml) av denne løsningen ble behandlet med morfolin (48 iil, 0,6 mmol) og omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, behandlet med vann og omfattende omrørt i 30 minutter. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Resulterende fast stoff ble omrørt som en suspensjon i aceton, filtrert, vasket med dietyleter og tørket for tilveiebringing av 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (127 mg, 27%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,03-4,14 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 465 (MH)<+>
Eksempel 162
En blanding av 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,27 mmol) og piperidin (79 jil, 0,8 mmol) i DMF (4 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble omkrystallisert fra acetonitril. Faststoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket for tilveiebringing av 7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (80 mg, 65%).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,39 (m, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,86 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 464 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (1,89 g, 5,90 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), kaliumkarbonat (2,43 g, 17,6 mmol) og epibromhydrin (1,61 g, 11,7 mmol) i DMF (40 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Det uoppløselige uorganiske materialet ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert, vasket med ytterligere dietyleter og tørket for tilveiebringing av 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (1,97 g, 89%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) og 10,92 (s, 1H)
MS (ESI): 378 (MH)<+>
Eksempel 163
En blanding av 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,27 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 162), og pyrrolidin (67 id, 0,8 mmol) i DMF (4 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (100/8/1). Relevante fraksjoner ble avdampet til tørrhet og resten behandlet med litt diklormetan og tørket under høyt vakuum for tilveiebringing av 7-(2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (44 mg, 37%) som et hvitt skum.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,69 (brs, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (m,2H),4,21 (dd, 1H),4,96 (brs, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 450 (MH)<+>
Eksempel 164
En blanding av 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,27 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 162), og dietylamin (100 |d, 0,8 mmol) i DMF (4 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (100/8/1). Relevante fraksjoner ble avdampet til tørrhet og deretter ble resten behandlet med litt diklormetan og tørket under høyt vakuum for tilveiebringing av 7-(3-(N1N-dietylamino)-2-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (55 mg, 46%) som et hvitt skum.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H),4,84 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 452 (MH)<+>
Eksempel 165
En blanding av 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,27 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 162), og N-metylpiperazin (200 iil, 1,8 mmol) i DMF (4 ml) ble oppvarmet ved 70^ i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble omkrystallisert fra acetonitril. Faststoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket for tilveiebringing av 7-(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (41 mg, 32%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,11 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 479 (MH)<+>
Eksempel 166
En blanding av 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,27 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 162), og isopropylamin (100 iil, 0,8 mmol) i DMF (4 ml) ble oppvarmet ved 70^ i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe 7-(2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (18 mg, 16%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6): 1,00 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,56-2,78 (m, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,07-4,28 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 437 (MH)<+>
Eksempel 167
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (168 mg, 0,5 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (276 mg, 2,0 mmol) og 5-hydroksy-6-trifluormetylindol (110 mg, 0,55 mmol) og DMA (4,0 ml) ble omrørt ved 95°C i 1,5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (89/10/1) for å tilveiebringe en delvis renset olje. Denne oljen ble ytterligere renset ved høy ytelse kolonnekromatografi på oktadecylsilan revers fase silika eluerende med acetonitril/vann/trifluoreddiksyre (60/39,8/0,2) for å tilveiebringe en olje som ble løst opp i diklormetan og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Diklormetanlaget ble avdampet for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-(6-trifluormetylindol-5-yloksy)kinazolin (62 mg, 25%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,63 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) og 8,60 (m, 2H)
MS (ESI): 501 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: natriumhydrid (1,8 g, av en 60% dispersjon i olje, 45 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt løsning av benzylalkohol (10,8 g, 100 mmol) i DMA (100 ml) med omfattende omrøring under en nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur. Etter oppvarming til 45°C i 30 minutter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur. Etter oppvarming til 45°C i 30 minutter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2-klor-5-nitro-trifluormetylbenzen (11,3 g, 50 mmol) i DMA (30 ml), ved å holde temperaturen under 10°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter surgjort med eddiksyre og avdampet for å tilveiebringe et gult fast stoff. Resten ble løst opp i diklormetan, vasket med vann og deretter tørket (MgSCv) og
avdampet. Resten ble suspendert i en blanding av heksan (70 ml) og dietyleter (10 ml) og resulterende fast stoff ble filtrert ut for å tilveiebringe 2-benzyloksy-5-nitro-trifluormetylbenzen (6,6 g, 49%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 5,33 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Kalium tert-butoksid (3,94 g, 35,4 mmol) ble løst opp i vannfri DMF (15 ml) og en blanding av 2-benzyloksy-5-nitro-trifluormetylbenzen (3,5 g, 16,1 mmol) og 4- klorfenylacetonitril (2,96 g, 17,7 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt over 30 minutter mens temperaturen ble holdt ved -15°C. Blandingen ble omrørt ved - 10<*>C i 1 time, deretter helt i 1M saltsyre (150 ml) og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^ og renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/heksan (1/1) for å tilveiebringe 5-benzyloksy-2-nitro-4-(trifluormetyl)fenylacetonitril (5,2 g, 77%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)4,30 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,50 (m, 5H)og 8,51 (s, 1H)
MS (ESI): 335 (M-H)"
5- benzyloksy-2-nitro-4-(trifluormetyl)fenylacetonitril (2,22 g, 6,6 mmol) ble løst opp i etanol (45 ml), vann (5 ml) og eddiksyre (0,32 ml) og deretter hydrogenert med 10% palladium på karbon ved 1 atmosfære trykk i 2 timer. Katalysatoren
ble filtrert ut og filtratet avdampet for tilveiebringing av 5-hydroksy-6-trifluormetylindol (1,12 g, 84%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)4,48 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (s, 1H)og 8,20 (brs, 1H)
MS (ESI): 200 (M-H)"
Eksempel 168
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (200 mg, 0,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (248 mg, 1,8 mmol) og 5-hydroksy-6-metoksyindol (127 mg, 0,78 mmol) og DMA (4,0 ml) ble omrørt ved 95°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet ble avdampet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (89/10/1) og resulterende olje ble triturert med dietyleter for tilveiebringing av 4-(6-metoksyindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (106 mg, 38%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H)og 8,41 (s, 1H) MS (ESI): 463 (MH)<+>
5-hydroksy-6-metoksyindol utgangsmaterialet ble dannet som følger: 5-benzyloksy-6-metoksyindol (253 mg, 1,0 mmol) ble hydrogenert ved 1 atmosfære trykk i metanol (10 ml) med 10% palladium på karbon (50 mg) i 2 timer ved 25°C. Katalysatoren ble filtrert ut og filtratet avdampet for tilveiebringing av 5-hydroksy-6-metoksyindol (141 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,92 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,42 (brs, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,93 (brs, 1H).
MS (ESI): 162 (M-H)"
Eksempel 169
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (200 mg, 0,595 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (411 mg, 2,98 mmol) og 4-hydroksyindol (103 mg, 0,774 mmol)
i DMA (2,0 ml) ble omrørt ved 85°C i 3 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet for å tilveiebringe en fast rest. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi, med gradient eluering ved anvendelse av diklormetan med 0%, 2%, 4%, 10% metanolisk ammoniakk for tilveiebringing av 4-(indol-4-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (131 mg, 51%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)og 11,29
(s, 1H)
MS (ESI): 433 (MH)<+>
Smp. 80-82OC.
Eksempel 170
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (200 mg, 0,595 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (411 mg, 2,98 mmol) og 3-hydroksykarbazol (142 mg, 0,774 mmol) i DMA (2,0 ml) ble omrørt ved 85°C i 3 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet for å tilveiebringe en fast rest. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi med gradienteluering ved anvendelse av diklormetan med 0%, 2%, 4%, 10% metanolisk ammoniakk for å tilveiebringe 4-(9H-karbazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (212 mg, 74%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) og 11,33 (s, 1H)
MS (ESI): 483 (MH)<+>
Eksempel 171
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (84 mg, 0,24 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (162 mg, 1,18 mmol) og etyl 7-klor-5-hydroksyindol-2-karboksylat (62 mg, 0,26 mmol) i DMA (2,0 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet, resten ble renset ved silikakolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering diklormetan med 2,5%, 5%, 10%metanol, deretter diklormetan med 2% ammoniakk) for tilveiebringing av 4-(7-klor-2-(etoksykarbonyl)indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (78 mg, 63%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,30 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H)og 12,60 (s, 1H)
MS (ESI): 539 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-klor-4-metoksyanilin (2,719 g, 14 mmol) ble tilsatt til 8,0M vandig saltsyre (15 ml) og suspensjonen ble avkjølt til ^C. Natriumnitritt (1,063 g, 15,4 mmol) ble tilsatt som en løsning i vann (3 ml). Etter tilsetning ble pH brakt til pH 4-5 ved tilsetning av natriumacetat. I en separat flaske ble etyl-a-etyl acetoacetat (2,18 ml, 15,4 mmol) i etanol (15 ml) ved -5^ behandlet med kaliumhydroksid (864 mg, 15,4 mmol) i vann (3 ml) etterfulgt av is (4 g). Diazoniumsalt fremstilt innledningsvis ble deretter hurtig tilsatt til den andre løsningen og omrørt ved - 5°C i 4 timer og deretter varmet til omgivelsestemperatur over natt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og de organiske løsningene tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe en orange olje. Denne oljen ble løst opp i etanol (35 ml) og flasken utstyrt med en tilbakeløps kondensator. Konsentrert saltsyre (35 ml) ble deretter dråpevis tilsatt og dette forårsaket at reaksjonen ble tilbakestrømmet uten ytre oppvarming. Løsningen ble omrørt i 1 time og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved avdampning. Resten ble tatt opp i vann og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørker (MgS04), filtrert og avdampet for å tilveiebringe en brun olje. Den rå oljen ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan for å tilveiebringe etyl 7-klor-5-metoksyindol-2-karboksylat (125 mg, 4%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,40 (t, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H)og9,10(s, 1H)
MS (ESI): 254 (MH)<+>
Til en løsning av etyl 7-klor-5-metoksyindol-2-karboksylat (82 mg, 0,323 mmol) i diklormetan (5 ml) ved -78^ ble det tilsatt bortribromid (1,07 ml av en 1,0M løsning i DCM, 1,07 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved -78^ i 30 minutter og deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur over natt. Vann ble forsiktig tilsatt og pH justert til pH 6-7 ved tilsetning av 2M natriumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml), og den organiske løsningen vasket med saltvann, tørkte (MgSCv), filtrert og avdampet for å tilveiebringe etyl 7-klor-5-hydroksyindol-2-karboksylat (55 mg, 71%) som et orange fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) og 11,80 (s, 1H)
MS (ESI): 238 (MH)"
Eksempel 172
En blanding av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (1,5 g, 4,99 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (2,07 g, 15 mmol) og 2,3-dimetyl-5-hydroksyindol (1,21 g, 7,5 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), i DMF (75 ml) ble omrørt ved lOO^C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet. Fast stoff resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med 2,5% metanol i diklormetan for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (976 mg, 46%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) og 10,74 (s, 1H)
MS (ESI); 426 (MH)<+>
Eksempel 173
En blanding av 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (912 mg, 2,14 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 172), di-tert-butyl dikarbonat (1,871 g, 8,56 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (70 mg, 5 mol%) i acetonitril (40 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Løsningsmidlet ble deretter avdampet og resten løst opp i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 2N saltsyre to ganger og deretter med saltvann. Det organiske laget ble deretter tørket (MgSCvO, filtrert og avdampet for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-(1-tert-butoksykarbonyl-2,3-dimetylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (1,108 g, 99%) som et gult fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,70 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H)og 8,60 (s, 1H)
MS (ESI): 526 (MH)<+>
Eksempel 174
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (225 mg, 0,67 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 2-hydroksykinolin (111 mg, 0,76 mmol) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved 100°C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og ekstraktene ble vasket med vann og saltvann. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol (95/5) for å tilveiebringe et fast stoff som ble triturert med eter, filtrert og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-2-yloksy)-kinazolin (33 mg, 11%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) og 8,57 (s, 1H)
MS (ESI): 447 (MH)<+>
Eksempel 175
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (225 mg, 0,67 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 5-hydroksykinolin (111 mg, 0,77 mmol) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved lOO^C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Resulterende presipitat ble filtrert ut, vasket med vann og lufttørket i kort tid. Dampende fast stoff ble løst opp i diklormetan, filtrert gjennom fasesepareringspapir og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinolin-2-yloksy)-kinazolin (178 mg, 59%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) og 8,96 (m, 1H)
MS (ESI): 447 (MH)<+>
Eksempel 176
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (200 mg, 0,57 mmol), kaliumkarbonat (106 mg, 0,77 mmol) og 7-hydroksykinolin (111 mg, 0,76 mmol) i DMF (7,5 ml) ble omrørt ved lOO^C i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksidløsning (40 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert fire ganger med etylacetat og organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med eter/isoheksan, filtrert og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl) propoksy)-4-(kinolin-2-yloksy)-kinazolin (102 mg, 39%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) og 8,92 (m, 1H)
MS (ESI): 460 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (2,4 g, 15 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 133), i diklormetan (60 ml) ble behandlet med trietylamin (4,6 ml, 33 mmol) og p-toluensulfonylklorid (3,2 g, 17 mmol) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning etterfulgt av vann og filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum for tilveiebringing av av 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)propyl-4-toluensulfonat som en olje som krystalliserte ved henstand (3,7 g, 78%).
MS (ESI):313(MH)+
En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, 10 g, 0,04 mol) og Gold's reagens (7,4 g, 0,05 mol) i dioksan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) og eddiksyre (1,65 ml, 0,029 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Blandingen ble avdampet, vann ble tilsatt til resten og faststoffet ble filtrert ut, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (8,7 g, 84%).
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,82 g, 0,01 mol), tionylklorid (40 ml) og DMF (0,28 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avdampet og azeotrop behandlet med toluen for tilveiebringing av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin hydroklorid (3,45
g)<->
4-klor-2-fluor-fenol (264 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin hydroklorid (506 mg, 1,5 mmol) i pyridin (8 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med 0,1M HCI, vann og saltvann, tørket (MgSCv) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Fast rest ble triturert med petroluemeter og råproduktet samlet ved filtrering og renset ved flammekromatografi eluerende med metylenklorid/eter (9/1) for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (474 mg, 77%) som et kremaktig fast stoff.
Smp. 179-180°C
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH]<+>
En løsning av 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (451 mg, 1,1 mmol) i TFA (4,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med toluen og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med metylenklorid, samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (320 mg, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H)
MS - ESI: 321 [MH]<+>
En blanding av trifluoreddiksyre salt 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (3,2 g, 7,4 mmol), kaliumkarbonat (6,1 g, 44,2 mmol) og 3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyl-4-toluensulfonat (3,0 g, 9,6 mmol) i DMF (60 ml) ble omrørt ved 90^ i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (700 ml) og ekstrahert 5 ganger med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann. Etylacetat løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for tilveiebringing av en rest som ble renset ved silika kolonne kromatografi, eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (100/8/1). Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet under vakuum for tilveiebringing av en rest som ble triturert med eter, filtrert og tørket for tilveiebringing av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propoksy)kinazolin (1,64 g, 48%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H)og 8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 461 (MH)<+>
4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (2,6 g, 5,6 mmol) ble behandlet med 2,0N vandig saltsyre (45 ml) og blandingen ble omrørt ved 95°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk ved tilsetning av fast natriumhydrogenkarbonat og vann ble fjernet ved azeotrop behandling med toluen. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (50/8/1) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (1,8 g, 96%).
MS (ESI): 333 (MH)<+>
6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,15 g, 6,48 mmol) ble suspendert i tionylklorid (25 ml) og DMF (0,18 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Tionylklorid ble avdampet under vakuum og resten ble azeotrop behandlet to ganger med toluen. Resten ble tatt opp i vann, gjort basisk med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og den vandige løsningen ble ekstrahert fire ganger med diklormetan. Kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og saltvann og deretter filtrert gjennom fasesepareringspapir. Filtratet ble avdampet under vakuum og resten ble renset ved silika kolonne kromatografi eluerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe et fast stoff som ble triturert med
litt aceton, filtrert og tørket for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (1,2 g, 53%). Dette ble anvendt uten ytterligere rensing-
MS (ESI): 351 (MH)<+>
Eksempel 177
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin (200 mg, 0,64 mmol), kaliumkarbonat (102 mg, 0,74 mmol) og 7-hydroksykinazolin (107 mg, 0,74 mmol) i DMSO (5 ml) ble omrørt ved 100X i 5 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt i vann, vasket med diklormetan og ekstrahert to ganger med en 10/1 blanding av diklormetan/metanol. Ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi, elurerende med diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe en olje som ble krystallisert ved triturering med eter for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (148 mg, 55%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) og 8,90 (m, 1H)
MS (ESI): 422 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
dietylazodikarboksylat (864 id, 5,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (1,2 g, 3,9 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), trifenylfosfin (1,44 g, 5,5 mmol) og 2-(2-metoksyetoksy)etanol (653 id, 5,5 mmol) i metylenklorid (70 ml) avkjølt ved O^C. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med en blanding av etylacetat/metylenklorid (50/50) etterfulgt av (80/20). Renset fast stoff ble suspendert i eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (1,70 g, 100%).
<1>H NRM spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)-
Mettet metanolholdig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt til en løsning av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-one (2,26 g, 5,5 mmol) i en blanding av etanol (40 ml) og metylenklorid (15 ml). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur og ytterligere metanolisk ammoniakk (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer ved omgivelsestemperatur og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering, tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (975 mg, 78%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H);4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
MS - El: 294 [M]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (930 mg, 3,16 mmol) i tionylklorid (15 ml) og DMF (150 iil) ble oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning og ved azeotropbehandling med toluen. Resten ble løst opp i metylenklorid og 5% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt helt til det vandige laget hadde pH 8. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved flammekromatografi eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin (863 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Eksempel 178
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (168 mg, 0,5 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (207 mg, 1,5 mmol), 3-metyl-5-hydroksyindol (88 mg, 0,6 mmol), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514) og DMA (2,0 ml) ble spylt med nitrogen i 5 minutter ved 25°C. Denne blandingen ble deretter omrørt ved 100°C i 3 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, og ble filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble renset ved silikakolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanolholdig ammoniakk (7M) (90/10) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (155 mg, 69%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 10,82 (s, 1H)
MS (ESI): 447 (MH)<+>
Eksempel 179
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 178 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1 -yl)propoksy)kinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) anvendt for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (154 mg, 79%)
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,68 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 433 (MH)<+>
Smp. 75-77°C
Eksempel 180
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 178 ble 4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin, anvendt for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (156 mg, 80%)
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 433 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
1-(2-kloretyl)piperidinhydroklorid (0,83 g, 4,5 mmol) ble tilsatt til 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (1,0 g, 3,73 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) og kaliumkarbonat (2,6 g, 18,8 mmol) i DMF (30 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 110X i 2,5 timer og latt avkjøle. De uoppløselige stoffene ble fjernet ved filtrering og de flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi elurende med (9/1) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (1,2 g, 85%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS - ESI: 380 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (1,15 g, 3,0 mmol) og 2M saltsyre (20 ml) ble oppvarmet ved 90^ i 2 timer og latt avkjøle. Blandingen ble nøytralisert med fast natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, ført gjennom fasesepareringspapir og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe et fast produkt (230 mg). Den vandige fasen ble justert til pH 10, resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe en annen avling av produktet (220 mg). Produktene ble kombinert for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (450 mg, 50%).
MS - ESI: 304 [MH]<+>
En blanding av 6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (440 mg, 1,45 mmol), tionylklorid (15 ml) og DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt. Tionylklorid i overskudd ble fjernet ved avdampning og resten ble azeotropbehandlet med toluen for å tilveiebringe rå 4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolinhydroklorid (640 mg).
4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin hydroklorid ble suspendert i metylenklorid (10 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (5 ml), deretter omfattende omrørt i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. Lagene ble deretter separert og det organiske laget ble tørket (MgS04) og deretter avdampet for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Dette faststoffet ble triturert med metanol (2,5 ml) og resulterende fast stoff ble filtrert ut, vasket med kald metanol og tørket for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (0,36 g).
Eksempel 181
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 178 ble 4-klor-6-metoksy-7-(2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin, (fremstilt som bveskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 152) anvendt for tilveiebringing av
6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoksy)kinazolin (104 mg, 49%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 471 (MH)<+>
Eksempel 182
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (218 mg, 0,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), 5-hydroksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (100 mg, 0,75 mmol) og kaliumkarbonat
(280 mg, 2,0 mmol) i DMF (4 ml) ble omrørt ved 95°C i 6 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksidløsning og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Resulterende presipitat ble filtrert ut, vasket med vann og lufttørket for å tilveiebringe et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med diklormetan/metanol/880 ammoniakk (100/8/1). Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet "i vakuum" for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Dette ble på ny kjørt i kolonne ved anvendelse av diklormetan/metanol (4/1) løsningsmiddel for å tilveiebringe et hvitt fast stoff som ble triturert med aceton, filtrert og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloksy)kinazolin (50 mg, 18%). Smp. 184,0-185,5°C
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) og 11,78 (br s, 1H)
MS (ESI): 420 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en suspensjon av 5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (210 mg, 1,42 mmol), (Heterocycles 50, (2), 1065-1080, (1999)) i diklormetan (10 ml) ble omrørt i en inert atmosfære, en 1,0M løsning av bortribromid i diklormetan (4,3 ml, 4,3
mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble ført til pH 6 ved dråpevis tilsetning av 5N vandig natriumhydroksid og ytterligere fortynnet med vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat, ekstrakter kombinert, vasket med vann
etterfulgt av saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etylacetatløsningsmidlet ble fjernet "i vakuum" og resten renset ved kolonnekromatografi, eluerende med diklormetan/metanol (95/5) for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Fast stoffet ble triturert med eter, filtrert og tørket for tilveiebringing av 5-hydroksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (108 mg, 57%).
Smp. 206-209°C<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H)og 11,20 (s, 1H)
MS (ESI): 135 (MH)+
Eksempel 183
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (168 mg, 0,5 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (345 mg, 5,0 mmol), 5-hydroksy-2-indolkarboksylsyre (106 mg, 0,6 mmol) og DMA (2,0 ml) ble spylt med nitrogen i 5 minutter ved 25°C. Denne blandingen ble deretter omrørt ved lOO^C i 3 timer, og avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble renset på oktadecylsilan revers fase silika eluerende med acetonitril/vann/trifluoreddiksyre (som en gradient fra 30/69,8/0,2 til 50/49,8/0,2) og produktet ble ytterligere renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (90/10) for å tilveiebringe 4-(2-karboksyindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (85 mg, 36%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 11,53 (br s, 1H)
MS (ESI): 477 (MH)<+>
Eksempel 184
4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (0,15 g, 0,45 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 50), kaliumkarbonat (94 mg, 0,68 mmol) og 7-hydroksykinolin (79 mg, 0,54 mmol) ble suspendert i vannfri DMF (1,5 ml) og oppvarmet til 90<>C over natt. Forbindelsen ble presipitert ved tilsetning av vann. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (161 mg, 81%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
MS (ESI): 440 [MH]<+>
Eksemplene 185- 188
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 184 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (0,15 g, 0,45 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 50), omsatt med hensiktsmessige fenoler for å tilveiebringe forbindelser i tabell X.
a) Ved anvendelse av 4-klor-7-hydroksykinolin (96 mg) ga 4-(4-klorkinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H);8,55 (s, 1H); 8,87 (d, 1H) b) Ved anvendelse av 5-hydroksy-2-metylindol (80 mg) ga 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). c) Ved anvendelse av 5-hydroksy-2-metylbenzotiazol (90 mg) ga 6-metoksy-4-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yloksy)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H);4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H) d) Ved anvendelse av 2,7-dihydroksynaftalen (87 mg) ga 4-(7-hydroksy-2-naftyloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (br s, 1H).
Eksempel 189
Til en porsjon av 2-klor-5-hydroksybenzimidzol (191 mg, 0,75 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol) under argon ved omgivelsestemperatur. Ti minutter senere ble 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-yl)metoksykinazolin (200 mg, 0,62 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) tilsatt og blandingen oppvarmet ved ^ 100* 0 i 2 timer. Ytterligere 2-klor-5-hydroksybenzimidazol (30 mg, 0,12 mmol) og natriumhydrid (11 mg, 0,28 mmol) ble deretter tilsatt i det reaksjonen ble funnet å være ufullstendig. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Opparbeidning ved anvendelse av etylacetat og en mettet vandig løsning av ammoniumklorid etterfulgt av tørking av den organiske fasen (MgS04) og avdampning av løsningsmidlet ga råproduktet som ble absorbert på aluminiumoksid ved anvendelse av diklormetan/metanol og renset ved flammekromatografi ved anvendelse av nøytral aluminiumoksid og diklormetan/metanol (98:2) som elueringsmiddel.
Avdampning av løsningsmidlet og triturering i eter ga 4-(2-klor-1 H-benzimidazol-6-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (46 mg, 16%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6+ TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS (ESI): 454 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble syntetisert som følger:
2-klor-5-metoksybenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) ble suspendert i diklormetan (20 ml) under argon etterfulgt av tilsetning av bortribromid (233 2,46 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og resulterende pulver ble tilsatt i porsjoner til metanol (30 ml). Silika ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdampet. Resulterende pulver ble plassert på toppen av en silikakolonne og produktet ble eluert ut ved anvendelse av 2-klor-5-hydroksybenzimidazol (440 mg, 99%).
Eksempel 190
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 189 ble 4-klor-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-yl)metoksykinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) omsatt med 5-hydroksy-2-metylbenzimidazol (200 mg, 0,62 mmol) og etter opparbeidning og rensing på en 10 g silika ISOLUTE kolonne ved anvendelse av suksessivt diklormetan, diklormetan/metanol (95/5) og diklormetan/metanol mettet ammoniakk (95/5) førte til 6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-benzimidazol-6-yloksy)-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (68 mg, 25%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6+ TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H) MS (ESI): 434 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
den frie basen av 4-metoksy-1,2-fenylendiamin dihydroklorid (10 g) ble oppnådd ved risting av denne med en blanding av etylacetat og en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fasen ble deretter vasket med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet avdampet. Den oppnådde mørke oljen (6,08 g, 50 mmol) ble solubilisert i toluen (60 ml) og p-toluensulfonsyre (60 mg) og trietylortoacetat (9,15 ml, 50 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 110oC helt til ikke noe ytterliger etanol ble destillert ut. Gjenværende toluen ble fjernet ved roterende avdampning og resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (95/5) som elueringsmiddel. Den oppnådde mørke oljen ble deretter triturert i eter og faststoffet samlet ved filtrering for tilveiebringing av 5-metoksy-2-metylbenzimidazol (4,15 g, 51%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6+ TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H).
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for syntese av 2-klor-5-hydroksybenzimidazol i eksempel 189, 5-metoksy-2-metylbenzimidazol (4,0 g, 25 mmol) ble deretter omsatt med bortribromid (7 ml, 74 mmol) i diklormetan (150 ml) for å tilveiebringe, etter opparbeidning og rensing ved flammekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (90/10), 5-hydroksy-2-metylbenzimidazol (4,4 g, 76%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6) 2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
Eksempel 191
4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (200 mg, 0,62 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), ble suspendert i DMF (3 ml) under argon. 3-cyano-7-hydroksykinolin (116 mg, 0,68 mmol) og kaliumkarbonat (129 mg, 0,93 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 95°C i 90 minutter. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen deretter fortynnet med diklormetan og helt på toppen av en ISOLUTE silikakolonne. Elueringen ble deretter utført ved
anvendelse av suksessivt diklormetan, diklormetan/metanol (95/5) og diklormetan/metanol mettet ammoniakk (95/5). Avdampning av løsningsmidlet og triturering av faststoffet i eter ga 4-(3-cyanokinazolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (244 mg, 86%).
<1>H NMR spektrum: (DMS06+ TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s, 1H) MS (ESI): 456 [MH]<+>456.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
m-anisidin (50 g, 407 mmol) og dietyletoksymetylenmalonat (102 g, 407 mmol) ble oppvarmet ved 60°C i 20 minutter. Deretter ble difenyleter (270 ml) tilsatt og temperaturen ble økt til 240°C over 30 minutter. Dannet etanol ble destillert av. Oppvarmingen ble opprettholdt ved denne temperaturen i 1 time og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 120°C hvorpå reaksjonsblandingen ble fortynnet med heptan og latt stå over natt ved omgivelsestemperatur. Det brune fast stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med metanol og eter for å tilveiebringe etyl 7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylat (45 g, 45%). Denne reaksjonen ble gjentatt to ganger.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).
Fosforholdig oksyklorid (88 ml) ble tilsatt til etyl 7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylat (58 g, 235 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter under vannfrie betingelser. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble fosforholdig oksyklorid avdampet og fast rest ble tilsatt i porsjoner til en blanding av ammoniakk (150 ml) og is (200 g). Ytre avkjøling samt ytterligere tilsetning av ammoniakk for å opprettholde pH rundt 8 var nødvendig i løpet av dette hydrolystrinnet. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert til omtrent 300 ml. Pentan (400 ml) ble tilsatt og dannet presipitat ble samlet ved filtrering. Tørking under vakuum ga 4-klor-3-etoksykarbonyl-7-metoksykinolin (45,5 g, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,10 (s, 1H)
4-klor-3-etoksykarbonyl-7-metoksykinolin (43 g, 162 mmol) ble løst opp i eddiksyre (250 ml), med 10% palladium på trekull (1,5 g) og hydrogenert ved atmosfærisk trykk i løpet av 8 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over et stykke celitt og løsningsmidlet avdampet. Resten ble fortynnet med vann og pH justert til 7-8 med en mettet løsning natriumhydrogenkarbonat. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforholdig pentoksid for å tilveiebringe 3-etoksykarbonyl-7-metoksykinolin (33 g, 88%), som et beigefarget pulver.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H)
3-etoksykarbonyl-7-metoksykinolin (28 g, 120 mmol) ble tilsatt til en metanol løsning mettet med ammoniakk. Suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemeperatur i en glasstrykkbeholder i 2 uker. Det hvite faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket under vakuum for tilveiebringing av 3-karbamoyl-7-metoksykinolin (21 g, 86%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (br s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
3-karbamoyl-7-metoksykinolin (4 g, 20 mmol) ble suspendert i vannfri diklormetan (60 ml) under argon. Vannfri dimetylsulfoksid (2,25 ml, 32 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -78°C og en løsning av oksalylklorid (2,08 ml, 24 mmol) i diklormetan (20 ml) ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 1 time. 15 minutter etter avsluttet tilsetning ble deretter trietylamin (8,3 ml, 60 mmol) dråpevis tilsatt og den heterogene reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i ytterligere 1 time ved -78°C og deretter øket til omgivelsestemperatur. Ikke reagert utgangsmateriale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (97/3).
Oppnådd fast stoff ble triturert med eter og ga etter tørking under vakuum 3-cyano-7-metoksykinolin (1,47 g, 40%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6)4,00 (t, 3H); 7,40 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H);8,95 (s, 1H); 9,10 (d, 1H).
3-cyano-7-metoksykinolin (380 mg, 2,1 mmol) som ble suspendert i benzen (10 ml), aluminiumtriklorid (826 mg, 6,2 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Ytterligere aluminium triklorid (275 mg, 2,1 mmol) ble tilsatt og blandingen tilbakestrømmet i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, det mørkegrønne faststoffet ble tilsatt til is og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Faststoffet ble funnet å inneholde noen aluminiumsalter som ble fjernet som følger. Faststoffet ble løst opp i diklormetan (200 ml) og ble omfattende omrørt med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning i 1 time. Produktet ble samlet ved filtrering av den vandige fasen og tørket over fosforholdig pentoksid under vakuum for å tilveiebringe 3-cyano-7-hydroksykinolin (238 mg, 68%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6) 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,85 (d, 1H);9,00 (d, 1H)
Eksempel 192
Til 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-((1 -tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahdyrokinolin-6-yl)oksy)kinazolin (110 mg, 0,2 mmol) i løsning i diklormetan (3 ml) ble tilsatt TFA (0,3 ml) og blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble deretter avdampet og gjenværende olje ble fortynnet med diklormetan og pH justert til 9 med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet avdampet for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yloksy)kinazolin (84 mg, 93%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,90 (br s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI): 451 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
6-hydroksykinolin (1g, 6,9 mmol) ble løst opp i metanol og hydrogenert ved 3 atmosfærer trykk med platina(IV) oksid (276 mg) over 24 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over et stykke celitt og løsningsmidlet ble avdampet. Faststoffet ble vasket med eter for å tilveiebringe 6-hydroksy-(1,2,3,4)-tetrahydrokinolin (698 mg, 68%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (br s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (br s, 1H)
6-hydroksy-(1,2,3,4)-tetrahydrokinoline (250 mg, 1,7 mmol) ble suspendert i aceton (1 ml) og triklormetan (1 ml) under argon. Tert-butoksykarbonylanhydrid (365 mg, 1,7 mmol) i løsning i aceton ble dråpevis tilsatt etterfulgt av THF (2 ml) for å hjelpe solubilisering. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur, løsningsmidlet ble avdampet, resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resulterende gummi ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (97/3) som løsningsmiddel. Avdampning av løsningsmidlet ga 6-hydroksy-4-(1-tertbutoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (344 mg, 82%) som et brunt skum.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H)
6-hydroksy-4-(1-tertbutoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (82 mg, 0,32 mmol) ble løst opp i vannfri dimetylformamid under argon med kaliumkarbonat (61 mg, 0,44 mmol) og 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (100 mg, 0,3 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1). Ingen reaksjon oppsto etter 2 timer ved 60°C. Natriumhydrid (12 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i 90 minutter. Den avkjølte blandingen ble helt i vann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av først
diklormetan/metanol (97/3) som løsningsmiddel. Avdampning av løsningsmidlet ga 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-((1-tertbutoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)oksy)kinazoline (115 mg, 71%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
Eksempel 193
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 192 ble 4- (1-tertbutoksykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (169 mg, 0,32 mmol) ble omsatt med TFA (1 ml) for å tilveiebringe etter opparbeidning og rensing 4-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)oksy-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (124 mg, 91%).'
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (brd, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI): 421 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
5- hydroksyindol (2 g, 15 mmol) ble løst opp i metanol (60 ml) under argon. Natriumcyanoborhydrid (1,89 g, 30 mmol) og trifluorboroneterat (4,2 ml, 33 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter latt stå til avkjøling til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ammoniakk ble tilsatt for å justere til 10 og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere etylacetat. Kombinerte organiske faser ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCvi), filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (95/5) som løsningsmiddel. Avdampning av løsningsmidlet ga 5-hydroksy-2,3-dihdyro-1 H-indol (1,45 g, 73%) som et off white fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6+ TFA) 3,15 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H).
5-hydroksy-2,3-dihydro-1H-indol (1,5 g, 11,1 mmol) ble suspendert i en blanding av aceton (7 ml) triklormetan (7 ml) og THF (6 ml), tert-butoksykarbonylanhydrid (2,42 g, 11 mmol) i løsning i THF (7 ml) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur, løsningsmidlet ble avdampet, resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og løsnignsmidlet avdampet. Faststoffet ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol (95/5) som elueringsmiddel. Avdampning av løsningsmidlet ga 5-hydroksy-(1-tertbutoksykarbonyl)-2,3-dihydroindol (2,28 g, 87%) som et offwhite fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,05 (t, 2H); 3,95 (br s, 2H); 4,70 (br s, 1H); 6,60 (d, 1H);6,65 (s, 1H); 7,70 (brs, 1H)
Natriumhydrid (22 mg, 0,56 mmol) ble suspendert i vannfri dimetylformamid under argon. 5-hydroksy-(1-tertbutoksykarbonyl)-2,3-dihydroindol (131 mg, 0,56 mmol) ble tilsatt etterfulgt 10 minutter senere av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (150 mg, 0,47 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 1 lO^C i 3 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv), filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av økende polare løsningsmiddelblandinger begynnende med diklormetan/metanol (90/10) og som avsluttes med diklormetan/metanol/metanol mettet med ammoniakk (80/15/5). Avdampning av løsningsmidlet ga 4-(1-tertbutoksykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (178 mg, 73%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Eksempel 194
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 192 ble 4-(1-tertbutoksykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1- metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (191 mg, 0,37 mmol) ble omsatt med TFA (1 ml) for å tilveiebringe etter opparbeidning og rensing 4-(2,3-dihydro-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (103 mg, 67%).<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H)
MS (ESI): 421 [MH]<+>
Ugangsmaterialet ble fremstilt som følger:
ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 193 ble 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (150 mg, 0,47 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), omsatt med 5-hydroksy-1-(1-tertbutoksykarbonyl)-2,3-dihydroindol (132 mg. 0,56 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 193), for å tilveiebringe, etter opparbeidning og rensing, 4-(1-tertbutoksykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (197 mg, 81 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,50 (br s, 11H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 7H); 7,05 (br s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (brs, 1H); 8,60 (s, 1H).
Eksempel 195
Til en suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazolin (250 mg, 0,78 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 180), i DMF (10 ml) ble det tilsatt vannfri kaliumkarbonat (320 mg, 2,30 mmol) og 7-hydroksykinolin (135 mg, 0,94 mmol), og reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 90°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 1N vandig natriumhydroksid ble tilsatt. Resulterende presipitat ble filtrert, vasket med vann og aceton, og tørket under sug for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (248 mg, 0,58 mmol, 75%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: dH(300MHz, CDCI3): 1,5 (2H, m: NCH2CH2(>U), 1,6 (4H, m; 2 x NHC2ChU), 2.6 (4H, t; 2 x NHC^); 2,9 (2H, t, NHC^); 4,1 (3H, s; OChU); 4,3 (2H, t; OHCg); 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH); 7,6 (1H, s;
ArH); 7,9 (1H, d; ArH); 8,0 (1H, d; ArH); 8,2 (1H, d; ArH); 8,6 (1H, s; ArH); og 8,9 (1H, dd; ArH)
m/z(ESP+)431 (MH<+>, 100%)
Eksempel 196
Til en suspensjon av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (1,82 g, 6,1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), i DMF (50 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (2,50 g, 18,1 mmol) og 7-hydroksykinoline (1,06 g, 7,3 mmol) og reaksjonen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp ved 90^ i 4 timer. Reaksjonen ble deretter helt i 1N vandig natriumhydroksid og resulterende presipitat ble filtrert, vasket med vann og tørket under sug. For tørking i vakuumovn ble det tilveiebrakt 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (1,50 g, 3,7 mmol, 60%) som et kremaktig fast stoff.
<1>H NMR spektrum: dH(300MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCHa), 5,4 (2H, s; OChb), 7,3-7,7 (9H, m, 9 x ArH); 7,9 (1H, brs; ArH); 8,1 (1H, d; ArH); 8,4 (1H, d; ArH); 8,5 (1H, s; ArH); og 8,9 (1H, d; ArH)
Eksempel 197
En løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazoline (1,50 g, 3,70 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 196), i trifluoreddiksyre (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 150 minutter. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum og reaksjonen ble nøytralisert med mettet vandig ammoniumhydroksid. Resulterende presipitat ble filtrert, vasket med aceton og tørket under sug for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (0,80 g, 2,82 mmol, 76%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: dH(300MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH^), 7,1 (1H, s; ArH); 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH); 7,9 (1H, br s; ArH); 8,1 (1H, d; ArH); 8,4-8,5 (2H, d; 2 x ArH) og 8,9 (1H, d; ArH)
m/z (ESP+) 320 (MH<+>, 100%)
Eksempel 198
Til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (450 mg, 1,40 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 197), i DMF (50 ml) ble det tilsatt vannfri kaliumkarbonat (773 mg, 5,60 mmol) og 4-(2-hydroksyetyl)morfolin (335 mg, 1,80 mmol) og reaksjonen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. DMF ble avdampet i vakuum og resten fordelt mellom diklormetan og 1N og vandig natriumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml), tørket (MgSCv) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble triturert med heksan/eter for å tilveiebringe et fast stoff som ble filtrert og deretter tørket under sug for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (430 mg, 1,00 mmol, 71%) som et lysebrunt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: dH(300MHz, CDCI3) 2,7 (4H, t, 2 x NHC^); 3,0 (2H, t; NHC^), 3,7 (4H, t; 2 x OCH^), 4,1 (3H, s; OCH^), 4,4 (2H, t; OCH^), 7,2 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) og 8,9 (1H, dd; ArH)
m/z (ESP+) 433 (MH<+>, 100%)
Eksempel 199
Til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 197), og (S)-(+)-5-(hydroksymetyl)-2-pyrrolidinon (101 mg, 0,47 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt trifenylfosfin (244 mg, 0,93 mmol) og DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble plassert direkte på en 2g SCX ionebyttekolonne og eluert med diklormetan og deretter diklormetan/metanol (4/1), og deretter diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid (20/5/1). Hensiktsmessige fraksjoner ble konsentrert i vakuum og resten triturert med eter for å tilveiebringe et fast stoff som ble filtrert og tørket under sug for tilveiebringing av (5S)-6-metoksy-7-(5-okso-pyrrolidin-2-ylmetoksy)-4-(kinolin-7-yloksy)kinazolin (55 mg, 0,13 mmol, 43%) som et gult fast stoff.
<1>H NMR spektrum: dH(300MHz, CDCI3), 2,3-2,5 (4H, m; 2 x pyrrolidinon-ChU), 4,0-4,1 (4H, m; pyrrolidinon-CH; OCH3), 4,2-4,3 (2H, m; OChU), 6,1 (1H, brs; NH), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) og 8,9 (1H, dd; ArH) m/z(ESP+)417 (MH<+>, 100%)
Eksempel 200
Til en løsning av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (100 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), i DMF (10 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (124 mg, 0,9 mmol, ekv.) etterfulgt av 2-hydroksykarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 ekv.) og reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer. DMF ble fjernet i vakuum, resten løst opp i diklormetan og plassert på en 2g SCX-ionebyttekolonne. Eluering med diklormetan, etterfulgt av 20% metanol/diklormetan og deretter 20% metanol/diklormetan +3% ammoniumhydroksid, ga råproduktet som et brunt fast stoff. Ytterligere rensing ved silika bond elut kromatografi eluerende med diklormetan til 15% metanol/diklormetan +1% ammoniumhydroksid, etterfulgt av triturering med eter ga 4-(9H-karbazol-2-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (31 mg, 22%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: dH(300MHz, DMSO-d6), 1,7 (4H, m; 2 x pyrrolidin-Chfe), 2,0 (4H, t; OCH2CH2; 2,5 (4H, m; 2 x pyrrolidin-NCHj>), 2,6 (2H, t; NCH^), 4,0 (3H, s; OCH3J, 4,2 (2H, t; OCH^), 7,1 (1H, br d; ArH), 7,2 (1H, t; ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5 (1H, brd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH) 8,1-8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,1-8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (1H, s; ArH), 11,3(1 H, s; karbazol NH)
m/z (ESP+) 469 (MH<+>, 100%)
Eksempel 201
Til en løsning av 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin (98 mg, 0,32 mmol, 2-((N-(3,6-diklorpyridazin-4-yl)-N-metyl)amino)etanol (107 mg, 0,48 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 142), ble trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) i metylenklorid (1 ml) og DMF (0,5 ml) avkjølt ved 4°C ble det tilsatt en løsning av dietylazodikarboksylat (101 iil, 0,64 mmol) i metylenklorid (0,4 ml). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 4°C og over natt ved omgivelsestemperatur. Presipitatet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-((N-(3,6-diklorpyridazin-4-yl)-N-metyl)amino)etoksy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin (72 mg, 44%). MS-MSI: 510-512 [MH<+>]<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (5 g, 16,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), 5-aminoindol (2,4 g, 18,2 mmol) i isopropanol (60 ml) inneholdende 5N hydrogenklorid i isopropanol (260 iil, 1,6 mmol) ble tilbakestrømmet i 90 minutter. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Faststoffet ble triturert med isopropanol, filtrert, vasket med isopropanol etterfulgt av eter og deretter tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-benzyloksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin hydroklorid (6,9 g, 96%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4-7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
En løsning av tilveiebrakt 7-benzyloksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin hydroklorid (10 g, 23,1 mmol) i metanol (300 ml) og DMF (100 ml) inneholdende ammoniumformat (22 gr, 347 mmol) og 10% palladium på trekull (1 g) ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble filtrert over celitt og vasket med DMF etterfulgt av metanol. Filtratet ble avdampet. Resten ble løst opp i vandig ammoniakk 2 mM (300 ml) og omrørt i 15 minutter. Faststoffet ble filtrert, vasket med vann etterfulgt av etylacetat og eter og tørket under vakuum ved 50^ i 2 dager. Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/metylenklorid (1/9). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og faststoffet ble latt stå under vakuum ved 70^ i 2 dager for å tilveiebringe 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin (6,8 g, 97%)
MS-ESI: 307 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (br s, 1H); 11,05 (s, 1H)
Eksemplene 202- 204
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 201 ble 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 201), anvendt for syntese av forbindelsene beskrevet i tabell XI.
a) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanol (73 mg), (EP 0359389) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoksy)kinazolin.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) b) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 3-hydroksymetylpyridin (53 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-((3-pyridyl)metoksy)kinazolin. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 3H); 7,3-7,55 (m, 5H); 7,8-8,0 (m, 3H); 8,4 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H) c) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin ble omsatt med 5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazol (69 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)etoksy)kinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Eksempel 205
Til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazolin (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (70 mg, 0,48 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 60) ble trifenylfosfim (168 mg, 0,64 mmol) i metylenklorid (1 ml) og DMF (0,5 ml) avkjølt ved 4°C tilsatt en løsning av dietylazodikarboksylat (101 iil, 0,64 mmol) i metylenklorid (0,4 ml). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 4<*>C og over natt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt på en silikakolonne (IST isolute 10 g silika) og ble eluert med metylenklorid (15 ml) etterfulgt av 5% metanol i metylenklorid (45 ml) etterfulgt av 5% metanol (mettet med ammoniakk) i metylenklorid (30 ml) etterfulgt av 10% metanol (mettet med ammoniakk) i metylenklorid (45 ml) etterfulgt av 15% metanol (mettet med ammoniakk) i metylenklorid (30 ml). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble avdampet for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (63 mg, 44%).
MS-ESI : 448 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3-2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,3 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 2-metyl-5-nitroindol (1 g, 5,7 mmol) i etanol (25 ml) og THF (25 ml) inneholdende 10% palladium på trekull (128 mg) ble hydrogenert helt til opptak av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble deretter avdampet for tilveiebringing av 5-amino-2-metylindol (830 mg, kvant).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 4,3 (br s, 2H); 5,8 (s, 1H); 6,35 (d, 1H);6,55 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 10,35 (brs, 1H)
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for syntese av utgangsmaterialet i eksempel 201 ble 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (2 g, 6,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), omsatt med 5-amino-2-metylindol (1,07 g, 7,3 mmol) for å tilveiebringe 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline hydroklorid (2,9 g, kvant).
MS-ESI: 411 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3-7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 11,4 (s, 1H)
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for syntese av utgangsmaterialet i eksempel 201 ble 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline hydroklorid (2,87 g, 6,4 mmol) omsatt med ammoniumformat (6 g, 9,6 mmol) for å tilveiebringe 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (1,91 g, 93%).
MS-ESI : 321 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (brs, 1H); 10,9 (s, 1H)
Eksemplene 206- 207
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 205 ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 205), anvendt ved syntese av forbindelsene som beskrevet i tabell XII.
a) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (98 mg) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (93 mg) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 5), for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H) b) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperidin (62 mg) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(2-piperidinoetoksy)kinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (brs, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (brs, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
Eksempel 208
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 205 ble 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg, 0,32 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 201), omsatt med 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propan-1-ol (61 mg, 0,48 mmol) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy)kinazoline (56 mg, 42%)-MS-ESI :416[MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
Utangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 1,2,3-triazol (5 g, 72,4 mmol) og etylakryalat (7,8 ml, 72,4 mmol) inneholdende pyridin (50 dråper) ble oppvarmet ved 90^ i 4 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etyl (1H-1,2,3-triazol-1-yl)propanoat (8,96 g, 73%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s, 1H)
En løsning av etyl (1H-1,2,3-triazol-1-yl)propanoat (8,96 g, 53 mmol) i THF (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3 g, 79 mmol) i THF (250 ml) avkjølt til 0°C. Etter omrøring i 1 time ved 5°C ble blandingen omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble avkjølt ved 0°C og 4N natriumhydroksid (30 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble filtrert og faststoffet ble vasket med THF etterfulgt av etylacetat. Filtratet ble tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende emd metylenklorid/metanol (94/6) for å tilveiebringe 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propan-1-ol (6,2 g, 92%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3): 2,1-2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H);7,72 (s, 1H).
Eksemplene 209- 216
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 208 ble 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 201), anvendt for syntese av forbindelser beskrevet i tabell XIII.
a) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etanol (64 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 59), for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)etoksy)kinazoline. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) b) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin-2,5-dion (76 mg) for å tilveiebringe 7-(3-(2,5-dioksopyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H);8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av pyrrolidin-2,5-dione (5 g, 50,5 mmol) og 3-brompropan-1-ol (6,85 ml, 76 mmol) i acetonitril (80 ml) inneholdende kaliumkarbonat (14 g, 100 mmol) ble tilbakestrømmet over natt. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid og renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroluemeter (4/1). Etter avdampning av de flyktige stoffene ble resten destillert ved lOO-^^C under omtrent 0,1 mm Hg for å tilveiebringe 1-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin-2,5-dione (2,6 g, 34%).<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H). c) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (93 mg), (fremstilt som beskrevet for
utgangsmaterialet i eksempel 5), for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotio-morfolino)propoksy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,15 (br s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,9 (2s, 3H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
d) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3- ((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (83 mg) for å tilveiebringe
4- (indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)-propoksy)kinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 4-metyl-4-H-1,2,4-triazol-3-tiol (1,72 mg, 15 mmol) og 3-brom-propan-1-ol (1,39 g, 10 mmol) i DMF (10 ml) inneholdende kaliumkarbonat (1,57 g, 14 mmol) ble oppvarmet ved 40°C i 30 minutter. Blandingen ble deretter fordelt mellom mettet ammoniumklorid og etylacetat. Det vandige laget ble avdampet til tørrhet og resten ble triturert med etylacetat og metylenklorid. Suspensjonen ble filtrert og filtratet ble tørket (MgSCM) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (9/1) for å tilveiebringe 3-((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (510 mg, 30%).<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,02 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H). e) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (76 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 133) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) f) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 2-metoksyetanol (37 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazoline.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);4,28 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) h) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperidin (62 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,9 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
Eksemplene 217- 223
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 205 ble 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazolin anvendt for syntese av forbindelsene beskrevet i tabell XIV.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i eksempel 201 ble 5-nitroindol (500 mg, 3 mmol) hydrogenert for tilveiebringing av 6-aminoindol (395 mg, kvant).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,41 (s, 1H); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H);7,4 (d, 1H); 7,87 (brs, 1H)
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i eksempel 201 ble 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (2,5 g, 8,3 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) omsatt med 6-aminoindol (1,5 g, 11,4 mmol) for å tilveiebringe 7-benzyloksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline hydroklorid (3,18 g, 89%)
MS-ESI : 397 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,35-7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3
(brs, 1H)
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i eksempel 201 ble 7-benzyloksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline hydroklorid behandlet med ammoniumformat (655 mg, 10,4 mmol) for å tilveiebringe 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline
(162 mg, 76%)
MS-ESI: 307 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,0 (s, 3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
a) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3-(1,2>3-triazol-1-yl)propan-1-ol (61 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 208) for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(1,2,3-triazoM -yl)propoksy)kinazoline. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) b) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (93 mg), (fremstilt som beskrevet for
utgangsmaterialet i eksempel 5) for å tilveiebringe 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,12 (br s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H).
c) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3-((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (83 mg), (fremstilt som
beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 212) for å tilveiebringe 4-(indol-6-
ylamino)-6-metoksy-7-(3-((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoksy)kinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
d) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksyetyl)piperidin (62 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazoline. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H). e) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin (62 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazoline.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av pyrrolidin (50 g, 0,7 mol) og 3-klorpropan-1-ol (66,15 g, 0,7 mol) i acetonitril (1 I) inneholdende kaliumkarbonat (145 g, 1,05 mol) ble tilbakestrømmet i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, fast stoffet vasket med acetonitril og filtratet avdampet. Resten ble destillert ved omtrent 130^ under omtrent 70 mm Hg for tilveiebringing av 1-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin (62,1 g, 69%).
MS-ESI : 130 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,6-1,8 (m, 6H); 2,55 (brs, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2-5,8 (br s, 1H)
f) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-1-ol (93 mg) for å
tilveiebringe 7-(3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propoksy)-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 4-klor-2,6-dimetylpyridin (2,12 g, 15 mmol) og 3-(N-metylamino)-propan-1-ol (4 g, 45 mmol) inneholdende 2N hydrogenklorid i eter (10 dråper) ble oppvarmet ved 140^ i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og helt på en suspensjon av MgS04(125 g) i etylacetat (200 ml). Blandingen ble filtrert. Filtratet ble avdampet og resten ble triturert med eter. Faststoffet ble filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-1-ol (1,76 g, 61%).
MS-ESI: 194 [M.]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,75-1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H). g) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 3- hydroksymetyl pyridin (53 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-((3-pyridyl)metoksy)kinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22-7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
Eksempel 224
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 208 ble 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg, 0,32 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 201 omsatt med (E)-4- (pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 129). Etter avdampning av fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble resten triturert med isopropanol (1 ml) inneholdende 6,2N hydrogenklorid i isopropanol (100 iil). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 10 minutter ble det tilsatt eter (500 iil). Presipitatet ble deretter filtrert og vasket flere ganger med eter for tilveiebringing av 4-(indol-5- ylamino)-6-metoksy-7-((E)4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloksy)kinazoline hydroklorid (14 mg, 10%).
MS-ESI : 430 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85-2,7 (br s, 4H); 2,95-3,1 (brs, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0-6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2-7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (br s, 1H).
Eksempel 225
7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 201) ble behandlet som følger. Etter rensing ved kromatografi og eluering av løsningsmidlet ble resten triturert i en løsning av isopropanol (1 ml) inneholdende 6,2 N hydrogenklorid i isopropanol (100 iil). Etter omrøring i 10 minutter ved omgivelsestemperatur ble eter (500 iil) tilsatt. Faststoffet ble filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-hydrosy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline hydroklorid.
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 224 ble 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline hydroklorid anvendt for syntese av forbindelsene beskrevet i tabell XV. a) 7-hydroksy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazolinhydroklorid (98 mg) ble omsatt med 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-1-ol (93 mg),
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 222) for å tilveiebringe 7-(3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propoksy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoksykinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2 br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (br s, 1H); 6,9 (br s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (brs, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
Eksempel 226
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 224 ble 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 217), (98 mg, 0,32 mmol) ble omsatt med 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (70 mg, 0,48 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 60), for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin hydroklorid (26 mg, 19%).
MS-ESI: 434 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, delvis utvekslet); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
Eksemplene 227- 229
Ved anvendelse av en analog prosedyren som den beskrevet i eksempel 226 ble 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazolin, (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 217) anvendt for syntese av forbindelsene beskrevet i tabell XVI.
a) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 2-((N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanol (73 mg), (EP 0359389A1), for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(2-((N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoksy)kinazoline hydroklorid.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H);8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) b) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med (E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 129) for tilveiebringing av 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloksy)kinazoline hydroklorid.<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,5 (brs, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H> c) 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (76 mg), (fremstilt som beskrevet for
utgangsmaterialet i eksempel 133), for å tilveiebringe 4-(indol-6-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline hydroklorid.
Eksempel 230
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 224 ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazolin (102 mg, 0,32 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 205) omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)-2-metylimidazol (67 mg, 0,48 mmol), (EP 0060696 A1) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(2-metylimidazol-1 -yl)propoksy)-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (53 mg, 37%).
MS-ESI: 443 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
Eksemplene 231- 235
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 224 ble 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (102 mg, 0,32 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 205) anvendt for syntese av forbindelser beskrevet i tabell XVII.
a) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (102 mg ble omsatt med 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-1-ol (93 mg),
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 222) for å tilveiebringe 7-3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (brs, 1H); 6,85 (br s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3-7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
b) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (102 mg) ble omsatt med (E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmol), (fremstilt
som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 129) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-yloksy)kinazoline
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3
(d, t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) c) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (102 mg) ble omsatt med 3-((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-ol (83 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 212) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-((4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoksy)kinazoline <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) d) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (102 mg) ble omsatt med 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (76 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 133) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline e) 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline (102 mg) ble omsatt med 2-(2-metoksyetoksy)etanol for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metylindol-5-ylamino)kinazoline.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
Eksemepl 236
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-((1-cyanometylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (200 mg, 0,58 mmol) og 5-hydroksyindol (85 mg, 0,63 mmol) i DMF (3 ml) inneholdende cesium karbonat (282 mg, 0,86 mmol) ble omrørt ved 90^ i 90 minutter. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann (25 ml). Presipitatet ble filtrert, tørket under vakuum og renset ved revers fase kolonnekromatografi på silika (kromasil ® C18) eluerende med metanol/vann (1 % eddiksyre) (1/1). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet for tilveiebringing av 7-((1-cyanometyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (44 mg, 17%).
MS-ESI: 444 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2-2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, delvis utvekslet); 7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en suspensjon av 6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one hydroklorid (34 g, 84 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), ble det i vann avkjølt til 0°C tilsatt 1N natriumhydroksid helt til blandingen hadde en pH på 8. Løsningen ble deretter ekstrahert med triklormetan og det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert og avdampet for tilveiebringing av 6-metoksy-7-piperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (29 g).
Til en løsning av 6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (28,9 g, 72 mmol) og vandig formaldehyd 12 M (11,95 ml, 141 mmol) i metanol/THF (1/1) (580 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (5,7 g, 86 mmol) i porsjoner. Etter omrøring i 90 minutter ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble løst opp i metanol mettet med ammoniakk (500 ml). Blandingen ble omrørt i 36 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med en blanding av eter/metylenklorid, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Faststoffet ble løst opp i tionylklorid (180 ml) og DMF (1,8 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved 80°C i 75 minutter ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble azeotropbehandlet med toluen to ganger og faststoffet ble fordelt mellom metylenklorid og vann og pH til det vandige laget ble justert til 9 med 2N natriumhydroksid. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på aluminiumoksid eluerende med metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid/etylacetat (70/30) etterfulgt av 50/50) etterfulgt av etylacetat og etylacetat/metanol (80/20) for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (11,2 g) (identisk med utgangsmaterialet fremstilt i eksempel 10) og 4-klor-6-metoksy-7-((1-(cyanometyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazoline (2,55 g).
MS-ESI: 347 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Eksempel 237
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (2 gr, 6,22 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) og 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (1,23 g, 7,46 mmol) i DMF (30 ml) inneholdende kaliumkarbonat (1,28 g, 9,33 mmol) ble omrørt ved 95°C i 2 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/metylenklorid (1/9) etterfulgt av metanol/metanol mettet med ammoniakk/metylenklorid (20/1/79) etterfulgt av 20/5/75). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet. Faststoffet ble triturert med metanol, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazoline (1,95 g, 69%).
MS-ESI : 451 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av 2-fluor-4-nitroanisol (9,9 g, 58 mmol) og 4-klorfenoksyacetonitril (10,7 g, 64 mmol) i DMF (50 ml) avkjølt ved -15°C ble det tilsatt kalium tert-butoksid tert-butoksid (14,3 g, 127 mmol) i DMF (124 ml). Etter omrøring i 30 minutter ved -15°C ble blandingen helt på avkjølt 1N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 1N natriumhydroksid, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid. Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet. Resten ble løst opp i etanol (180 ml) og eddiksyre (24 ml) inneholdende 10% palladium på trekull (600 mg) og blandingen ble hydrogenert under 3 atmosfærer trykk i 2 timer. Blandingen ble filtrert og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat etterfulgt av saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid for å tilveiebringe en blanding av 4-fluor-5-metoksyindol og 6-fluor-5-metoksyindol (5,64 g, 59%) i forholdet<1>/2.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluor); 6,45 (s, 1H; 4-fluor); 6,9-7,4 (m, 3H)
En løsning av 4-fluor-5-metoksyindol og 6-fluor-5-metoksyindol i forholdet 1/2 (496 mg, 3 mmol), di-tertbutyl dikarbonat (720 mg, 3,3 mmol) i acetonitril (12 ml) inneholdende DMAP (18 mg, 0,15 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat, vasket med 1N saltsyre, etterfulgt av vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe en blanding av 4-fluor-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonylindol og 6-fluor-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonylindol i et forhold 1/2 (702 mg, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluor); 6,72 (d, 1H, 4-fluor); 7,2 (t, 1H, 6-fluor); 7,4 (d, 1H, 4-fluor); 7,62 (d, 1H, 6-fluor); 7,68 (d, 1H, 4-fluor); 7,78 (s, 1H, 4-fluor); 7,85 (s, 1H, 6-fluor)
Til en løsning av 4-fluor-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonylindol og 6-fluor-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonylindolin i et forhold 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) i THF (100 ml) avkjølt ved -65°C ble det tilsatt tert-butyllitium (1,7M) (23 ml, 35,7 mmol). Etter omrøring i 4 timer ved ^O^C ble det tilsatt metyliodid (8,66 g, 61 mmol) og blandingen ble latt stå oppvarmet til omgivelsestemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet og ble anvendt direkte i neste trinn.
Råproduktet ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og TFA (25 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved omgivelestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat og det organiske laget ble vasket med 1N natriumhydroksid, etterfulgt av vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroleumeter (3/7) for å tilveiebringe 6-fluor-5-metoksy-2-metylindol (1,6 g) og 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol (0,8 g, 48%).
6-fluor-5-metoksy-2-metylindol:
MS-ESI: 180 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s,1H); 10,8 (s, 1H)
4-fluor-5-metoksy-2-metylindol:
MS-ESI: 180 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H)
Til en løsning av4-fluor-5-metoksy-2-metylindol (709 mg, 3,95 mmol) i metylenklorid (9 ml) avkjølt ved -30°C ble det tilsatt en løsning av bortribromid (2,18 g, 8,7 mmol) i metylenklorid (1 ml). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt i vann og ble fortynnet med metylenklorid. pH til det vandige laget ble justert til 6. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med etylacetat/petroleumeter (3/7) for å tilveiebringe 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (461 mg, 70%)
MS-ESI: 166 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H);8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)
<13>C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d)
Alternativt kan 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol bli fremstilt som følger:
til en suspensjon av natriumhydrid (5,42 g, 226 mmol) (på forhånd vasket med pentan) i THF (100 ml) avkjølt ved 10°C ble det tilsatt etylacetoacetat (29,4 g, 226 mmol) mens temperaturen ble holdt under 15°C. Etter endt tilsetning ble blandingen ytterligere omrørt i 15 minutter og avkjølt til 5°C. En løsning av 1,2,3-trifluor-4-nitrobenzen (20 g, 113 mmol) i THF (150 ml) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 5°C. Blandingen ble deretter latt stå for oppvarming til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 24 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCM) og avdampet. Resten ble løst opp i konsentrert i saltsyre (650 ml) og eddiksyre (600 ml) og blandingen ble tilbakestrømmet i 15 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom vandig natriumhydrogenkarbonat (5%) og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroleumeter (75/25) for å tilveiebringe 3-acetylmetyl-1,2-difluor-4-nitrobenzen (17,5 g, 72%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
En løsning av 3-acetylmetyl-1,2-difluor-4-nitrobenzen (500 mg, 2,3 mmol) i metylenklorid (5 ml) inneholdende montmorillonite K10 (1 g) og trimetylortoformat (5 ml) ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Faststoffet ble filtrert, vasket med metylenklorid og filtratet ble avdampet for tilveiebringing av 1,2-difluor-3-(2,2-dimetoksypropyl)-4-nitrobenzen (534 mg, 88%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m,1H)
Til en løsning av benzylalkohol (221 mg, 2,05 mmol) i DMA (1,5 ml) ble det tilsatt 60% natriumhydrid (82 mg, 2,05 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. En løsning av 1,2-difluor-3-(2,2-dimetoksypropyl)-4-nitrobenzen (534 mg, 2,05 mmol) i DMA (1,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med 1N saltsyre (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble avdampet og resten ble løst opp i THF (2 ml) og 6N saltsyre (0,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 3-acetylmetyl-1-benzyloksy-2-fluor-4-nitrobenzen (350 mg, 56%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H)
En løsning av 3-acetylmetyl-1-benzyloksy-2-fluor-4-nitrobenzen (300 mg, 0,99 mmol) i etanol (10 ml) og eddiksyre (1 ml) inneholdende 10% palladium på trekull (30 mg) ble hydrogenert ved 2 atmosfærer trykk i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble løst opp i etylacetat og det organiske laget ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, saltvann og avdampet for tilveiebringing av 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroleumeter (3/7) for å tilveiebringe 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (63 mg, 30%).
Analytiske data som ovenfor.
Alternativt kan 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol bli fremstilt som følger:
en løsning av natriummetoksid (friskt dannet fra natrium (1,71 g) og metanol (35 ml)) ble tilsatt til en løsning av 1,2-difluor-3-(2,2-dimetoksypropyl)-4-nitrobenzen (16,2 g, 62 mmol), (fremstilt som beskrevet ovenfor), i metanol (200 ml) avkjølt ved 5°C. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 3 dager. De flyktige stoffene ble fjernet ved under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og 2N saltsyre (1 ml). Det organiske laget ble konsentrert til et totalvolum på 100 ml og THF (100 ml) og 6N saltsyre (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCM) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroluemeter (3/7) for tilveiebrining av 3-acetylmetyl-2-fluor-1-metoksy-4-nitrobenzen (12,7 g, 90%).
MS-ESI: 250 [MNa]+
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H)
Til en løsning av 3-acetylmetyl-2-fluor-1-metoksy-4-nitrobenzen (11,36 g, 50 mmol) i aceton (200 ml) ble det tilsatt 4M vandig ammoniumacetat (700 ml) etterfulgt av en løsning av titantriklorid (15% i vann, 340 ml) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved omgivelsestemperatur og blandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksid etterfulgt av vann, saltvann, tørket (MgS04) og deretter ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble deretter renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid for tilveiebringing av 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol (8,15 g, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H)
Spaltning av 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol med bortribromid for å tilveiebringe 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol som beskrevet ovenfor
Eksempel 238
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 237 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (1,65 g, 4,89 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67) omsatt med 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (970 mg, 5,88 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 237) for å tilveiebringe 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (1,9 g, 83%).
MS-ESI : 465 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (br s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25-2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 239
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 237, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (106 mg, 0,30 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 176), omsatt med 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (60 mg, 0,36 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 237) for å tilveiebringe 4-(4-fluor-2- metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (100 mg, 70%).
MS-ESI: 480 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 240
Ved anvendelse av en prosedyre identisk med den beskrevet i eksempel 237, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)kinazolin (2 g, 6,22 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), omsatt med 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (1,23 g, 7,46 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 237) for å tilveiebringe 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (1,41 g, 50%). MS-ESI: 451 [MH]<+><1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H);8,5 (s, 1H)
Eksempel 241
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazolin (300 mg, 0,09 mmol) og 4-fluor-5-hydroksyindol (162 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (4,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (185 mg, 1,3 mmol) ble omrørt ved 90°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og faststoffet vasket med DMF. Filtratet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid etterfulgt av metanol/metylen klorid (1/99) etterfulgt av metanol mettet med ammoniakk/metylen klorid (2/98). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebrining av 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazolin (282 mg, 69%). MS-ESI: 451 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,3 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av 4-(2-hydroksyetyl)-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin (12,9 g, 56 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 126), i tert-butyl metyleter (120 ml) inneholdende 1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan (9,8 g, 87 mmol) avkjølt ved -5°C ble det tilsatt en løsning av tosylklorid (14,5 gr, 76 mmol) i tert-butylmetyleter (120 ml) dråpevis mens temperaturen ble holdt under 0°C. Etter endt tilsetning ble blandingen varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble helt på petroleumeter (240 ml). Presipitatet ble filtrert og vasket med petroleumeter. Filtratet ble avdampet og resten ble løst opp i eter. Eterlaget ble vasket med 0,5N saltsyre, etterfulgt av mettet
natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgSCv) og avdampet for tilveiebringing av 4-(2-(4-metylfenylsulfonyloksy)etyl)-1-tert-butoksykarbonylpiperidin (20,9 g, 97%).<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 0,95-1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 3H)2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9-4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
En suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (7 g, 23 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), 4-(2-(4-metylfenylsulfonyloksy)etyl)-1-tert-butoksykarbonylpiperidin (11,4 g, 30 mmol) i DMF (70 ml) inneholdende kaliumkarbonat (6,32 g, 46 mmol) ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom eter og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCM) og avdampet. Faststoffet ble triturert med pentan, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(1-tertbutoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (10,5 g, 88%).
MS-ESI: 540 [MNa]<+>
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H); 1,15-1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
En løsning av 7-(2-(1-tertbutoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (10,5 g, 20 mmol) i metylenklorid (100 ml) inneholdende TFA (25 ml) ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Vann (50 ml) og metylenklorid (100 ml) ble tilsatt og pH til det vandige laget ble justert til 8 med fast natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCvt) og avdampet. Resten ble triturert med eter og faststoffet ble filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(piperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (8,3 g, 100%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Til en løsning av 7-(2-(piperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (6 g, 14,4 mmol) i metanol (30 ml) og metylenklorid (60 ml) ble det tilsatt 37% vandig formaldehyd (2,2 ml; 28,9 mmol) etterfulgt av eddiksyre (990 iil, 17,3 mmol). Natriumborhydrid triacetat (4,6 g, 21, 6 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom vann (50 ml) og metylenklorid (50 ml). pH til det vandige laget ble justert til 7, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (4,2 g, 68%).
MS-ESI: 432 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (CDCI3), 1,22 (s, 9H); 1,68 (brs, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (brs, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 2H)
En løsning av 7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (4,2 g, 9,7 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (150 ml) ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble triturert med eter. Faststoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (3,12 g, 100%).
MS-ESI: 318[MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (m, 2H); 1,58 (brs, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2-2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
En løsning av 7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (3,1 g, 9,8 mmol) i tionylklorid (40 ml) inneholdende DMF (400 iil) ble tilbakestrømmet i 4 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann og pH til det vandige laget ble justert til 11 med fast natriumhydrogenkarbonat og vandig ammoniakk. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazolin (1,83 g, 54%).
MS-ESI : 336 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Eksempel 242
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (213 mg, 0,662 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), og 6-fluor-5-hydroksyindol (120 mg, 0,794 mmol) i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (137 mg, 0,994 mmol) ble omrørt ved 90°C i 3,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann. Blandingen ble filtrert og fast stoffet ble vasket med vann. Faststoffet ble løst opp i metylenklorid. Det organiske laget ble tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble triturert med eter/etylacetat og faststoffet ble filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(6-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (135 mg, 46%)
MS-ESI: 437 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 2-fluor-4-nitrofenol (15 gr, 95,5 mmol) og benzylbromid (18 g, 105 mmol) i aceton (125 ml) inneholdende kaliumkarbonat (26,5 gr, 190 mmol) ble tilbakestrømmet i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet og resten ble fordelt mellom 2N saltsyre og etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Faststoffet ble triturert med petroleumeter for å tilveiebringe 2-fluor-4-nitro-benzyloksybenzen (23 g, 97%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H)
Til en løsning av kalium tert-butoksid (1,72 g, 15 4, mmol) i DMF (15 ml) avkjølt ved -30°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2-fluor-4-nitro-benzyloksybenzen (1,73 g, 7 mmol) og 4-klorfenoksyacetonitril (1,29 g, 7,7 mmol), mens temperaturen ble opprettholdt under -25°C. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter ved -20°C og deretter helt inn i en blanding av kald 1N saltsyre og eter. Det organiske laget ble separert, vasket med 1N natriumhydroksid, etterfulgt av vann, saltvann, tørket (MgS04). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/petroluemeter (3/1) for å tilveiebringe en blanding av 3-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen og 5-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen (1,2 g, 60%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-cyanometylisomer); 4,3 (s, 2H, 5-cyanometylisomer); 5,32 (s, 2H, 5-cyanometylisomer); 5,36 (s, 2H, 3-cyanometylisomer); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-cyanometylisomer); 8,2 (s, 1H, 5-cyanometylisomer)
En løsning av en blanding av 3-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen og 5- cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen (23 g, 80,4 mmol) i etanol (220 ml) og eddiksyre (30 ml) inneholdende 10% palladium på trekull (600 mg) ble hydrogenert under 3 atmosfærer trykk helt til hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet under vakuum. Resten ble renset på kolonnekromatografi ved anvendelse av et Prochrom® utstyr eluerende med metylenklorid/petroleumeter (20/80) for å tilveiebringe 4-fluor-5-hydroksyindol (2,48 g) og 6-fluor-5-hydroksyindol (3,5 g).
4-fluor-5-hydroksyindol:
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H);8,8 (brs, 1H); 11,05 (brs, 1H)
6- fluor-5-hydroksyindol:
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (brs, 1H)
Eksempel 243
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (213 mg, 0,662 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) og 4-fluor-5-hydroksyindol (120 mg, 0,794 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (137 mg, 0,994 mmol) ble omrørt ved 95°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble triturert i kald eter. Fast stoffet ble filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (77 mg, 26%)-
MS - ESI : 437 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 244
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline (282 mg, 0,662 mmol), 6-fluor-5-hydroksyindol (120 mg, 0,794 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (137 mg, 0,994 mmol) ble oppvarmet ved 95°C i 3 timer. Etter avkjøling ble resten helt i vann (12 ml) og pH ble justert til 8. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCu) og avdampet. Resten ble renset ved preparativ kolonnekromatografi på C<18>silika eluerende med 60% metanol i vandig ammoniumkarbonat (2 g ammoniumkarbonat/liter mettet med C02). Fraksjoner inneholdende ventet produkt ble kombinert og avdampet. Resten ble triturert med eter og faststoffet ble filtrert, tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(6-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline (147 mg, 48%).
MS-ESI: 466 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaoloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (29 g, 94,7 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), i metylenklorid (280 ml) samlet ved 5°C ble det tilsatt trifenylfosfin (37,1 g, 141,6 mmol) etterfulgt av 3-brom-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmol) og dietylazodikarboksylat (2,4 ml, 141,6 mmol) dråpevis. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (98/2). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet og faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (37,22 g, 92%).
MS-ESI: 427-429 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
En suspensjon av 7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (36,7 g, 86 mmol) i 1-metylpiperazin (370 ml) ble omrørt ved lOO^C i 90 minutter. Etter fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ble resten fordelt mellom metylenklorid og vandig ammoniumklorid. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Faststoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (31,9 gr, 83%). MS-ESI: 447 [MH+<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2-4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
En suspensjon av 7-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (31,8 g, 71,3 mmol) i metanol mettet med ammoniakk ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Faststoffet ble triturert med eter inneholdende omtrent 10% metylenklorid, filtrert, vasket med eter inneholdende omtrent 10% metylenklorid og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (22,63 g, 95%).
MS-ESI:333 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2-2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H)
En løsning av 7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (22,6 g, 68 mmol) i tionylklorid (300 ml) inneholdende DMF (5 ml) ble tilbakestrømmet i 2 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten azeotropbehandlet med toluen to ganger. Faststoffet ble løst opp i metylenklorid og vann ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C og pH til det vandige laget ble justert til 7 med fast hydrogenkarbonat og økt til 10 med 6N natriumhydroksid. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (16,3 gr, 68%).
MS-ESI : 351-353 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22-2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Eksempel 245
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 243 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin (213 mg, 0,662 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) omsatt med 6-fluor-5-hydroksyindol (120 mg, 0,794 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (137 mg, 0,993 mmol) for å tilveiebringe 4-(6-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (154 mg, 53%).
MS-ESI : 437 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7-1,8 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Eksempel 246
Til en løsning av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (500 mg, 1,2 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 70) i metanol (11,5 ml) inneholdende kaliumiodid (99 mg, 0,6 mmol) ble det tilsatt 4-(2-kloretyl)morfolinhydroklorid (134 mg, 0,72 mmol) etterfulgt av natriumhydrogenkarbonat (151 mg, 1,8 mmol). Etter omrøring i 1 time ved tilbakeløp ble 4-(2-kloretyl)morfolinhydroklorid (134 mg, 0,72 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (151 mg, 1,8 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved tilbakeløp ble blandingen avkjølt og presipitatet ble filtrert, vasket med metanol etterfulgt av vann og tørket over fosforholdig pentoksid for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (470 mg, 73%).
MS-ESI: 532 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 2,3-2,45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,4 (s, 1H);7,6 (s,1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
Eksempel 247
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (1,76 g, 5,47 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), 4-fluor-5-hydroksyindol (0,992 g, 6,57 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (25 ml) inneholdende kaliumkarbonat (1,14 g; 8,21 mmol) ble oppvarmet ved 95°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og vasket med DMF. Filtratet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/metylenklorid (1/9) etterfulgt av metanol/metanolklorid/metanol (inneholdende ammoniakk)
(16/80/4). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet. Resten ble på ny renset ved kolonnekromatografi eluerende med en gradient av metylenklorid/metanol (80/20 til 40/60). Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet. Resten ble triturert i kald metanol og faststoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1 - yl)propoksy)kinazoline (1,24 g, 52%).
MS-ESI : 437 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Eksempel 248
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (222 mg, 0,662 mmol), (fremstilt som beskrevet for urgangsmaterialet i eksempel 67), og 6-fluor-5-hydroksyindol (120 mg, 0,794 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242) i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (137 mg, 0,993 mmol) ble deretter oppvarmet ved 95°C i 3,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert og deretter tørket under vakuum for å tilveiebringe 4-(6-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (139 mg, 46%).
MS-ESI : 451 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 249
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 244 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (407 mg, 1,21 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), 4-fluor-5- hydroksyindol (220 mg, 1,45 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242) og kaliumkarbonat (251 mg, 1,82 mmol) i DMF (6 ml) ble oppvarmet ved 95X i 90 minutter og renset for tilveiebringing av 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (367 mg, 67%).
MS-ESI: 451 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (brs, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Eksempel 250
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 248 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (268 mg, 0,833 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), ble omsatt med 6-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (165 mg, 1 mmol) i DMF (3,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (173 mg, 1,25 mmol) for deretter å tilveiebringe 4-(6-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline
(215 mg, 57%)
MS-ESI: 451 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (brs, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av 6-fluor-5-metoksy-2-metylindol (1,23 g, 6,86 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 237) i metylenklorid (15 ml)
avkjølt ved -SO^C ble det tilsatt en løsning av bortribromid (3,78 g, 15,1 mmol) i metylenklorid (2 ml). Etter omrøring i 90 minutter ved omgivelsestemperatur ble blandingen deretter helt på is og fortynnet med metylenklorid. pH til det vandige laget ble justert til 6. Det organiske laget ble separert, vasket med vann,
saltvann, tørket (MgSCv) og deretter avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/petroleumeter (8/2) for å tilveiebringe 6-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (905 mg, 80%).
MS-ESI: 166 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H)
<13>C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138, 5 (d); 148,3 (d).
Eksempel 251
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline (232 mg, 0,662 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 176 eller 244); og 4-fluor-5-hydroksyindol (120 mg, 0,794 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (3 ml) inneholdende kaliumkarbonat (137 mg, 1 mmol) ble omrørt ved 95°C i 3 timer. Etter avkjøling ble resten helt på vann (12 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCM) og avdampet. Resten ble rensvet ved revers fase da kolonnekromatografi eluerende med metanol/ammoniumkarbonat (2 g ammoniumkarbonat liter mettet med CO2) (60/40 etterfulgt av 70/30). Fraksjoner inneholdende ventet produkt ble kombinert og avdampet. Resten ble løst opp i etylacetat, tørket (MgSCvi) og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveierbringing av 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propoksy)kinazoline (130 mg, 42%).
MS-ESI : 466 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
Eksempel 252
En blanding av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (600 mg, 1,43 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 70), 1-(2-kloretyl)-pyrrolidin (292 mg, 1,72 mmol) i metanol (14 ml) inneholdende natriumkarbonat (262 mg, 4,3 mmol) og kaliumiodid (48 mg, 0,29 mmol) ble oppvarmet ved 50°C i 20 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC på revers da silika eluerende med metanol/vandig ammoniumkarbonat (2 g ammoniumkarbonat per liter mettet med CO2) (60/40 etterfulgt av 70/30). Fraksjoner inneholdende ventet produkt ble kombinert og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med eter og fast stoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-(2-pyrrolidin-1-yl)etyl)-piperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (102 mg, 20%).
MS-ESI: 516[MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,95 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,4-2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
Eksempel 253
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (110 mg, 0,325 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), og 6-fluor-5-hydroksyindol (59 mg, 0,39 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 242), i DMF (1,8 ml) inneholdende kaliumkarbonat (67 mg, 0,487 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt. Faststoffet ble separert og triturert med metanol. Vann ble tilsatt og faststoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(6-fluorindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (55 mg, 41 %).
MS-ESI : 453 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 254
Til en løsning av 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (183 mg, 0,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), ble trifenylfosfin (235 mg, 0,89 mmol) og 4-(2-hydroksyetyl)morfolin (93 mg, 0,72 mmol) i metylenklorid (4 ml) avkjølt til 10°C tilsatt dietylazodikarboksylat (140 ixl, 0,89 mmol). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble blandingen latt stå over natt ved 5°C. Blandingen ble deretter helt på en kolonne av silika og eluert med metylenklorid etterfulgt av metanol/metylenklorid (2/98) etterfulgt av 3M ammoniakk metanol/metylenklorid (2/98). Fraksjoner inneholdende ventede produkter ble kombinert og avdampet for tilveiebringing av 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)kinazoline (137 mg, 55%).
MS-ESI : 421 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
Eksemplene 255- 257
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 254 ble 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (183 mg, 0,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), anvendt for å fremstille forbindelsene i tabell XVIII.
a) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (183 mg, 0,6 mmol) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (82 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-4-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy)kinazoline
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,72 (br s, 4H); 2,6 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (brs,1H)
b) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (183 mg, 0,6 mmol) ble omsatt med 4-(2-hydroksyetyl)-1-metylpiperazin (103 mg) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy)kinazoline<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-brometanol (2,36 g, 19 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 1-metylpiperazin (1,26 g, 13 mmol) og kaliumkarbonat (5,0 g, 36 mmol) i absolutt etanol (150 ml) og deretter ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og presipitater ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddel flyktige stoffer ble fjernet ved avdampning. Resten ble behandlet med
aceton/metylenklorid og uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering og deretter ble løsningsmidlet fjernet fra filtratet ved avdampning for tilveiebringing av 4-(2-hydroksyetyl)-1-metylpiperazin (870 mg, 48%) som en lysebrun olje.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,18 (s, 3H); 2,3-2,7 (br m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H)
MS-ESI : 145 [MH]<+>
c) 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (183 mg, 0,6 mmol) ble omsatt med 1-(3-hydrokspropyl)-4-metylpiperazin (113 mg), (fremstilt som
beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 133) for å tilveiebringe 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazoline<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (br s, 4H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 258
En løsning av (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (570 mg, 1,12 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (7 ml) ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol inneholdende ammoniakk (omtrent 3N) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (390 mg, 75%).
MS-ESI : 467 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazoline-4-one (1,2 g, 3,91 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12) og 2-(R)-(-)-glycidyltosylat (1,25 g, 5,47 mmol) i DMF (10 ml) inneholdende kaliumkarbonat (1,61 g, 11,7 mmol) ble omrørt ved 60^ i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og fast stoffet ble vasket med DMA. Filtratet ble avdampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vandig ammoniakk. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat. Fraksjoner inneholdende det ventede produktet ble kombinert og avdampet for tilveiebringing av (2R)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one(1,21 g, 85%).
MS-ESI : 363 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H);8,35 (s, 1H)
En løsning av (2R)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (1,1 g, 3 mmol) og pyrrolidin (216 mg, 3 mmol) i triklormetan (15 ml) ble tilbakestrømmet i 11 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (85/15 etterfulgt av 70/30) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivloyloksymetyl)-3,4-dihydrokinazoline-4-one (1,18 g, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)-
En løsning av (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (778 mg, 1,8 mmol) i metanol mettet med ammoniakk (20 ml) ble deretter omrørt 1 24 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble deretter fjernet under vakuum. Resten ble triturert med eter og resten ble deretter filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (800 mg, kvant).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H) 9,2 (s, 1H)
En blanding av (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (803 mg, 2,51 mmol) i eddiksyreanhydrid (1,2 ml, 12,5 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Vann (360 jxl, 20 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 90 minutter. Blandingen ble fordelt mellom vandig natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (595 mg, 65%).
MS-ESI: 362 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
En løsning av (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (556 mg, 1,54 mmol) i tionylklorid (6 ml) inneholdende DMF (3 dråper) ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble løst opp i metylenklorid og det organiske laget ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-klor-6-metoksykinazoline (530 mg, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (brs, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35-4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H)
En suspensjon av (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-klor-6-metoksykinazoline (530 mg, 1,4 mmol) og 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (277 mg, 1,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 237), i DMF (8 ml) inneholdende kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol) ble omrørt ved 90^ i 2 timer. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med metylenklorid/metanol (95/5) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (580 mg, 81%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H); 2,65-2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 259
En løsning av4-klor-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (61 mg, 0,19 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9) og 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) i isopropanol (2 ml) inneholdende 6m2N hydrogenklorid i isopropanol (33laI) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1 - yl)propoksy)kinazoline hydroklorid (80 mg, 72%).
MS-ESI: 418 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, delvis utvekslet); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H);8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
Eksemplene 260- 265
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 259 ble 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) anvendt for syntese av forbindelsene beskrevet i tabell XIX.
a) 4-klor-6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazoline (78 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), ble omsatt med 5-aminoindol for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)kinazoline hydroklorid.
<1>H NMR spektrum: (DMS0d6) 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (br s, 1H); 3,1 (br s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (br s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H);8,7 (s, 1H); 11,15 (brs, 1H); 11,32 (s, 1H), 11,5 (s, 1H).
b) 4-klor-6-metoksy-7-((1-metypiperidin-4-yl)metoksy)kinazoline (61 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), ble omsatt med
5-aminoindol for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazoline hydroklorid.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (brs, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (br s, 1H); 11,3 (s, 1H).
Tilstedeværelse av en annen form av piperidinringen (grunnet protoneringseffekter) er detekterbar i NMR spekteret som en dublett ved 4,3 ppm (omtrent 20% av opphavsforbindelsen). c) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (64 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), ble omsatt med 5-aminoindol for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline hydroklorid. <1>H NMR spektrum (DMSOd6; CF3COOD); 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H). d) 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazoline (62 mg), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 50), ble omsatt med 5-aminoindol i nærvær av 6,2N hydrogenklorid i isopropanol (4 jxl) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazoline hydroklorid.
<1>H NMR spektrum (DMSOd6; CF3COOD); 2,2-2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5H, delvis utvekslet); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
e) 4-klor-7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksykinazoline (58 mg) ble omsatt med 5-aminoindol i nærvær av 6,2N hydrogenklorid i isopropanol (4 laI) for å
tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksykinazolin hydroklorid.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, delvis utvekslet); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
dietylazodikarboksylat (435 mg, 2,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (612 mg, 2 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 12), 2-(imidazol-1-yl)etanol (280 mg, 2,5 mmol), (J. Med. Chem, 1993, 25 4052-4060), og trifenylfosfin (655 mg, 2,5 mmol) i metylenklorid (10 ml) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 5°C og deretter 1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt direkte på en silikakolonne og eluert med metylenklorid/metanol (95/5) for å tilveiebringe 7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (640 mg, 80%).<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H);8,17(s, 1H).
MS-ESI: 423 [MNa]<+>
En løsning av 7-(2-imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-one (640 mg, 1,6 mmol) i mettet metanolisk ammoniakk (10 ml) ble omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, faststoffet ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (412 mg, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H).
MS - ESI: 287 [MH]<+>
En blanding av 7-(2-imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-one (412 mg, 1,44 mmol), tionylklorid (5 ml) og DMF (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble fortynnet med toluen og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble suspendert i metylenklorid, avkjølt til 0°C og vandig natriumhydrogenkarbonat løsning ble tilsatt. Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksykinazolin (258 mg, 59%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6)4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 327 [MNa]<+>f) 4-klor-6-metoksy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propoksy)kinazolin (61 mg) ble omsatt med 5-aminoindol i nærvær av 6,2N hydrogenklorid i isopropanol (4laI) for å tilveiebringe 4-(indol-5-ylamino)-6-metoksy-7-(3-(1 H-1,2,4-triazoM-yl)propoksy)kinazoline hydroklorid.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5 H delvis utvekslet); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Eksempel 266
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (144 mg, 0,43 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (91 mg, 0,66 mmol) og 3-fluor-7-hydroksykinoline (77 mg, 0,47 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 157), i DMF (3 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer og deretter latt avkjøle til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet og resten kromatografert på silika eluerende med metanol/diklormetan/vandig ammoniakk (0,880) (5/100/1). Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 4-(3-fluor-kinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (87 mg, 44%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H) MS (ESI): 463 (MH)<+>
Eksempel 267
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (218 mg, 0,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), kaliumkarbonat (138 mg, 1,13 mmol) og 3-fluor-7-hydroksykinoline (117 mg, 0,72 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 157), i DMF (4,5 ml) ble deretter omrørt ved 100°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble deretter tatt opp i diklormetanm, vasket med vann og saltvann og deretter tørket (MgSCv). Organiske fraksjoner ble deretter avdampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra acetonitril for tilveiebringing av 4-(3-fluor-kinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (86 mg, 28%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d, 1H)
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 268
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (280 mg, 0,87 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), kaliumkarbonay (370 m,g, 2,68 mmol) og 4-(1-metyl-2-oksopiperidin-4-yl)metyl-4-toluensulfonat (260 mg, 0,87 mmol) i DMF (8 ml) ble omrørt ved 95°C i 4 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet i aceton, filtrert og filtratet avdampet "i vakuum" for å tilveiebringe en rest som ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med diklormetan/metanol/0,88 ammoniakk (100/8/1). Relevante fraksjoner ble deretter kombinert og avdampet "i vakuum" for å tilveiebringe en olje som krystalliserte ved triturering med dietyleter for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(1-metyl-2-oksopiperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (66 mg, 17%).
Smp. 250-251 °C
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,66 (m, 1H); 2,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)og 10,98 (brs, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 4-hydroksymetyl-1-metyl-2-piperidon (120 mg, 0,84 mmol), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573-582 (1968)) i diklormetan ble behandlet trietylamin (187 mg, 1,85 mmol) etterfulgt av p-toluensulfonylklorid (176 mg, 0,92 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og deretter vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann. Diklormetanløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet "i vakuum" for å tilveiebringe en mørk oljeholdig rest. Denne ble vasket flere ganger med dietyleter for å fjerne produktet fra uoppløselige urenheter og vaskevannene ble kombinert og deretter avdampet "i vakuum" for å tilveiebringe 4-(1-metyl-2-oksopiperidin-4-yl)metyl-4-toluensulfonat som en lysebrun olje (130 mg, 52%). Denne ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS (ESI): 298 (MH)<+>og urenheter.
Eksempel 269
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazolin (300 mg, 0,79 mmol) og 1-metylpiperazin (0,26 ml, 2,38 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70°C i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silika kolonnekromatografi, gradienteluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, diklormetan/metanol/0,88 ammoniakk (100/8/1) og avdampet i vakuum for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (344 mg, 91%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,90 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)og 10,98 (br s, 1H)
MS (ESI): 478 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (300 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), kaliumkarbonat (385 mg, 2,79 mmol) og (2R)-(-)-glycidyltosylat (426 mg, 2,79 mmol) i DMF (15 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer og latt avkjøle til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble deretter avdampet i vakuum. Resten ble løst opp i diklormetan og vasket med mettet
natriumhydrogenkarbonat løsning. Det organiske laget ble deretter tørket
(MgSCvt), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe et gult fast stoff. Dette ble triturert med eter, filtrert ut og tørket for tilveiebringing av (2R)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline som et gult fast stoff (185 mg, 53%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,98 (s 1H)
MS (ESI): 378 (MH)<+>
Eksempel 270
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(okisran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,79 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 269) og dietylamin (0,25 ml, 2,38 mmol) i DMF
(10 ml) ble omrørt ved 70°C i 24 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silikakolonnekromatografi, gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, diklormetan/metanol/0,88 ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe (2R)-7-(3-(NiN-dietylamino)-2-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (288 mg, 81%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 10,98 (br s, 1H)
MS (ESI): 448 (MH)<+>
Eksempel 271
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (7,76 g, 18,9 mmol), ammoniumformat (17,82 g, 282 mmol) og 10% palladium på trekull (800 mg) i DMF (350 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Katalysatoren ble filtrert av gjennom celitt og kaken vasket med DMF. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble omrørt med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat i 2 timer. Suspensjonen ble deretter filtrert, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (5,49 g, 91%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 322 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazoline (7,859 g, 26,1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (18,03 g, 130 mmol) og 5-hydroksy-3-metylindol (5,00 g, 34,0 mmol), (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757) i DMA (600 ml) ble omrørt ved 75°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Rått fast stoff ble renset ved silika kolonnekromatografi, eluerende med 2,5% metanol/97,5% diklormetan for å tilveiebringe 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (7,791 g, 73%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,30 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H)og 8,60 (s, 1H) MS (ESI):412(MH)+
Eksempel 272
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (800 2,49 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 271), kaliumkarbonat (687 mg, 4,98 mmol) og 1-klor-3-morfolinopropan (448 mg, 2,74 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), i DMF (20 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi, gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) og produktet ble omkrystallisert fra etanol for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-ylosy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (570 mg, 51%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 273
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (800 mg, 2,49 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 271), kaliumkarbonat (1,031 g, 7,47 mmol) og 4-(2-kloretyl)morfolin hydroklorid (510 mg, 2,74 mmol i DMF (25 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi, gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) og produktet omkrystallisert fra etanol for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)kinazoline (510 mg, 47%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 )s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 274
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (1,00 g, 3,11 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 271), kaliumkarbonat (1,288 g, 9,33 mmol) og 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butoksykarbonylpiperidin (1,264 g, 3,42 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), i DMF (35 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi, 5% metanol/95% diklormetan og produktet ble omkrystallisert fra etanol for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (1,011 g, 63%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H) MS (ESI): 519(MH)+
Eksempel 275
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (600 mg, 1,87 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 271), kaliumkarbonat (773 mg, 5,60 mmol) og 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy tosylat (1,296 g, 3,74 mmol) i DMF (30 ml) ble deretter omrørt ved 75°C over natten og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonne kromatografi, gradient eluering (diklormetan, 5% metanol(95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) og produktet omkrystallisert fra etanol for tilveiebringing av 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (525 mg, 56%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 497 (MH)<+>
Eksempel 276
En blanding av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (1,290 g, 2,49 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 274), i 25% trifluoreddiksyre/75% diklormetanløsning (75 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og den mørkegule gummien ble triturert med konsentrert ammoniakk. Resulterende fast stoff ble filtrert ut og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (648 mg, 62%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI):419(MH)+
Eksempel 277
En blanding av 6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazoline (460 mg, 1,10 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 276), trietylamin (5 ml) og kloracetonitril (0,38 ml, 6,05 mmol) i metanol (5 ml) ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten ble deretter renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1)) og produktet ble omkrystallisert fra acetonitril for tilveiebringing av 7-(1- cyanometylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (178 mg, 35%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,83 (br s, 1H)
MS (ESI): 458 (MH)<+>
Eksempel 278
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (1,35 g, 4,2 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 271), kaliumkarbonat (1,74 g, 12,6 mmol) og (2R)-(-)-glycidyl tosylat (1,92 g, 8,4 mmol) i DMF (25 ml) ble omrørt ved eO^C i 2 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble løst opp i diklormetan og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat løsning. Det organiske laget ble deretter tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe et fast stoff. Dette ble triturert med eter og faststoffet filtrert ut og tørket for tilveiebringing av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (842 mg, 53%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)og 10,82 (s, 1H)
MS (ESI): 378 (MH)<+>.
Eksempel 279
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,65 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og piperidin (0,2 ml, 2,04 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved eO^C i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silikakolonnekromatografi, gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, 1% 0,880 mettet vandig ammoniakk/10% metanol/89% diklormetan) (2R)-7-(2-hyroksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (237 mg, 78%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 4,85 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 464 (MH)<+>
Eksempel 280
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,65 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og pyrrolidin (0,17 ml, 2,04 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silikakolonnekromatografi ved anvendelse av gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (257 mg, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 281
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (350 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og 1-metylpiperazin (0,31 ml, 2,78 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (352 mg, 80%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 478 (MH)<+>
Eksempel 282
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (350 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og morfolin (0,24 ml, 2,78 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 24 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble deretter fjernet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi på silikakolonne ved anvendelse av gradienteluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1)) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (398 mg, 93%).
<1>H NMR spektrum: (DMSo-d6) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H),4,13(m, 3H), 4,98 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)<+>
Eksempel 283
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (350 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og 2,0M dimetylamin i etanol (4,60 ml, 9,30 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 24 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silikakolonnekromatografi, gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3- dimetylaminopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (308 mg, 78%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)og 10,82 (brs, 1H)
MS (ESI): 423 (MH)<+>
Eksempel 284
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (350 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278), og dietylamin (0,29 ml, 2,78 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 24 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1)) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-((N1N-dietylamino)propoksy))-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (338 mg, 81%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,84 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 451 (MH)<+>
Eksempel 285
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazolin (350 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og isopropylamin (0,29 ml, 4,65 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved lOO^C i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved silikakolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1)) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (307 mg, 75%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02-4,20 (m, 3H), 4,98 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)og 10,82 (brs, 1H)
MS (ESI): 437 (MH)<+>
Eksempel 286
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (350 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og diisopropylamin (0,78 ml, 5,58 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved ISO^C i 24 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradient eluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, metanol/diklormetan/0,880 mettet vandig ammoniakk (100/8/1) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-((N1N-diisopropyl)amino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (398 mg, 93%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 10,82 (br s, 1H)
MS (ESI): 479 (MH)<+>
Eksempel 287
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og 4-(3-aminopropyl)morfolin (0,12 ml, 0,84 mmol) i DMF (5 ml) ble deretter oppvarmet til 70^ i 3 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten ble deretter tatt opp i diklormetan. Dette ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og avdampet. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, 20% metanolisk ammoniakk (7M)/80% diklormetan) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(3-morfolinopropylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (67 mg, 46%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m,4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)og 11,19 (brs, 1H)
MS (ESI): 508 (MH)<+>
Eksempel 288
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og 1-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin (132 mg, 0,84 mmol) i DMF (5 ml) ble oppvarmet til 70°C i 3 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten tatt opp i diklormetan. Dette ble vasket med vann, tørket (MgSCv), filtrert og avdampet. Resten ble deretter renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering (diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, 20% metanolisk ammoniakk (7M)/80% diklormetan) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (44 mg, 31%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)og 11,19 (brs, 1H)
MS (ESI): 521 (MH)<+>
Eksempel 289
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (70 mg, 0,19 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 278) og 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin (74 mg, 0,58 mmol) i DMF (5 ml) ble oppvarmet til 60°C over natt. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering
(diklormetan, 5% metanol/95% diklormetan, 20% metanolisk ammoniakk (7M)/80% diklormetan) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(3-(pyrrolidin-1-yl)propylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metylindol-5-yloksy)kinazoline (64 mg, 68%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) og 11,80 (br s, 1H)
MS (ESI): 492 (MH)<+>
Eksempel 290
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (380 mg, 1,13 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (469 mg, 3,4 mmol), 4-brom-5-hydroksyindol (240 mg, 1,13 mmol) og DMA (4,0) ble omrørt ved 90°C i 3 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (95/5) for å tilveiebringe en olje. Denne oljen ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol (60/40) for å tilveiebringe 4-(4-bromindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (256 mg, 44%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,47 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) 8,55 (br s, 1H) og 8,62 (s, 1H) MS (ESI): 511, 513 (MH)+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: etyl 4-brom-5-hydroksyindol-2-karboksylat (1,49 g, 5 mmol), (Jnl. Org. Chem.
1984, 49, 4761), ble løst opp i etanol (10 ml) og vann (3,5 ml). Kaliumhydroksid (840 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 50^ under en nitrogenatmosfære i 1 time og deretter og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og resten på ny oppløst i vann (25 ml). 2M vandig saltsyre ble tilsatt helt til reaksjonsblandingen var ved pH 4 som ga et presipitat som ble
filtrert ut, vasket med vann og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-brom-5-metoksyindol-2-karboksylsyre (1,30, 96%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,88 (br s, 1H) og 13,9 (br s, 1H)
MS (ESI): 268, 270 (M-H)
4-brom-5-metoksyindol-2-karboksylsyre (1,25 g, 4,19 mmol), kinoline (15 ml) og kobberkromitt (313 mg) ble blandet sammen. Nitrogen ble forsiktig boblet gjennom blanding i 5 minutter, deretter ble blandingen oppvarmet hurtig til 245°C under en nitrogenatmosfære. Etter 90 minutter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med etylacetat (100 ml) og ble deretter vasket med 2M vandig saltsyre (60 ml). Etylacetatlaget ble filtrert, filtratet tørket (MgS04) og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/heksan (1/1) for å tilveiebringe 4-brom-5-metoksyindol (635 mg, 60%).
<1>H NMR spektrum (CDCI3) 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,18 (brs, 1H)
MS (ESI): 224, 226 (M-H)-
En løsning av 4-brom-5-metylindol (540 mg, 2,4 mmol) i diklormetan (12 ml) ble avkjølt til -40°C under en nitrogenatmosfære. Bortribromid (4,8 ml av en 1M løsning i diklormetan, 4,8 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt og deretter ble blandingen varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (5 ml) og vasket med 2M vandig saltsyre (3 ml). Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe en mørk olje. Denne ble renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/etylacetat (8/2) for å tilveiebringe 4-brom-5-hydroksyindol (295 mg, 55%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 6,46 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H)
MS (ESI): 210, 212 (M-HV
Eksempel 291
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (335 mg, 0,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (281,5 mg, 2,04 mmol), 5-hydroksy-1-metylindol (100 mg, 0,68 mmol) og DMA (4,0 ml) i 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved 90°C i 4 timer under en nitrogenatmosfære og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble renset ved triturering med metanol og deretter vann for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(1-metylindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (148 mg, 49%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H)og 8,47 (s, 1H) MS (ESI): 447 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en løsning av 5-benzyloksy-1-metylindol (3,5 g, 15,7 mmol) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og 1 atmosfære hydrogentrykk i 4 timer ved anvendelse av 10% palladium på karbon (0,5 g) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert ut og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/diklormetan (10/90) for å tilveiebringe 5-hydroksy-1-metylindol (2,1 g, 97%).
MS (ESI): 146 (M-H)<+>
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,74 (s, 3H), 4,50 (S, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H)
Eksempel 292
En blanding av (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,83 mmol) og pyrrolidin (176 mg, 2,48 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 75^ i 3 timer under en nitrogenatmosfære og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten ble renset på silikagel, gradienteluering med diklormetan, diklormetan/metanol (95/5), diklormetan metanolisk ammoniakk (7M) (98/2 til 90/10) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (326 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H) og 8,60 (s, 1H) MS (ESI): 435 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
nitrogen ble boblet gjennom en blanding av 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (3,07 g, 10 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), kaliumkarbonat (4,14 g, 30 mmol) og (2R)-(-)-glycidyl tosylat (4,57 g, 20 mmol) i DMA (35 ml) i 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved 60°C i 2 timer under en atmosfære av nitrogen og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved gradienteluering med diklormetan/metanol (100/0 til 95/5) for å tilveiebringe (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline som et gult fast stoff (1,92 g, 53%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,19 (brs 1H)
MS (ESI): 364 (MH)<+>
Eksempel 293
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 292 ble (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,83 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 292), omsatt med morfolin (211 mg, 2,49 mmol) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (338 mg, 85%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,48 (m, 2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) og 8,62 (s, 1H) MS (ESI): 451 (MH)<+>
Eksempel 294
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 292 ble (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,83 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 292), omsatt med piperidin (211 mg, 2,49 mmol) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (325 mg, 86%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) og 8,60 (s, 1H)
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 295
En blanding av (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,83 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 292) og dimetylamin (1,24 ml av en 2M løsning i THF, 2,48 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 75°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestempeatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset ved triturering med metanol for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-dimetylaminopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (265 mg, 63%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 11,20 (br s, 1H)
MS (ESI): 409 (MH)<+>
Eksempel 296
En blanding av (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (300 mg, 0,83 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 292), og diisopropylamin (1,35 ml, 9,7 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 70^ i 19 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten ble renset på silikagel ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan, diklormetan/metanol (95/5), diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (98/2 til 90/10) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-((N1N-diisopropyl)amino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (343 mg, 86%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) og 8,61 (s, 1H)
MS (ESI): 465 (MH)<+>
Eksempel 297
En blanding av (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), og pyrrolidin (60 mg, 0,84 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 75^ i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble deretter fjernet i vakuum og resten renset på silikagel, gradient eluering med diklormetan, diklormetan/metanol (95/5), diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (98/2 til 90/10) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl) propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (114 mg, 92%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (brs, 1H)og 8,60 (s, 1H)
MS (ESI): 435 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
nitrogen ble bloblet gjennom en blanding av 7-hydroksy-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (3,07 g, 10 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), kaliumkarbonat (4,14 g, 30 mmol) og (2S)-(+)-glycidyl tosylat (4,57 g, 20 mmol) i DMA (35 ml) i 5 minutter. Denne blandingen ble deretter omrørt ved 60^ i 2 timer under en atmosfære av nitrogen og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved gradient eluering med diklormetan/metanol (100/0 til 95/5), for å tilveiebringe etter fjerning av løsningsmidlene i vakuum og triturering av resten med eter, (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (1,88 g, 52%) som et gult fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,62 (s, 1 H),8,47 (s, 1H) og 11,19 (br s 1H)
MS (ESI): 364 (MH)<+>
Eksempel 298
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 297 ble (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 297), omsatt med morfolin (73,2 mg, 0,84 mmol) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (82 mg, 63%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) og 8,62 (s, 1H) MS (ESI): 451 (MH)<+>
Eksempel 299
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 297 ble (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 297), omsatt med piperidin (70 mg, 0,83 mmol) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (93 mg, 73%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) og 8,60 (s, 1H)
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 300
En blanding av (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 297), og dimetylamin (0,42 ml av en 2M løsning i THF, 0,84 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 75°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten ble deretter renset ved triturering med metanol for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-dimetylaminopropoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (100 mg, 85%).<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) og 11,20 (br s, 1H)
MS (ESI): 409 (MH)<+>
Eksempel 301
En blanding av (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 297), og diisopropylamin (0,45 ml, 3,2 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 70°C i 19 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset på silikagel ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan/metanol (100/0 til 95/5), diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M)
(98/2 til 90/10) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hvdroksv-3-«N,N-diisopropyl)amino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (43 mg, 33%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) og 8,61 (s, 1H) MS (ESI): 465 (MH)<+>
Eksempel 302
En blanding av (2R)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 292), og isopropylamin (1,0 ml) i THF (10 ml) ble omrørt ved 75°C i 18 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika gelkromatografi, gradient eluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (100/0 til 90/10) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (82 mg, 68%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (brs, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)og 11,22 (s, 1H)
MS (ESI): 423 (MH)<+>
Eksempel 303
En blanding av (2S)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 0,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 297), og isopropylamin (1,0 ml) i THF (10 ml) ble omrørt ved 75°C i 18 timer under en nitrogenatmosfære og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silikagel kromatografi ved anvendelse av gradient eluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (100/0 til 90/10) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-4-(indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (66 mg, 56%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,985 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (brs, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)og 11,22 (s, 1H)
MS (ESI): 423 (MH)<+>
Eksempel 304
En blanding av (2S)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (250 mg, 0,66 mmol) og pyrrolidin (1,5 ml) i THF (10 ml) ble omrørt ved 75°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika gelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M)
(100/0 til 90/10) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (106 mg, 36%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)og 11,00 (s, 1H)
MS (ESI): 450 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (300 mg, 0,93 mmol), (fremstilt som i beskrevet i eksempel 49), kaliumkarbonat (385 mg, 2,79 mmol) og (2S)-(-)-glycidyl tosylat (426 mg, 2,79 mmol) i DMF (15 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble løst opp i diklormetan og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Det organiske laget ble deretter tørket (MgSCv), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe et gult fast stoff. Dette ble triturert med eter, filtrert ut og tørket for tilveiebringing av (2S)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline som et gult fast stoff (277 mg, 78%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 378 (MH)<+>
Eksempel 305
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (250 mg, 0,66 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 269), og pyrrolidin (1,5 ml) i THF (10 ml) ble omrørt ved 75°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika gelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (100/0 til 90/10) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (165 mg, 55%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H);8,48 (s, 1H)og 11,00 (s, 1H)
MS (ESI): 450 (MH)<+>
Eksempel 306
En blanding av (2S)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (250 mg, 0,66 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 304), og isopropylamin (1,5 ml) i THF (10 ml) ble omrørt ved 75°C i 18 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (100/0 til 90/10) for å tilveiebringe (2S)-7-(2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (210 mg, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)og 11,03 (s, 1H)
MS (ESI): 437 (MH)<+>
Eksempel 307
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (250 mg, 0,66 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 269), og isopropylamin (1,5 ml) i THF (10 ml) ble omrørt ved 75°C i 18 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika gelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (100/0 til 90/10) for å tilveiebringe (2R)-7-(2-hydroksy-3-(isopropylamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)kinazoline (243 mg, 84%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)og 11,03 (s, 1H)
MS (ESI): 437 (MH)<+>
Eksempel 308
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (400 mg, 1,19 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), kaliumkarbonat (476 mg, 3,45 mmol), 5-hydroksy-1-metylindol (220 mg, 1,5 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 291) og DMA (5,0 ml) i 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved 90°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved triturering med metanol for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(1-metylindol-5-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (312 mg, 59%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)2,13 (m, 2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,59 (s, 1H)
MS (ESI): 449 (MH)<+>
Eksempel 309
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(2-piperidinoetoksy)kinazoline (400 mg, 1,24 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 180), kaliumkarbonat (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroksy-1-metylindol (231 mg, 1,57 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 291) og DMA (5,0 ml) i 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved 90^ i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved triturering med metanol for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(1-metylindol-5-yloksy)-7-(2-piperidinopropoksy)kinazoline (447 mg, 83%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,60 (s, 1H)
MS (ESI): 433 (MH)<+>
Eksempel 310
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (400 mg, 1,24 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 9), kaliumkarbonat (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroksy-1 -metylindol (231 mg, 1,57 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 291) og DMA (5,0 ml) i 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved 90°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, gradient eluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M), (100/0 til 90/10) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(1-metylindol-5-yloksy)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazoline (247 mg, 44%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3)1,81 (m, 4H), 2,18 (m,2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) og 8,59 (s, 1H)
MS (ESI): 433 (MH)<+>
Eksempel 311
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (114 mg, 0,34 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), kaliumkarbonat (141 mg, 1,02 mmol), 5-hydroksy-4-nitroindol (60,5 mg, 0,34 mmol) og DMA (8,5 ml) i 5 minutter ved omgivelsestemperatur. Denne blandingen ble deretter omrørt ved 90°C i 4 timer under en atmosfære av nitrogen og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradient eluering med diklormetan/metanol (100/0 til 95/5) etterfulgt av diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (95/5) etterfulgt av diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M)
(95/5) for å tilveiebringe en delvis renset olje. Denne oljen ble ytterligere renset ved silika kolonnekromatografi, gradient eluering med etylacetat/metanolisk
ammoniakk (95/5 til 80/20) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(nitroindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (63 mg, 39%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) og 9,09 (s, 1H)
MS (ESI): 478 (MH)<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
en blanding av etyl 5-metoksyindol-2-karboksylat (8,15 g, 37,2 mmol), (fremstilt ved metoden beskrevet i Heterocycles Vol. 43, No. 2. s. 263-266), salpetersyre adsorbert på silikagel (24 mg) og diklormetan (150 ml) ble omrørt ved
omgivelsestemperatur i 18 timer. Diklormetan ble fjernet i vakuum og produktet ble vasket ut fra silika med aceton. Aceton ble avdampet i vakuum. Resten ble igjen behandlet med salpetersyre på silika (1 g) som ovenfor og opparbeidningsprosedyren gjentatt for å tilveiebringe etyl 5-hydroksy-4-nitroindol-2-karboksylat (5,8 g, 59%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) og 12,45 (br s, 1H)
Etyl 5-hydroksy-4-nitroindol-2-karboksylat (1,0 g, 3,8 mmol) ble suspendert i en blanding av etanol (20 ml) og vann (5 ml). Kaliumhydroksid (840 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 50^ under en atmosfære av nitrogen i 1 time og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble på ny oppløst i vann (25 ml). pH ble justert til pH 2 ved anvendelse av vandig saltsyre (2M). Resulterende presipitat ble filtrert ut, vasket med vann og tørket i vakuum for tilveiebringing av 5-metoksy-4-nitroindol-2-karboksylsyre (790 mg). Dette ble anvendt uten ytterligere rensing.
Rå 5-metoksy-4-nitroindol-2-karboksylsyre (720 mg, 3,05 mmol), kinoline (9 ml) og kobber kromitt (180 ml) ble omrørt sammen. Nitrogen ble forsiktig boblet
gjennom blandingen i 5 minutter og deretter ble blandingen hurtig oppvarmet til 225<<>>C og omrørt ved denne temperaturen ved 40 minutter under en atmosfære
av nitrogen. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur fortynnet med etylacetat (80 ml) og det uoppløselige materialet ble filtrert ut. Filtratet ble ekstrahert to ganger med vandig saltsyre (2M) og deretter med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Etylacetatlaget ble tørket (MgSCvO, avdampet og resten renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med diklormetan for tilveiebringing av 5-metoksy-4-nitroindol (129 mg, 22%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 3,99 (s, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H)og 8,38 (brs, 1H)
MS (ESI): 193 (MH)<+>
En løsning av 5-metoksy-4-nitroindol (110 mg, 0,57 mmol) i diklormetan (12 ml) ble avkjøt til -30°C under en atmosfære av nitrogen. Bortribromid (0,74 ml av en 1M løsning i diklormetan, 0,74 mmol) ble dråpevis tilsatt og deretter ble blandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 5°C, fortynnet med diklormetan (5 ml) og vann (10 ml). Etter omrøring i 5 minutter ble det ikke oppløselige materialet filtrert ut og diklormetanlaget ble separert, tørket (MgSCM) og avdampet for å tilveiebringe en mørk olje som ble renset ved silika kolonnekromatografi eluerende med diklormetan for tilveiebringing av 5-hydroksy-4-nitroindol (68 mg, 67%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 6,95 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 1H) og 11,60 (brs, 1H)
MS (ESI): 177 (M-H)"
Eksempel 312
6-metoksy-(4-nitroindol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (45 mg, 0,094 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 311), etanol (20 ml) og 10% palladium på trekull ble hydrogenert ved 45<>C og 1 atmosfære hydrogentrykk i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, katalysatoren filtrert ut og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering med diklormetan/metanolisk ammoniakk (7M) (100/0 til 95/5) for å tilveiebringe 4-(4-amino-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (39 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (br s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H) og 8,98
(s, 1H)
MS (ESI): 448 (MH)<+>
Eksempel 313
En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (227 mg, 0,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 67), 5-hydroksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (100 mg, 0,75 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 182) og kaliumkarbonat (350 mg, 2,5 mmol) i DMF (4 ml) ble omrørt ved 95°C i 6 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,0N vandig natriumhydroksid løsning og latt bli omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Resulterened presipitat ble filtrert ut, vasket med vann og lufttørket for å tilveiebringe et råprodukt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende innledningsvis med diklormetan/metanol (85/15) for å isolere en mindre polar urenhet og deretter med diklormetan/metanol/0,88 ammoniakk (100/8/1) for å isolere målforbindelsen. Relevante fraksjoner ble kombinert og avdampet i vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoff som ble triturert med aceton, filtrert og tørket for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloksy)kinazoline (58 mg, 20%).
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H)og 11,76 (brs, 1H) MS (ESI): 434 (MH)<+>
Eksempel 314
Til en løsning av 7-(3-brompropoksy)-4-(1 H-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (200 mg, 0,47 mmol) i metylenklorid ble det tilastt 4-piperidinopiperidin (237 mg, 1,41 mmol) og reaksjonen ble oppvarmet ved 40°C i 1 time. En ytterligere porsjon 4-piperidinopiperidin (100 mg, 0,59 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble renset ved flammekromatografi eluerende med metylenklorid til 15% metanol/metylenklorid (+1% ammoniumhydroksid). Produktet ble avdampet, triturert med eter og filtrert for tilveiebringing av 4-(indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropoksy)kinazoline (200 mg, 83%) som et gult fast stoff.<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,48-2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H)
MS: 516[MH]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av 7-hydroksy-4-(1H-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (1g, 3,2 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), i DMF (50 ml) ble det tilsatt på pulverformig kaliumkarbonat (1,32 g, 9,6 mmol) og 1,3-dibrompropan (6,43 g, 32 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Det uorganiske materialet ble filtrert ut og deretter ble DMF fjernet. Resten ble fordelt mellom metylenklorid/vann. De organiske stoffene ble separert, tørket over MgSCu, filtrert, avdampet i vakuum og renset ved flammekromatografi eluerende med metylenklorid til 5% metanol/95% metylenklorid. Produktet ble konsentrert i vakuum, triturert med eter og resulterende fast stoff ble filtrert for tilveiebringing av 7-(3-brompropoksy)-4-(1H-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (900 mg, 66%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,46-2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
MS: 428 [MH]+
Eksempel 315
Til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)kinazoline (225 mg, 0,7 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), i DMF ble det tilsatt pulverformig kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol) og (5S)-5-(p-toluensulfonylmetyl)-1-metyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 1,2 mmol). Reaksjonen ble deretter oppvarmet ved 95°C i 5 timer. Det uorganiske materialet ble filtrert ut og DMF fjernet ved avdampning. Resten ble deretter renset ved kromatografi eluerende fra metylenklorid til 12% metanol/88% metylenklorid (+1% ammoniumhydroksid). Produktet ble avdampet, triturert med eter og deretter filtrert for tilveiebringing av (5S)-6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-7-(1-metyl-2-oksopyrrolidin-5-ylmetoksy)kinazoline (100 mg, 33% som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,84-1,96 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,22 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,98 (brs, 1H)
MS: 429 [MH]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: (5S)-5-(p-toluensulfonylmetyl)-2-pyrrolidon (0,8 g, 3 mmol) ble løst opp i tørr THF og avkjølt til -70°C. Litiumdiisopropylamid ble sakte tilsatt og reaksjonen omrørt i 20 minutter før tilsetning av metyliodid (2 ml, overskudd). Reaksjonen ble varmet til omgivelsestemperatur i over 2 timer. Reaksjonen ble fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske laget ble separert, tørket over MgSCv, filtrert og avdampet i vakuum. Resten ble renset ved flammekromatografi eluerende med metylenklorid til 5% metanol/95% metylenklorid og produktet avdampet for tilveiebringing av (5S)-5-(p-toluensulfonyl-metyl)-1-metyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 40%) som en brun olje.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,10-2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,30-3,54 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
MS: 284 [MH]+
Eksempel 316
Til en løsning av 7-hydroksy-4-(1H-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (600
mg, 1,95 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), i DMF (20 ml) ble det tilsatt pulverformig kaliumkarbonat (540 mg, 3,9 mmol) og (5S)-5-(p-toluen-sulfonylmetyl)-2-pyrrolidinon (580 mg, 2,16 mmol). Reaksjonen
ble deretter oppvarmet ved 100°C i 4 timer. Det uorganiske materialet ble filtrert ut og DMF ble fjernet ved avdampning. Resten ble deretter renset ved kromatografi eluerende fra metylenklorid til 12% metanol/88% metylenklorid (+1% ammoniumhydroksid). Produktet ble avdampet, triturert med eter og filtrert for tilveiebringing av (5S)-4-(1 H-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-oksopyrrolidin-5-ylmetoksy)kinazoline (240 mg, 31 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,87-2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,50
(s, 1H)
MS: 405 [MH]+
Eksempel 317
Til en løsning av 7-hydroksy-4-(1H-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazoline (800 mg, 2,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 107), i DMF (20 ml) ble det tilsatt pulverformig kaliumkarbonat (1,08 g, 7,8 mmol) og (5R)-5-(p-toluensulfonylmetyl)-2-pyrrolidinon (1,13 g, 4,2 mmol). Reaksjonen ble deretter oppvarmet ved 90°C i timer. Det uorganiske materialet ble filtrert ut og DMF ble fjernet ved avdampning. Resten ble deretter renset ved kromatografi eluerende fra metylenklorid til 12% metanol/88% metylenklorid (+1% ammoniumhydroksid). En liten del ble på ny kjørt gjennom kolonnen ved anvendelse av samme gradient. Produktet ble avdampet, triturert med eter og deretter filtrert for tilveiebringing av (5R)-4-(1 H-indol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-oksopyrrolidin-5-ylmetoksy)kinazoline (70 mg, 6,5%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,64-2,45 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 11,18 (brs, 1H)
MS: 405 [MH]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
til en løsning av (5R)-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon (5,0 g, 43 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (15,7 g, 129 mmol) og p-toluensulfonylklorid (9,0 g, 47 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble deretter vasket med 1M saltsyre og det organiske laget ble separert. Dette ble deretter tørket over
MgSCv, filtrert og avdampet for å tilveiebringe (5R)-5-(p-toluensulfonylmetyl)-2-pyrrolidinon (10,3 g, 89%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,68-1,86 (m, 1H), 2,16-2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 6,20 (brs, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H) MS: 270 [MH]+
Eksempel 318
Til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)kinazoline (1,36 g, 4,24 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49) i DMF (70 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (2,34 g, 17,0 mmol, 4 ekv.) etterfulgt av (5R)-5-(p-toluensulfonylmetyl)-2-pyrrolidinon (1,25 g, 4,66 mmol, 1,1 ekv.), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 317), og resulterende gule suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 4 timer var noe av utgangsmaterialet igjen og en ytterligere tilsetning av (5R)-5-(p-toluensulfonylmetyl)-2-pyrrolidinon (0,57 g, 2,12 mmol, 0,5 ekv.) ble utført. Reaksjonen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 2 timer og resulterte i forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, den uorganiske resten ble filtrert ut og filtratet avdampet i vakuum for å tilveiebringe en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (metylenklorid/metanol, (100/0 til 90/10)) for å tilveiebringe en lysebrun olje. Triturering med eter ga en tykk olje som ved kromatografi eluering som ovenfor ga en gul olje. Triturering av denne oljen med eter ga en opprinnelig avling av (5R)-6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-7-(2-oksopyrrolidin-5-ylmetoksy)kinazoline (5 mg) som et off-white fast stoff (ca 90% ren ifølge nmr). Kromatografi av restene (eluering som ovenfor) etterfulgt av eter triturering ga ytterligere avlinger av (5R)-6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-7-(2-oksopyrrolidin-5-ylmetoksy)kinazoline som et hvitt fast stoff (180 mg, >95% ren ifølge nmr), som et off white fast stoff (800 mg, ca 95% ren ifølge nmr).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (br s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 6,1 (brs, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H)
MS: 419[MH]+
Eksempel 319
Til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)kinazoline (4,8 g, 15,7 mmol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 49), i DMF (100 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (6,5 g, 47 mmol) og 3-klorpropylpiperidin (3,3 g, 20,4 mmol). Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 100°C i 4 timer. Det uorganiske materialet ble filtrert ut og DMF fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kromatografi eluerende fra metylenklorid til 10% metanol/90% metylenklorid (+1% ammoniumhydroksid). Relevante fraksjoner ble konsentrert og resten løst opp i etylacetat. Heksan ble tilsatt og presipitatet ble filtrert ut. Filtratet ble avdampet og resten ble triturert med eter og filtrert for tilveiebringing av 6-metoksy-4-(1 -(3-piperidinopropyl)-1 H-indol-5-yloksy)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazoline (170 mg, 1,9%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (brs, 4H), 1,50 (brs, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,14-2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 4H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
MS: 558 [MH]+
Eksempel 320
En blanding av (2R)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (6,201 g, 16,4 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 269), og piperidin (4,8 ml, 49,3 mmol) i DMF (100 ml) ble omrørt ved 60X i 24 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset på silikagel, eluerende med diklormetan, diklormetan/metanol (95/5) deretter diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (89:10:1). Produktet ble deretter omkrystallisert fra acetonitril for å tilveiebringe (2R)-6-metoksy-(2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)kinazoline (3,33 g, 44%) som et off white fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,98
(brs, 1H)
MS (ESI): 463 (MH)<+>
Eksempel 321
En blanding av (2S)-6-metoksy-4-(2-metylindol-5-yloksy)-7-(oksiran-2-ylmetoksy)kinazoline (175 mg, 0,46 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 304), og piperidin (0,14 ml, 1,39 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 24 timer og latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten renset på silikagel, gradient eluering med diklormetan, diklormetan/metanol (95/5) deretter diklormetan/metanol/0,880 vandig ammoniakk (89:10:1). Produktet ble deretter omkrystallisert fra acetonitril for tilveiebringing av (2S)-6-metoksy-(2-metyl-1H-indol-5-yloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)kinazoline (88 mg, 41%) som et off white fast stoff.
<1>H NMR spektrum: (DMS06) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H) 7,30 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) og 10,98
(brs, 1H)
MS (ESI): 463 (MH)<+>
Eksempel 322
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazoline (1,22 g, 3,65 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 241), 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (723 mg, 4,38 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 237), i DMF (20 ml) inneholdende kaliumkarbonat (756 mg, 5,48 mmol) ble omrørt ved 95°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (9/1) etterfulgt av metylenklorid/metanol/metanol mettet med ammoniakk (90/5/5). Fraksjoner inneholdende ventet produkt ble kombinert og avdampet. Resten ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Faststoffet ble løst opp i metylenklorid/etylacetat og et minimum metanol, filtrert og de flyktige stoffene ble deretter fjernet under vakuum. Fast stoffet ble triturert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum ved 50°C for tilveiebringing av 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoksy)kinazoline (1,06 g, 62%).
MS-ESI: 465 [MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1-1,3 (m, 2H); 1,35-1,5 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Eksempel 323
Natriumhydrid (71 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt til 5-hydroksy-2-metylbenzimidazol (204 mg, 0,89 mmol) i vannfri DMF (2,5 ml) under en argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. 4-klor-6,7-dimetoksykinazoline (200 mg, 0,89 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 95°C i 2 timer. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), silika ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdampet. Oppnådd pulver ble plassert på toppen av en engangs silika kolonne (ISOLUTE) og produktet eluert ut ved anvendelse av en gradient av metanol/diklormetan (3/97, 5/95, 8/92). Avdampning av løsningsmidlet ga 6,7-dimetoksy-4-(2-metyl-1H-benzimidazol-6-yloksy)kinazoline (145 mg, 48%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)
MS (ESI): 337 [MH]<+>
Eksempel 324
7-hydroksykinazoline (87 mg, 0,6 mmol) og kaliumkarbonat (110 mg, 0,8 mmol) ble tilsatt til 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazoline (180 mg, 0,53 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1), i suspensjon i DMF (3 ml) under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til lOO^C i 90 minutter. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonen fortynnet med etylacetat og en mettet ammoniumklorid løsning. Den vandige fasen ble på ny ekstrahert med etylacetat, organiske faser ble kombinert, tørket (MgSCv) og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av en gradient av metanol/diklormetan (3/97, 4/96, 5/95). Avdampning av løsningsmidlet og triturering av faststoffet med eter ga 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(kinazolin-7-yloksy)kinazoline (197 mg, 83%).
<1>H NMR spektrum (DMSOd6) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,34 (s, 1H); 9,69 (s, 1H)
MS (ESI): 448 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Raney Nickel (omtrent 200 mg), (forvasket flere ganger med etanol), ble tilsatt til en løsning av 7-hydroksy-4-tiometylkinazoline (400 mg, 2,08 mmol), (Tet. Lett. 1999, 40, 3881), og løsningen ble tilbakestrømmet i 1 time. Raney Nickel (100 mg) ble tilsatt og blandingen ble tilbakestrømmet i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert, vasket med etanol og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (97/3 etterfulgt av 96/4) for å tilveiebringe 7-hydroksykinazoline (62 mg, 20%). Eksempel 325
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 201 ble 7-hydroksy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoksykinazoline (98 mg, 0,32 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 217) omsatt med 5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazol (69 mg, 0,48 mmol) for å tilveiebringe 6-metoksy-4-(indol-6-ylamino)-7-(2-(4-metyltiazol-5-yl)etoksy)kinazolin (47 mg, 34%). MS-ESI: 432 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25-7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Eksempel 326
Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (nedenfor forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
Anmerkning
Ovennevnte formuleringer kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer velkjente innenfor det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan bli enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av cellulose acetat ftalat.

Claims (3)

1. Anvendelse av en forbindelse 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og ett eller flere terapeutiske midler valgt fra: (i) et annet antiangiogenisk middel som virker ved en mekanisme forskjellig fra hemning av VEGF reseptor-tyrosinkinase; (ii) et cytostatisk middel; (iii) et antiproliferativt/antineoplastisk medikament eller kombinasjoner derav; (iv) en biologisk responsmodifikator; og (v) et antistoff; ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en antiangiogenisk og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske.
2. Anvendelse av en forbindelse 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og ett eller flere terapeutiske midler valgt fra: (i) et annet antiangiogenisk middel som virker ved en mekanisme forskjellig fra hemning av VEGF reseptor-tyrosinkinase; (ii) et cytostatisk middel; (iii) et antiproliferativt/antineoplastisk medikament eller kombinasjoner derav; (iv) en biologisk responsmodifikator; og (v) et antistoff; ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft hos et varmblodig dyr så som et menneske.
3. Anvendelse ifølge krav 2 hvor kreften er kreft i tykktarmen, bryst, prostata, lunger eller hud.
NO20111095A 1999-02-10 2011-08-03 Anvendelse av kinazolin-derivater ved fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO332895B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10
PCT/GB2000/000373 WO2000047212A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20111095L true NO20111095L (no) 2001-10-09
NO332895B1 NO332895B1 (no) 2013-01-28

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013882A NO321604B1 (no) 1999-02-10 2001-08-09 Kinazolin-derivater, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat
NO20052773A NO331175B1 (no) 1999-02-10 2005-06-08 Kinazolin-derivater som angiogenese-inhibitorer og mellomprodukter derav.
NO20111095A NO332895B1 (no) 1999-02-10 2011-08-03 Anvendelse av kinazolin-derivater ved fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013882A NO321604B1 (no) 1999-02-10 2001-08-09 Kinazolin-derivater, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat
NO20052773A NO331175B1 (no) 1999-02-10 2005-06-08 Kinazolin-derivater som angiogenese-inhibitorer og mellomprodukter derav.

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (no)
EP (3) EP1154774B1 (no)
JP (3) JP3893026B2 (no)
KR (2) KR20080015482A (no)
CN (2) CN1167422C (no)
AT (2) ATE298237T1 (no)
AU (1) AU763618B2 (no)
BR (2) BRPI0017548B8 (no)
CA (2) CA2362715C (no)
CY (1) CY1110979T1 (no)
CZ (3) CZ306810B6 (no)
DE (2) DE60020941T2 (no)
DK (2) DK1553097T3 (no)
EE (3) EE05345B1 (no)
ES (2) ES2351699T3 (no)
HK (1) HK1041212B (no)
HU (2) HU230000B1 (no)
ID (1) ID30552A (no)
IL (4) IL144745A0 (no)
IS (2) IS2512B (no)
MX (1) MXPA01008182A (no)
NO (3) NO321604B1 (no)
NZ (2) NZ513204A (no)
PL (2) PL205557B1 (no)
PT (2) PT1553097E (no)
RU (1) RU2262935C2 (no)
SI (2) SI1154774T1 (no)
SK (3) SK288378B6 (no)
TR (2) TR200102314T2 (no)
UA (1) UA73932C2 (no)
WO (1) WO2000047212A1 (no)
ZA (1) ZA200106340B (no)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US7160889B2 (en) 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2002085895A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
US7462623B2 (en) * 2002-11-04 2008-12-09 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553433A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
EP1745035A1 (en) * 2004-03-17 2007-01-24 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-dimethyl-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-{2-fluoro-5-¬3-((e)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1h-indazol-6-ylamino|-phenyl}-amide
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
KR20070073813A (ko) * 2004-09-27 2007-07-10 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 이마티닙을 포함하는 암의 병합 요법
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007015679A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2631676A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Combination of azd2171 and pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP2061469B8 (en) 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
EP2220078B1 (en) * 2007-10-29 2013-05-22 Amgen, Inc Benzomorpholine derivatives and methods of use
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
US7863283B2 (en) * 2008-01-17 2011-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
CA2740746A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and and methods of use
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (no) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107915751A (zh) * 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
PE20191685A1 (es) 2013-03-13 2019-11-19 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2016-10-13 Lan Tech Limited Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
CA2928665A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
KR20200074179A (ko) * 2017-10-20 2020-06-24 칼라 파마슈티컬스, 인크. Ret9 및 vegfr2 억제제
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
PL4384223T3 (pl) 2021-08-13 2026-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ukierunkowujące cytotoksyczność chimery dla komórek eksprymujących ccr2
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
PL315941A1 (en) 1994-02-23 1996-12-09 Pfizer 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100681724B1 (ko) 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
CA2416525A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1167422C (zh) 2004-09-22
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
NO332895B1 (no) 2013-01-28
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
PT1154774E (pt) 2005-10-31
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
BR0008128A (pt) 2002-02-13
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
NO20013882L (no) 2001-10-09
IS8708A (is) 2008-01-25
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
PT1553097E (pt) 2010-12-13
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
HU230000B1 (en) 2015-04-28
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
EE201100025A (et) 2011-08-15
CA2362715C (en) 2010-10-19
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
NO321604B1 (no) 2006-06-12
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
CN100360505C (zh) 2008-01-09
EE200900039A (et) 2011-02-15
EE05345B1 (et) 2010-10-15
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
HU228964B1 (en) 2013-07-29
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
IL144745A (en) 2008-11-03
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
NO20052773L (no) 2001-10-09
NO331175B1 (no) 2011-10-24
IS2807B (is) 2012-09-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
ZA200106340B (en) 2002-11-01
ID30552A (id) 2001-12-20
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
HK1041212B (en) 2005-12-02
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
IL191581A0 (en) 2008-12-29
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
US8492560B2 (en) 2013-07-23
EE05708B1 (et) 2014-04-15
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
NZ513204A (en) 2004-04-30
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
US7074800B1 (en) 2006-07-11
PL350565A1 (en) 2002-12-16
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
IL191580A (en) 2011-08-31
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
CN1346271A (zh) 2002-04-24
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
IL191580A0 (en) 2008-12-29
IS2512B (is) 2009-05-15
CA2674803C (en) 2012-10-09
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
NZ530832A (en) 2005-05-27
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
CN1597667A (zh) 2005-03-23
AU763618B2 (en) 2003-07-31
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
AU2447500A (en) 2000-08-29
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
EE200100409A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100838617B1 (ko) 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
JP4201836B2 (ja) オキシインドール誘導体
KR100860295B1 (ko) 퀴나졸린 유도체
JP4959049B2 (ja) 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
SK285141B6 (sk) Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
EP1309587A1 (en) Cinnoline compounds
NZ523987A (en) Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
HK1078579A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors and intermediates therefore
HK1130477A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired