PL205557B1 - Pochodne indolu - Google Patents

Pochodne indolu

Info

Publication number
PL205557B1
PL205557B1 PL381995A PL38199500A PL205557B1 PL 205557 B1 PL205557 B1 PL 205557B1 PL 381995 A PL381995 A PL 381995A PL 38199500 A PL38199500 A PL 38199500A PL 205557 B1 PL205557 B1 PL 205557B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
methoxy
residue
nmr
dried
Prior art date
Application number
PL381995A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent François Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Darren Mckerrecher
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL205557B1 publication Critical patent/PL205557B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne indolu. Wspomniane pochodne indolu stanowią związki pośrednie w sposobach wytwarzania związków, które mogą być przydatne do wytwarzania leków do przeciwdziałania rozwojowi naczyń i/lub zmniejszania przenikalności naczyń, u zwierząt ciepłokrwistych takich jak ludzie.
Normalny rozwój naczyń odgrywa ważną rolę w rozmaitych procesach obejmujących rozwój embrionalny, gojenie ran i kilka składników żeńskiej funkcji rozrodczej. Niepożądany lub patologiczny rozwój naczyń powiązano ze stanami chorobowymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, raka, reumatoidalne zapalenie stawów, ogniska miażdżycowe, mięsaka Kaposiego i naczyniaka krwionośnego (Fan i in., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Uważa się, że zmiana przenikalności naczyń odgrywa rolę w procesach fizjologicznych zarówno normalnych jak i patologicznych (Cullinan-Bove i in., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano kilka polipeptydów mających aktywność wzmagania wzrostu komórek śródbłonka in vitro, w tym kwasowe i zasadowe czynniki wzrostu fibroblastów (aFGF & bFGF) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Dzięki ograniczonej ekspresji jego receptorów, aktywność czynnika wzrostu VEGF, w przeciwieństwie do aktywności FGFs, jest względnie specyficzna wobec komórek śródbłonka. Ostatnie dane wskazują, że VEGF stanowi ważny stymulator zarówno normalnego jak i patologicznego rozwoju naczyń (Jakeman i in., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) oraz przenikalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonizm działania VEGF przez maskowanie VEGF przeciwciałem może spowodować hamowanie wzrostu nowotworu (Kirn i in., 1993, Nature 362: 841-844). Zasadowy FGF (bFGF) stanowi mocny stymulator rozwoju naczyń (np. Hayek i in., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880), a podniesione poziomy FGF stwierdzano w surowicy (Fujimoto i in., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) i moczu (Nguyen i in., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacjentów mających raka.
Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) są ważne przy przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę plazmatyczną komórek. Te cząsteczki przezbłonowe charakterystycznie składają się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand połączonej przez segment w błonie plazmatycznej z wewnątrzcząsteczkową domeną kinazy tyrozynowej. Związanie ligandu z receptorem powoduje pobudzenie związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, co prowadzi do ufosforylowania reszt tyrozyny na zarówno receptorze jak i innych cząsteczkach wewnątrzkomórkowych. Te zmiany ufosforylowania tyrozyny inicjują kaskadę sygnałową prowadząc do rozmaitych odpowiedzi komórkowych. Dotychczas zidentyfikowano co najmniej dziewiętnaście odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych przez homologię sekwencji aminokwasów. Jedna z tych podrodzin obecnie składa się z podobnego do fms receptora kinazy tyrozynowej, Flt lub Flt1, receptora zawierającego domenę ze wstawką kinazową, KDR (określanego także jako Flk-1), oraz innego podobnego do fms receptora kinazy tyrozynowej, Flt4. Wykazano, że dwa z tych pokrewnych RTK, Flt i KDR, wiążą VEGF z wysokim powinowactwem (De Vries i in., 1992, Science 255: 989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Wiązanie VEGF z tymi receptorami ulegającymi ekspresji w komórkach heterologicznych powiązano ze zmianami stanu ufosforylowania tyrozyny białek komórkowych i przepł ywami wapnia.
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych indolu, które stanowią związki pośrednie w sposobach wytwarzania związków, które hamują działanie VEGF, co jest właściwością cenną przy leczeniu stanów chorobowych związanych z rozwojem naczyń i/lub zwiększoną przenikalnością naczyń takich jak rak, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, nefropatie ostre i przewlekłe, ogniska miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie, nadmierne bliznowacenie i zrosty, endometrioza, dysfunkcyjne krwawienie macicze i choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki.
W jednym z aspektów niniejszego wynalazku dany jest związek 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol lub jego sól.
W jednym z aspektów niniejszego wynalazku dany jest związek 4-fluoro-5-hydroksyindol lub jego sól.
W jednym z aspektów niniejszego wynalazku dany jest zwią zek 6-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol lub jego sól.
PL 205 557 B1
W jednym z aspektów niniejszego wynalazku dany jest zwią zek 6-fluoro-5-hydroksyindol lub jego sól.
W zakresie niniejszego wynalazku należy rozumieć, że związek lub jego sól może wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunki wzorów w niniejszym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Rysunki wzorów w niniejszym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z moż liwych postaci tautomerycznych i należ y rozumieć , ż e opis obejmuje wszystkie moż liwe postacie tautomeryczne związków, a nie tylko te postacie, które można było tu przedstawić graficznie.
Związki o wzorze IV
w którym pierścień C oznacza grupę indolilową lub chinolilową;
Z oznacza -O-;
n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; i
R1 oznacza grupę okso, hydroksylową; C1-2alkoksymetylową, aminową, atom chlorowca, C1-2alkilową, C1-2alkoksylową, trifluorometylową, cyjanową, nitrową, C2-3alkanoilową, oraz ich sole, w których pierścień C oznacza grupę indolilową, można wytworzyć dowolnym ze sposobów znanych w technice, takim jak na przykład sposoby opisane w „Indoles Part I”, „Indoles Part II”, 1972 John Wiley & Sons Ltd i „Indoles Part III” 1979, John Wiley & Sons Ltd, red. W.J. Houlihan.
Niniejsze zgłoszenie patentowe zostało wydzielone z opisu macierzystego (nr zgłoszenia P-350565, nr patentu PAT-199802), z którego zostały usunięte związki o wzorach I-III, i przedstawia tylko związki o wzorze IV.
Przykłady wytwarzania indoli są podane w Przykładach dalej, takich jak Przykłady 48, 237, 242 i 250.
Zdefiniowane niniejszym związki pośrednie są nowe i stanowią one przedmiot wynalazku. Związki te wytwarza się jak opisano niniejszym i/lub sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie chemii organicznej.
Należy rozumieć, że gdziekolwiek w niniejszym opisie stosowane jest określenie „eter”, to odnosi się ono do eteru dietylowego.
Pochodne indolu według wynalazku zostaną teraz zilustrowane w następujących Przykładach wytwarzania związków hamujących działanie VEGF, w których, o ile nie podano inaczej:
(i) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a procedury przerobu wykonywano po usunięciu przez sączenie pozostałych substancji stałych takich jak środki suszące;
(ii) operacje wykonywano w temperaturze otoczenia, to znaczy w zakresie 18-25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (procedurą rzutową) i chromatografię cieczową średniociśnieniową (MPLC) prowadzono na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel (Art. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) otrzymanych z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN;
(iv) wydajności są podane tylko dla ilustracji i niekoniecznie są największymi możliwymi do uzyskania;
(v) temperatury topnienia są niekorygowane i były oznaczane przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62, aparatu z łaźnią olejową lub aparatu Kofflera z ogrzewanym stolikiem.
(vi) struktury produktów końcowych o wzorze I były potwierdzane technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (ogólnie protonowego) (NMR) i spektroskopii masowej; proton wartości przesunięcia chemicznego rezonansu magnetycznego mierzono w skali delta, a wielokrotności pików podano jak następuje: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki; q, kwartet, quin, kwintet;
(vii) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni charakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), podczerwieni (IR) lub analizy NMR;
(viii) HPLC wykonywano w dwóch różnych zestawach warunków:
PL 205 557 B1
1) na kolumnie TSK Gel super ODS 2 μΜ 4,6 mm x 5 cm, eluowanej gradientem metanolu w wodzie (zawierającego 1% kwasu octowego) 20 do 100% w ciągu 5 minut. Szybkość przepływu
1,4 ml/minutę. Detekcja: UV przy 254 nm i rozpraszanie światła;
2) na kolumnie TSK Gel super ODS 2 μM 4,6 mm x 5 cm, eluowanej gradientem metanolu w wodzie (zawierającego 1% kwasu octowego) 0 do 100% w ciągu 7 minut. Szybkość przepływu
1,4 ml/minutę. Detekcja: UV przy 254 nm i rozpraszanie światła.
(ix) eter naftowy odnosi się do frakcji wrzącej między 40-60°C (x) zastosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
TFA kwas trifluorooctowy
NMP 1-metylo-2-pirolidynon
THF tetrahydrofuran
HMDS 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan
HPLC RT czas retencji HPLC
DEAD azodikarboksylan dietylu
DMA dimetyloacetamid
DMAP 4-dimetyloaminopirydyna
P r z y k ł a d 1
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 6-hydroksychinoliny (112 mg, 0,77 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-6-yloksy)chinazolinę (163 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,9 H 5,7 N 12,4
C25H26N4O4 0,5 H2O Wymaga C 65,9 H 6,0 N 12,3%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, tom 20, 146-149), i odczynnika Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) dodano do mieszaniny reakcyjnej i ogrzewano ją przez dalsze 3 godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, do pozostałości dodano wodę, substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
7-Benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (35 g, 124 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (440 ml) i DMF (1,75 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w NMP (250 ml), otrzymując roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny.
Fenol (29,05 g, 309 mmol) rozpuszczono w NMP (210 ml), chłodząc dodano porcjami wodorek sodu (11,025 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Lepką zawiesinę rozcieńczono NMP (180 ml) i mieszano przez noc. Dodano roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny i zawiesinę mieszano w temperaturze 100°C przez 2,5 godziny. Zawiesinę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i wylano do wody (1,5 l) energicznie mieszając. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto solanką i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie roztarto z eterem, otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (87,8 g, 83%) jako bladokremową substancję stałą.
PL 205 557 B1 1H NMR: (CDCl3) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H)
MS-ESI: 359 (MH)+
7-Benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (36,95 g, 105,5 mmol) zawieszono w TFA (420 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygni ę cia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano mechanicznie w wodzie, a następnie zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez noc. Wodę zdekantowano i substancję stałą zawieszono w acetonie. Po wymieszaniu białą substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (26,61 g, 96%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H)
MS-ESI: 269 (MH)+
Morfolinę (52,2 ml, 600 mmol) i 1-bromo-3-chloropropan (30 ml, 300 mmol) rozpuszczono w suchym toluenie (180 ml) i ogrzewano do 70°C przez 3 godziny. Substancję stałą usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej zdekantowano znad dodatkowej stałej pozostałości i olej destylowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1-chloro-3-morfolinopropan (37,91 g, 77%) jako olej.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H)
MS-ESI: 164 (MH)+
7-Hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (25,27 g, 0,1 mol) i 1-chloro-3-morfolinopropan (18,48 g, 0,11 mol) rozpuszczono w DMF (750 ml) i dodano węglan potasu (39,1 g, 0,33 mol). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia. Zawiesinę przesączono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z octanem etylu i 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazolinę (31,4 g, 84%) zebrano przez odsączenie jako żółtą krystaliczną substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 396 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazolinę (33,08 g, 84 mmol) rozpuszczono w 6M wodnym roztworze kwasu solnego (800 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zdekantowano i zatężono do 250 ml, a następnie zalkalizowano (pH 9) nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4 x 400 ml), warstwę organiczną oddzielono i przesączono przez bibułę filtracyjną. Substancję stałą roztarto z octanem etylu, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 89%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H)
MS-ESI: 320 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 75 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (210 ml) i DMF (1,8 ml), a nastę pnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Chlorek tionylu usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano (pH 8) nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4 x 400 ml), warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie osuszono (MgSO4). Po przesączeniu warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtą substancję stałą, którą roztarto z octanem etylu, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (17,39 g, 52%) jako bladokremową substancję stałą.
1H NMR: (CDCI3) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 337 [MH]+
Pr z y k ł a d 9
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroksy-2-metyloindolu (74 mg, 0,5 mmol) i węglanu potasu (83 mg, 0,6 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia dodano wodę (20 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze
PL 205 557 B1
60°C, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (80 mg, 46%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę kwasu 4-hydroksy-3-metoksybenzoesowego (8,4 g, 50 mmol), chlorku 3-(pirolidyn-1-ylo)propylu (14,75 g, 0,1 mol), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77,2272), węglanu potasu (13,8 g, 0,1 mol) i jodku potasu (1,66 g, 10 mmol) w DMF (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (75 ml), dodano 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (75 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono przez odparowanie, zakwaszono stężonym kwasem solnym, przemyto eterem, a następnie poddano oczyszczaniu na kolumnie żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS, eluowanej wodą, a następnie gradientem metanolu (0 do 25%) w rozcieńczonym kwasie solnym (pH 2,2). Metanol usunięto przez odparowanie, a wodną pozostałość liofilizowano, otrzymując chlorowodorek kwasu 3-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (12,2 g, 77%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H)
MS-ESI: 279 [M']+
Dymiący kwas azotowy (2,4 ml, 57,9 mmol) dodano powoli w temperaturze 0°C do roztworu chlorowodorku kwasu 3-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (12,15 g, 38,17 mmol) w TFA (40 ml). Usunię to ł aź nię chł odzą c ą i mieszanin ę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. TFA usunięto przez odparowanie i do pozostałości dodano wodę z lodem i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Stałą pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym kwasie solnym (pH 2,2), wylano na kolumnę żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS i eluowano metanolem (gradient 0 do 50%) w wodzie. Zatężenie frakcji przez odparowanie dało osad, który odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując chlorowodorek kwasu 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (12,1 g, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
Roztwór chlorowodorku kwasu 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (9,63 g, 24 mmol) w chlorku tionylu (20 ml) i DMF (50 ul) ogrzewano w temperaturze 45°C przez 1,5 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie i przez destylację azeotropową z toluenem (x 2). Otrzymaną substancję stałą zawieszono w THF (250 ml) i chlorku metylenu (100 ml) i przez mieszaninę barbotowano amoniak w ciągu 30 minut i mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, pozostałość rozpuszczono w wodzie i naniesiono na kolumnę żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS i eluowano wodą/metanolem (100/0 do 95/5). Z frakcji zawierających produkt przez odparowanie usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w najmniejszej ilości metanolu i roztwór rozcieńczono eterem. Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamid (7,23 g, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H)
MS-ESI: 323 [M]+
Stężony kwas solny (5 ml) dodano do zawiesiny 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) w metanolu (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C, otrzymując roztwór. Dodano porcjami sproszkowane żelazo (1,3 g, 23,2 mmol), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie na ziemi okrzemkowej i substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono na kolumnie żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS, eluowanej wodą, a następnie rozcieńczonym kwasem solnym (pH 2). Frakcje zawierające produkt zatężono przez odparowanie i otrzymany osad odsączono i wysuszono
PL 205 557 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując chlorowodorek 2-amino-5-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamidu (1,44 g, 85%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
MS-ESI: 293 [M]+
Mieszaninę chlorowodorku 2-amino-5-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamidu (5,92 g, 16,2 mmol) i odczynnika Golda (3,5 g, 21,4 mmol) w dioksanie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Kwas octowy (0,7 ml) i octan sodu (1,33 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 5 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, doprowadzono do pH 8 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i oczyszczono na kolumnie żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS eluowanej metanolem (gradient 0-50%) w wodzie. Frakcje zawierające produkt zatężono przez odparowanie, a następnie liofilizowano, otrzymując 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (4,55 g, 83%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (1,7 g, 5 mmol) i chlorku tionylu (25 ml) zawierającą DMF (0,2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie i przez destylację azeotropową z toluenem (x 2). Pozostałość zawieszono w eterze i do mieszaniny dodano 10% roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,94 g, ilościowo).
1H NMR: (CDCI3) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 322 [MH]+
P r z y k ł a d 10
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (74 mg, 0,23 mmol), węglanu potasu (48 mg, 0,35 mmol) i 7-hydroksychinoliny (40,6 mg, 0,28 mmol) w DMF (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę mieszano przez 10 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie przez noc w temperaturze 5°C. Po rozcieńczeniu chlorkiem metylenu (5 ml) mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano rosnącym gradientem metanolu/chlorku metylenu (10/90, 20/80), a następnie amoniaku/metanolu (5%) w chlorku metylenu (25/75), otrzymując, po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem, 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (82 mg, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H);
4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 4-piperydynokarboksylanu etylu (30 g, 0,19 mol) w octanie etylu (150 ml) ochłodzonego do temperatury 5°C dodano kroplami roztwór diwęglanu di-tert-butylu (41,7 g, 0,19 mol) w octanie etylu (75 ml), utrzymując temperaturę w zakresie 0-5°C. Po wymieszaniu przez 48 godzin w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do wody (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą (200 ml), 0,1M wodnym roztworem kwasu solnego (200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyno)karboksylan etylu (48 g, 98%).
1H NMR: (CDCl3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
Do roztworu 4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyno)karboksylanu etylu (48 g, 0,19 mol) w suchym THF (180 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C dodano kroplami roztwór 1M glinowodorku litu w THF (133 ml, 0,133 mol). Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 2 godziny, dodano wodę (30 ml), a następnie 2M wodorotlenek sodu (10 ml). Osad odsączono na ziemi okrzemkowej i przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-hydroksymetylo-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (36,3 g, 89%).
1H NMR: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (1, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H)
MS (El): 215 [M.]+
PL 205 557 B1
Do roztworu 4-hydroksymetylo-1-tert-butyloksykarbonylopiperydyny (52,5 g, 0,244 mol) w eterze tert-butylowo-metylowym (525 ml) dodano 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze otoczenia mieszaninę ochłodzono do 5°C i chlorku roztwór toluenosulfonylu (62,8 g, 0,33 mmol) w eterze tert-butylowo-metylowym (525 ml) dodano kroplami w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę 0°C. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia dodano eter naftowy (1 l). Osad usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w eterze i przemyto kolejno 0,5M wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 500 ml), wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(4-metylo-fenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (76,7 g, 85%).
1H NMR: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
MS-ESI: 392 [MNa]+
Do zawiesiny 3-metoksy-4-hydroksybenzoesanu etylu (19,6 g, 0,1 mol) i węglanu potasu (28 g, 0,2 mol) w suchym DMF (200 ml) dodano 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (40 g, 0,11 mol). Po wymieszaniu w temperaturze 95°C przez 2,5 godziny, mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między wodę i octan etylu/eter. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymany olej krystalizowano z eteru naftowego i zawiesinę przechowywano przez noc (w temperaturze 5°C). Substancję stałą odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (35 g, 89%).
t.t. 81-83°C 1H NMR: (CDCI3) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H);
3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
MS-ESI: 416 [MNa]+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,4 H 8,0 N 3,5
C21H31NO6 0,3 H2O Wymaga C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Do roztworu 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesanu etylu (35 g, 89 mmol) w kwasie mrówkowym (35 ml) dodano formaldehyd (12M, 37% w wodzie, 35 ml, 420 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze 95°C przez 3 godziny, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano 3M chlorowodór w eterze (40 ml, 120 mmol). Po rozcieńczeniu eterem, mieszaninę roztarto aż do powstania substancji stałej. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 50°C, otrzymując 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (30,6 g, ilościowo). 1H NMR: (DMSO-d6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) MS-ESI: 308 [MH]+
Roztwór etylu 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan (30,6 g, 89 mmol) w chlorku metylenu (75 ml) ochł odzono do 0-5°C. Dodano TFA (37,5 ml), a nastę pnie cią gu 15 minut dodano kroplami roztwór dymiącego 24M kwasu azotowego (7,42 ml, 178 mmol) w chlorku metylenu (15 ml). Po zakończeniu dodawania roztwór zostawiono do ogrzania i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Roztwór ochłodzono do 0-5°C i dodano eter. Osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i dodano 3M chlorowodór w eterze (30 ml), a nastę pnie eter (500 ml). Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-nitrobenzoesan etylu (28,4 g, 82%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
MS-ESI: 353 [MH]+
Zawiesinę 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-nitrobenzoesanu etylu (3,89 g, 10 mmol) w metanolu (80 ml) zawierającym 10% platyny na węglu aktywowanym (50% wilgotności) (389 mg) uwodorniano pod ciśnieniem 1,8 atmosfery aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i doprowadzono do pH 10 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu/eterem (1/1) i oddzielono warstwę organiczną . Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu/eterem i warstwy
PL 205 557 B1 organiczne połączono. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą roztarto w mieszaninie eter/eter naftowy, przesą czono, przemyto eterem naftowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (2,58 g, 80%).
t.t. 111-112°C.
1H NMR: (CDCI3) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
MS-ESI: 323 [MH]+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,8 H 8,5 N 8,3
C17H26N2O4 0,2 H2O Wymaga C 62,6 H 8,2 N 8,6%
Roztwór 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylo-metoksy)benzoesanu etylu (16,1 g, 50 mmol) w 2-metoksyetanolu (160 ml) zawierającym octan formamidyny (5,2 g, 50 mmol) ogrzewano w temperaturze 115°C przez 2 godziny. Octan formamidyny (10,4 g, 100 mmol) dodawano porcjami co 30 minut przez 4 godziny. Ogrzewanie przedłużono o 30 minut po ostatnim dodaniu. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w etanolu (100 ml) i chlorku metylenu (50 ml). Osad usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono do objętości końcowej 100 ml. Zawiesinę ochłodzono do 5°C i odsączono substancję stałą, przemyto zimnym etanolem, a następnie eterem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-7-((metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70%). 1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H);
3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS-ESI: 304 [MH]+
Roztwór 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,8 g,
9,24 mmol) w chlorku tionylu (28 ml) zawierający DMF (280 μΐ) ogrzewano w temperaturze wrzenia w temperaturze 85°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto przez odparowanie. Osad roztarto z eterem, przesączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (2,9 g, 98%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 322 [MH]+
P r z y k ł a d 12
Do roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (115 mg, 0,28 mmol) i 7-hydroksychinoliny (50 mg, 0,33 mmol) w DMF (1,5 ml) dodano węglan potasu (60 mg, 0,42 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu i usunięciu substancji lotnych przez odparowanie pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/chlorkiem metylenu/metanolem (1/1/0, a następnie 40/50/10 i 0/9/1). Po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie pozostałość roztarto z pentanem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (110 mg, 76%).
1H NMR: (DMS0-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H);
3,35-3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H);
7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
MS-ESI: 523 [MH]+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,3 H 6,0 N 10,6
C27H30N4O5S 0,4 H2O Wymaga C 61,2 H 5,9 N 10,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Wodorek sodu (1,44 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 36 mmol) dodano porcjami w ciągu 20 minut do roztworu 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (8,46 g, 30 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w DMF (70 ml) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano kroplami piwalan chlorometylu (5,65 g, 37,5 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wylano do wody z lodem (400 ml) i 2M kwasu solnego (4 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę
PL 205 557 B1 wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z mieszaniną eteru i eteru naftowego, substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 17,7 mmol) i katalizatora 10% palladu na węglu (700 mg) w octanie etylu (250 ml), DMF (50 ml), metanolu (50 ml) i kwasie octowym (0,7 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 40 minut. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,12 g, 20 mmol) i węglanu potasu (5,52 g, 40 mmol) w DMF (60 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (8,86 g, 24 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem (400 ml, 1/1) zawierającej 2M kwas solny (10 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu. Substancję stałą roztarto w mieszaninie eteru/pentanu (1/1), odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-7-((1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 78,5%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93-2,1 (br s, 1H); 2,65-2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS-ESI: 526 [MNa]+
Roztwór 6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-7-((1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7,9 g, 16 mmol) w chlorku metylenu (80 ml) zawierający 5,5M chlorowodór w izopropanolu (80 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano eter i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując chlorowodorek 6-metoksy-7-((piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,9 g, 100%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS-ESI: 404 [MH]+
Do roztworu chlorowodorku 6-metoksy-7-((piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,88 g, 2 mmol) i trietyloaminy (0,3 ml, 2,1 mmol) w metanolu (10 ml) i chlorku metylenu (10 ml) dodano węglan potasu (280 mg, 2 mmol) i metylowinylosulfon (0,4 ml, 2,1 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,55 g, 54%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H);
3,02 (s, 3H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) MS-ESI: 510 [MH]+.
Do zawiesiny 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)-piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (90 mg, 0,18 mmol) w metanolu (3 ml) dodano 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (180 μ|, 0,35 mmol) . Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę doprowadzono do pH 10 stosując 2M kwas solny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono w wodzie, odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (55 mg, 79%).
1H NMR: (DMS0-d6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS-ESI: 396 [MH]+
Roztwór 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (335 mg, 0,85 mmol) w chlorku tionylu (5 ml) zawierający DMF (50 μί) ogrzewano w temperaturze
PL 205 557 B1 wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem i odsączono. Substancję stałą zawieszono w chlorku metylenu i dodano wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (335 mg, 95%). 1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 414 [MH]+
P r z y k ł a d 30
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (130 mg, 0,4 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), 7-hydroksy-2-metylochromonu (88 mg, 0,5 mmol), (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233), i węglanu potasu (83 mg, 0,6 mmol) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metylo-4-okso-4H-chromen-7-yloksy)-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (170 mg, 92%).
MS-ESI: 462 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H);
6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 31-33
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 30, wytworzono związki opisane w Tabeli II dalej i opisane szczegółowo w uwagach a)-c) do Tabeli II.
T a b e l a II
Nr Przykładu Ciężar (mg) % wydajności MS-ESI: [MH]+ Uwaga Q R
31 180 85 451 a 1-metylopiperydyn-4- -ylometoksy 4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4- -benzoksazyn-6-yloksy
32 160 87 462 b 3-pirolidyn-1-ylopropoksy 2-metylo-4-okso-4H-chromen- -7-yloksy
33 100 56 451 c 3-pirolidyn-1-ylopropoksy 4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4- -benzoksazyn-6-yloksy
a) 4-Chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (130 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 3,4-dihydro-4-metylo-2H-1,4-benzoksazyn-6-olem (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)), otrzymując 6-metoksy-4-(4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)-7-(1-metylopiperydyn-4-ylo-metoksy)chinazolinę 1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,75 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0-3,15 (m,2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5-3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H);
7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
b) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (130 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 7-hydroksy-2-metylochromonem (88 mg), (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233). Po ochłodzeniu dodano wodę (20 ml) i osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metylo-4-okso-4H-chromen-7-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę.
PL 205 557 B1 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H)
c) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (130 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 3,4-dihydro-4-metylo-2H-1,4-benzoksazyn-6-olem (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)), otrzymując 6-metoksy-4-(4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
P r z y k ł a d 48
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 32, 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (1 g, 3,33 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 5-hydroksy-2-metyloindolem (0,59 g, 4 mmol), otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (1,25 g, 91%).
MS-ESI: 412 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 72,2 H 5,1 N 10,2
C25H21N3O3 0,2 H2O Wymaga C 72,3 H 5,2 N 10,1%
Materiał wyjściowy można wytworzyć jak następuje:
Roztwór tribromku boru (32,5 ml, 341 mmol) w chlorku metylenu (60 ml) dodano porcjami do roztworu 5-metoksy-2-metyloindolu (25 g, 155 mmol) w chlorku metylenu (250 ml) ochłodzonego do temperatury -45°C. Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze -30°C, mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Chlorek metylenu (300 ml) dodano porcjami i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano porcjami wodę i mieszaninę doprowadzono do pH 6 przy użyciu 4N wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/9, a następnie 15/85), otrzymując 5-hydroksy-2-metyloindol (21,2 g, 93%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 49
Roztwór 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (0,2 g, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 48), w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i DMF (2 ml) zawierającej 10% pallad na węglu (50 mg) traktowano wodorem pod ciśnieniem 1,8 atmosfery przez 2 godziny. Zawiesinę przesączono i katalizator przemyto metanolem, a następnie chlorkiem metylenu. Substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość roztarto z wodą. Otrzymaną substancję stałą przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 60°C, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (140 mg, 89%). MS-ESI: 32,2 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H);
7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
P r z y k ł a d 67
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (100 mg, 0,29 mmol), 5-hydroksy-2-metyloindolu (53 mg, 0,36 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykł adzie 48), i wę glanu potasu (62 mg, 0,44 mmol) w DMF (2 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny, a następnie ogrzewano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę z lodem (15 ml), odsączono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem/3M amoniakiem w metanolu (95/3/2), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (71 mg, 54%).
MS-ESI: 447 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,4 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,92-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
PL 205 557 B1
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (3,9 ml, 24,5 mmol) dodano porcjami do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5 g, 16,3 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), 3-bromo-1-propanolu (2,21 ml, 24,5 mmol) i trifenylofosfiny (6,42 g, 24,5 mmol) w chlorku metylenu (50 ml). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 86%).
MS-ESI: 427, 429 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 50,1 H 5,4 N 6,4
C18H23BrN2O5 0,2 H2O Wymaga C 50,2 H 5,5 N 6,5%
Roztwór 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,89 g, 6,78 mmol) w piperydynie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu i solanką. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g, 83%).
MS-ESI: 432 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
Roztwór 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,35 g, 5,45 mmol) w 7M amoniaku w metanolu (50 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, przesączono i przemyto eterem, a następnie eterem/chlorkiem metylenu (1/1) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g, 95%). MS-ESI: 318 [MH]+
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,5 H 7,4 N 13,1
C17H23N3O3 0,2 H2O Wymaga C 63,6 H 7,4 N 13,0%
Roztwór 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g, 4,7 mmol) w chlorku tionylu (15 ml) zawierający DMF (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem. Substancję stałą podzielono między chlorek metylenu i wodorowęglan sodu. Warstwę wodną doprowadzono do pH 10 przy użyciu 6M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (1,21 g, 76%).
MS-ESI: 336 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
P r z y k ł a d 124
Azodikarboksylan dietylu (117 mg, 0,67 mmol) dodano porcjami do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (120 mg, 0,37 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), i 3-(etylosulfonylo)-1-propanolu (74 mg, 0,48 mmol) w chlorku metylenu (3,5 ml) zawierającym trifenylofosfinę (176 mg, 0,67 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia pozostałość wylano na kolumnę krzemionki i eluowano octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (97/3, a następnie 95/5). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-(etylosulfonylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (93 mg, 55%).
PL 205 557 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 1,25 (t, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 456 [MH]+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,3 H 5,6 N 9,2
C23H25N3O5S Wymaga C 60,6 H 5,5 N 9,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór etylotiopropanolu (1,2 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) zawierającym kwas 3-chloronadbenzoesowy (5 g, 20 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Osad odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i przesącz wylano na kolumnę z tlenkiem glinu i eluowano chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (95/5 i 90/10). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 3-(etylosulfonylo)-1-propanol (1,05 g, 69%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25 (t, 3H), 1,75-1,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, 1H)
MS-ESI: 153 [MH]+
P r z y k ł a d 126
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 124, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (128 mg, 0,4 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 49), poddano przez noc reakcji z 4-(2-hydroksyetylo)-(1-tert-butoksykarbonylo)piperydyna (119 mg, 0,52 mmol), otrzymując 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (34 mg, 16%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 533 [MH]+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,8 H 6,9 N 10,5
C30H36N4O5 Wymaga C 67,7 H 6,8 N 10,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 4-(2-hydroksyetylo)pirydyny (1,8 g, 14,6 mol) w kwasie octowym (15 ml) zawierającym tlenek platyny (200 mg) uwodorniano przez 20 godzin pod ciśnieniem 3,3-4 atmosfer. Po przesączeniu przesącz odparowano i dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość roztarto z 2N wodorotlenkiem sodu i stał y wodorotlenek sodu dodano w celu doprowadzenia pH do 13. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto chlorkiem metylenu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2-(piperydyn-4-ylo)-1-etanol (860 mg, 46%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,7-1,9 (d, 2H), 1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H)
Roztwór 2-(piperydyn-4-ylo)-1-etanolu (830 mg, 6,4 mmol) w DMF (5 ml) zawierający diwęglan di-tert-butylu (1,4 g, 6,4 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(2-hydroksyetylo)-(1-tert-butoksykarbonylo)piperydynę (1 g, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,9-1,1 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5-2,8 (br s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H)
P r z y k ł a d 129
Azodikarboksylan dietylu (65 μ|, 0,4 mmol) dodano porcjami do zawiesiny 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (68 mg, 0,2 mmol), trifenylofosfiny (107 mg, 0,4 mmol), (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-olu (40 mg, 0,28 mmol) w DMF (0,4 ml) i dichlorometanu (1,5 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę wylano na kolumnę z krzemionką i eluowano chlorkiem metylenu, następnie chlorkiem metylenu/metanolem (98/2), a następnie chlorkiem metylenu/3N amoniakiem w metanolu (95/5 i 90/10), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-((E)4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-yloksy)chinazolinę (51 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H),
4,7 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H),
9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
MS-ESI: 458 [MH]+
PL 205 557 B1
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek tionylu (9,3 ml, 128 mmol) dodano porcjami do mieszanego roztworu 2-butyno-1,4-diolu (10 g, 116 mmol) w toluenie (15 ml) i pirydynie (10,3 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie wylano na wodę z lodem. Mieszaninę ekstrahowano eterem, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu eterem naftowym/eterem (7/3), otrzymując 4-chlorobut-2-yn-1-ol (4,74 g, 39%).
1H NMR: (CDCl3) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H)
Pirolidynę (7,8 ml, 94 mmol) dodano kroplami do roztworu 4-chlorobut-2-yn-1-olu (4,74 g, 45 mmol) w toluenie (40 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę . Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (96/4), otrzymując 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 69%). 1H NMR: (CDCI3) 1,82 (1,4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H)
Roztwór 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-yn-1-olu (4,3 g, 31 mmol) w THF (20 ml) dodano kroplami do zawiesiny glinowodorku litu (2,35 g, 62 mmol) w bezwodnym THF (8 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano kroplami 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (28 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono i substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu/octanu etylu, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (97/3), otrzymując (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%).
1H NMR: (CDCl3) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84(m, 2H)
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-benzyloksychinazoliny (7 g, 23 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i 5-amino-2,3-dimetyloindolu (4,5 g, 28 mmol) w izopropanolu (90 ml) zawierający 6,2N chlorowodór w izopropanolu (380 μΐ) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę roztarto z eterem i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (10,5 g, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,15 (s, 1H)
MS-ESI: 425 [MH]+
Mrówczan amonu (20 g, 326 mmol) i 10% pallad na węglu (1 g) dodano do roztworu 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny (10 g, 22 mmol) w DMF (100 ml) i metanol (300 ml). Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze otoczenia dodano wodny roztwór amoniaku (120 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z octanem etylu i eterem i odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (5/95, a następnie 10/90), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (5,5 g, 75%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H), 10,62 (s, 1H)
MS-ESI: 335 [MH]+
P r z y k ł a d 133
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 129, 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 129), poddano reakcji z właściwym alkoholem otrzymując związek opisany w Tabeli IX.
PL 205 557 B1
T a b e l a IX
Η /
Nr Przykładu Ciężar (mg) % wydajności MS-ESI: [MH]+ R Uwaga
133 35 36 475 κ/Χχ//χΌ: /'Ά d
d) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną (45 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,0-2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
3-Bromopropan-1-ol (20 ml, 20 mmol) dodano kroplami do roztworu 1-metylopiperazyny (29 ml, 26 mmol) w etanolu (200 ml). Dodano węglan potasu (83 g, 60 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Po ochłodzeniu substancję stałą odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, przesączono i odparowano. Pozostałość destylowano w temperaturze około 60-70°C pod ciśnieniem około 0,2 mm Hg, otrzymując 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazynę (17 g, 53%).
1H NMR: (CDCI3) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2-2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 176
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (200 mg, 0,57 mmol), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 7-hydroksychinoliny (111 mg, 0,76 mmol) w DMF (7 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 4 razy octanem etylu i ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem/Izoheksanem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (102 mg, 39%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) i 8,92 (m, 1H)
MS-ESI: 460 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,2 H 6,2 N 15,0
C26H29N5O3 0,3 H2O Wymaga C 67,2 H 6,4 N 15,1%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyny (2,4 g, 15 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 133), w dichlorometanie (60 ml) potraktowano trietyloaminą (4,6 ml, 33 mmol) i chlorkiem p-toluenosulfonylu (3,2 g, 17 mmol) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem,
PL 205 557 B1 otrzymując 4-toluenosulfonian 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylu jako olej, który stojąc wykrystalizował (3,7 g, 78%).
MS-ESI: 313 (MH)+
Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, tom 20, 146-149, 10 g, 0,04 mol) i odczynnika Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) i ogrzewano ją przez dalsze 3 godziny. Mieszaninę odparowano, do pozostałości dodano wodę, substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), chlorku tionylu (40 ml) i DMF (0,28 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano i oddestylowano azeotropowo z toluenem, otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (3,45 g).
4-Chloro-2-fluoro-fenol (264 mg, 1,8 mmol) dodano do roztworu chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (506 mg, 1,5 mmol) w pirydynie (8 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto 0,1M HCl, wodą i solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Stałą pozostałość roztarto z eterem naftowym i surowy produkt odsączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem (9/1), otrzymując 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (474 mg, 77%) jako kremową substancję stałą,
t.t. 179-180°C 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH]+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,38 H 4,07 N 6,78
C22H16ClFN2O3 0,06 H2O 0,05 CH2Cl2
Wymaga C 63,64 H 3,93 N 6,73%
Roztwór 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazoliny (451 mg, 1,1 mmol) w TFA (4,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono toluenem i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (320 mg, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H);
8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 321 [MH]+
Mieszaninę soli kwasu trifluorooctowego 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (3,2 g, 7,4 mmol), węglanu potasu (6,1 g, 44,2 mmol) i 4-toluenosulfonianu 3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylu (3,0 g, 9,6 mmol) w DMF (60 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (700 ml) i ekstrahowano 5 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconą solanką. Roztwór w octanie etylu osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,64 g, 48%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) i 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 461 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 59,6 H 5,7 N 12,2
C23H26ClFN4O3 Wymaga C 59,9 H 5,7 N 12,2%
4-(4-Chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (2,6 g, 5,6 mmol) potraktowano 2,0N wodnym roztworem kwasu solnego (45 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zalkalizowano dodatkiem stałego
PL 205 557 B1 wodorowęglanu sodu i wodę usunięto przez destylację azeotropową z toluenem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (50/8/1), otrzymując 6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g, 96%).
MS-ESI: 333 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,15 g, 6,48 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (25 ml) i DMF (0,18 ml) i mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i roztwór wodny ekstrahowano 4 razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, a następnie przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1), otrzymując substancję stałą, którą roztarto z niewielką ilością acetonu, odsączono i wysuszono, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,2 g, 53%). Użyto jej bez dalszego oczyszczania.
MS-ESI: 351 (MH)+
P r z y k ł a d 237
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (2 g, 6,22 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu (1,23 g, 7,46 mmol) w DMF (30 ml) zawierający węglan potasu (1,28 g, 9,33 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (1/9), a następnie metanolem/metanolem nasyconym amoniakiem/chlorkiem metylenu (20/1/79, a następnie 20/5/75). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Substancję stałą roztarto z metanolem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (1,95 g, 69%). MS-ESI: 451 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,2 H 6,5 N 11,7
C25H27FN4O3 0,91 metanol 0,08 CH2Cl2 0,1 H2O
Wymaga C 63,9 H 6,4 N 11,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 2-fluoro-4-nitroanizolu (9,9 g, 58 mmol) i 4-chlorofenoksyacetonitrylu (10,7 g, 64 mmol) w DMF (50 ml) ochłodzonego do temperatury -15°C dodano tert-butanolan potasu (14,3 g, 127 mmol) w DMF (124 ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze -15°C, mieszaninę wylano do ochłodzonego 1N kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N wodorotlenkiem sodu, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu. Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (180 ml) i kwasie octowym (24 ml) zawierającym 10% pallad na węglu (600 mg) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 3 atmosfer przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką, osuszono (MgSO4)
PL 205 557 B1 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, otrzymując mieszaninę 4-fluoro-5-metoksyindolu i 6-fluoro-5-metoksyindolu (5,64 g, 59%) w proporcji 1/2.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H)
Roztwór 4-fluoro-5-metoksyindolu i 6-fluoro-5-metoksyindolu w proporcji 1/2 (496 mg, 3 mmol) i diwęglanu di-tert-butylu (720 mg, 3,3 mmol) w acetonitrylu (12 ml) zawierający DMAP (18 mg, 0,15 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N kwasem solnym, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując mieszaninę 4-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu i 6-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu w proporcji 1/2 (702 mg, 88%). 1H NMR: (DMSO-d6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluoro); 6,72 (d, 1H, 4-fluoro); 7,2 (t, 1H, 6-fluoro); 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4-fluoro); 7,78 (s, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro)
Do roztworu 4-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu i 6-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu w proporcji 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) w THF (100 ml) ochłodzonego do temperatury -65°C dodano tert-butylolit (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol). Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze -70°C, dodano jodek metylu (8,66 g, 61 mmol) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano i zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i dodano TFA (25 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto 1N wodorotlenkiem sodu, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 6-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol (1,6 g) i 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol (0,8 g, 48%). 6-Fluoro-5-metoksy-2-metyloindol:
MS-ESI: 180 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) 4-Fluoro-5-metoksy-2-metyloindol:
MS-ESI: 180 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H)
Do roztworu 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindolu (709 mg, 3,95 mmol) w chlorku metylenu (9 ml) ochłodzonego do temperatury -30°C dodano roztwór tribromku boru (2,18 g, 8,7 mmol) w chlorku metylenu (1 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do wody i rozcień czono chlorkiem metylenu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 6. Warstwę organiczn ą oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol (461 mg, 70%).
MS-ESI: 166 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H) 13C NMR: (DMSO-d6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d)
Alternatywnie 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol można wytworzyć jak następuje:
Do zawiesiny wodorku sodu (5,42 g, 226 mmol) (uprzednio przemytego pentanem) w THF (100 ml) ochłodzonej do temperatury 10°C dodano acetooctan etylu (29,4 g, 226 mmol) zarazem utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę dalej mieszano przez 15 minut i ochł odzono do 5°C. Dodano roztwór 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) w THF (150 ml), zarazem utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i 2N wodny kwas solny. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w stężonym kwasie solnym (650 ml) i kwasie octowym (600 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między wodny roztwór wodorowęglanu sodu (5%) i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu, wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (75/25), otrzymując 3-acetylometylo-1,2-difluoro-4-nitrobenzen (17,5 g, 72%).
PL 205 557 B1 1H NMR: (CDCI3) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
Roztwór 3-acetylometylo-1,2-difluoro-4-nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) zawierający montmorylonit K10 (1 g) i ortomrówczan trimetylu (5 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Substancję stałą odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i przesącz odparowano, otrzymując 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoksypropylo)-4-nitrobenzen (534 mg, 88%).
1H NMR: (CDCI3) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H)
Do roztworu alkoholu benzylowego (221 mg, 2,05 mmol) w DMA (1,5 ml) dodano 60% wodorek sodu (82 mg, 2,05 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano roztwór 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoksypropylo)-4-nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) w DMA (1,5 ml) mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono 1N kwasem solnym (10 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano i pozostałość rozpuszczono w THF (2 ml) i dodano 6N kwas solny (0,3 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-acetylometylo-1-benzyloksy-2-fluoro-4-nitrobenzen (350 mg, 56%).
1H NMR: (CDCI3) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H)
Roztwór 3-acetylometylo-1-benzyloksy-2-fluoro-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) w etanolu (10 ml) i kwasie octowym (1 ml) zawierając 10% pallad na węglu (30 mg) uwodorniano pod ciśnieniem atmosfer przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i odparowano, otrzymując 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol (63 mg, 30%). Dane analityczne jak wyżej.
Alternatywnie 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol można wytworzyć jak następuje:
Roztwór metanolanu sodu (świeżo wytworzony z sodu (1,71 g) i metanolu (35 ml)) dodano do roztworu 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoksypropylo)-4-nitrobenzenu (16,2 g, 62 mmol), (wytworzonego jak opisano wyżej), w metanolu (200 ml) ochłodzonego do temperatury 5°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 3 dni. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i 2N kwas solny (1 ml). Warstwę organiczną zatężono do całkowitej objętości 100 ml i dodano THF (100 ml) i 6N kwas solny (25 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 3-acetylometylo-2-fluoro-1-metoksy-4-nitrobenzen (12,7 g, 90%).
MS-ESI: 250 [MNa]+ 1H NMR: (CDCI3) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H)
Do roztworu 3-acetylometylo-2-fluoro-1-metoksy-4-nitrobenzenu (11,36 g, 50 mmol) w acetonie (200 ml) dodano kroplami 4M wodny roztwór octan amonu (700 ml), a następnie trichlorku roztwór tytanu (15% w wodzie, 340 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto 0,5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, otrzymując 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol (8,15 g, 90%).
1H NMR: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H)
Rozszczepienie 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindolu tribromkiem boru z wytworzeniem 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu opisano wyżej.
PL 205 557 B1
P r z y k ł a d 238
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 237, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (1,65 g, 4,89 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), poddano reakcji z 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (970 mg, 5,88 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (1,9 g, 83%).
MS-ESI: 465 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25-2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H);
4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 239 ci
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 237, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (106 mg, 0,30 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 176), poddano reakcji z 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (60 mg, 0,36 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (100 mg, 70%).
MS-ESI: 480 [mh]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H);
6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 240 ci
Stosując taką samą procedurę jak opisana w Przykładzie 237, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (2 g, 6,22 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (1,23 g, 7,46 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,41 g, 50%).
PL 205 557 B1
MS-ESI: 451 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,3 H 6,4 N 11,9
C25H27FN4O3 1,08 H2O; 0,16 metanol
Wymaga C 63,6 H 6,3 N 11,8%
P r z y k ł a d 241
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazoliny (300 mg, 0,9 mmol) i 4-fluoro-5-hydroksyindolu (162 mg, 1 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (4,5 ml) zawierający węglan potasu (185 mg, 1,3 mmol) mieszano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto DMF. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, następnie metanolem/chlorkiem metylenu (1/99), a następnie metanolem nasyconym amoniakiem/chlorkiem metylenu (2/98). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (282 mg, 69%).
MS-ESI: 451 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,2-1,3 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H);
11,5 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 4-(2-hydroksyetylo)-(1-tert-butoksy-karbonylo)piperydyny (12,9 g, 56 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 126), w eterze tert-butylowo-metylowym (120 ml) zawierającego 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (9,8 g, 87 mmol) ochłodzonego do temperatury -5°C dodano kroplami roztwór chlorku tosylu (14,5 g, 76 mmol) w eterze tert-butylowo-metylowym (120 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na eter naftowy (240 ml). Osad odsączono i przemyto eterem naftowym. Przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze. Warstwę eterową przemyto 0,5N kwasem solnym, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(2-(4-metylofenylosulfonyloksy)etylo)-1-tert-butoksykarbonylopiperydynę (20,9 g, 97%).
1H NMR: (CDCI3) 0,95-1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9-4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 23 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), i 4-(2-(4-metylofenylosulfonyloksy)etylo)-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (11,4 g, 30 mmol) w DMF (70 ml) zawierającą węglan potasu (6,32 g, 46 mmol) mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z pentanem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 88%).
MS-ESI: 540 [MNa]+ 1H NMR: (CDCI3) 1,2 (s, 9H); 1,15-1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
Roztwór 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 20 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) zawierającym TFA (25 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano wodę (50 ml) i chlorek metylenu (100 ml) i pH warstwy wodnej doprowadzono do 8 stałym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, zaś substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,3 g, 100%).
1H NMR: (CDCI3) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
PL 205 557 B1
Do roztworu 7-(2-(piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g, 14,4 mmol) w metanolu (30 ml) i chlorku metylenu (60 ml) dodano 37% wodny roztwór formaldehydu (2,2 ml; 28,9 mmol), a następnie kwas octowy (990 gl; 17,3 mmol). Dodano porcjami borowodorek trioctan sodu (4,6 g, 21,6 mmol). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między wodę (50 ml) i chlorek metylenu (50 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do 7, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 68%).
MS-ESI: 432 [MH]+ 1H NMR: (CDCI3) 1,22 (s, 9H); 1,68 (br s, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (br s, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 2H)
Roztwór 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4,2 g, 9,7 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem (150 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,12 g, 100%). MS-ESI: 318 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3 (m, 2H); 1,58 (br s, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2-2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
Roztwór 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g, 9,8 mmol) w chlorku tionylu (40 ml) zawierający DMF (400 gl) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę i pH warstwy wodnej doprowadzono do 11 stałym wodorowęglanem sodu i wodnym roztworem amoniaku. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (1,83 g, 54%).
MS-ESI: 336 [MH]+ 1H NMR: (CDCl3) 1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
P r z y k ł a d 242
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (213 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 6-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0, 794 mmol) w DMF (3 ml) zawierający węglan potasu (137 mg, 0,994 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto wodą. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem/octanem etylu i substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (135 mg, 46%).
MS-ESI: 437 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3h); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,0 H 5,8 N 12,7
C24H25FN4O3 0,4 H2O Wymaga C 65,0 H 5,9 N 12,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje: Mieszaninę 2-fluoro-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) i bromku benzylu (18 g, 105 mmol) w acetonie (125 ml) zawierającą węglan potasu (26,5 g, 190 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto i pozostałość podzielono między 2N kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem naftowym, otrzymując 2-fluoro-4-nitro-benzyloksybenzen (23 g, 97%).
1H NMR: (CDCI3) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H)
Do roztworu tert-butanolanu potasu (1,72 g, 15,4 mmol) w DMF (15 ml) ochłodzonego do temperatury -30°C dodano kroplami roztwór 2-fluoro-4-nitro-benzyloksybenzenu (1,73 g, 7 mmol) i 4-chlorofenoksyacetonitrylu (1,29 g, 7,7 mmol), utrzymując temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu dodawania
PL 205 557 B1 mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C, a następnie wylano do mieszaniny zimnego 1N kwasu solnego i eteru. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 1N wodorotlenkiem sodu, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4). Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem naftowym (3/1), otrzymując mieszaninę 3-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu i 5-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu (1,2 g, 60%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,22 (s, 2H, izomer 3-cyjanometylowy); 4,3 (s, 2H, izomer 5-cyjanometylowy); 5,32 (s, 2H, izomer 5-cyjanometylowy); 5,36 (s, 2H, izomer 3-cyjanometylowy); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, izomer 3-cyjanometylowy); 8,2 (d, 1H, izomer 5-cyjanometylowy)
Roztwór mieszaniny 3-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu i 5-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu (23 g, 80,4 mmol) w etanolu (220 ml) i kwasie octowym (30 ml) zawierający 10% pallad na węglu (600 mg) uwodorniano pod ciśnieniem 3 atmosfery aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na urządzeniu Prochrom® przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem naftowym (20/80), otrzymując 4-fluoro-5-hydroksyindol (2,48 g) i 6-fluoro-5-hydroksyindol (3,5 g). 4-Fluoro-5-hydroksyindol:
1H NMR: (DMSO-d6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H) 6-Fluoro-5-hydroksyindol:
1H NMR: (DMSO-d6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 243
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)-metoksy)chinazoliny (213 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 4-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierający węglan potasu (137 mg, 0, 994 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto w zimnym eterze. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (77 mg, 26%).
MS-ESI: 437 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,8 H 5,8 N 12,6
C24H25FN4O3 0,4 H2O Wymaga C 65,0 H 5,9 N 12,6%
P r z y k ł a d 244
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (282 mg, 0,662 mmol), 6-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającą węglan potasu (137 mg, 0,994 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość wylano do wody (12 ml) i pH doprowadzono do 8. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii kolumnowej na krzemionce C18 eluowanej 60% metanolem w wodnym roztworze węglanu amonu (2 g węglanu amonu/litr nasyconym CO2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem i substancję stałą odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (147 mg, 48%).
PL 205 557 B1
MS-ESI: 466 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H);
4.4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,1 H 6,4 N 14,2
C25H28FN5O3 0,9 H2O Wymaga C 62,3 H 6,2 N 14,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwalo-iloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (29 g, 94,7 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), w chlorku metylenu (280 ml) ochłodzonej do temperatury 5°C dodano trifenylofosfinę (37,1 g, 141,6 mmol), a następnie 3-bromo-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmol) i kroplami azodikarboksylan dietylu (2,4 ml, 141,6 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (98/2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, a substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (37,22 g, 92%).
MS-ESI: 427-429 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
Zawiesinę 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (36,7 g, 86 mmol) w 1-metylopiperazynie (370 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 90 minut. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (31,9 g, 83%).
MS-ESI: 447 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2-4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H)
Zawiesinę 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (31,8 g, 71,3 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem zawierającym około 10% chlorku metylenu, odsączono, przemyto eterem zawierając około 10% chlorku metylenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (22,63 g, 95%).
MS-ESI: 333 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2-2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H)
Roztwór 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (22,6 g, 68 mmol) w chlorku tionylu (300 ml) zawierający DMF (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano wodę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 stałym wodorowęglanem sodu, a następnie podniesiono do 10 6N wodorotlenkiem sodu. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (16,3 g, 68%). MS-ESI: 351-353 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22-2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H);
7.4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
PL 205 557 B1
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 243, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (213 mg, 0,662 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 6-fluoro-5-hydroksyindolem (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (137 mg, 0,993 mmol), otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (154 mg, 53%).
MS-ESI: 437 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7-1,8 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,4 h 6,0 N 12,9
C24H25FN4O3 0,2 H2O Wymaga C 65,5 H 5,8 N 12,7%
P r z y k ł a d 247
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (1,76 g, 5,47 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), 4-fluoro-5-hydroksyindolu (0,992 g,
6.57 mmol), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (25 ml) zawierającym węglan potasu (1,14 g; 8,21 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przemyto DMF. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (1/9), a następnie metanolem/chlorkiem metylenu/metanolem (zawierającym amoniak) (16/80/4). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu gradientem chlorku metylenu/metanolu (80/20 do 40/60). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto w zimnym metanolu i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,24 g, 52%). MS-ESI: 437 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H);
6.58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,3 H 5,9 N 12,6
C24H25FN4O3 0,19 Metanol, 0,17 H2O
Wymaga C 65,2 H 5,9 N 12,6%
P r z y k ł a d 248
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (222 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), i 6-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (137 mg, 0,993 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto
PL 205 557 B1 z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H);
8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,9 H 6,2 N 12,3
C25H27FN4O3 0,3 H2O Wymaga C 65,9 H 6,1 N 12,3%
P r z y k ł a d 249
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 244, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (407 mg, 1,21 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), 4-fluoro-5-hydroksyindol (220 mg, 1,45 mmol) (wytworzony jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), i węglan potasu (251 mg, 1,82 mmol) w DMF (6 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 90 minut i oczyszczono, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (367 mg, 67%).
MS-ESI: 451 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,0 H 6,2 N 12,4
C25H27FN4O3 0,2 H2O Wymaga C 66,1 H 6,1 N 12,3%
P r z y k ł a d 250
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 248, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (268 mg, 0,833 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 6-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (165 mg, 1 mmol) w DMF (3,5 ml) zawierając węglan potasu (173 mg, 1,25 mmol), otrzymując 4-(6-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (215 mg, 57%).
MS-ESI: 451 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,6 H 6,1 N 12,2
C25H27FN4O3 0,4 H2O Wymaga C 65,6 H 6,1 N 12,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 6-fluoro-5-metoksy-2-metyloindolu (1,23 g, 6,86 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), w chlorku metylenu (15 ml) ochłodzonego do temperatury -30°C dodano roztwór tribromku boru (3,78 g, 15,1 mmol) w chlorku metylenu (2 ml). Po wymieszaniu przez 90 minut w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano na lód i rozcieńczono chlorkiem metylenu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 6. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (8/2), otrzymując 6-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol (905 mg, 80%).
MS-ESI: 166 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H) 13C NMR: (DMSO-d6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
PL 205 557 B1
P r z y k ł a d 251
Η
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (232 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładach 176 lub 244), i 4-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (137 mg, 1 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość wylano do wody (12 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą C18 przy eluowaniu metanolem/węglanem amonu (2 g węglanu amonu/litr, nasycony CO2) (60/40, a następnie 70/30). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (130 mg, 42%).
MS-ESI: 466 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,4 H 6,1 N 15,0
C25H28FN5O3 Wymaga C 64,5 H 6,1 N 15,0%
P r z y k ł a d 253
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (110 mg, 0,325 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i 6-fluoro-5-hydroksyindolu (59 mg, 0,39 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (1,8 ml) zawierającym węglan potasu (67 mg, 0,487 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę. Substancję stałą oddzielono i roztarto z metanolem. Dodano wodę i substancję stałą odsą czono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (55 mg, 41%).
MS-ESI: 453 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,6 H 5,5 N 11,9
C24H25FN4O4 0,8 H2O Wymaga C 61,7 H 5,7 N 12,0%
P r z y k ł a d 258
Roztwór (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (570 mg, 1,12 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem (7 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem zawierającym amoniak (w przybliżeniu 3N), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (390 mg; 75%).
MS-ESI: 467 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,2 g, 3,91 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), i tosylanu 2-(R)-(-)-glicydylu (1,25 g, 5,47 mmol) w DMF (10 ml) zawierającym węglan potasu (1,61 g, 11,7 mmol) mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto DMA. Przesącz odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodny
PL 205 557 B1 roztwór amoniaku. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu. Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując (2R)-7-(oksiran-2-ylometoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,21 g, 85%).
MS-ESI: 363 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
Roztwór (2R)-7-(oksiran-2-ylometoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,1 g, 3 mmol) i pirolidyny (216 mg, 3 mmol) w trichlorometanie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 11 godzin. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (85/15, a następnie 70/30), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksymetylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,18 g, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,15 (s, 9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
Roztwór (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksymetylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (778 mg, 1,8 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem (20 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem i pozostałość odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (800 mg, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H)
Mieszaninę (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (803 mg, 2,51 mmol) w bezwodniku octowym (1,2 ml, 12,5 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano wodę (360 μ[ 20 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 90 minut. Mieszaninę podzielono między wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (595 mg, 65%).
MS-ESI: 362 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
Roztwór (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (556 mg, 1,54 mmol) w chlorku tionylu (6 ml) zawierającym DMF (3 krople) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę (530 mg, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35-4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H)
Zawiesinę (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-chloro-6-metoksychinazoliny (530 mg,
1,4 mmol) i 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu (277 mg, 1,68 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), w DMF (8 ml) zawierającym węglan potasu (290 mg, 2,1 mmol) mieszano w temperaturze 90°c przez 2 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (580 mg, 81%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H); 2,65-2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
PL 205 557 B1
P r z y k ł a d 322
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazoliny (1,22 g, 3,65 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 241), 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu (723 mg, 4,38 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), w DMF (20 ml) zawierającym węglan potasu (756 mg, 5,48 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem/metanolem nasyconym amoniakiem (90/5/5). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu/octanie etylu i najmniejszej ilości metanolu, przesączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (1,06 g, 62%).
MS-ESI: 465 [MH]+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,1-1,3 (m, 2H); 1,35-1,5 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Jest to zgłoszenie wydzielone, w którym zachowano tylko niektóre z Przykładów ze zgłoszenia macierzystego. Zachowane Przykłady są przedstawione wyżej i mają następujące numery: 1, 9, 10, 12, 30-33, 48-49, 67, 124, 126, 129, 133, 176, 237-245, 247-251, 253, 258 i 322.

Claims (4)

1. Związek 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol lub jego sól.
2. Związek 4-fluoro-5-hydroksyindol lub jego sól.
3. Związek 6-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol lub jego sól.
4. Związek 6-fluoro-5-hydroksyindol lub jego sól.
PL381995A 1999-02-10 2000-02-08 Pochodne indolu PL205557B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL205557B1 true PL205557B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=8241873

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL381995A PL205557B1 (pl) 1999-02-10 2000-02-08 Pochodne indolu
PL350565A PL199802B1 (pl) 1999-02-10 2000-02-08 Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350565A PL199802B1 (pl) 1999-02-10 2000-02-08 Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (pl)
EP (3) EP1154774B1 (pl)
JP (3) JP3893026B2 (pl)
KR (2) KR20080015482A (pl)
CN (2) CN1167422C (pl)
AT (2) ATE298237T1 (pl)
AU (1) AU763618B2 (pl)
BR (2) BRPI0017548B8 (pl)
CA (2) CA2362715C (pl)
CY (1) CY1110979T1 (pl)
CZ (3) CZ306810B6 (pl)
DE (2) DE60020941T2 (pl)
DK (2) DK1553097T3 (pl)
EE (3) EE05345B1 (pl)
ES (2) ES2351699T3 (pl)
HK (1) HK1041212B (pl)
HU (2) HU230000B1 (pl)
ID (1) ID30552A (pl)
IL (4) IL144745A0 (pl)
IS (2) IS2512B (pl)
MX (1) MXPA01008182A (pl)
NO (3) NO321604B1 (pl)
NZ (2) NZ513204A (pl)
PL (2) PL205557B1 (pl)
PT (2) PT1553097E (pl)
RU (1) RU2262935C2 (pl)
SI (2) SI1154774T1 (pl)
SK (3) SK288378B6 (pl)
TR (2) TR200102314T2 (pl)
UA (1) UA73932C2 (pl)
WO (1) WO2000047212A1 (pl)
ZA (1) ZA200106340B (pl)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US7160889B2 (en) 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2002085895A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
US7462623B2 (en) * 2002-11-04 2008-12-09 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553433A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
EP1745035A1 (en) * 2004-03-17 2007-01-24 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-dimethyl-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-{2-fluoro-5-¬3-((e)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1h-indazol-6-ylamino|-phenyl}-amide
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
KR20070073813A (ko) * 2004-09-27 2007-07-10 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 이마티닙을 포함하는 암의 병합 요법
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007015679A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2631676A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Combination of azd2171 and pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP2061469B8 (en) 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
EP2220078B1 (en) * 2007-10-29 2013-05-22 Amgen, Inc Benzomorpholine derivatives and methods of use
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
US7863283B2 (en) * 2008-01-17 2011-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
CA2740746A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and and methods of use
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (pl) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107915751A (zh) * 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
PE20191685A1 (es) 2013-03-13 2019-11-19 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2016-10-13 Lan Tech Limited Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
CA2928665A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
KR20200074179A (ko) * 2017-10-20 2020-06-24 칼라 파마슈티컬스, 인크. Ret9 및 vegfr2 억제제
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
PL4384223T3 (pl) 2021-08-13 2026-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ukierunkowujące cytotoksyczność chimery dla komórek eksprymujących ccr2
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
PL315941A1 (en) 1994-02-23 1996-12-09 Pfizer 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100681724B1 (ko) 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
CA2416525A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1167422C (zh) 2004-09-22
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
NO332895B1 (no) 2013-01-28
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
PT1154774E (pt) 2005-10-31
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
BR0008128A (pt) 2002-02-13
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
NO20013882L (no) 2001-10-09
IS8708A (is) 2008-01-25
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
PT1553097E (pt) 2010-12-13
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
HU230000B1 (en) 2015-04-28
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
EE201100025A (et) 2011-08-15
CA2362715C (en) 2010-10-19
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
NO321604B1 (no) 2006-06-12
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
CN100360505C (zh) 2008-01-09
EE200900039A (et) 2011-02-15
EE05345B1 (et) 2010-10-15
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
HU228964B1 (en) 2013-07-29
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
IL144745A (en) 2008-11-03
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
NO20052773L (no) 2001-10-09
NO331175B1 (no) 2011-10-24
IS2807B (is) 2012-09-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
ZA200106340B (en) 2002-11-01
ID30552A (id) 2001-12-20
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
HK1041212B (en) 2005-12-02
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
IL191581A0 (en) 2008-12-29
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
US8492560B2 (en) 2013-07-23
EE05708B1 (et) 2014-04-15
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
NZ513204A (en) 2004-04-30
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
US7074800B1 (en) 2006-07-11
PL350565A1 (en) 2002-12-16
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
IL191580A (en) 2011-08-31
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
CN1346271A (zh) 2002-04-24
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
IL191580A0 (en) 2008-12-29
IS2512B (is) 2009-05-15
CA2674803C (en) 2012-10-09
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
NO20111095L (no) 2001-10-09
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
NZ530832A (en) 2005-05-27
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
CN1597667A (zh) 2005-03-23
AU763618B2 (en) 2003-07-31
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
AU2447500A (en) 2000-08-29
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
EE200100409A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
JP4959049B2 (ja) 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
JP4201836B2 (ja) オキシインドール誘導体
EP0880508B1 (en) Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
JP2002527436A (ja) キナゾリン誘導体
JP2003238539A (ja) キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2000517291A (ja) ４―アニリノキナゾリン誘導体
HU229414B1 (hu) Kinazolin-származékok mint VEGF-inhibitorok, eljárás az elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
RU2196137C2 (ru) Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
HK1016607B (en) Quinazoline derivatives as vegf inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification