UA73932C2 - Похідні хіназоліну як інгібітори ангіогенезу - Google Patents

Похідні хіназоліну як інгібітори ангіогенезу Download PDF

Info

Publication number
UA73932C2
UA73932C2 UA2001096186A UA2001096186A UA73932C2 UA 73932 C2 UA73932 C2 UA 73932C2 UA 2001096186 A UA2001096186 A UA 2001096186A UA 2001096186 A UA2001096186 A UA 2001096186A UA 73932 C2 UA73932 C2 UA 73932C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
methoxy
yloxy
quinazoline
hydroxy
Prior art date
Application number
UA2001096186A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лоран Франсуа Андре Еннекен
Патрік Плє
Елейн Софі Елізабет Стоукс
Даррен Маккерречер
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA73932C2 publication Critical patent/UA73932C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Винахід відноситься до застосування сполук формули (І), де кільце С являє собою 8-, 9-, 10-, 12- або 13-членний біциклічний або трициклічний фрагмент, що необов'язково може містити 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із О, N і S; Z - -О-, -NH-, -S-, -СН2- або простий зв'язок; n складає 0-5; m складає 0-3; R2 - водень, гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілсульфаніл, -NR3R4 (де R3 і R4, що можуть бути однаковими або різними, кожен являє собою водень або С1-3алкіл) або R5Х1 (де X1 і R5 є такими, як визначено в описі; R1 - водень, оксо, галоген, гідрокси, C1-4алкокси, C1-4алкіл, C1-4алкоксиметил, C1-4алканоїл, C1-4галогеналкіл, ціано, аміно, С2-5алкеніл, С2-5алкініл, С1-3алканоїлокси, нітро, С1-4алканоїламіно, C1-4алкоксикарбоніл, C1-4алкілсульфаніл, С1-4алкілсульфініл, C1-4алкілсульфоніл, карбамоїл, N-С1-4алкілкарбамоїл, N,N-ді(C1-4алкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, N-C1-4алкіламіносульфоніл, N,N-ді(C1-4алкіл)аміносульфоніл, N-(C1-4алкілсульфоніл)аміно, N-(C1-4алкілсульфоніл)-N-(C1-4алкіл)аміно, N,N-ді(C1-4алкілсульфоніл)аміно, С3-7алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами С, C1-4алканоїламіноC1-4алкіл, карбокси або групу R56X10 (де X10 і R56 є такими, як визначено в описі); і їхніх солей при одержанні лікарського засобу, застосовуваного для досягнення антиангіогенної і/або дії, що знижує судинну проникність, у теплокровних тварин; способам одержання таких сполук, фармацевтичним композиціям, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, і сполукам формули (І). Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі інгібують дію VEGF, що є цінною властивістю при лікуванні ряду хворобливих станів, включаючи рак і ревматоїдний артрит.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних хіназоліну, способам їхнього одержання, фармацевтичним 2 композиціям, що містять їх як активний інгредієнт, способам лікування хворобливих станів, пов'язаних з ангіогенезом і/або підвищеною проникністю судин, з їхнім застосуванням як лікарські засоби і їхнє застосування при одержанні лікарських засобів, використовуваних для досягнення ангіогенної і/або знижуючої проникність судин дії в теплокровних тварин, таких як люди.
Звичайний ангіогенез (розвиток кровоносних судин) відіграє важливу роль у множині процесів, включаючи 70 розвиток ембріона, загоєння ран і кілька компонентів жіночої репродуктивної функції. Небажаний або патологічний ангіогенез зв'язаний із хворобливими станами, що включають діабетичну ретинопатію, псоріаз, рак, ревматоїдний артрит, атерому, саркому Капоші і плазмодіому (Бап еї аї.,, Ттепаз Ріагтасої!.Зсі, 16:57-66;
ЕоїЇКтап, 1995, Майште Меадісіпе 1:27-31)1. Припускають, що зміна проникності судин відіграє роль як у звичайних, так і в патологічних фізіологічних процесах |СиПпап-Воме еї аї., 1993, Епдосгіпоїоду 133: 829-837; Зепдег ей аїЇ, 1993, Сапсег апа Меїйазіазіз Кеміемув, 12: 303-324). Ідентифіковано кілька поліпептидів, що володіють активністю іп мйго, яка промотує зростання ендотеліальних клітин включаючи кислотні й основні фактори росту фібробластів (аг 8) і судинний ендотеліальний фактор росту (МЕСРБЕ).
Завдяки обмеженій експресії його рецепторів, активність фактора росту МЕСЕ, на противагу такий факторів ЕСЕ, є відносно специфічною у відношенні ейдотеліальних клітин. Недавні докази вказують, що МЕСЕ являє собою важливий стимулятор як звичайного, так і патологічного ангіогенезу Юакетап еї аї!., 1993, Епдосгіпоіоду, 133: 848-859; Коїсп еї аіЇ., 1995, Вгеаві Сапсег Кезеагспй апа Тгеайтепі, 36:139-155) і проникності судин |Соппоїїу еї аї,, 1989, 9.Віої.Спет., 264: 20017-20024)|. Антагонізм МЕС дії шляхом секвестрації (ізоляції) МЕСЕ з антитілом може привести до інгібування росту пухлини |Кігп еї аї., Майге 363: 841-844). Основний ЕСЕ (ВЕС) являє собою могутній стимулятор ангіогенезу |наприклад, Науек еї аї., 1987, Віоспет. Віорпуз.Кез.Соттип., с 44т.: 876-880) і підвищені рівні факторів ЕСЕ були виявлені в сироватці крові |Еційтоїо еї аї., Віоспет. Ге)
Віорпуз.Кевз..Соттип. 180:386-392| і сечі (Мдцуеп еї аїЇ.,, 1993, у).МайН.Сапсег Іпві. 85: 241-242) у пацієнтів, що страждають раком.
Рецепторні тирозинкінази (КТКв) важливі при передачі біохімічних сигналів через плазменну мембрану клітин. Такі трансмембранні молекули типово складаються з міжклітинного що ліганд-зв'язуючого домену, сч зв'язаного через сегмент в плазменній мембрані з внутрішньоклітинним тирозинкіназним доменом. Зв'язування со ліганду з рецептором приводить до стимуляції рецептор-асоційованої тирозинкіназної активності, що веде до фосфорилювання тирозинових залишків як рецептора, так і інших внутрішньоклітинних молекул. Такі зміни у о фосфорилюванні тирозину ініціюють сигнальний каскад, що приводить до множини клітинних відповідних се реакцій. До даного часу ідентифіковано, принаймні, дев'ятнадцять визначених підродин КТК, визначених 32 гомологією послідовності амінокислот. Одна з даних підродин у даний час охоплює Птв-подібний - тирозинкіназний рецептор. РІК або РІ, кіназний інсерційний доменвміщуючий рецептор, КОК (згадуваний також як РІК-І), Її інші Ятптв-подібні тирозинкіназні рецептори, РЕМА. Показано, що два з даних родинних КТК, НІ і
КОК, зв'язують МЕСЕ з високою афінністю |Ое мгіев еї аїЇ.,, 1992, Зсіепсе 255: 989-991); Тегтап еї аї., « 199-1586). Зв'язування МЕСЕ з даними рецепторами, експресрованими в гетерологічних клітинах, зв'язано зі З змінами статусу фосфорилювання тирозину клітинних білків і кальцієвих потоків. с Задачею даного винаходу є розробка сполук, що інгібують дію МЕСЕ, що являє собою цінну властивість при
Із» лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з ангіогенезом і/або підвищеною проникністю судин, таких як рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоші, плазмодіома, гостра і хронічна нефропатія, атерома, артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гостре запалення, надлишкове утворення рубців і спайок, ендометріоз, дисфункціональна маткова кровотеча й очні захворювання з проліферацією судин сітчатки. і Сполуки даного винаходу звичайно мають більш високу ефективність у відношенні МЕСЕ рецепторної оз тирозинкінази, чим у відношенні рецепторної тирозинкінази епідермального фактора росту (ЕСЕ). Сполуки винаходу, що були протестовані, мають таку активність у відношенні МЕСЕ рецепторної тирозинкінази, що їх о можна використовувати в кількості, достатній для інгібування МЕСЕ рецепторної тирозинкінази, при цьому не со 20 виявляючи істотної активності у відношенні ЕСЕ рецепторної тирозинкінази, Сполуки даного винаходу звичайно виявляють більш високу активність у відношенні МЕСЕ рецепторної тирозинкінази, чим у відношенні ЕСЕ К1 із рецепторної тирозинкінази, Сполуки винаходу, що були протестовані, мають таку активність у відношенні МЕСЕ рецепторної тирозинкінази, що їх можна використовувати в кількості, достатній для інгібування МЕСЕ рецепторної тирозинкінази, при цьому не виявляючи істотної активності у відношенні ЕСЕ К1 рецепторної 52 тирозинкінази,
ГФ) Відповідно до одного аспекту даного винаходу відноситься до застосування сполуки формули І: іме) 60 б5 род
Зі н (З де кільце С представляє 8, 9,10,12 або 13-членний біциклічний або трициклічний фрагмент, що може бути насиченим або ненасиченим, який може бути ароматичним або неароматичним, і який необов'язково може містити 1-3 гетероатоми, незалежно обраних із
ОМ 5; 7 представляє -О-, -МН-, -3-, -СН»-; п представляє ціле число від 0 до 5; т представляє ціле число від 0 до З; 2 представляє водень, гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С 4залкіл, С. залкокси,
С, далкілсульфаніл, -МАЗВ (де ВЗ і 27, що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє водень або сч
С. залкіл)у або ЕХ! (де Х" представляє простий зв'язок, -О-, -СН 5-, - ОС(О)-, -С(0)-, -5-, -50-, -505-, -МАЗС(О), (8) -ск(Оо)ме 7, -302М8-, -МАКЗ805- або -МАЕ О-(де 5, Кк", К8, КЗ ї К"О кожен незалежно представляє водень, С чі 3 алкіл або С. залкоксиС» залкіл) і 2? вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: 1) водень, оксиранилС.. далкіл або С. 5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним Ге однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, хлору, брому й аміно; со 2) Сівалкілх?С (08 (де Х? представляє -О- або -МЕ "(де КК? представляє водень, С 1злкіл або
С. залкоксиСо залкіл) і К"! представляє С ..залкіл, -МА"ЗВ' або -ОК"З (де КЗ, КЛ її Вб, що можуть бути ме) однакові або різні, кожен представляє водень, С. .5алкіл або С. залкоксиС» залкіл)); со зв 3) Сі валкілх ЗВ? (де ХЗ представляє -О-, -5-, -80-, -80 5-, -ОС (0)-, -МА!"с(0)-, - (ОМ 8-, -5О2МВ 5., ча -МАК2050.- або -МЕ2!-(де В", Вб, в'9, во | в?!, кожен, незалежно представляє водень, Си 43 алкіл або
С. залкоксиС».залкіл) і К'9, циклогексил або 4-6 членну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С..залкільна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, « гідрокси, галогену і С-.лалкокси, і зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступники, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..4ціаноалкілу, С.лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. далкокси, С..алкоксисС. лалкілу, - с С. лалкілсульфонілС і. далкілу, С..лалкоксикарбонілу, Сіаміноалкілу, С..алкіламіно, ди(С.-.іалкіл)аміно, "з С) далкіламіносС .4алкілу, ди(С. далкіл)амінос 4.лалкілу, С. .лалкіламінос 4 лалкокси, ди(С..4алкіл) аміноС. далкокси " і групи -(-0-)КС..далкіл)укільцеюО (де Її представляє 0, або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С. лалкілу)); - 4) Сі валкілХх "Сі валкілХ "В? (де Х" і ХУ, що можуть бути однаковими або різними, представляють, кожен, -О-, сю -85-, -ВО-, -505-, -МА?Зс(0)-, -(О)МА2-, -8О2МЕ25-, -МЕ26805- або -МВ?"-(де КЗ, В? 5, бі В, кожен, незалежно представляє водень, С 4.3 алкіл або С. залкоксиС» залкіл), а К представляє водень, С.4.з3 алкіл або ік Сі залкоксиС» залкіл); со 20 228 (де Е28 представляє 4-6-ч-ленну насичену гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з ОО, З і М, зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 їз заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.ціаноалкіла, С.алкілу, С. лгідроксиалкілу,
Сілалкокси, С..алкоксиС.іалкілу, С..алкілсульфонілС алкілу, С..алкоксикарбонілу, С. .аміноалкілу,
С. далкіламіно, ди(С. лалкіл) аміно, С. далкіламінос далкілу, ди(С. далкіл)амінос 4 лалкілу, 25 С. лалкіламіноС 1.далкокси, ди(С. лалкіл)аміноС у.лалкокси і групи. -(-0-)(С..далкіл)укільцеО (де ї представляє 0
ГФ) або 1, д представляє ОО або 1, і кільце ЮО представляє 4-6б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька о заступників, обраних з С. залкілу)); 6) Сі валкілк 28 (де К28 такий, як визначено раніше); 60 й що й 7) Со валкенілі: 29 (де К?8 такий, як визначено раніше); 8) Со валкініл: 78 (де 28 такий, як визначено раніше); 9) 229 (де К?? представляє піридонову групу, фенільну групу або 5-б--ленну ароматичну гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-3-гетероатомами, обраними з О, 5 і М, зазначена піридонова, 65 фенільна або ароматична гетероциклічна група може містити до 5 заступників, обраних з гідрокси, галогену, аміно, С..алкілу, С-.лалкокси, С..лгідроксіалкілу, С..4аміноалкілу, С.і.лалкіламіно, С. лгідроксіалкокси, карбокси,
трифторметилу, ціано, -С(О)МАЗВ, «Ме с(0О833 (де ЗО, ВЗ, в і 33, що можуть бути однаковими або різними, кожен, незалежно представляє водень, С .далкіл або Сідалкокси Созалкіл) і групи --0-ЖС. алкіл)дкільцеО (де Її представляє 0 або 1, уд представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С..далкілу)); 10) С далкілЕ 29 (де К?9 такий, як визначено раніше); 11) Со валкеніл 2? (де К?9 такий, як визначено раніше); 12) Со валкінілі 9 (де К?9 такий, як визначено раніше); 13) Сі валкілхУК9 (де ХУ представляє -О-, -5-, -30-, -505-, -«МАС(0)-, -«ОС(О)МАЗ-, -5802М35-, -МАЗ/505- або -МЕЗ8(де З 5 Зб З їі вк кожен, незалежно представляє водень, С 43 оалкіл або
С, далкоксисС,, залкіл), і 829 є таким, як визначено раніше); 14) Со валкенілх "29 (де Х" представляє -О-, -5-, -50-, -505-, -«МКЗ9С(0)-, - УЧОМА-, -502МЕ71-, -МА"2505- 75 або -МЕЗ(де Б ВО В', ' ї В, кожен, незалежно представляє водень, С 33 алкіл або
С, далкоксисС, залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); 15) Со валкінілЛх?Е?9 (де ХУ представляє -О-, -5-, -50-, -805-, -МВ""С(0)-, -С(О)МАЕ-, -ВО2М5-, -МВ77805- або -МЕЗ(де В, в, б, дл ії вк'8, кожен, незалежно представляє водень, С 43 оалкіл або
С, далкоксисС,, залкіл), і 829 є таким, як визначено раніше); 16) Сі лалкілХх УС. далкілІК?? (де ХЗ представляє -О-, -5-, -50-, -50 5-, -МА"ЗС(0)-, -«С(О)МАО-, -802МА-, -МАК52505- або -МЕЗ (де Б"? 50 ве, 5? | 53 кожен, незалежно представляє водень, Си 43 алкіл або
С. залкоксиС».залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); 17) С. далкілХ "С. далкілі: 29 (де ХУ і Е?8 є такими, як визначено раніше); сч 29 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, (У обраними з о гідрокси, фтору, аміно, С.ідалкіламіно, М,М-ди (С..лалкіл)яаміно, аміносульфонілу, - М-
Сі далкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл) аміносульфонілу; 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, сч обраними з сгідрокси, фтору, аміно, С.ідалкіламіно, М,М-ди(Сі.лалкіл) аміно, аміносульфонілу,
М-С4.4алкіламіносульфонілу і М,М-ди(С.4.4алкіл)яаміносульфонілу; со 20) Со валкенілх УС. далкілі: 28 (де Х? і Е28 є такими, як визначено раніше); Ф 21) Со валкінілХ УС. далкілЕ: 29 (де Х? і 228 є такими, як визначено раніше); і 22) Сі.далкілт 91 (С. далкіл) у (ХУ) 85 (де Х? є таким, як визначено раніше, д складає 0 або 1, г складає 0 о 3з5 або 1, а Б ї Е»5, кожний, незалежно, вибирають з водню, С..залкілу, циклопентилу, циклогексилу і 4-б6--ленної /-|ч« насиченої гетероциклічної групи з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С. залкільна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і С-.лалкокси, і зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано., С..4ціаноалкіла, С. .залкілу, «
С. лгідроксіалкілу, С.алкокси, С.і.лалкоксиС. алкілу, С.і.алкілсульфонілС. залкілу, С..4алкоксикарбонілу,
Сі даміноалкілу, С. лалкіламіно, ди(С. лалкіл)аміно, Сі далкіламіно С. лалкілу, ди (С. алкіл)амінос далкілу, - с С. лалкіламіноС 1.далкокси, ди(С. лалкіл)аміноС у.лалкокси і групи. -(-0-)(С..далкіл)укільцеО (де ї представляє 0 а або 1, д представляє ОО або 1, і кільце ЮО представляє 4-6б--ленну насичену гетероциклічну групу з "» 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і МУ, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С. далкілу) за умови, що КЕ?" не може представляти водень); і додатково, де будь-яка С..залкільная, Со. 5алкенільна або С». 5алкінільна група в ВХ! може містити один або і декілька заступників, обраних з гідрокси, галогену й аміно); оз в! представляє водень, оксо, галоген, гідрокси, С 4лалкокси, Сі далкіл, Сі даалкоксиметил, Су лалканоїл, со С. дгалогеналкіл, ціано, аміно, Совалкеніл, Сорвалкініл, С. залканоїлокси, нітро, С. 4алканоїламіно,
С. далкоксикарбонил, С. залкілсульфаніл, Сі залкілсульфініл, Сі залкілсульфоніл, | карбамоїл, (95) М-С. далкілкарбамоїл, М,М-ди (С..далкіл) карбамоїл, аміносульфоніл, М-С4 далкіламіносульфоніл, "з М, М-ди(С 4 залкіл) аміносульфоніл, М-(С. залкілсульфоніл) аміно, М-(С. лалкілсульфоніл)-м-(С 1 далкіл)аміно,
М,М-ди (С..лалкілсульфоніл)аміно, Сз7алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами С,
С. далканоїламіноС 1.4алкіл, карбокси або групу КРЄХ79 (де ХО представляє простий зв'язок, -О-, -СН о-, вв ТОФ(0)-, -Ф(0)-, -5-, -50-, -ЗО»», -МЕУ7С(О), -С(О)МеЗ8, -ВО2Ме-, -МА 5080 -або-МЕ 91-(де 9", 898, 859, ро дб кожен, незалежно, представляє водень, С 4.3 алкіл або С.ізалкоксиС»залкіл), і доб вибирають з однієї з
Ф, наступних двадцяти двох груп: ко 1) водень, оксиранілС..лалкіл або Сі 5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, хлору, брому й аміно; во 23 Сі валкілх С(00892 (де Х"! представляє -О- або -МЕ УЗ(де К9З представляє водень, С 43 алкіл або
С. залкоксиСо залкіл) і 192 представляє С /залкіл,. -МАВО5 або «ОКО (де кб, б і об, що можуть бути однакові або різні, кожен представляє водень, С. 5алкіл або С. залкокси С» залкіл)); 3) Сі валкілХх "757 (де Х"? представляє -О-, -5-, -50-, -5805-, - ОС (0)-, -В 88Сс(0)-, - С(О)МЕ 95-, -802М8.79-, -МВ. п805- або -МК 7-(де БК98 В вл Вл ої К", кожен, незалежно, представляє водень, С 13 алкіл або 65 С. залкоксиС».-залкіл) і 2597 представляє водень, С.з алкіл, циклопентил, циклогексил або 4-6 членну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С..залкільная група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і може містити 1 або 2 заступника, обрані з оКсО, гідрокси, галогену, ціано, С. аціаноалкілу, С. лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. лалкокси, 0 СідалкоксиСіалкілу, С..алкілсульфоніле 4.далкілу, Сі далкоксикарбонілу, С..аміноалкілу, С..4алкіламіно, ди(С 4 лалкіл)аміно, С. далкіламінос далкілу, ди(С. лдалкіл)амінос 4. далкілу, С. лалкіламіносС далкокси, ди(С у далкіл)амінос у .далкокси і групи -(-О-) ; (Сі далкіл)укільцеО (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з
О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С. лалкілу)); 70 4) Су валкілх 1ЗС4 валкілх "В З (де Х"З ї Х"Я, що можуть бути однаковими або різними, представляють, кожний -о-, -5-, -БО-, -505-, -МК "С(0)-, -«С(О)МА 75-, -БОМА 79-, -МА /7805- або -МА 8-(де В", К 5, б, в/в, кожен, незалежно представляє водень, С 4залкіл або Сі. залкоксиСо залкіл), а Б'З представляє водень, С 43 алкіл або Сі залкокси С» залкіл); 5) КЕ (де К"? представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 72 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з О, 5 і М, зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..ціаноалкілу, С.алкілу, Сі .лгідроксіалкілу,
Сілалкокси, С..алкоксиС.іалкілу, С..алкілсульфонілС алкілу, С..алкоксикарбонілу, С. .аміноалкілу,
С. далкіламіно, ди(С..лалкіл)аміно, С. далкіламінос далкілу, ди(С. далкіл)амінос 4 лалкілу,
С. лалкіламіноС 1.далкокси, ди(С. лалкіл)аміноС у.лалкокси і групи. ---0-ЖС. далкіл)дкільцеО (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце ОО представляє 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С. залкілу)); 6) Сі валкілЕ. У (де К " такий, як визначено раніше); зв 7) Со валкенілік "? (де К З такий, як визначено раніше); сч 8) Со валкінілії "У (де К У такий, як визначено раніше); (о) 9) 80 (де КЗО представляє піридонову групу, фенільну групу або 5-б--ленну ароматичну гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-3-гетероатомами, обраними з О, 5 і М, зазначена піридонова, фенільна або ароматична гетероциклічна група може містити до 5 заступників, обраних з гідрокси, галогену, с зо аміно, С..далкілу, Сі-далкокси, С. гідроксіалкілу, Су .4аміноалкілу, С. далкіламіно, С. «гідроксіалкокси, карбокси, трифторметилу, ціано, -С(О)МЕ8'в82, -МА8Зс(0)884- (де 81, 82, 83 | 8. що можуть бути однаковими або о різними, кожен, незалежно представляє водень, С 4,4 алкіл або С.ізалкоксиСозалкіл) і групи Ф --0-ЖС. лалкіл)укільцеО (де ї представляє 0 або 1, уд представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-б-членну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група о може містити один або декілька заступників, обраних з С. лалкілу)); - 10) С. валкілк 99 (де КО такий, як визначено раніше); 11) Со валкенілі: 99 (де КЗ такий, як визначено раніше); 12) Со валкінілЕ 29 (де К9О такий, як визначено раніше); « 13) Сі валкілх "7280 (де Х"З представляє -О-, -5-, -30-, -505-, - МА 85с(0)-, - С(О)М86-, -502Ме87-, -МА88805- - 70 або -мве8. (де К85 86 8", 88 | 89 кожен, незалежно представляє водень, С 43 алкіл або с С, далкоксисС,, залкіл), і 280 є таким, як визначено раніше); ;» 14) Со валкенілх ЗЯ8О (де Х'З представляє -О-, -5-,-30-, -50 5-, -МАТОС(0))-, -«С(О)МУ-, -502М92., -МА2У3502- або -МКУ7- (де КО, 91, 2, УЗ І З кожний незалежно представляє водень, Си /залкіл або
С. далкокси Со залкіл), і 80 є таким, як визначено раніше); і 15) СовалкінілХх "ВЗ (де Х"/ представляє -О-, -5--50-, -50 5-, -МАЗ5с(0)-, -С(О)МЕУ9-, -505М8, (9) -МЕ98502- або -МЕЗ-(де БК95, Зб ВУ, тв | ВР? кожен, незалежно представляє водень, С 4залкіл або о С. далкоксиС» залкіл), і 299 є таким, як визначено раніше); 16) Сі. лалкілх "С. лалкілі: 99 (де Х"З представляє -О-,-5-, -80-, -5О5-, -МА бос(0)-, «-«С(О)МА 91. -8О2М 192. о -МА 93502- або -МЕ'94. (де КО, Вот, до, ВОЗ | 794, кожен, незалежно представляє водень, С залкіл або
Ко) С. далкоксиС» залкіл), і 280 є таким, як визначено раніше); 17) С. далкілх "С. далкілЕ У (де ХВ ї В З є такими, як визначено раніше); 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, Сідалкіламіно, М,М-ди (С-.алкіл) аміно, аміносульфонілу,
ГФ) М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл)аміносульфонілу; кю 19) Сг-валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з сгідрокси, фтору, аміно, С.ідалкіламіно, М,М-ди(Сі.лалкіл) аміно, аміносульфонілу,
М-С4.4алкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..4алкіл) аміносульфонілу; бо 20) Со валкенілх "ЗС. далкілЕВ "У (де Х"З і 2 є такими, як визначено раніше); 21) Со валкінілх 1ЗС. далкілВ У (де ХВ ї В 9 є такими, як визначено раніше); і 22) Сі лдалкілік "О5(С. далкіл),(Х 9)ут 95 (де Х"З є таким, як визначено раніше, х складає 0 або 1, у складає
О або 1, а "95 ї "96, кожен, незалежно, вибирають з водню, С. залкілу, циклопентилу, циклогексилу і 65 4-6--ленної насиченої гетероциклічної групи з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, З і М, зазначену
Су залкільна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і Сі лалкокси, і зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.4.4ціаноалкілу,
С. далкілу, С. лгідроксіалкілу, С. лалкокси, С. лалкоксиС .лалкілу, С. лалкілсульфоніл С. лалкілу,
С. лалкоксикарбонілу, С. даміноалкілу, С. лалкіламіно, ди(С. лалкіл)аміно, С. далкіламінос 4. далкілу,
ВИ(Су-лалкіл)аміносС 4 далкілу, С. лалкіламіносС у далкокси, ди(С. лалкіл)амінос 4 далкокси і групи --0-ЖС. лалкіл)укільцеО (де ї представляє 0 або 1, уд представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-б-членну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С. далкілу) за умови, що К"О5 не може представляти водень); 70 і додатково, де будь-яка С. 5алкільна, Со. залкенільна або С» в5алкінільна група в Хо може містити один або декілька заступників, обраних з гідрокси, галогену й аміно); або його солі, або його пролікового засобу, наприклад, складного ефіру або аміду, для одержання лікарського засобу, призначеного для досягнення антиангіогенної дії і/або зниження проникності судин у теплокровних тварин, таких як люди.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до застосування сполук формули І: ро
Що й нн в с
І
. яд НИ со де кільце С представляє 9-10--ленний біциклічний фрагмент, що може бути насиченим або ненасиченим, який може бути ароматичним або неароматичним, і який необов'язково може містити 1-3 гетероатоми, (о) незалежно обраних ізО, М і 5; 2 представляє -О-, -МН-, -5-, -СНо-; со
Ге представляє водень, оксо, галоген, гідрокси, С 4.лалкокси, С..залкіл, Сі лалкоксиметил, С. лалканоїл, -
С. дгалогеналкіл, ціано, аміно, Совалкеніл, Сорвалкініл, С. залканоїлокси, нітро, С. 4алканоїламіно,
Сі далкоксикарбоніл, С. далкілсульфаніл, С. далкілсульфініл, С. далкілсульфоніл, карбамоїл,
М-С..лалкілкарбамоїл, М,М-ди(С.. далкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, М-С4 далкіламіносульфоніл, «
М,М-ди(С 4.далкіл)аміносульфоніл, ІМ-(С4 далкілсульфоніл)аміно, ІМ-(С.4.лалкілсульфоніл)-М-(С 4 далкіл)аміно, 40. МуМ-ди (Сі далкілсульфоніл)аміно або Сз /7алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами С, З с п представляє ціле число від 0 до 5; "» т представляє ціле число від 0 до З; " 2 представляє водень, гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С 4залкіл, С. залкокси, 15 С, далкілсульфаніл, -МАЗВ (де ВЗ і КЕ", що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє або водень - С. залкіл)у або ЕХ! (де Х" представляє простий зв'язок, -О-, -СН 5-, - ОС(О)-, -С(0)-, -5-, -50-, -505-, -МАЗС(О), -ск(Оо)ме 7, -302М8-, -МАКЗ805- або -МАЕ О-(де 5, Кк", К8, КЗ ї К"О кожен незалежно представляє водень, С чі 3 о алкіл або С. залкокси Со залкіл), і КЕ? вибирають з однієї з наступних двадцяти однієї групи: (Се) 1) водень або С..5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома с 50 групами, обраними з гідрокси, фтору й аміно; 23 СілалкілЛХ?С(О)В"! (де Х? представляє -О- або -МЕ "7-(де ВК? представляє водень, Си3 алкіл або г» С. залкокси Со-залкіл) і К"! представляє С /залкіл, -МК'ЗВ" або -ОВК'З (де КЗ, В" її в'я, що можуть бути однакові або різні, кожний представляє водень, С. 5алкіл або С. залкокси С» залкіл)); 3) Сі валкілхЗВ З (де ХЗ представляє -О-, -5-, -50-, -5О 5-, -ОС(0)-, -МА"С(0)-, -С(О)МЕ8-, -802М-, -М2?9502- або -МК?"-(де К"", "8, "У, ВО Її "7, кожен, незалежно представляє водень, Си 43 алкіл або
Ф) С. залкокси Со-залкіл), і 25 представляє водень, С. залкіл, циклопентил, циклогексил або 5-6 членну насичену ко гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С..залкільная група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і Сі.далкокси, і зазначена циклічна група може бо містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, Сі лалкілу, С. л«гідроксіалкілу і С. алкокси); 4) Су валкілх "С. валкілХ "222 (де Х" і ХУ, що можуть бути однаковими або різними, представляють, кожен, -О-, -8-, -5БО-, -805-, -МК?ЗС(0)-, -(О)МА2-, -5025МЕ25-, -МА?6505- або -МК?"-(де КЗ, В, 5, бі В, кожен, незалежно представляє водень, С. з алкіл або Сі залкоксиС» залкіл), а В? представляє або водень С залкіл); 5) З (де Е?9 представляє 5-6--ленну насичену гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-2 бо гетероатомами, обраними незалежно з ОО, З і М, зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..ціаноалкілу, С.алкілу, Сі .лгідроксіалкілу,
Сі далкокси, С. далкоксисС и лалкілу, Сі лдалкілсульфоніло 4. далкілу); 6) Сі валкилЕ: 29 (де К?29 такий, як визначено раніше); 7) Со валкенілі: 29 (де К?8 такий, як визначено раніше); 8) Со валкінілк 78 (де К8 такий, як визначено раніше) 9) 229 (де К?? представляє піридонову групу, фенільну групу або 5-б--ленну ароматичну гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-3-гетероатомами, обраними з 0, 5 і М, зазначена піридонова група може містити до 5 заступників у доступного атома вуглецю, обраних з гідрокси, галогену, аміно, С..лалкілу, 70 С. далкокси, Сі «гідроксіалкілу, Сі даміноалкілу, С. лалкіламіно, С. лгідроксіалюокси, карбокси, трифторметилу, ціано, -С(О)МАЗОВ31, -Ме32Сс(О833 (де ЗО, ВЗ, т і 33, що можуть бути однаковими або різними, кожен, незалежно представляє водень, С..далкіл або С. залкоксиС» залкіл)); 10) Су валкілЕ 29 (де К?9 такий, як визначено раніше); /5 11) Со валкеніл 2? (де К?9 такий, як визначено раніше); 12) Со валкінілі 9 (де КО такий, як визначено раніше); 13) Сі валкілхУв?з (де ХУ представляє -О-, -5-, -50-, -505-, -МЕ и С(0)-, -С(О)МЕЗ5-, -502МЕ35-, -МАЗ7805- або -МЕЗ8(де З 5 Зб З їі вк кожен, незалежно представляє водень, С 43 оалкіл або
С, далкоксисС,, залкіл), і 829 є таким, як визначено раніше); 14) Со валкенілх "29 (де Х" представляє -О-, -5-, -50-, -505-, -«МКЗ9С(0)-, - УЧОМА-, -502МЕ71-, -МА"2505- або -МЕЗ(де КЗЗ, вл, в', в' і ВЗ, кожен, незалежно представляє водень, С 43 оалкіл або
С, далкоксисС,, залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); 15) Со валкінілх в? (де ХУ представляє -О-, -5-, -50-, -5О02-, -МА"!С(0)-, -«О4(О)МА"2-, -802М о. -МВ80- с або -МЕКЗ(де В, ВЗ, б вл ії вк кожен, незалежно представляє водень, С 43 оалкіл або о
С, далкоксисС,, залкіл), і 829 є таким, як визначено раніше); 16) Сі залкілХх УС. залкілк?? (де ХО представляє -О-, -5-, -50-, -50 5-, -МА"ЗС(0)-, -«С(О)МАО-, -802МА-, -МАК52505- або -МЕЗ (де Б"? 50 ве, 5? | вЗ3З кожен, незалежно представляє водень, Си 43 алкіл або сч зо С. залкоксиС».залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); 17) С. залкілХх? С. залкілк 28 (де ХУ і Е28 є такими, як визначено раніше); о 18) Совалкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, Ф) обраними з сгідрокси, фтору, аміно, С.ідалкіламіно, М,М-ди(Сі.лалкіл) аміно, аміносульфонілу,
М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл)аміносульфонілу; о 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, че обраними з гідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М,М-ди(С..лалкіл)аміно, аміносульфонілу,
М-С4.4алкіламіносульфонілу і М,М-ди(С.4.4алкіл)яаміносульфонілу; 20) Со валкенілх У С. залкілЕ 29 (де ХУ і Е28 є такими, як визначено раніше); « 21) Со валкінілХ У С. далкілЕ 28 (де ХІ ії Е28 є такими, як визначено раніше); або його солей і пролікових засобів, наприклад, складних ефірів, амідів або сульфідів, для одержання З с лікарського засобу, призначеного для досягнення антиангіогенної дії і/або зниження проникності судин у "» теплокровних тварин, таких як люди. " Переважно кільце С представляє 9-10--ленний ароматичний біциклічний фрагмент, що необов'язково може містити 1-3 гетероатоми, незалежно обраних із О, М і 5.
Більш переважно кільце С представляє 9-10--ленний гетероароматичний біциклічний фрагмент, що містить і 1-3 гетероатоми, незалежно обраних ізо, М і 5. оо Зокрема, кільце С представляє 9-10--ленний гетероароматичний біциклічний фрагмент, що містить 1 або 2 атоми азоту. со Відповідно до одного аспекту даного винаходу кільце С представляє 9-ч-ленний гетероароматичний с 20 біциклічний фрагмент, що містить 1 або 2 атоми азоту, наприклад, індоліл.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу кільце С представляє 10-членний гетероароматичний г» біциклічний фрагмент, що містить 1 або 2 атоми азоту, наприклад, хінолініл.
Конкретно, кільце С представляє індоліл або хінолініл.
Переважно 7 представляє -О-, -МН-, -5- або простий зв'язок. 29 Більш переважно 7 представляє -О-, -МН-, -5-.
ГФ! Переважно ХО представляє простий зв'язок, -О-, -5-, -МА 5/с(0)-, -М9505- або -МЕ (де КР", в | в, юю кожний, незалежно представляє водень, С. оалкіл або С. оалкоксіетил.
Переважно, ХО представляє простий зв'язок, -О-, -3-, -МА?"С(0)-, -МВ950-(де КУ" їі Кк, кожен, незалежно представляє водень або С. оалкіл) або МН. 60 Більш переважно Х 9 представляє -О-, -5-, -МА?"С(0)- (де ВУ" представляє водень або С. оалкіл) або МН.
Зокрема, ХО представляє -О- або -МА У" С(0)- (де 2" представляє або водень С. »алкіл), більш конкретно -0- або -МНОО-, особливо -О-.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу хо представляє -О- або простий зв'язок. 65 Переважно Х"? представляє -О-, -5-, -50-, -505-, - МА 8С(0)-, -МА 505- або -МА "(де ВК, К'/івВ/, кожний, незалежно представляє водень, С..2алкіл або С..оалкоксіетил.
Переважно, Х"? представляє -О-, -5-, -50-, -505- або -МКЕ?- (де ЕК"? представляє водень, С. оалкіл. або
С. воалкоксіетил).
Більш переважно Х 9 представляє -О-, або -МА "-- (де К "7 представляє водень або С. галкіл).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу Х"? представляє -О-, -505-, -«МК"1505- або -МА "-(де КЕ" і
В", кожен, незалежно представляє водень, С. .гоалкіл або С. »алкоксіетил)
Переважно Х "З представляє -О-, -5- або -«МА 104. (де К"94 представляє водень, Сі оалкіл або С. »алкоксіетил).
Переважно Х "З представляє -О- або -МА 94. (де К"9Я представляє водень або С. гоалкіл). 70 Відповідно до іншого аспекту даного винаходу Х"? представляє -О-, -« (ОМА 91. або -МА (де В'ОТ дя, кожен, незалежно представляє водень або С. »алкіл).
Переважно, К9" представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. зціаноалкілу, С.залкілу, С. згідроксіалкілу, С.ізалкокси, С. оалкоксис. залкілу, 75 Сігалкілсульфоніле 4 залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
С) залкіламіносС . залкілу, ди (С. залкіл)-амінос 4 залкілу, С. залкіламіносС. залкокси, ди(С у залкіл)аміносС /.залкокси і групи -(-0-Ж(С. залкіл)укільцеО (де ї представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з
О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу).
Переважно, во представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, імідазолідиніл, азетидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано,
С. зціаноалкілу, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. г2алкоксисС. залкілу,
Сі галкілсульфоніле / залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
С) залкіламіносС . залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4 залкілу, Сі залкіл-аміноСі залкокси, СМ дДИ(Сізалкіл)аміносС /.залкокси і групи -(-О-) ; (С. залкіл)укільцеО (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або о 1, і кільце О представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу).
Більш переважно, Ге представляємо піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або с тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, со
С. зціаноалкіла, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. г2алкоксисС. залкілу,
Сі галкілсульфоніле / залкілу, Сі залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ди(Сізалкіл)аміну, Ф3
С. залкіламіносС . залкілу, ди(Су залкіл)амінос 4.залкілу, Сі залкіламіноС.. залкокси, ди(С. залкіл)аміносС 4. залкокси со і групи -(-0-) ; (Су.залкіл) у кільце О (де 7 представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце О представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і ї- тіоморфоліно).
Зокрема, во представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з групи -(-О-) ; (Сі залкіл)укільцеО (де 7 представляє 0 « або 1, д представляє 0 або 1, і кілауце ОО представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно). З с Переважно, ее представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, імідазолідиніл, азетидиніл, морфоліно з» або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано,
С. зціаноалкілу, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. г2алкоксисС. залкілу,
Сі галкілсульфоніле / залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
С. залкіламіносС . залкілу, ди(Су залкіл)амінос 4.залкілу, Сі залкіламіноС.. залкокси, ди(С. залкіл)аміносС 4. залкокси і і групи -(-О-) г (С.-залкіл)у кільцеО (де 7 представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1 і кільце О представляє оз гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з ї-о С. залкілу). (95) 50 Більш переважно, в представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або "з тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано,
С. зціаноалкіла, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. г2алкоксисС. залкілу,
Сі галкілсульфоніле / залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
С. залкіламіносС . залкілу, ди(Су залкіл)амінос 4.залкілу, Сі залкіламіноС.. залкокси, ди(С. залкіл)аміносС 4. залкокси і групи -(-О0-) 7 (С..залкіл)укільцеО (де 7 представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце ОО представляє
ГФ) гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і 7 тіоморфоліно).
Зокрема, ее представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, бо Зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з групи -(-0-) г (С/.залкіл) дкільцеО (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кілауце ОО представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
Переважно, КО» і к/96 кожен, незалежно, представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступника, 65 обрані з ооксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкілу, С.залкілу, С. згідроксіалкілу, Сі-залкокси,
Сі галкоксисС 4 залкілу, С. »алкілсульфонілс 4 залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно,
ди(С 4 залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС. залкокси, ди(С у залкіл) аміноС. залкокси і групи --0-ЖС.залкіл) дкільцеБ (де ї представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з
О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу).
Переважно, 205 і вл06 кожен, незалежно, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з ооксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкілу, С.залкілу, С. згідроксіалкілу, Сі-залкокси,
Сі галкоксисС 4 залкілу, С. »алкілсульфонілс 4 залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, 70. ди(Сі-залкіл)аміно, Сі залкіламінос 4 залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4 залкілу, Сі залкіламіносС. залкокси, ди(С у залкіл)аміносС /.залкокси і групи -(-0-) ; (Сі.залкіл) дкільцеО (де 7 представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце О представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу).
Більш переважно, Б'О5 | 796 кожен, незалежно, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. зціаноалкілу, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, Сі залкокси, С. »алкоксисС». залкілу,
Сі галкілсульфоніле / залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
С. залкіламіносС. залкілу, ди(Суі залкіл)амінос 4 залкілу, Сі залкіламіносС. залкокси, ди(Су залкіл)амінос 4 залкокси і групи -(-0-) ; (С4.залкіл) дкільцеЮ (де Її представляє 0 або 1, 9д представляє 0 або 1, і кільце ОО представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
Зокрема, К"О5 ії К706 кожен, незалежно, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 71 або 2 заступника, обрані з групи С -(-0О-ЖКС. залкіл) дкільцеО (де ї представляє 0 або 1, 9д представляє 0 або 1 і кільце Ю представляє о гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
Переважно, в! представляє оксо, галоген, сгідрокси, С .алкокси, С.лалкіл, С. лалкоксиметил,
С. далканоїл, Су лгалогеналкіл, ціано, аміно, Со 5елкеніл, Со. Балкініл, Су. залканоїлокси, нітро, С. лалканоїламіно, с
С. лалкоксикарбонил, С. лалкілсульфаніл, С. далкілсульфініл, С. лалкілсульфоніл, карбамоїл, «з
М-С..лалкілкарбамоїл, М,М-ди(С. лалкіл) карбамоїл, аміносульфоніл, М-С4.дсульфоніл,
М-(Сі далкілсульфоніл)аміно, /М-(С- лалкілсульфоніл) /-М-(С. лалкіл)аміно, /М,М-ди(С. далкілсульфоніл)аміно, о
Сз талкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами С, С у лалканоїламіноС і далкіл, карбокси або «9 зво ТРУПУ ВХ (де Х"9 є таким, як визначено раніше, а 2? вибирають з однієї з наступних дев'яти груп: ча 1) Сі валкілХх "267 (де Х"? і 57 є такими, як визначено раніше); 2) В (де К З такий, як визначено раніше); 3) Сі валкілЕ "УЗ (де КО такий, як визначено раніше); 1-5 « 4) Со валкенілЕї "У (де К З такий, як визначено раніше); 5) Со валкінілЕї "У (де К У такий, як визначено раніше); т с 6) Сі.залкілх 8С. залкіл! "З (де Х"В | ЕК є такими, як визначено раніше); » 7) Со валкенілх 18С. далкілЕ. У (де ХВ | 2 є такими, як визначено раніше); 8) Со валкінілх "ЗС.-лалкілВ "У (де Х "8 і В У є такими, як визначено раніше); 15 9) Сі-залкіл "б5(С. залкіл)х(Х 79)у В 196 (де ХВ, х, у, 795 ; В 105 є такими, як визначенораніше); -І і додатково, де будь-яка С. 5алкільна, Со. залкенільна або С» в5алкінільна група в Хо може містити один або декілька заступників, обраних з гідрокси, галогену й аміно, о за умови, що коли Х "9 представляє простий зв'язок, КУ не є В), (се) Переважно в! представляє оксо, галоген, гідрокси, С 4»оалкокси, С.і»оалкіл, С. оалкоксиметил, с 50 С. залканоїл, Су огалогеналкіл, ціано, аміно, Со далкеніл, Со далкініл, Со залканоїлокси, нітро, Со залканоїламіно,
С. гзалкоксикарбоніл, С. »залкілсульфаніл, С. галкілсульфініл, С. »залкілсульфоніл, карбамоїл,
ІК) М-С..»алкілкарбамоїл, М,М-ди(С. оалкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, М-С4 галкіламіносульфоніл,
М,М-ди(С4.2алкіл) аміносульфоніл, М-(С.4 гзалкілсульфоніл) аміно, М-(С4 2галкілсульфоніл)-М-(С 4 »2алкіл)аміно або Сз 7 алкіленовий ланцюг, зв'язаний з двома кільцевими атомами С. 99 Більш переважно, в представляє оксо, гідрокси, С. г2алкокси, трифторметил, ціано, нітро, Со залканоїл.
ГФ) Зокрема, ВЕ! представляє метил, етил, трифторметил або галоген. 7 Конкретно, КЕ! представляє метил, фтор, або хлор бром, більш конкретно, метил або фтор.
Переважно, п представляє ціле число від 0 до 3. во Більш переважно, п складає 0, 1 або 2.
Переважно, т представляє ціле число від 0 до 2, більш переважно 1 або 2, найбільше переважно 2.
Переважно, Х' представляє простий зв'язок, -О-, -5-, -М 9С(0)-, -МА?80»5- або -МКЕО-(де К.В ії во, кожен, незалежно, представляє водень, С..2алкіл або С. оалкоксіетил).
Переважно, Х' представляє простий зв'язок, -О-, -3-, - МЕ 5С(0)-, -МК?50»- (де КУ і, кожний, незалежно, 65 представляє водень або С. оалкіл) або МН.
Більш переважно, Х" представляє -О-, -5-, - МВ С(О)- (де Е? представляє водень або С. галкіл) або МН,
Зокрема, Х" представляє -О- або - МЕ 9С(0)- (де В.? представляє або водень С. »оалкіл), більш конкретно -0- або -МНОО-, особливо -О-.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу Х! представляє -О- або простий зв'язок.
Переважно, Х? представляє -О- або -МА 12- (де КЕ"? представляє водень, Сі оалкіл або С. »алкоксіетил).
Переважно, ХЗ представляє -О-, -5-, -50-, -50 5-, -«МА!"С(0)-, -МА?0502- або -МК?!- (де КЕ", КО і В, кожний, незалежно, представляє водень, С. гоалкіл або С. галкоксіетил).
Переважно, ХО представляє -О-, -5-, -50-, -805- або -МЕ?!- (де БК?! представляє водень, С 1оалкіл або
С. озалкоксіетил). то Більш переважно, Х? представляє -О- або -«МЕ?-(де ЕК?! представляє водень або С. гоалкіл).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу Х? представляє -О-, -305-, -МК?980»-або -МА?- (де КО ії В, кожен, незалежно, представляє водень, С..о алкіл або С. оалкоксіетил).
Переважно, Хі хо, що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє -О-, -5-, -50-, -505- або 75. -МК27. (де К27 представляє водень, С. з алкіл або Су залкоксіетил).
Переважно, ХХ», що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє -О-, -5- або -ч27 -(де ес представляє водень, С. гоалкіл або С. »алкоксіетил).
Більш переважно, Х і ХУ, що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє -О- або -МН-. й Переважно, ХУ представляє -О-, -5- або -МЕ8- (де КЗЗ представляє водень, С. оалкіл або С. оалкоксіетил).
Переважно, ХУ представляє -О- або -МЕ8- (де КЗ представляє водень або С. галкіл).
Переважно, Х" представляє -О-, -3- або -МАЕЗ- (де КЗ представляє водень, С. »оалкіл або С. »алкоксіетил).
Переважно, Х" представляє -О- або -МАЕЗ- (де КЗ представляє водень або С. галкіл).
Переважно, ХУ представляє -О-, -3- або -«МА8- (де КЗ представляє водень, С. »оалкіл або С. »алкоксіетил). с 25 Переважно, ХУ представляє -О- або -МК78- (де КЗ представляє водень або С. галкіл). о
Переважно, Х? представляє -О-, -3- або -МАЕ З. (де КЗЗ представляє водень, С. о алкіл або Сі оалкоксіетил).
Переважно, Х? представляє -О- або -МАЗ- (де Е?З представляє водень або Сі галкіл).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу Х? представляє -О-, -СО-МЕ 20- або -МЕЗ-( де ВО і в, кожен, незалежно, представляє водень або С. .2алкіл). с 3о Звичайно, 28 представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, імідазолідиніл, азетидиніл, морфоліно со або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, Ф
С. зціаноалкілу, С. залкілу, Сі згідроксіалкілу, С. залкокси, Сі г2алкоксисС 4. залкілу,
Сі галкілсульфоніле / залкілу, С. залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ди(Суізалкіл)аміно, «9 35 С) залкіламіносС залкілу, ди(С. залкіл) аміносС. залкілу, Сі. залкіламіносС. залкокси, ди(С. залкіл)амінос 4 залкокси м і групи -(-0-) г (С. залкіл)укільцеЮр (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце ОО представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з
С. залкілу). «
Переважно, 28 представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або - с тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано,
С. зціаноалкілу, С. залкілу, Сі згідроксіалкілу, С. залкокси, Сі г2алкоксисС 4. залкілу, ; т Сі галкілсульфоніле / залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
С. залкіламіноС. залкілу, ди(С. залкіл)аміноС. залкілу, С. залкіламіноС. залкокси, ди(С. залкіл)аміноалкокси і
Трупи -(-0-ЖС. залкіл)уукільцеО (де Її представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце ОО представляє -1 гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно). о В одному варіанті здійснення даного винаходу К 28 представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл,
Ге) азетидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з групи -(-О-) г (Сізалкіл) дкільцео (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце О представляє гетероциклічну о групу обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
ІЗ Зокрема, тв представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу,
Су залкілу, С. згідроксіалкілу, Сі. залкокси, С. г2залкоксисС. залкілу і С »залкілсульфоніле 4 залкілу.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу переважно 28 представляє піролідиніл, піперазиніл, о піперидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, піано, С. .зціаноалкілу, С. залкілу, С..згідроксіалкілу, Сі залкокси, С. »2алкоксисС. залкілу і ко Сі галкілсульфоніл С. залкілу.
Коли 22? представляє 5-6--ленну ароматичну гетероциклічну групу, то вона переважно має 1 або 2 60 гетероатоми, обрані з О, М і 5, серед яких більш переважно один представляє М і може бути заміщеним, як визначено раніше. дз представляє, зокрема, піридонову, фенільну, піридильну, імідазолільну, тіазолільну, тієнільну, триазолільну або піридазильну групу, зазначена група може бути заміщена, як визначено раніше, більш конкретно, піридонову, піридильну, імідазолільну, тіазолільну або триазолільну групу, особливо, піридонову, бо піридильну, імідазолільну або триазолільну групу, зазначена група може бути заміщена, як визначено раніше.
В одному варіанті здійснення Б 29 представляє піридонову, фенільну або 5-б--ленну ароматичну гетероциклічну групу з 1-3 гетероатомами, обраними з 0, М і 5, зазначена група переважно може містити до 2 заступників, більш переважно до одного заступника, обраного з групи заступників, визначених раніше.
При визначенні КЕ? придатним образом заступники вибирають з галогену, С. далкілу, Сі 4далкокси, піано і групи. -(-0-ЖС.-залкіл)укільцеО (де ї представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце О представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з
С. залкілу).
При визначенні К?? більш придатним образом заступники вибирають із хлору, фтору, метилу, етилу і групи --0-ЖС. залкіл)уукільцеО (де ї представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кілаьце Ю представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
Відповідно до іншого варіанту здійснення даного винаходу при визначенні з придатним образом заступники 79 вибирають з галогену, Сі далкілу, Сі. далкокси і ціано, більш придатним образом заступники вибирають із хлору, фтору, метилу і етилу.
Переважно, БР" і 25 кожен, незалежно, представляє 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з ооксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкіла, С.залкілу, С. згідроксіалкілу, С..залкокси,
Су »алкоксиС» залкілу, Су. 2алкілсульфонілС 1.залкілу, Сі. залкоксикарбонілу і групи. -(-0-)(С. залкіл)у кільце 0 (де Її представляє 0 або 1, д9 представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу).
Переважно, дя ! оо, кожний, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, с азетидинілу, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обраних з оксо, (3 гідрокси, галогену, ціано, С. зціаноалкіла, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С..алкоксис). залкілу,
Су гзалкілсульфонілс 4. залкілу, Су. залкоксикарбонілу і групи -(-0-)(С. залкіл)укільцеО (де 7 представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кілаоце ЮО представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити см один або декілька заступників, обраних з С. залкілу). со
Більш переважно, ВМ Її 5, кожний, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, Фо морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.ізціаноалкіла, Сізалкілу, С. згідроксіалкілу, С.залкокси, С. оалкоксис. залкілу, со
С. галкілсульфонілс 4.залкілу, С. залкоксикарбоніле і групи -(-0-)КС.-залкіл)дкільцеО (де 7 представляє 0 або 1, їч- 9 представляє 0 або 1, і кільце Ю представляє гетероциклічну групу обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
Зокрема, Б ї ЕР», кожний, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно або тіоморфоліно, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з групи -(-О-) ; (Сі.залкіл) дкільцер « (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце Ю представляє гетероциклічну групу обрану з з с піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно). ц Більш конкретно, В Її 835 кожний, вибирають з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, "» морфоліно або тіоморфоліно. при цьому зазначена група є незаміщеною.
Звичайно, 2 представляє гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С ..залкіл, аміно або вх! Іде Х є таким, як визначено раніше, а КЕ? вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: - 1) оксиранілС. 4 алкіл або С..5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або о декількома групами, обраними з фтору, хлору і брому, або Со 5алкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси й аміно; ік 2) Со залкілХ"С(ОВ " (де Х? є таким, як визначено раніше, а КЕ"! представляє С. залкіл, -МВ ЗВ? або -ОК 5 оз 020 (дек З, 4 і 5, що можуть бути однакові або різні, кожен представляє С. далкіл або Су оалкоксіетил)); "з 3) Содалкілх В"? (де Х є таким, як визначено раніше, а Б 9 представляє водень, С. залкіл, циклопентил, циклогексил або 4-6 членну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежноз О, ЗіМ, зазначена С..залкільная група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і С..залкокси, і зазначена циклічна група може містити 71 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано,
С. аціаноалкілу, С. далкілу, Сі лгідроксіалкілу, С. далкокси, Сі далкоксисС 4. залкілу,
ГФ) Сі далкілсульфоніле 4 лалкілу, Сі далкоксикарбонілу, Су далкіламіно, ди(С. лалкіл)аміно, 7 Сі далкіламіносС .лалкілу, ди(Су далкіл)амінос 4.лалкілу, Сі. лалкіламіносС.. далкокси, ди(С. далкіл)аміносС 4. /алкокси і групи -(-О-) ; (Су. далкіл)укільцеО (де 7 представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце О представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена 60 циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С..залкілу)); 4) СозалкілХ "Со залкілЛХх?В?? (де Х" ії Х? є такими, як визначено раніше, і Б 22? представляє водень або
С. далкіл); 5) 28 (де К28 є таким, як визначено раніше); 65 6) Сі валкілЕ 97 (де К"97 представляє 4-6-ч-ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена гетероциклічна група зв'язана із Сі. 5алкілом через атом вуглецю, і зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано,
Су дціаноалкілу, С. лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. лалкокси, С. лалкоксисС у далкілу,
Сі далкілсульфоніле 4 лалкілу, Сі далкоксикарбонілу, Су далкіламіно, ди(С. лалкіл)аміно,
СідалкіламіноС далкілу, ди(Сі лалкіл)амінос 4.далкілу, С. лалкіламіно С. лалкокси, ди(С у далкіл)аміносС у.далкокси і групи -(-О-) г (Сі далкіл)у кільце О (де 7 представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце ОО представляє 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраниминезалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із
С. лалкілу)) або Созалкіл'"9 (де 98 представляє 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 70 гетероатомами, серед яких один представляє М, а інші можуть бути обрані незалежно з 0, 5 і М, зазначена гетероциклічна група зв'язана з С» валкілом через атом азоту, і зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..ціаноалкілу, С..лалкілу, С. .лгідроксіалкілу,
Сілалкокси, Сідалкокси С.ідалкілу, Сі алкілсульфонілС. алкілу, С..лалкоксикарбонілу, С. лалкіламіно, ди(С. лалкіл)аміно, С. далкіламіноС.- лалкілу, ди(С. лалкіл)аміноС.і алкілу, С. алкіламіно С. далкокси, 75 ди(С. лалкіл)аміносС 4 лалкокси і групи -(-О-) ; (Сі.лалкіл) у кільце О (де 7 представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кілаіце ОО представляє 5-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, обраними незалежно з О, З і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із
С. далкілу)); 7) Сз далкеніл: "З (де К"99 представляє В" або В 98, як вони визначені раніше); 8) Сз далкінілІ! "УЗ (де К 799 представляє ВК 97 або ВК "28, як вони визначені раніше); 9) 29 (де КЗ є таким, як визначено раніше); 10) С. валкілк ?9 (де К?9 такий, як визначено раніше); 11) Сз валкеніл 2? (де К?9 такий, як визначено раніше); 12) Сз валкінілі 9 (де К?9 такий, як визначено раніше); см 13) Сі валкілх "229 (де ХУ ї КЗ такі, як визначено раніше); і) 14) С. валкенілх "29 (де Х 7 і 229 такі, як визначено раніше); 15) Су валкініл ЗЕ29 (де ХУ ії В? такі, як визначено раніше); 16) Со залкілХх УС. залкіл: 2? (де ХЗ і 29 такі, як визначено раніше); із. 17) Со залкілХ "С. залкілі: 29 (де ХУ і В?8 є такими, як визначено раніше); со 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М,М-ди(С..лалкіл)аміно, аміносульфонілу, ме)
М-С4.4алкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..4алкіл) аміносульфонілу; с 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, 32 обраними з гідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М,М-ди(С..лалкіл)аміно, аміносульфонілу, ї-
М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл) аміносульфонілу; 20) Со валкенілх УС. залкілЕ. 28 (де ХУ ії Е?8 є такими, як визначено раніше); 21) Со валкінілХх УС. залкілЕ 28 (де ХУ і В28 є такими, як визначено раніше); і « дю 22) Сі залкілІ УС. залкіл)д(ХУ)» (де ХУ, а, г, КР! 55 є такими, як визначено раніше); -о с і додатково, де будь-яка С..5алкільна, Со валкенільна або С». валкінільна група в ВХ" може містити один або . декілька заступників, обраних з гідрокси, галогену й аміно); и"? Переважно, в? представляє гідрокси, галоген, ціано, нитро, трифторметил, С. залкіл, аміно або вох! Іде х є таким, як визначено раніше, а КЕ? вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: 1) С.далкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, -і обраними з фтору, хлору і брому, або Совалкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним однією або с декількома групами, обраними з гідрокси й аміно; 2) СозалкілХх"С(О)В" (де Х? є таким, як визначено раніше, а БК! представляє -МАЕ ЗБ? або -ОК"? (де ее, КЗ ВВ, що можуть бути однакові або різні, кожен представляє С. далкіл або Сі далкоксієтил)); оз 70 3) Содалкілх?В!? (де ХО є таким, як визначено раніше, а Б 79 представляє групу, обрану з С /залкілу, циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, імідазолідинілу, азетидинілу і їз тетрагідропіранілу, зазначена С. .залкільная група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і С.оалкокси, і зазначені циклопентильна, циклогексильна, піролідинільна, піперазинільна, піперидинільна, імідазолідинільна, азетидинільна і тетрагідропіранільна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкілу, С.залкілу, Сі -згідроксіалкілу,
ГФ) Сіоалкокси, С.і»оалкоксиСізалкілу, Сі »алкілсульфонілС. залкілу, С..залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, т ди(С. залкіл)даміно, С. залкіламіноС.- залкіли, ди(С-залкіл) аміноС.-залкілу, С1-ЗалкіламіносС. залкокси, ди(С у залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-ЖС. залкіл)укільце О (де ї представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, ії кільце О представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, 60 імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу)); 4) СозалкілХ "Со залкілхУВ?? (де Х" і ХО є такими, як визначено раніше, і Б 22 представляє водень або
С. далкіл); 65 5) 228 (де 28 є таким, як визначено раніше); 6) СідалкілК 9 (де БК/9 представляє групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу,
імідазолідин-1-ілу, азетидинілу, 1,3-діоксолан-2-ілу, 1,3-діоксан-2-ілу, 1,3-дитіолан-2-ілу і 1,3-дитіан-2-ілу, зазначена група зв'язана з С. 5алкілом через атом вуглецю, і зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С.-залкілу, С. -згідроксіалкілу,
Сізвалкокси, Сі оалкоксиСі залкілу, Сі. 2алкілсульфоніло 4. залкілу, Сі залкоксикарбонілу, /С..залкіламіно, ди(С 4 залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС. залкокси, ди(С у залкіл) аміноС. залкокси і групи -(-О-) ; (Сі.залкіл) у кільце О (де 7 представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кіліце ОО представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або 7/0 декілька заступників, обраних з Сі.залкілу)) або СодалкілК /""! (де В"! представляє групу, обрану з морфоліно, тіоморфоліно, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу і піперидино, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С.-залкілу, С. -згідроксіалкілу,
Сізалкокси, С.і»оалкоксиСізалкілу, Сі »алкілсульфонілС. залкілу, С..залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ди(С 4 залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС. залкокси, 75 ди(С.залкіл)аміносС 4 залкокси і групи -(-О-) ; (Сі.залкіл)у кільце О (де Її представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кіліце ОО представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу)); 7) Сз далкенілї 72 (де В 2 представляє ВУ або В", як вони визначені раніше); 8) Сз далкінілІ. "72 (де К 12 представляє ВК 179 або ВК", як вони визначені раніше); 9) 29 (де КЗ є таким, як визначено раніше); 10) С. далкілк ?9 (де К?9 такий, як визначено раніше); 11). 1-к2Зпроп-1-ен-3-іл або 1-К29-бут-2-ен-4-іл (де Б? такий, як визначено раніше за умови, що коли В р» представляє 1-?Зпроп-1-ен-3-іл, КЗ зв'язаний з алкенільною групою через атом вуглецю); с 123 1-2Зпроп-1-ін-З-іл або 1-8529-бут-2-ін-4-іл (де ВК? такий, як визначено раніше за умови, що коли В ? і) представляє 1-КУпроп-1-ін-3-іл, К29 зв'язаний з алкінільною групою через атом вуглецю); 13) Сі валкілх "229 (де Х5 і 29 такі, як визначено раніше); 143 1-(829Х Убут-2-ен-4-іл (де Хі 229 такі, як визначено раніше); с 15) 1-«829Х8)бут-2-ен-4-іл (де Х? і 229 такі, як визначено раніше); со 16) Со залкілХ "С. залкілі: 29 (де ХУ і В? такі, як визначено раніше); 17) Со залкілХ "С. залкілі: 29 (де ХУ і Е?8 є такими, як визначено раніше); Ф 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору «9 або однією або двома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С..далкіламіно, М,М-ди(С..далкіл) аміно, аміносульфонілу, М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С. лалкіл)аміносульфонілу; - 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору або однією або двома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С..далкіламіно, М,М-ди(С..далкіл) аміно, аміносульфонілу, М-С4 далкіламіносульфонілу і М,М-ди (С. далкіл) аміносульфонілу; « дю 20) Со далкенілХх УС. залкілі: 28 (де Х? і Е28 є такими, як визначено раніше); -о с 21) Со далкінілХ УС. залкілЕ: 29 (де Х? і 228 є такими, як визначено раніше); і . 22) Сі.залкілв УС. залкіл) я (ХУ (де ХУ, д, г, КУ! ії 855 є такими, як визначено раніше); ,» і додатково, де будь-яка С..5алкільна, Со валкенільна або С». валкінільна група в ВЕРХ! може містити один або декілька заступників, обраних з гідрокси, галогену й аміно).
Переважно, в? представляє гідрокси, галоген, нітро, трифторметил, С ..залкіл, ціано, аміно або вох! Іде х ш- є таким, як визначено раніше, а Е? вибирають з однієї з наступних двадцяти груп: 2) 1) С..залкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з фтору, хлору і брому, або Созалкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним однією або се) декількома групами, обраними з гідрокси й аміно; 2) 20 2) 2-(3,3-диметилуреїдо)етил, 3-(3,3-диметилуреїдо) пропіл, 2-(З-метилуреїдо)етил, 3-(3-метилуреїдо)пропіл, 2-уреїдоетил, З-уреїдопропіл, 2-(М,М-диметилкарбамоїлокси)етил, г» 3-(М,М-диметилкарбамоїлокси)пропіл, 2-(М-метилкарбамоїлокси)етил, 3-(М-метилкарбамоїлокси)пропіл, 2-(карбамоїлокси) або 2-(М-метил-М-(бутоксикарбоніл)аміно)етил; 3) СозалкілхЗВ'? (де ХЗ є таким, як визначено раніше, а БК 9 представляє групу, обрану з С .залкілу, циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азетидинілу, імідазолідинілу і
ГФ) тетрагідропіранілу, зазначена група зв'язана з Х через атом вуглецю, і зазначена С. згрупа може містити 1 або 7 2 заступника, обрані з гідрокси, галогену і С.і»оалкокси, і зазначені циклопентильна, циклогексильна, піролідинільна, піперидинільна, піперазинільна, азетидинільна, імідазолідинільна або тетрагідропіранільна група може містити один заступник, обраний з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..оціаноалкілу, С..»алкіла, бо С. огідроксіалкілу, С.іоалкокси, С.і»оалкоксиС. залкілу, С.-залкілсульфонілС.залкілу, С..»алкоксикарбонілу,
С. залкіламіно, ди(С.. залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4 залкілу,
С. залкіламіноС 1.залкокси, ди(С.-залкіл)аміноС .залкокси і групи ---0-)(С..-залкіл)дкільце О (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кілауце ОО представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно)); б5 4) СозалкілХ "Со залкілЛХх?В?? (де Х" ії Х? є такими, як визначено раніше, і Б 22? представляє водень або
С. оалкіл); 5) 228 (де 28 є таким, як визначено раніше); 6) СізалкілКк 9 (де БК/9 представляє групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, імідазолідинілу, 1,3-діоксолан-2-ілу, 1,3-діоксан-2-ілу, 1,3-дитіолан-2-ілу і 1,3-дитіан-2-ілу, зазначена група зв'язана з С..залкілом через атом вуглецю, і зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з ооксо, гідрокси, галогену, ціано, С.»оціаноалкілу, С.»оалкіла, С.»огідроксіалкілу, С..2алкокси,
С. »алкоксиС .. залкілу, С. алкілсульфонілС . залкілу, С..оалкоксикарбонілу, С..залкіламіно, ди(--залкіл)аміно,
С. залкіламіносС . залкілу, ди(Су залкіл)амінос 4.залкілу, Сі залкіламіноС.. залкокси, ди(С. залкіл)аміносС 4. залкокси 70 і групи -(-О-) ; (С..залкіл) у кільце О (де ї представляє 0 або 1, д представляє 0 або 1, і кільце О представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно) або СозалкілЕ И"! (де В"! представляє групу, обрану з морфоліно, тіоморфоліно, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу і піперидино, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оКсО, гідрокси, галогену, ціано, С. »ціаноалкіла, С. галкіла, С. огідроксіалкілу, С. галкокси, 19 С. »залкоксисС залкілу, С. »алкілсульфонілс 4 залкілу, Сі гзалкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ди(С1-Залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС. залкокси, ди(С у залкіл)аміносС /.залкокси і. групи. -(-0-)ЖС.залкіл)у кільце О (де 7 представляє 0 або 1, 9 представляє 0 або 1, і кільце Ю представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних з С..залкілу)); 7) ВЗ (де КЗ є таким, як визначено раніше); 8) Сі далкілІ 9 (де Е?9 такий, як визначено раніше); 9) 1-К?Збут-2-ен-4-іл (де К?9 такий, як визначено раніше) сч 10) 1-К2Збут-2-ін-4-іл (де Е?9 такий, як визначено раніше); 11) С. залкілХх "229 (де ХУ ї КЗ такі, як визначено раніше); і9) 123 1-(829Х 7)бут-2-ен-4-іл (де Х 7 і 229 такі, як визначено раніше); 13) 1-(829Х8)бут-2-ен-4-іл (де ХЗ і Е?9 такі, як визначено раніше); 14) Со залкілХх УС. залкіл: 29 (де ХО і Е?9 такі, як визначено раніше); с 15) Со залкілх УС залкиле- 29 (дех? і В28 є такими, як визначено раніше); со 16) Со залкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору або однією або двома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С..4алкіламіно, М,М-ди(С..лалкіл)аміно, іа аміносульфонілу, М-С.. лалкіламіносульфонілу і М,М-ди (С..4алкіл) аміносульфенілу; со 17) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору або однією або двома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С..алкіламіно, М,М-ди(С..4алкіл)аміно, - аміносульфонілу, М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С. лалкіл)аміносульфонілу; 18) Со залкенілх УС. залкілЕ. 28 (де ХУ ії Е?8 є такими, як визначено раніше); 19) Со залкінілХ УС. залкіл: 28 (де ХУ і 228 є такими, як визначено раніше); і « 20 20) Сі залкілЕ (С. залкіл) а (ХУ): (де ХУ, а, г, КУ! 55 є такими, як визначено раніше); -о с і додатково, де будь-яка С..5алкільна, Со валкенільна або С». валкінільна група в ВХ" може містити один або ц декілька заступників, обраних з гідрокси, галогену й аміно). ,» Більш переважно в? представляє гідрокси, С 4.залкіл, аміно або вх - Іде Х! є таким, як визначено раніше, а Во представляє метил, етил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, 2-(метилсульфініл)етил, 2-(метилсульфоніл)етил, 2-(етилсульфініл)етил, - 2-(етилсульфоніл) етил, 2-(М,М-диметилсульфамоїл) етил, 2-(М-метилсульфамоїл) етил, 2-сульфамоїлетил, о 2-(метиламіно)етил, З3-(метиламіно)пропіл, 2-(етиламіно)етил, З-(етиламіно)пропіл, 2-(М,М-диметиламіно)етил, 3-(М,М-диметиламіно)пропіл, 2-(М,М-диетиламіно)етил, 3-(М,М-діетиламіно)пропіл, іс), 2-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)етил, 3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно) пропіл, 2-морфоліноетил, о 20 З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, 2-(метилпіперидино)етил,
З-(метил-піперидино)пропіл, 2-(етилпіперидино)етил, З-(етил-піперидино)пропіл,
ІК) 2-(2-метоксіетил)піперидино)етил, 3-(2-метоксіетил)піперидино)пропіл, 2-((2-метилсульфоніл)етилпіперидино) етил, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)пропіл, піперидин-3З-ілметил, піперидин-4-ілметил, 2-(піперидин-З-іл)етил, 2-(піперидин-4-іл)етил, З-(піперидин-3З-іл)пропіл, З-(піперидин-4-іл)пропіл, 22 2-(піперидин-2-іл)етил, З-(піперидин-2-іл)пропіл, (1-метилпіперидин-З-іл)уметил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил,
Ге! (1-ціанометилпіперидин-3-іл)метил, (1-ціанометил-піперидин-4-іл)метил, 2-(метилпіперидин-З-іл)етил, 2-(метилпіперидин-4-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл) етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етил, де З-(метилпіперидин-З-іл)пропіл, З-(метилпіперидин-4-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-3З-іл) пропіл, 3-(1-ціанометил-піперидин-4-іл)пропіл, 2-(етилпіперидин-З-іл)етил, 2-(етилпіперидин-4-іл)етил, 60 З-(етилпіперидин-3З-іл)пропіл, З-(етилпіперидин-4-іл)пропіл ((2-метоксіетил) піперидин-З-іл)-метил, ((2-метоксіетил) піперидин-4-іл) метил, 2-(2-метоксіетил) піперидин-З-іл)етил, 2-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метоксіетил) піперидин-3З-іл) пропіл, 3-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропіл, (1--2-метилсульфонілетил)-піперидин-3-іл)метил, (1-4-2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)уметил, 2-(2-метилсульфонілетил)пшеридин-З-іл)етил, б5 2-(2-метилсульфонілетил) піперидин-4-іл) етил, 3-(2-метил-сульфонілетил) піперидин-З-іл) пропіл, 3-(2-метилсульфоніл-етил) піперидин-4-іл)пропіл, 1-ізопропілпіперидин-2-ілметил,
1-ізопропілпіперидин-3-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-4-ілметил, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)етил, 2-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)етил, 2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)етил, 3-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)пропіл, 3-(1-ізопропілпіперидин-З3-іл)пропіл, 3-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперидин-4-ілокси)етил,
З-(піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)етил, 3-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(142-ціаноетил)-піперидин-4-ілокси 5 етил, 3-(1-(2-ціаноетил)-піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(піперазин-1-іл)етил, З-(піперазин-1-іл)пропіл, (піролідин-2-іл)метил, 2-(піролідин-1-іл)етил, З-(піролідин-1-іл)пропіл, (2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метил, 5(К)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)уметил, 70. (55)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метил, (1,3-діоксолан-2-іл)метил, 2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил, 2-(2-метоксіетиламіно)етил, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)-етил, 2-(2-гідроксіетиламіно)етил, 3-(2-метоксіетиламіно)-пропіл, 3-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)пропіл, 3-(2-гідроксіетиламіно)пропіл, 2-метилтіазол-4-ілметил, 2-ацетамидотіазол-4-ілметил, 1-метилімідазол-2-ілметил, 2-(імідазол-1-іл)етил, 2-(2-метилімідазол-1-іл)етил, 2-(2-етилімідазол-1-іл)етил, 3-(2-метилімідазол-1-іл)пропіл, 75 З-(2-етилімідазол-1-іл)пропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,3-триазол-2-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-4-іл)етил, 4-піридилметил, 2-(4-піридил)етил, 3-(4-піридил)пропіл, 2-(4-піридилокси)етил, 2-(4-піридиламіно)етил, 2-(4-оксо-1,4-дигідро-1-піридил)етил, 2-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)етил, 3-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)пропіл, 2-тіоморфоліноетил,
З-тіоморфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотіоморфоліно)етил, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропіл, 2-(2-метоксіетокси)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл,
З-(метилсульфініл)пропіл, З-(метилсульфоніл)пропіл, З-(етилсульфініл)пропіл, З-(етил-сульфоніл)пропіл, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-іл)етил, морфоліно, /2-(М-(1-метилімідазол-4-ілсульфоніл)-М-метил)-аміно) етил, 2-(М-(З-морфолінопропіл-сульфоніл)-М-метил)-аміно)етил, 2-(М-метил-М-4-піридил)-аміно)етил, 3-(4-оксидо-морфоліно)пропіл, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етил, 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси) сч ов Ппропіл, 2-(2-морфоліно-етокси) етил, 3-(2-морфоліноетокси)пропіл, 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етил,
З-(тетрагідропіран-4-ілокси)пропіл, 2-((2-(піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)вініл, і) 3-(2-(піролідин-1-іл)етил)-карбамоїл)проп-2-ен-1-іл,. 1-(2-піролідинілетил)-піперидин-4-ілметил, 1-(З-піролідинілпропіл)піперидин-4-ілметил, 1-(2-піперидинілетил)піперидин-4-ілметил, 1-(З-піперидинілпропіл)-піперидин-4-ілметил, 1-(2-морфоліноетил)-піперидин-4-ілметил, с зо 1-(3-морфолінопропіл)піперидин-4-іл-метил, 1-(2-тіоморфоліно-етил)піперидин-4-ілметил, 1-(З-тіоморфолінопропіл)піперидин-4-ілметил, 1-(2-азетидинілетил)-піперидин-4-ілметил, о 1-(3-азотидинілпропіл)піперидин-4-ілметил, З-морфоліно-2-гідроксипропіл, (2К)-З-морфоліно-2-гідроксипропіл, ду (25)-3-морфоліно-2-гідроксипропіл, З-піперидино-2-гідроксипропіл, (2К)-3-піперидино-2-гідрокси-пропіл, (25)-3-піперидино-2-гідроксипропіл, З-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, ме) (2К)-3-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, (25)-З3-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, ї- 3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, (2К)-3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідрокси-пропіл, 3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропіл, (2кК)-3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропіл,
З-(ізопропіл-аміно)-2-гідроксипропіл, (2К)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, « 40. (25)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, З-(М,М-діїзопропіламіно)-2-гідроксипропіл, з с (2кК)-3-(М,М-діїізопропіл-аміно)-2-гідроксипропіл або (25)-3-(М,М-діїзопропіламіно)-2-гідроксипропілі. ц Зокрема, 2 представляє С. залкіл, аміно або ВРХ Іде Х! є таким, як визначено раніше, а о представляє и"? етил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил,
З-метоксипропіл, 2-(метилсульфініл)етил, 2-(метил-сульфоніл)етил, 2-(етилсульфініл)етил, 2-(етилсульфоніл)етил, /2-(М,М-диметилсульфамоїл)етил, 2-(М-метилсульфамоїл)етил, 2-сульфамоїлетил, -І 2-(метиламіно)етил, З-(метиламіно)пропіл, 2-(етиламіно)етил, З-(етиламіно)пропіл, 2-(М,М-диметил-аміно)етил, 3-(М,М-диметиламіно)пропіл, 2-(М,М-діетил-аміно)етил, 3-(М,М-діетиламіно)пропіл, о 2-(М-метил-М-метил-сульфонілуміно)етил, 3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропіл, 2-морфоліноетил, (Се) З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, 2-(метилпіперидино)етил, З-(метил-піперидино)пропіл, 2-(етилпіперидино)етил, З-(етилпіперидино)-пропіл, о 2-(2-метоксіетил)піперидино)етил, 3-(2-метокси-етил)піперидино)пропіл,
Кз 2-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)-етил, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)пропіл, піперидин-З-ілметил, піперидин-4-ілметил, 2-(піперидин-З-іл)етил, 2-(піперидин-4-іл)етил, З-(піперидин-3З-іл)пропіл,
З-(піперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперидин-2-іл)етил, З-(піперидин-2-іл)пропіл, (1-метилпіперидин-3-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-ціанометилпіперидин-3-іл)метил, (1-ціано-метилпіперидин-4-іл)метил, 2-(метилпіперидин-З-іл)етил, 2-(метилпіперидин-4-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)етил,
Ф, 2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етил, З-(метил-піперидин-3З-іл)пропіл, З-(метилпіперидин-4-іл)пропіл, ко 3-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(етилпіперидин-З-іл)етил, 2-(етилпіперидин-4-іл)етил, З-(етилпіперидин-З-іл)пропіл, З-(етилпіперидин-4-іл)пропіл, бо (2-метоксіетил)піперидин-3-іл)метил, ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метил, 2-(2-метоксіетил)-піперидин-З-іл)етил, 2-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метоксіетил)піперидин-З-іл)пропіл, 3-(2-метоксіетил)-піперидин-4-іл)пропіл, (1-4-2-метилсульфонілетил)піперидин-3-іл)метил, (1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метил, 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-З-іл)етил, 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)етил, 65 З-(2-метилсульфоніл-етил)піперидин-З-іл)пропіл, 3-(2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)пропіл, 1-ізопропілпіперидин-2-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-3-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-4-ілметил,
2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)етил, 2-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)етил, 2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)етил, 3-(1-ізопропіл-піперидин-2-іл)пропіл, З -(1-ізопропілпіперидин-3-іл)пропіл, 3-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперидин-4-ілокси)етил, З-(піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(1-(ці«анометил)-піперидин-4-ілокси)етил, 3-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)-пропіл, 2-(142-ціаноетил)піперидин-4-ілокси)етил, 3-(1-(2-ціаноетил)піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(піперазин-1-іл)етил, З-(піперазин-1-іл)пропіл, (піролідин-2-іл)метил, 2-(піролідин-1-іл)етил,
З-(піролідин-1-іл)пропіл, (2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)уметил, 5(К)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метил, (55)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)уметил, 70 (1,3-діоксолан-2-іл)метил, 2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил, 2-(2-метоксіетиламіно)етил, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етил, 2-(2-гідроксіетиламіно)етил, 3-(2-метоксіетиламіно)пропіл, 3-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)пропіл, 3-(2-гідроксіетиламіно)пропіл, 2-метилтіазол-4-ілметил, 2-ацетамідотіазол-4-ілметил, 1-метилімідазол-2-ілметил, 2-(імідазол-1-іл)етил, 2-(2-метилімідазол-1-іл)етил, 2-(2-етилімідазол-1-іл)етил, 3-(2-метилімідазол-1-іл)пропіл, 3-(2-етилімідазол-1-іл)пропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,3-триазол-2-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-4-іл)оетил, 4-піридилметил, 2-(4-піридил)етил, З3-(4-піридил)пропіл, 2-(4-піридилокси)етил, 2-(4-піридиламіно)етил, 2-(4-оксо-1,4-дигідро-1-піридил)етил, 2-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)етил, 3-(2-оксо-імідазолідин-З-іл)упропіл, 2-тіоморфоліноетил, З-тіоморфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотіоморфоліно)етил, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропіл, 2-(2-метоксіетокси)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил,
З-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл, З-(метилсульфініл)пропіл, З-(метилсульфоніл)пропіл, З-(етилсульфініл)пропіл,
З-(етилсульфоніл)пропіл, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-іл)етил, морфоліно, 2-(М-(1-метилімідазол-4-ілсульфоніл)-М-метил)-аміно)етил, 2-(М-(З-морфолінопропілсульфоніл)-М-метил)-аміно)етил, 2-(М-метил-М-4-піридил)аміно)етил, 3-(4-оксидоморфоліно) пропіл, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етил, сч дво З-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)пропіл, 2-(2-морфоліно-етокси)етил, 3-(2-морфоліноетокси)пропіл, 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етил, З3-(тетрагідропіран-4-ілокси)пропіл, і) 2-(2-(піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)вініл, 3-(2-(піролідин-1-іл)уетил)карбамоїл)проп-2-ен-1-іл, 1-(2-піролідинілетил)-піперидин-4-ілметил, 1-(З-піролідиніл-пропіл)піперидин-4-ілметил, 1--2-піперидинілетил)піперидин-4-ілметил, 1-(З-піперидинілпропіл)піперидин-4-ілметил, с зо 1-(2-морфоліноетил)-піперидин-4-ілметил, 1-(З-морфолінопропіл)-піперидин-4-ілметил, 1-(2-тіоморфоліноетил)піперидин-4-ілметил, 1-(З-тіоморфолінопропіл)піперидин-4-ілметил, о 1--2-азетидиніл-етил)піперидин-4-ілметил, 1-(3З-азетидиніл-пропіл)-піперидин-4-ілметил, Ге!
З-морфоліно-2-гідроксипропіл, (2К)-3-морфоліно-2-гідроксипропіл, (25)-3-морфоліно-2-гідроксипропіл,
З-піперидино-2-гідроксипропіл, (2К)-3-піперидино-2-гідроксипропіл, (25)-3-піперидино-2-гідроксипропіл, ме)
З-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, (2К)-З-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, ї- (25)-3-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, 3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, (2К)-3-(1-метил-піперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, 3-(М,М-діетиламіне)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(М,М-діетиламино)-2-гідроксипропіл, (25)-3-М,М-діетил-аміно)-2-гідроксипропіл, З-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, « 40. (2К)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, з с 3-(М,М-діїзопропіл-аміно)-2-гідроксипропіл, (2К)-3-(М.М-діізопропіламіно)-2- гідоксипропіл або . (25)-3-(М,М-діізопропіламіно)-2-гідроксипропіл|. и"? Більш конкретно, в? представляє С .залкіл, аміно або вх - Іде Х! є таким, як визначено раніше, а о представляє оетил, трифторметил, 2,2,2--рифторетил, 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, 2-(метилсульфініл)етил, 2-(метилсульфоніл)-етил, 2-(етилсульфоніл)етил, -І 2-(-етилсульфоніл)етил, 2-(М,М-диметилсульфамоїл)етил, 2-(М-метилсульфамоїл)етил, 2-сульфамоїлетил, 2-(метиламіні)детил, З-(метиламіно)пропіл, 2-(етиламіно)етил, З3-(етиламіно)пропіл, 2-(М,М-диметиламіно)-етил, о 3-(М,М-диметиламіно)пропіл, 2-(М,М-діетиламіно)етил, 3-(М,М-діетиламіно)пропіл, (Се) 2-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)-етил, 3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропіл, 2-морфоліно-етил, З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидино-пропіл, 2-(метилпіперидино)етил, о З-(метилпіперидино)пропіл, 2-(етилпіперидино)етил, З-(етилпіперидино)пропіл,
Кз 2-(2-метоксіетил)піперидино)етил, 3-((2-метоксіетил)піперидино)-пропіл, 2-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)етил, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)пропіл, піперидин-3-ілметил, піперидин-4-ілметил, 2-(піперидин-З-іл)етил, 2-(піперидин-4-іл)етил, З-(піперидин-3З-іл)пропіл, З-(піперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперидин-2-іл)етил, З-(піперидин-2-іл)пропіл, (1-метилпіперидин-3-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-ціанометилпіперидин-3-іл)метил, (1-ціанометилпіперидин-4-іл)метил,
Ф, 2-(метилпіперидин-З-іл)етил, 2-(метилпіперидин-4-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)етил, ко 2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етил, З-(метилпіперидин-З-іл)пропіл, З-(метилпіперидин-4-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)упропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(етил-піперидин-З-іл) етил, бо 2-(етилпіперидин-4-іл)етил, З-(етил-піперидин-З3-іл)пропіл, З-(етилпіперидин-4-іл)пропіл, ((2-метоксіетил)піперидин-3-іл)метил, ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метил, 2-(2-метоксіетил)піперидин-З3-іл)етил, 2-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метоксіетил)піперидин-З-іл)пропіл, 3-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропіл, (1-4-2-метилсульфонілетил)піперидин-3-іл)метил, (1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метил, 6в' 2-(2-метилсульфонілетил)-піперидин-З-іл)етил, 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метилсульфонілетил)піперидин-З3-іл)пропіл, 3-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)пропіл,
1-ізопропіл-піперидин-2-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-3-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-4-ілметил, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)-етил, 2-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)етил, 2-(1-ізопропіл-піперидин-4-іл)етил, 3-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)пропіл, З3-(1-ізопропілпіперидин-З3-іл)пропіл, 3-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперидин-4-ілокси)етил, З-(піперидин-4-ілокси)-пропіл, 2-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)етил, 3-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(142-ціаноетил)піперидин-4-ілокси)етил, 3-(1-(2-ціаноетил)піперидин-4-ілокси)пропіл, 2-(піперазин-1-іл)етил, З-(піперазин-1-іл)пропіл, 2-(піролідин-2-іл)уметил, 2-(піролідин-1-іл)етил,
З-(піролідин-1-іл)пропіл, (2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)уметил, 7/0. 5(К)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-ілуметил, (55)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метил, (1,3-діоксолан-2-іл)метил, 2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил, 2-(2-метоксіетиламіно)етил, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)-етил, 2-(2-гідроксіетиламіно)етил, 3-(2-метоксіетиламіно)-пропіл, 3-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)пропіл, 3-(2-гідроксіетиламіно)пропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,3-триазол-2-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-4-іл)етил, 4-піридилметил, 75 2-(4-піридил)етил, 3-(4-піридил)пропіл, 2-(4-піридилокси)етил, 2-(4-піридил-аміно)етил, 2-(4-оксо-1,4-дигідро-1-піридил)етил, 2-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)етил, 3-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)пропіл, 2-тіоморфоліноетил, З-тіоморфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотіо-морфоліно)етил, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропіл, 2-(2-метоксіетокси)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропіл,
З-(метилсульфоніл)пропіл, З-(метилсульфоніл)пропіл, З-(етилсульфініл)пропіл, З-(етилсульфоніл)-пропіл, до 2-(5-метил-3., 2,4-триазол-1-іл)етил, морфоліно, 2-((М-(З-морфолінопропілсульфоніл)-М-метил)аміно)етил, 2-(М-метил-М-4-піридил)аміно)етил, 3-(4-оксидоморфоліно)пропіл, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етил, 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)пропіл, 2-(2-морфоліноетокси)етил, 3-(2-морфоліно-етокси)пропіл, 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етил, З3-(тетра-гідропіран-4-ілокси)пропіл, 2-(2-(піролідин-1-іл)етил)-карбамоїл)вініл, 3-(2-(піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)проп-2-ен-1-іл, сч дво 1-(2-піролідинілетил)піперидин-4-ілметил, 1-(З-піролідинілпропіл)піперидин-4-ілметил, 1--2-піперидиніл-етил)піперидиніл-4-ілметил, 1-(З-піперидинілпропіл)піперидин-4-ілметил, і) 1--2-морфоліноетил)піперидин-4-ілметил, 1-(З-морфолінопропіл)піперидин-4-ілметил, 1-(2-тіоморфоліноетил)-піперидин-4-ілметил, 1-(З-тіоморфолінопропіл)піперидин-4-ілметил, 1--2-азетидинілетил)піперидин-4-ілметил, 1-(3-азетидинілпропіл)піперидин-4-ілметил, с зо З-морфоліно-2-гідрокси-пропіл, (2К)-3-морфоліно-2-гідроксипропіл, (25)-3-морфоліно-2-гідроксипропіл,
З-піперидино-2-гідроксипропіл, (2К)-3-піперидино-2-гідроксипропіл, (25)-3-піперидино-2-гідрокси-пропіл, о
З-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, (2К)-З-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, Ге! (25)-3-піролідин-1-іл-2-гідроксипропіл, 3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, (2К)-3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропіл, ме) 3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропіл, (2кК)-3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(М,М-діетиламіно) ї- -2-гідроксипропіл, З-(ізопропіл-аміно)-2-гідроксипропіл, (2кК)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, (25)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропіл, 3-(М,М-діїзопропіламіно)-2-гідроксипропіл, (2К)-3-(М,М-діїзопропіл-аміно)-2-гідроксипропіл або (25)-3-(М,М-діїзопропіламіно)-2-гідроксипропілі.
В іншому аспекті К?2 представляє етокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-гідроксіетокси, «
З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-(метилсульфініл)етокси, 2-(метилсульфоніл)етокси, й с 2-(етилсульфініл)етокси, 2-(етилсульфоніл)етокси, 2-(М,М-диметилсульфамоїл)етокси, ц 2-(М-метилсульфамоїл)етокси, 2-сульфамоїлетокси, 2-(метил-аміно)етокси, З-(метиламіно)пропокси, "» 2-(етиламіно)етокси, З-(етиламіно)пропокси, 2-(М,М-диметиламіно)етокси, З3-(М,М-диметиламіно) пропокси, 2-(М,М-діетиламіно) етокси, 3-(М,М-діетиламіно)пропокси, 2-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)-етокси,
З-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-піперидиноетокси, -І З-піперидинопропокси, 2-(метилпіперидино)етокси, З3-(метилпіперидино) пропокси, 2-(етилпіперидино)етокси,
З-(етил-піперидино)пропокси, 2-(2-метоксіетил)піперидино)етокси, 3-(2-метоксіетил)піперидино)пропокси, о 2-(2-метилсульфоніл)-етилпіперидино)етокси, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)-пропокси, (Се) піперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 2-(-піперидин-З-іл)етокси, 2-(піперидин-4-іл)етокси, З-(піперидин-З-іл)упропокси, З-(піперидин-4-іл)упропокси, 2-(піперидин-2-іл)етокси, З-(піперидин-2-іл)пропокси, о (1-метилпіперидин-3-іл)метокси, (1-метилпіперидин-4-іл)уметокси, (1-ціанометилпіперидин-3-іл)метокси,
Кз (1-ціанометилпіперидин-4-іл)метокси, 2-(метилпіперидин-З-іл)етокси, 2-(метил-піперидин-4-іл)етокси, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)етокси, 2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етокси, З3-(метилпіперидин-3-іл)упропокси,
З-(метилпіперидин-4-іл)пропокси, 3-(1-ціанометилпіперидин-3З-іл) пропокси,
З-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)-пропокси, 2-(етилпіперидин-З-іл)етокси, 2-(етилпіперидин-4-іл)етокси,
З-(етилпіперидин-3-іл)пропокси, З-(етилпіперидин-4-іл)упропокси, ((2-метоксіетил)піперидин-3-іл)метокси,
Ф, ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метокси, 2-(2-метоксіетил)піперидин-З-іл)метокси, ко ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метокси, 2-(2-метоксіетил)-піперидин-З-іл)етокси, 2-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)-етокси, 3-((2-метоксіетил)піперидин-3-іл)упропокси, во /З-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропокси, (1-(2-метилсульфоніл-етил)піперидин-3-іл)метокси, (14-2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)метокси, 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-З-іл)етокси, 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)етокси, 3-(2-метилсульфонілетил)піперидин-3-іл)упропокси, 3-(2-метил-сульфонілетил)піперидин-4-іл)пропокси, 1-ізопропілпіперидин-2-ілметокси, 1-ізопропілпіперидин-3-ілметокси, 1-ізопропіл-піперидин-4-ілметокси, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)етокси, 65 0 2-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)етокси, 2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)етокси, 3-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)іпропокси, 3-(1-ізопропілпіперидин-3-іл)пропокси,
3-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропокси, 2-(піперидин-4-ілокси)етокси, З-(піперидин-4-ілокси)пропокси, 2-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)етокси, 3-(1-(ціанометил)піперидин-4-ілокси)пропокси, 2-(1-(2-ціано-етил)піперидин-4-ілокси)етокси, 3-(1-(2-ціансетил)піперидин-4-ілокси)пропокси, 2-(піперазин-1-іл)етокси, З-(піперазин-1-іл)пропокси, (піролідин-2-іл)метокси, 2-(піролідин-1-іл)етокси,
З-(піролідин-1-іл)упропокси, (2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)уметокси, 5(К)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-пирролідин-5-іл)метокси, (55)-(2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метокси, (1,3-діоксолан-2-іл)метокси, 2-(1,3-діоксолан-2-іл)етокси, 2-(2-метоксіетиламіно)етокси, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етокси, 2-(2-гідроксіетиламіно)-етокси, 3-(2-метоксіетиламіно)пропокси, 70. З-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)пропокси, 3-(2-гідроксіетиламіно)пропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етокси, 2-(1,2,3-триазол-2-іл)етокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-(1,2,4-триазол-4-іл)етокси, 4-піридилметокси, 2-(4-піридил)етокси, 3-(4-піридил)пропокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-(4-піридиламіно)етокси, 2-(4-оксо-1,4-дигідро-1-піридил)етокси, 2-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)-етокси, 3-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)упропокси, 2-тіоморфоліно-етокси, З-тіоморфолінопропокси, 75. 2-01,1-діоксотіоморфоліно)-етокси, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси, 2-(2-метокси-етокси)етокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропокси, З-(метилсульфініл)пропокси,
З-(«метилсульфоніл)пропокси, З-(етилсульфініл)пропокси, З-(етилсульфоніл)пропокси, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-((М-(З-морфолінопропілсульфоніл)-М-метил)аміно)етокси, 2-(М-метил-М-4-піридил)аміно)етокси, 3-(4-оксидоморфолін)-пропокси, 2(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етокси, 3-(2-(4-метилпіпєразин-1-іл)етокси)пропокси, 2-(2-морфоліноетокси)-етокси, 3-(2-морфоліноетокси)пропокси, 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етокси,
З-(тетрагідропіран-4-ілокси)пропокси, 2-((2-(піролідин-1-іл)етил)карбамо!л)вініл, 3-(2-(піролідин-1-іл)/етил)карбамоїл)проп-2-ен-1-ілокси, 1-(2-1-(2-піперидинілетил)піперидин-4-ілметокси, 1-(3-піперидинілпропіл)піперидин-4-ілметокси, 1-(2-морфоліноетил)-піперидин-4-ілметокси, сч дв 1-(3-морфолінопропіл)піперидин-4-ілметокси, 1-(2-тіоморфоліноетил)піперидин-4-ілметокси, 1-(З-тіоморфолінопропіл)піперидин-4-ілметокси, 1-(2-азетидинілетил)-піперидин-4-ілметокси, і) 1-(3-азетидинілпропіл)піперидин-4-ілметокси, З-морфоліно-2-гідроксипропокси, (2К)-3-морфоліно-2-гідроксипропокси, (25)-3-морфоліно-2-гідроксипропокси, З-піперидино-2-гідроксипропокси, (2К)-3-піперидино-2-гідрокси-пропокси, (25)-3-піперидино-2-гідроксипропокси, с
Зо З-піролідин-З-іл-2-гідроксипропокси, (2К)-З-піролідин-1-іл-2-гідрокси-пропокси, (25)-3-піролідин-1-іл-2-гідроксипропокси, 3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропокси, о (2К)-3-(1-метил-піперазин-4-іл)-2-гідроксипропокси, (25)-3-(1-метилпіперазин-4-іл)-2-гідроксипропокси, Ге! 3-(М,М-діетиламіно)-2-пдроксипропокси, (2К)-3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропокси, (25)-3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропокси, З-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропокси, о
Зв (2К)-З-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропокси, (25)-3-(ізопропіламіно)-2-гідроксипропокси, ї- 3-(М,М-діізопропіл-аміно)-2-гідроксипропокси, (2кК)-3-(М.М-діїізопропіл-аміно)-2-гідроксипропокси або (25)-3-(М,М-діїізопропіламіно)-2-гідроксипропокси.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу придатним образом в? представляє гідрокси, галоген, « нітро, трифторметил, С. залкіл, ціано, аміно або КОХ! - |де Х! є таким, як визначено раніше, а КУ вибирають з однієї з наступних двадцяти однієї груп: - с 1) Сі5алкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома атомами фтору, або а Со-валкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси й ,» аміно; 2) Со залкілХ"С(ОВ " (де Х? є таким, як визначено раніше, а КЕ"! представляє С. залкіл, -МВ ЗВ? або -ОК 5 (дек "їв, що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє С. оалкіл або С. »алкоксіетил)); і 3) Содалкілх В"? (де Х є таким, як визначено раніше, а Б 9 представляє водень, С. залкіл, циклопентил, оз циклогексил або 5-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежноз ОО, ЗіМ, при цьому зазначена С1-Залкільна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену і іш Сі.залкокси, і зазначена циклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, оз 250 С. далкіла у С. лгідроксіалкілу і Сі далкокси); "з 4) СозалкилХ "Со залкілХ?В?? (де Х7 ії Х? є такими, як визначено раніше, а В "представляє водень або
С. далкіл); 5) СівалкілЕ "79 (де 29 представляє 5-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, при цьому зазначена гетероциклічна група 5) Сівалкілю "2 (де "29 представляє 5-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2гетероатомами,
Ф, обраними незалежно з 0, 5 і М, при цьому зазначена гетероциклічна групазв'язана з Си. 5алкілом Через атом ко вуглецю і зазначена гетероциклічна група може містити табо 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. аціаноалкілу, С. лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. ,/-алкокси, С. лалкоксиС у далкілу і 60 Сі далкілсульфонілс 4 далкілу) або Со валкілЕ. 739 (де К 739 представляє 5-6-членну насичену гетероциклічну групу з 1-2гетероатомами, серед яких один є М, а інші вибирають незалежно від О, 5 і М, зазначена гетероциклічна група зв'язана зі С» 5алкілом через атом азоту, і зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. ціаноалкілу, Сі далкілу, С. гідроксіалкілу, С. алкокси, С. лалкокси
С. далкілу і С; лалкілсульфоніле і далкілу); 65 6) Сз далкеніл. "7! (де КЗ! представляє КБ? або КО, як вони визначені раніше); 7) Сз далкінлЕ: "У! (де КЕ"! представляє КЗ або БК 739, як вони визначені раніше);
8) ВЗ (де КЗ є таким, як визначено раніше); 9) Сі валкілЕ 2? (де Е?9 є таким, як визначено раніше); 10) Сз валкеніл ?? (де КУ є таким, як визначено раніше); 11) Сз валкінілІі 9 (де К?9 є таким, як визначено раніше); 12) С. валкілх "229 (де ХУ і 229 такі, як визначено раніше); 13) С; валкеніл Х'В9 (де Х" і В? такі, як визначено раніше); 14) С, валкінілх 93229 (де Х8 і 229 такі, як визначено раніше); 70 15) Со залкілХх УС. оалкілІ: 9 (де ХО і Е?9 такі, як визначено раніше); 16) 228 (де 28 є таким, як визначено раніше); 17) Со залкілХ? С. озалкілЕ 28 (де ХУ ії Е28 є такими, як визначено раніше); 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М,М-ди(С..лалкіл)аміно, аміносульфонілу, 75... М-С. далкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл)аміносульфонілу; 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М,М-ди(С..лалкіл)аміно, аміносульфонілу,
М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл)аміносульфонілу; 20) Со валкенілх З С. залкілі: 29 (де ХУ і Е?8 є такими, як визначено раніше); 20 21) Со валкінілу З С. залкілЕ: 29 (де ХУ і В29 є такими, як визначено раніше).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу переважно в2 представляє гідрокси, галоген, нітро, трифторметил, С. .залкіл, ціано, аміно або ВХ Іде Х! є таким, як визначено раніше, а во вибирають з однієї з наступних двадцяти однієї груп: 25 1) Сі лалкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним одним або декількома атомами сч фтору або Со далкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним 1 або2 групами, обраними з гідрокси й аміно; о 2) Со залкілЛХх"С(ОВ " (де Х? є таким, як визначено раніше, а КЕ"! представляє -МЕ ЗВ" або -ОВ З (де ВК З,
К і К, що можуть бути однакові або різні, кожен представляє С. оалкіл або С. »алкоксіетил)); 3) СодалкілХ"К'? (де Х? є таким, як визначено раніше, а К "9 представляє групу, обрану з Сизалкілу, су зо циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу і тетрагідропіранілу, зазначена група зв'язана з Х З через атом вуглецю, і зазначена С. залкільная група може містити 1 або 2 заступника, обрані з о оксо, гідрокси, галогену і С.-»оалкокси, і зазначені циклопентильна, циклогексильна, піролідинільна, або Фд) піперидинільна група може містити один заступник, обраний з оксо, гідрокси, галогену, С..»алкіла,
Сі огідроксіалкілу і С. 2алкокси); о 35 4) Со залкілХ"Со залкілХ?В?? (де Х7 і Хо є такими, як визначено раніше, і Б "представляє водень або -
С. далкіл); 5) Сідалкілв 3? (де 32 представляє групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, 1,3-діоксолан-2-ілу, 1,3-діоксан-2-ілу, 1,3-дитіолан-2-ілу і 1,3-дитіан-2-ілу,зазначена група зв'язана з С 4 лалкілом « через атом вуглецю, і зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, 40 Ціано, С. зціаноалкіла, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. галкоксиС у залкілу і З с С. галкілсульфонілс 4 залкілу) або Со лалкілЕ 733 (де КЗЗ представляє групу, обрану з морфоліно, тіоморфоліно, з» піролідин-1-ілу піперазин-1-ілу і піперидино, зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані зоксо, гідрокси, галогену, ціано, С. зціаноалкілу, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси,С.4 гзалкоксисС 4. залкілу,
С. гапкілсульфоніле 1-залкілу); - 6) Сз далкеніл "4 (де К 737 представляє БК? або КЗ, як вони визначені раніше); 7) Сз далкінілЕ. "З (де К 734 представляє К 732 або КЗЗ, як вони визначені раніше); о 8) 29 (де К29 є таким, як визначено раніше); со 9) Сі далкілА 9 (де ВЕ? такий, як визначено раніше); с» 70 10). 1-К2Зпроп-1-ен-З-іл або 1-К29-бут-2-ен-4-іл (де КЗ такий, як визначено раніше за умови, що коли В ? представляє 1-КУпроп-1-ен-3-іл, К29 зв'язаний з алкенільною групою через атом вуглецю); г» 113. 1-22Зпроп-1-ін-З-іл або 1-8529-бут-2-ін-4-іл (де ВК? такий, як визначено раніше за умови, що коли В ? представляє 1-Кпроп-1-ін-3-іл, К29 зв'язаний з алкінільною групою через атом вуглецю); ря 12) С. валкілх "229 (де ХУ ї КЗ такі, як визначено раніше); 13) Сі валкілх "229 (де ХУ ї КЗ такі, як визначено раніше);
Ф) 143 1-(829Х8)бут-2-ен-4-іл (де Х? і 229 такі, як визначено раніше);
І) 15) Со залкілХх УС. оалкілІ: 29 (де ХЗ і 29 такі, як визначено раніше); 16) 228 (де 28 є таким, як визначено раніше); 6о 17) Со залкілХ "С. оалкілі: 29 (де ХУ і Е?8 є такими, як визначено раніше); 18) Со залкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору або однією або двома групами, обраними з гідрокси, аміно, С..алкіламіно, М,М-ди(С..4алкіл)аміно, аміносульфонілу, М-С.. лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл) аміносульфонілу; 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору б5 або однією або двома групами, обраними з гідрокси, аміно, С..лалкіламіно, М,М-ди(С..далкіл)аміно, аміносульфонілу, М-С.. лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл) аміносульфонілу;
20) Со далкенілх У С. залкілЕ 29 (де ХУ і 229 є такими, як визначено раніше); і 21) Со далкінілХ У С. залкілЕ 28 (де ХУ і Е28 є такими, як визначено раніше)
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу переважно 2 представляє гідрокси, галоген, нітро, 9 трифторметил, С. залкіл, ціано, аміно або ее Іде Х! є таким, як визначено раніше, а о вибирають з однієї з наступних дев'ятнадцяти груп: 1) Сізалкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома атомами фтору, або
Со-залкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, обраними з гідрокси й аміно; 2) 2-(3,3-диметилуреїдо)етил, 3-(3,3-диметилуреїдо)-пропіл, 70. 2-(3-метилуреїдо)етил,3-(3-метилуреїдо)пропіл, 2-уреїдоетил, З-уреїдопропіл, 2-(М,М-диметилкарбамоїлокси)етил, 3-(М,М-диметилкарбамоїлокси)пропіл, 2-(М-метилкарбамоїлокси)етил, 3-(М-метилкарбамоїлокси)пропіл, 2-(карбамоїлокси)етил, 3-(карбамоїлокси)пропіл; 3) Созалкілх? ВЗ (де ХО є таким, як визначено раніше, а Б 9 представляє групу, обрану з С /залкілу, циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу і тетрагідропіранілу, зазначена група зв'язана з Х З 19 через атом вуглецю, і зазначена С.-.згрупа може містити 1 або 2 заступника, обрані з гідрокси, галогену і
С. галкокси, і зазначені циклопентильна, циклогексильна, піролідинільна або піперидинільна група може містити один заступник, обраний з оксо, гідрокси, галогену, С..2алкілу, С. .огідроксіалкілу і Сі.2алкокси); 4) Со залкілХ"Со залкілХ?В?? (де Х7 і Хо є такими, як визначено раніше, і Б "представляє водень або
С. оалкіл); 5) Сіоалкілк 32 (де 32 представляє групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, 1,3-діоксолан-2-ілу, 1,3-діоксан-2-ілу, 1,3-дитіолан-2-ілу і 1,3-дитіан-2-ілу,зазначена група зв'язана з С 4 оалкілом через атом вуглецю, і зазначена група може містити один заступник, обраний з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. зціаноалкілу, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. »2алкоксисС у залкілу і сч Сіоалкілсульфонілс 4.залкілу), або Со залкілі: "З (де КЗЗ представляє групу, обрану з морфоліно, тіоморфоліно, піперидино піперазин-1-ілу і піролідин-1-ілу, зазначена група може містити один або два заступники, обрані з і9) оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С. залкілу, С. згідроксіалкілу, С. залкокси, С. »2алкоксисС. залкілу і С4 гзалкілсульфоніле 4 залкілу); 6) 229 (де КЗ є таким, як визначено раніше); Ге! 7) С. далкілК 9 (де К?9 такий, як визначено раніше); со 8) 1-К2Збут-2-ен-4-іл (де КЕ? такий, як визначено раніше) 9) 1-К2Збут-2-ін-4-іл (де КЕ? такий, як визначено раніше); о 10) С. валкілх "223 (де ХУ ї КЗ такі, як визначено раніше); со 11) 1-(829Х Убут-2-ен-4-іл (де Хі 229 такі, як визначено раніше); м 123 1-«829Х8)бут-2-ін-4-іл (де ХУ ї 29 такі, як визначено раніше); 13) етилХУметил:?? (де Х? і В?9 такі, як визначено раніше); 14) 28 (де К28 є таким, як визначено раніше); « 15) етилХх? С. »алкілЕ: 28 (де ХУ ї Е8 є такими, як визначено раніше); 16) Со залкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору т с або однією або двома групами, обраними з гідрокси, аміно, С..лалкіламіно, М,М-ди(С..4алкіл) аміно, ч аміносульфонілу, М-С.. лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С..лалкіл) аміносульфонілу; » 17) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору або однією або двома групами, обраними з гідрокси, аміно, С..алкіламіно, М,М-ди(С..4алкіл)аміно, аміносульфонілу, М-С. далкіламіносульфонілу і М,М-ди (С..далкіл) аміносульфонілу; - 18) Со залкенілх У С. залкілЕ 29 (де ХУ і В28 є такими, як визначено раніше); оо 19) Со залкінілХ УС. залкілЕ: 29 (де ХУ і 228 є такими, як визначено раніше))|. со Відповідно до іншого аспекту даного винаходу більш переважно в? представляє гідрокси, С ..залкіл, аміно або ВХ! Іде Х' є таким, як визначено раніше, а К 5 представляє метил, етил, бензил, трифторметил, о 2,2,2--рифторетил, 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, 2-(метилсульфініл)етил,
Кз 2-(метил-сульфоніл)етил, 2-(М,М-диметилсульфамоїл)етил, 2-(М-метилсульфамоїл)етил, 2-сульфамоїлетил, 2-(М,М-диметиламіно)етил, 3-(М,М-диметиламіно)пропіл, 2-морфоліноетил, З-морфоліно-пропіл, 2-піперидинсетил,З-піперидинопропіл,2-(метилпіперидино)етил,З-(метилпіперидино)пропіл, 2-(етил-піперидино)етил, З-(етилпіперидино)пропіл, 2-(2-метоксіетил)-піперидино)етил, 3-(2-метоксіетил)піперидино)пропіл,2-((2-метилсульфоніл)етилпіперидино)етил, (Ф) 3-(2-метилсульфоніл)-етилпіперидино)пропіл піперидин-3-ілметил, піперидин-4-ілметил, 2-(піперидин-З-іл)етил,
ГІ 2-(піперидин-4-іл)етил, З-(піперидин-З-іл) пропіл, З-(піперидин-4-іл) пропіл, (1-метилпіперидин-З3-іл)метил, (З-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-ціанометилпіперидин-3-іл)метил, (1-ціанометилпіперидин-4-іл)метил, во 2-(метилпипермдин-З-іл)етил, 2-(метилпіперидин-4-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)етил, 2-(1-ціано-метилпіперидин-4-іл)етил, З-(метилпіперидин-З-іл)пропіл, З-(метилпіперидин-4-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(етилпіперидин-З-іл)етил, 2-(етилпіперидин-4-іл)етил, З-«етил-піперидин-3-іл)пропіл,
З-(етилпіперидин-4-іл)пропіл,(2-метоксіетил)піперидин-3-іл)метил, ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метил, 65 2-(2-метоксіетил)піперидин-З3-іл)етил,2-((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етил,3-((2-метоксіетил)піперидин-З-іл)п ропіл, 3-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропіл,
(14-2-метилсульфонілетил)піперидин-3-іл)метил,(1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)уметил,2-((2-метилсуль фонілетил)-піперидин-3-іл)етил,2-((2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метилсульфонілетил)піперидин-З3-іл)пропіл, 3-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)пропіл, 1-ізопропіл-піперидин-2-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-3-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-4-ілметил, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)етил,2-(1-ізопропілпіперидин-З3-іл)етил,2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)етил, 3-(1-ізо пропілпіперидин-2-іл)пропіл,3-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)пропіл, З3-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперазин-1-іл)етил, З-(піперазин-1-іл)пропіл, (піролідин-2-іл)метил, 2-(піролідин-1-іл)етил,
З-(піролідин-1-іл)пропіл,(2-оксотетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метил, (1,3-діоксолан-2-іл)метил, 70... 2-01,3-діоксолан-2-іл)етил, 2-(2-метоксіетиламіно)етил, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етил, 2-(2-гідроксіетиламіно)етил, 3-(2-метоксіетиламіно)пропіл, 3-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)пропіл, 3-(2-гідроксіетиламіно)пропіл, 2-метилтіазол-4-ілметил, 2-ацетамідотіазол-4-ілметил, 1-метилімідазол-2-ілметил, 2-(імідазол-1-іл)етил, 2-(2-метилімідазол-1-іл)етил, /2-(2-етилімідазол-1-іл)етил, 3-(2-метилімідазол-1-іл)пропіл, 3-(2-етилімідазол-1-іл)пропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,3-триазол-2-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-4-іл)етил, 4-піридилметил, 2-(4-піридил)етил, 3-(4-піридил)пропіл, 2-(4-піридилокси)етил, 2-(4-піридил-аміно)етил, 2-(4-оксо-1,4-дигідро-1-піридил)етил,2-тіоморфоліноетил,З-тіоморфолінопропіл,2-(1,1-діоксотіо-морфоліно)етил, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропіл, 2-(2-метоксіетокси)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропіл, З-(метилсульфініл)пропіл, З-(метилсульфоніл)пропіл, 2(5-метил-1,2,4-триазол-1-іл)етил, морфоліно, 2-(М-(1-метилімідазол-4-ілсульфоніл)-М-метил)-аміно)етил, 2-(М-(З-морфолінопропілсульфоніл)-М-метил)-аміно)етил, 2-(М-метил-Н-4-піридил)аміно)етил, 3-(4-оксидоморфоліно)пропіл, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-етил, 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)пропіл, 2-(2-морфоліноетокси)етил, 3-(2-морфоліноетокси)пропіл, 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етил, З-(тетрагідропіран-4-ілокси)пропіл, 2-(2-(піролідин-1-іл)етилукарбамоїлу ду ов або 3-(2-(піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)проп-2-ен-1-іл).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу конкретно в? представляє С..залкіл, аміно або Вох- Іде Х є о таким, як визначено раніше, а о представляє етил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 2-гідроксіетил,
З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, 2-(метилсульфініл)етил, 2-(метилсульфоніл)етил, 2-(М,М-диметилсульфамоїл)етил, 2-(М-метилсульфамоїл)етил, 2-сульфамоїлетил, 2-(М,М-диметиламіно)етил, СМ
З-(М,М-диметиламіно)пропіл, 2-морфоліноетил,
З-морфолінопропіл,2-піперидиноетил,З-піперидинопропіл,2-(метилпіперидино)етил, З-(метилпіперидино)пропіл, о 2-(етилпіперидино)етил, З-(етилпіперидино)пропіл, (о) 2-(2-метоксіетил)піперидино)етил,3-(2-метоксіетил)піперидино)пропіл,2-((2-метилсульфоніл)-етилпіперидино)ет ил, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)-пропіл піперидин-З-ілметил, піперидин-4-ілметил, о 2-(піперидин-З-іл)етил, 2-(піперидин-4-іл)етил, З-(піперидин-3З-іл)пропіл, З-(піперидин-4-іл)пропіл, /-Їч« (1-метилпіперидин-3-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-ціанометил-піперидин-3З-іл)метил, (1-ціанометилпіперидин-4-іл)метил, 2-(метилпіперидин-З-іл)етил, 2-(метилпіперидин-4-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етил, З-(метилпіперидин-З-іл)пропіл, «
З-(метилпіперидин-4-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)пропіл, 2-«етилпіперидин-3-іл)етил, 2-(етилпіперидин-4-іл)етил, З-(етилпіперидин-З-іл)пропіл, 3 - с -(етилпіперидин-4-іл)пропіл,((2-метоксіетил)піперидин-З3-іл)метил, ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метил, а 2-(2-метоксіетил)піперидин-З3-іл)етил,2-((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етил, "» 3-(2-метоксіетил)піперидин-З-іл)пропіл, 3-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропіл, (1-4-2-метилсульфонілетил)-піперидин-3-іл)метил, (1--2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метил,2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-З-іл)етил, -і 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метил-сульфонілетил)піперидин-З-іл)пропіл, с 3-(2-метилсульфонілетил) піперидин-4-іл) пропіл, 1-ізопропіл-піперидин-2-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-3-ілметил, 1-ізопропілпіперидин-4-ілметил, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)-етил, (Се) 2-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)етил, / 2-(1-ізопропіл-піперидин-4-іл) етил, З-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)пропіл, с 50 З-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)пропіл, 3-(1-ізопропілпіперидина-іл)пропіл, 2-(піперазин-1-іл)етил,
З-(піперазин-1-іл)пропіл, (піролідин-2-іл)метил, 2-(піролідин-1-іл)етил, З-(піролідин-1-іл)пропіл, до) (2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метил, (1,3-діоксолан-2-іл)метил, 2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил, 2-(2-метоксіетил-аміно)етил, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етил,2-(2-гідроксіетиламіно)етил, 3-(2-метоксіетиламіно)пропіл, 3-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)-пропіл, 3-(2-гідроксіетиламіно)-пропіл, 2-метилтіазол-4-ілметил, 2-ацетамидотіазол-4-ілметил, 1-метилімідазол-2-ілметил, 2-(імідазол-1-іл)етил, 2-(2-метилімідазол-1-іл)етил, 2-(2-етилімідазол-1-іл)етил, 3-(2-метилімідазол-1-іл)пропіл, о 3-(2-етилімідазол-1-іл)пропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,3-триазол-2-іл)етил, іме) 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-4-іл)етил, 4-піридилметил, 2-(4-піридил)етил, 3-(4-піридил)пропіл, 2-(4-піридилокси)етил, 2-(4-піридил-аміно)етил, 2-(4-оксо-1,4-дигідро-1-піридил) етил, 60 2-тіоморфоліноетил, З-тіоморфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотіоморфоліно)-етил, 3-(1,1-діоксо-тіоморфоліно)пропіл, 2-(2-метоксіетокси)-етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл,
З-(метилсульфініл)пропіл, З-(метилсульфоніл)-пропіл, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-іл)етил, морфоліно, 2-(М-(1-метилімідазол-4-ілсульфоніл)-М-метил)аміно)етил, 2-(М-(З-морфолінопропіл-сульфоніл)-М-метил)аміно)етил, 2-(М-метил-М-4-піридил)аміно)-етил, 65 3-(4-оксидоморфоліно)пропіл, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етил, 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)пропіл, 2-(2-морфоліноетокси)етил, 3-(2-морфоліно-етокси)пропіл,
2-(тетрагідропіран-4-ілокси) етил, З-(тетра-гідропіран-4-ілокси) пропіл, 2-(2-(піролідин-1-іл)етил)-карбамоїл) або 3-(2-(піролідин-1-іл)етил) карбамоїл)-проп-2-ен-1-іл|.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, більш конкретно, в? представляє С. залкіл, аміно або вх -
Іде Х! є таким, як визначено раніше, а о представляє етил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 2-гідроксіетил,
З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, 2-(метилсульфініл)етил, 2-(метилсульфоніл)етил, 2-(М,М-диметилсульфамоїл)етил, 2-(М-метилсульфамоїл)етил, 2-сульфамоїлетил, 2-(М,М-диметиламіно)етил, 3-(М,М-диметиламіно)пропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-піперидиноетил, З-піперидинопропіл, 2-(метилпіперидино)етил, З-(метилпіперидино)пропіл, 2-(етилпіперидино)етил, З-(етилпіперидино)пропіл, 70. 2-(2-метоксіетил)піперидино)етил, 3-(2-метоксіетил)піперидино)пропіл, 2-(2-метилсульфоніл)-етилпіперидино)етил, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)-пропіл, піперидин-З-ілметил, піперидин-4-ілметил, 2-(піперидин-З-іл)етил, 2-(піперидин-4-іл)етил, З-(піперидин-3З-іл)пропіл,
З-(піперидин-4-іл)пропіл, (1-метилпіперидин-3-іл)метил, (1-метилпилеридин-4-іл)метил, (1-ціанометил-піперидин-3-іл) метил, (1-ціанометилпіперидин-4-іл)метил, 2-(метилпіперидин-З-іл)етил, 75 2-(метилпіперидин-4-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)етил, 2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етил,
З-(метилпіперидин-З-іл)пропіл, З-(метилпіперидин-4-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)пропіл, 3-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(етилпіперидин-З-іл)етил, 2-(етилпіперидин-4-іл)етил,
З-(етилпіперидин-З-іл)пропіл, З-(«етилпіперидин-4-іл)пропіл,(2-метоксіетил)піперидин-З-іл)метил, ((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метил, 2-(2-метоксіетил)піперидин-3-іл)етил,2-((2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етил, 3-(2-метоксіетил)піперидин-З-іл)пропіл, 3-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропіл, (1-4-2-метилсульфонілетил)-піперидин-3-іл)метил, (1-4-2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)уметил,2-((2-метилсульфонілетил)піперидин-3-іл)летил,2-((2-метилсульф онілетил)піперидин-4-іл)етил, 3-((2-метилсульфониетил)піперидин-3-іл)пропіл, с 3-(2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)пропіл, 1-ізопропілпіперидин-2-ілметил, о 1-ізопропілпіперидин-3-ілметил, 1-ізопрошлпіперидин-4-ілметил, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)етил,2-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)етил,2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)етил, 3-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)пропіл,3-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)пропіл, 3-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропіл, 2-(піперазин-1-іл)етил, З-(піперазин-1-іл)пропіл, (піролідин-2-іл)метил, 2-(піролідин-1-іл)етил, Є
З-(піролідин-і-іл)пропіл, (2-оксо-тетрагипро-2Н-піролідин-5-іл) метил, (1,3-діоксолан-2-іл) метил, 2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил, 2-(2-метоксіетил-аміно)етил, 2-(М-(2-метокссіетил)-М-метиламіно)етил, о 2-(2-гідроксіетиламіно)-етил, 3-(2-метоксіетиламіно)пропіл, 3-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно) пропіл, «Ф) 3-(2-гідроксіетиламіно)-пропіл, 2-тіоморфоліноетил, З-тіоморфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотіоморфоліно)етил, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно) пропіл, 2-(2-метоксіетокси)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, о
З-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл, З-(метилсульфініл)пропіл, З-(метилсульфоніл)пропіл, морфоліно, че 2-(М-(З-морфоліно-пропілсульфоніл)-М-метил)аміно)етил, 2-(М-метил-М-4-піридил)-аміно)етил, 3-(4-оксидоморфоліно)пропіл, 2-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)етокси)етил, 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси)пропіл, 2-(2-морфоліноетокси)етил, 3-(2-морфоліно-етокси)пропіл, « 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етил, З-(тетрагідропіран-4-ілокси)пропіл, 2-(2-(піролідин-1-іл)етил)-карбамоїл) або 3-(2-(піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)-проп-2-ен-1-іл|. - с Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в іншому аспекті К 2 представляє метокси, ч 2-метоксіетокси, 2-(2-метоксіетокси)етокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси, » З-метилсульфонілпропокси, бензилокси, 2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етокси,
З-(тетрагідропіран-4-ілокси)пропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, З-(імідазол-1-іл)упропокси - 2-(1,1-діоксотіоморфоліно)етокси, 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етокси, о 3-(1,2,3-триазол-1-іл)упропокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-(М-метил-М-4-піридил)аміно)етокси, 2-(М,М-диметиламіно)-етокси, 3-(М,М-диметиламіно)пропокси, 2-(М-метоксіацетил-М-метиламіно)етокси, іс), 3-(М-метоксіацетил-М-метиламіно)пропокси, 1-метилпіперидин-З-ілметокси, 1-метилпіперидин-4-ілметокси, о 20 (1-ціанометилпіперидин-3З-іл) метокси, (1-ціанометилпіперидин-4-іл)метокси, 2-(1-ціанометилпіперидин-3-іл)етокси,2-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)етокси,
ІК) 3-(1-ціанометилпіперидин-З-іл)іпропокси, 3-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)пропокси, ((2-метоксіетил)піперидин-3-іл)метокси, ((2-метоксіетил)-піперидин-4-іл)метокси, 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)-етокси, 4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-ілокси, 22 2-(2-оксо-піролідин-1-іл)етокси, 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропокси, (піролідин-2-іл)метокси,
Ге! 2-(піролідин-1-іл)етокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 2-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-етокси, (2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метокси, / 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етокси, 2-піперидиноетокси, де З-піперидинопропокси, 2-(метилпіперидино)етокси, З-(метилпіперидино)пропокси, 2-(етилпіперидино)етокси,
З-(етилпіперидино)пропокси, 2-(2-метоксіетил)піперидино)-етокси, 3-(2-метоксіетил)піперидино)пропокси, 60 0/0 1--2-метил-сульфонілетил)піперидин-3-ілметокси, 1 --2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-ілметокси, 2-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)-етокси, 3-(2-метилсульфоніл)етилпіперидино)пропокси, піперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 2-(піперидин-З-іл)етокси, 2-(піперидин-4-іл)етокси,
З-(піперидин-З-іл)пропокси, З-(піперидин-4-іл)пропокси, 2-(метилпіперидин-З-іл)етокси, 2-(метилпіперидин-4-іл)етокси, З-(метилпіперидин-3-іл)упропокси, З-(метилпіперидин-4-іл)пропокси, б5 2-«етил-піперидин-З-іл)етокси, 2-(етилпіперидин-4-іл)етокси, З-(етилпіперидин-3-іл)пропокси,
З-(етилпіперидин-4-іл)пропокси,2-((2-метоксіетил)піперидин-З3-іл)етокси,
2-(2-метоксіетил)-піперидин-4-іл)етокси, 3-(2-метоксіетил)піперидин-3З-іл)-пропокси, 3-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)пропокси, 2-(2-метилсульфонілетил)піперидин-З-іл)етокси, 2-(2-метилсульфонілетил) піперидин-4-іл)етокси,3-((2-метилсульфонілетил)піперидин-3-іл)упропокси,3-((2-метилсульфонілетил)-піперидин-4 -іл)упропокси, 1-ізопропілпіперидин-2-ілметокси, 1-ізопропілпіперидин-3-ілметокси, 1-ізопропілпіперидин-4-ілметокси, 2-(1-ізопропілпіперидин-2-іл)етокси,2-(1-ізопропілпіперидин-З3-іл)етокси,2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)етокси,3- (1-ізопропілпіперидин-2-іл)пропокси,3-(1-ізопропілпіперидин-З-іл)пропокси, 70. З-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)пропокси, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етокси, 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси) пропокси, 2-(2-морфоліно-етокси)етокси, 3-(2-морфоліноетокси)пропокси, 2-(2-(піролідин-1-іл)етил)карбамоїл) або 3-((2-(піролідин-1-іл)уетил)/карбамоїл)проп-2-ен-1-іл.
Коли один із заступників ЕК? представляє Б ЗХ", то заступник БУХ! переважно є присутнім у 6- або 7-положенні хіназолінового кільця, більш переважно в 7- положенні хіназолінового кільця.
Коли один із заступників В2 знаходиться в б-положенні хіназолінового кільця, то він переважно представляє водень, галоген, Сізалкіл, трифторметил, С..залкокси, С. залкілсульфаніл або -МеЗе7 (де ВЗ Її В такі, як визначено раніше).
Коли один із заступників 2 знаходиться в б-положенні хіназолінового кільця, то більш переважно він представляє С..залкокси, особливо метокси.
В іншому аспекті даного винаходу забезпечене застосування сполук формули Іа: "Як о
ОС, й н со
Че) Ф : 1 рн; : 2 : о
Іде кільце С, К", КУ, п і 27 є такими, як визначено раніше, за умови, що К- не є воднем, і що 7 не представляє
СНньі в. вга представляє водень, галоген, С 4залкіл, трифторметил, С.залкокси, С. залкілсульфаніл, -МКЗадла (де в За | вла, що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє водень або С 4.залкіл) або ба (СНо)ла"а (де За представляє 4-, 5- або б-членну насичену гетероциклічну групу з 1 -2 « Гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, при цьому зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 -о заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..ціаноалкілу, С.алкілу, Сі .лгідроксіалкілу, - Сілалкокси, Сі лалкоксиС.іалкілу, С.алкілсульфоніл С. алкілу, Сі.алкоксикарбонілу, С. аміноалкілу, и» С. далкіламіно, ди(С. лалкіл) аміно, С. далкіламінос далкілу, ди (Су далкіл)аміно С. лалкілу,
С. далкіламіноС .4алкокси, ди(Сі далкіл)аміносС 1.4алкокси і групи -(-0-)(С..залкіл)у кільце О (де ї дорівнює 0 або 415 1, 9 дорівнює 0 і 1, а кільце ОО представляє 4- або б-членну насичену гетероциклічну групу з 1-2 -1 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, при цьому зазначена циклічна група може містити один або декілька заступників, обраних із С. далкілу), га представляє ціле число відо до 4, а ха представляє простий о зв'язок, -О-, -СН 5-, -5-, -80-, -502-, - МА Зас(О0)-, -С(О)Ма-, 50288. -МАЗа802-або -М ба. (де ба, да, (Се) Ква рда | да, кожен, незалежно представляє водень, С. з алкіл або С. залкоксиС» залкіл)); сю 50 і їхніх солей і пролікових засобів, наприклад, складних ефірів і амідів, для одержання лікарського засобу, призначеного для досягнення антіангіогенної дії і/або зниження судинної проникності в теплокровних
Ко) тварин, таких як люди.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування сполук формули Іа: ск ро За о ної во во | | Ж. н 65 (а)
Іде кільце С, В, ВУ, п і 7 є такими, як визначено раніше, за умови, що 22 не є воднем, і що 7 не представляє
СН» або простий зв'язок; і вга представляє водень, галоген, С 4залкіл, трифторметил, С.залкокси, С. залкілсульфаніл, -МЕЗадла (де вза і вла, що можуть бути однаковими або різними, кожен представляє водень або С 4залкіл) або К5а(СнНо) гах'"в (де ва представляє 5- або 6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, обраними незалежно з 0, 5 і М, при цьому зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, Сі далкілу, Сі. лгідроксіалкілу і С-4.лалкокси, 2а представляє ціле число від 0 до 4, а Х"» представляє простий зв'язок, -О-, -СН »-, -5-, -5О-, -805-, - ма б2ас(о)-, -(О)МА 2-, - ЗОМ, -МАЗ2505- то або -М са. (де ба, ва, ра, доза і вра, кожен, незалежно представляє водень, С. .з алкіл або С. залкоксіалкіл)); і їхніх солей і пролікових засобів, наприклад, складних ефірів і амідів, для одержання лікарського засобу, призначеного для досягнення антіангіогенної дії і/або зниження судинної проникності в теплокровних тварин, таких як люди.
Переважно, Х'2 представляє -О-, -5-, - МА бас(0)-, -МЕ92805- або -М'ба. (де ба, За і ва, кожен, незалежно представляє водень, С. гоалкіл або С. »алкоксіетил).
Переважно, Х"2 представляє -О-, -5-, - МА Зас(0)-, -МАЗа50- (де 92 і За, кожен, незалежно представляє водень або С. оалкіл) або МН.
Більш переважно Х 2 представляє -О-, -5-, - МК 2С(0)- (де 92 представляє водень або С. оалкіл) або МН.
Зокрема, Х"2 представляє -О- або -МА аС(0)- (де К92 представляє водень або С. »алкіл), більш конкретно -0О- або -МНОО-, особливо -О-.
Переважно ла представляє ціле число від 1 до 3. Переважно ВК представляє групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і триоморфоліно, при цьому зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. зціаноалкілу, С. .залкілу, с
Сі згідроксіалкілу, Сізалкокси, С..оалкоксиС. залкілу, Сі.оалкілсульфонілС 4 залкілу, С..залкоксикарбонілу, о
С. залкіламіно, ди(С.. залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ди(С. залкіл)амінос 4 залкілу,
С. залкіламіноС .залкокси, ди(С. залкіл)уаміноСі-залкокси і групи -(-0-) х (С.-залкіл)у кільце О (де ї дорівнює 0 або 1, д дорівнює 0 і 1, а кільце ЮО представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, при цьому зазначена циклічна група може с містити один або декілька заступників, обраних з С. залкілу). со
Більш переважно 22 представляє групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і триоморфоліно, при цьому зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, о гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С.і-залкілу, С. згідроксіалкілу, Сі залкокси, СіоалкоксиС.залкілу, «У
С. »залкілсульфоніл С. залкілу, С. залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ди(С. залкіл)аміно,
Зо С. залкіламіносС . залкілу, ди(Су залкіл)амінос 4.залкілу, Сі залкіламіноС.. залкокси, ди(С. залкіл)аміносС 4. залкокси - і групи /-(-0-) г (С4.залкіл) 3 Кольцо О (де Її дорівнює О або 1, 9д дорівнює 0 і 1, а кільце Ю представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно). «
Зокрема, дола представляє піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, азетидиніл, морфоліно або тіоморфоліно, -о 70 зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з групи -(-0-) ; (С/.залкіл) у кільцу О (де ї дорівнює 0 с або 1, 99 дорівнює 0 і 1, а кільце О представляє гетероциклічну групу, обрану з піролідинілу, :з» метилпіперазинілу, піперидинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно).
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу переважно Ба представляє групу, обрану з піролідинілу, 415 піперазинілу, піперидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, при цьому зазначена група може містити 1 або 2 -1 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, С..2алкіла, С. .огідроксіалкілу і С-.2алкокси.
Переважно, К72 представляє С. залкіл, Сі залкокси, аміно або КРЯ(СНо)гах 2 (де КР2, Хе | 2а є такими, як о визначено раніше). Іншим переважним значенням К 22 є водень. (Се) Переважно, 22 представляє метил, етил, метокси, етокси або Б ЗЯ(СНо) гах'я (де Ка, Ха | 2а є такими, сю 50 як визначено раніше). Іншим переважним значенням К22 є водень.
Більш переважно, да представляє метил, етил, метокси, етокси або вла (Сно) гах'а (де да представляє г» групу, обрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, при цьому зазначена група може містити 1 або 2 заступника, обрані з оксо, гідрокси, галогену, С. 2алкілу, С. .огідроксіалкілу і Сі4.залкокси, ха представляє -О-, -5-, -МА бас(0)-, -МКУа50- (де ба | За, кожний, незалежно представляє водень або 99 С. оалкіл) або МН, а 2а представляє ціле число від 1 до 3). (Ф; Зокрема, К72 представляє метил, метокси або Б ба (СНо) гах'"? (де КР8, Ха | га є такими, як визначено ка раніше).
Більш конкретно, да представляє метокси. во У додатковому аспекті даного винаходу забезпечене застосування сполук формули Ір: б5
«туї.
Щ
70 г еще н (в) /5 Іде кільце С, В", В, 28 і п є такими, як визначено раніше, за умови, що Б? не є воднем, і 7ь представляє -О- або -5-; і і їхніх солей і пролікових засобів, наприклад, складних ефірів, амідів і сульфідів, переважно складних ефірів і амідів, для одержання лікарського засобу, призначеного для досягнення антіангіогенної дії і/або зниження судинної проникності в теплокровних тварин, таких як люди.
Переважно, 2, представляє -О-.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу розроблені сполуки формули ІІ: щі " і с н і (зе) у (о)
Іде кільце С, 2", 2, вла, 2ь і п є такими, як визначено раніше, за умови, що 22 не приймає одного з і) з5 наступних значень: ча водень, заміщений або незаміщений С. 5алкіл, галоген або фенокси, і крім сполук: 6,7-диметокси-4-(1-нафтилсульфаніл)хіназолін,б, 7-диметокси-4-(2-нафтилсульфаніл)хіназолін, 6,7-диметокси-4-(1-нафтилокси)хіназолін і 6,7-диметокси-4-(2-нафтилокси)-хіназолін; і їхні солі і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, переважно складні ефіри й аміди, «
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу розроблені сполуки формули Ір: з с є Кв п З І "» ре,
Ноя
АК
-1 Фе "М се) н о) 70 4ЯПо "з «Ь)
Іде кільце С, В", В, 78, 7 і п є такими, як визначено раніше, за умови, що Б? не приймає одного з наступних значень: водень, заміщений або незаміщений С. 5алкіл, галоген, С1-бБалкокси, С»овалкеніл, фенокси або фенілс. валкокси іФ) і їхні солі і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, переважно складні ефіри й аміди, ко Кращі сполуки даного винаходу включають: б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(2-нафтилокси)хіназолін, во б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-б-метокси-4-(хінолін-7-локси) хіназолін, б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, 4-(4-хлорхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(3-морфоліно-пропокси)хіназолін, 65 б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін,
б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метил-піперидин-4-ілметокси)хіназолін, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-(2-трифтор-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-4--2-трифторметил-індол-5-ілокси)хіназолін, (К,5)-4-(3-фторхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)хіназолін, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-хіназолін, 70 7-(3-М,Н-диметиламінопропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-морфоліно-етокси)етокси)хіназолін, 7-(2-(М,М-діетиламіно)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-(хінолін-7-ілокси) хіназолін, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-морфолінопропокси)-хіназолін, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)-хіназолін, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-етокси)хіназолін, б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-(б--рифторметил-індол-5-ілокси) хіназолін, 7-(3--"метилсульфоніл)пропокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін, 7-(3-(«М,М-диметиламіно)пропокси)-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метил-піперидин-3З-ілметокси)хіназолін, 7-(2-(М,М-діетиламіно)етокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін, 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(піперидин-2-іл)-етокси)хіназолін, 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)-хіназолін, 4-(індол-б-ілокси)-б6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)-хіназолін, сч 7-(3--етилсульфоніл)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидино-пропокси)хіназолін, і) 7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, 7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метиламіно)-етокси)хіназолін і с зо 7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і їх пролікові засоби, наприклад, складні ефіри й аміди, і
Особливо переважні сполуки даного винаходу включають: б б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси) хіназолін, ме) 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін, ї- 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-іл-пропокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-метилсульфоніл-пропокси)хіназолін, 7-(1-ціанометил)піперидин-4-ілметокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-морфоліноетокси) хіназолін, « б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін, з с б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-З-ілметокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піперидино-етокси)хіназолін, ; » б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)етокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-морфоліно-пропокси)хіназолін, б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, -І б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-1,2,4-триазол-1-іл)етокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)етокси)етокси)хіназолін, о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін,
Ге) 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін, б-метокси-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-((2-(2-піролідин-1-ілетил)карбамо!л)вініл)хіназолін,
Ге б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндрл-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-метилсульфоніламіно) етокси)хіназолін, 7-(2-(1-(2-ціаноетил)піперидин-4-ілокси)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін,
Ф) 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-іл)пропокси)-хіназолін, ка 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)-пропокси)хіназолін, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)-хіназолін, во 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)-етокси)хіназолін, 7-(3-(«М,М-диметиламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, 7-(3-(М,М-діетиламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(4-піридилокси)етокси)-хіназолін, 65 4-(індол-б-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін, 7-(1(2-метоксіетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метил-індол-5-ілокси) хіназолін,
7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-б-метокси-4-(2-метил-індол-5-ілокси)хіназолін, 7-(2-(1-2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етокси)-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, 7-(2-гідрокси-З-піролідин-1-ілпропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, 7-(3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(4-піридилокси)-етокси)хіназолін, 4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)-хіназолін, (2К)-6-метокси-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)хіназолін, 70 (5К)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-оксопіролідин-5-ілметокси)хіназолін, 4-(4-броміндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидино-пропокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-(2-(піролідин-1-іл)етил)-піперидин-4-ілметокси)хіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-((М,М-діїзопропіл)аміно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін, (2кК)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-(-2-морфоліно-етил)піперидин-4-ілметокси)хіназолін, 4-(З-фтор-хінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(З-піперидино-пропокси)хіназолін, 4-(З-фтор-хінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси) хіназолін, сч б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4--1Н-пирроло (|2,3-6|Іпіридин-5-ілокси)хіназолін, (25)-6-метокси-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-гідрокси-3З-піперидинопропокси)хіназолін, і і) 4-(6-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси) хіназолін і їхні солі, особливо їх гідрохлоридні солі, і їх пролікові засоби, наприклад, складні ефіри й аміди,
Ще більш переважні сполуки даного винаходу включають: с зо б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін, 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси) хіназолін, о 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)хіназолін, Ге! 4-(6-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін, 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін, ме) 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін, ї- 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназолін, 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін, 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)хіназолін, « 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1-метил-піперидин-4-іл)етокси) хіназолін, з с (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін і . 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1-метил-піперидин-4-іл)етокси) и? хіназолін і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри й аміди,
Таким чином, переважні сполуки даного винаходу включають ті, одержання яких описане в прикладах 23, 10, 4502, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, З5, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, -І 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 15, і 166, і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри й аміди, о Таким чином, особливо переважні сполуки даного винаходу включають ті, одержання яких описане в со прикладах 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, о 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 і 250,
Ге і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри й аміди,
Таким чином, ще більш особливо переважні сполуки даного винаходу включають ті, одержання яких описане в прикладах 9, 243, 251, 245,247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 і 322, і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри й аміди,
В іншому варіанті здійснення кращі сполуки даного винаходу включають
Ф) б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(хінолін-б-ілокси)-хіназолін, ка (5)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-локси)хіназолін, б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(1-нафтилокси)-хіназолін, во 4-(1н-індазол-5-іламіно)-6-метокси-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін, 6,7-диметокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-((2-піперидин-1-іл)етокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси) хіназолін, 65 б-метокси-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)-7-(1--2-метил-сульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)-7-(1-метил-піперидин-4-іл)метокси)хіназолін,
4-(2-хлор-1Н-бензімідазол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, 4-(2,4-диметилхінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(1-метил-піперидин-4-іл)метокси)хіназолін, 4-(1н-індазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(3-морфоліно-пропокси)хіназолін, 4-(1,3-бензотіазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(3-морфоліно-пропокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6б-ілокси)хіназолін, 7-гідрокси-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-ілокси)-7-(З3-метилсульфонілпропокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(тетрагідропіран-4-ілокси)етокси)хіназолін, 70 б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(1,2-цикло-гептанбензімідазол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(хінолін-2-ілокси)-хіназолін, б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(3-оксо-1,2-дигідро-ЗН-індазол-1-іл)хіназолін, 4-(2,3-дигідро-1Н-індан-5-іламіно)-б6-метокси-7-(З-морфолінопропокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, б-метокси-4-(4-метил-4Н-1,4-бензоксазин-б-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-ілокси)-7-((З-піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін, б-метокси-4-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, 7-бензилокси-6б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, 4-(2,4-диметилхінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси) хіназолін, б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-4-(2--рифторметилиидол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)-7-(З3-метилсульфонілпропокси) хіназолін, б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(хіназолін-7-ілокси)-хіназолін, б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6б-ілокси)хіназолін, 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, сч 6,7-диметокси-4-(2-метил-1Н-бензімідазол-5-ілокси)- і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, (8) переважно, складні ефіри й аміди,
В іншому варіанті здійснення більш переважні сполуки даного винаходу включають б-метокси-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-7-(З3-морфоліно-пропокси)хіназолін, с зо б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-б-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-ілокси)-7-(З3-морфолінопропокси)хіназолін, о (К)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси) хіназолін, Ге! б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(2-морфоліноетокси)-4-(хінолін-7-ілокси)-хіназолін, ме) б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1--2-метил-сульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)хіназолін, ї- б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, 4-(4-хлорхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)хіназолін, 4-(7-гідрокси-2-нафтилокси)-6б-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси)хіназолін, « б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-4--2-трифторметил-індол-5-ілокси)хіназолін, з с 7-(2-(М,М-диметиламіно)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, ; » 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(1-метил-піперидин-4-іл)метокси)хіназолін, 4-2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси) хіназолін, (5)-6-метокси-7-((2-оксо-тетрагідро-2Н-піролідин-5-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, -І і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, особливо складні ефіри й аміди, о В іншому варіанті здійснення особливо переважні сполуки даного винаходу включають
Ге) б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси) хіназолін, о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-метилсульфоніл-пропокси)хіназолін,
Ге б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-З-іл)метокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси) хіназолін,
Ф) 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, ка 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, во б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піролідин-1-іл)етокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)етокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-морфоліно-пропокси)хіназолін, б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, 65 б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(2-нафтилокси)хіназолін, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси) хіназолін,
б-метокси-7-(3-(1-метилпіперазин-4-іл)пропокси)-4-(хінолін-7-ілокси) хіназолін, 4-(4-хлорхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(3-морфоліно-пропокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(4-метилхінолін-7-ілокси) хіназолін, б-метокси-7-(2-(2-метоксиетокси)етокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)-хіназолін, 7-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)метокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)уметокси)-4-(2-трифторметиліндол-5-ілокси)хіназолін, 70 4-(З-фторхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(1-метил-піперидин-З-іл)метокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-морфоліно-етокси)хіназолін, б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, 7-(3-(-«М,М-диметиламіно)пропокси)-б-метокси-4-(2-метил-індол-5-ілокси) хіназолін, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-(1-метил-піперазин-4-іл)етокси)етокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-морфоліноетокси)етокси)хіназолін, б-метокси-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси) хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси)хіназолін, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-хіназолін, і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, особливо складні ефіри й аміди,
В іншому аспекті даного винаходу кращі сполуки включають б-метокси-7-((1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін, сч б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-(піролідин-1-іл)етилкарбамо!л)вініл)хіназолін, 4-(3-ціанохінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(1-метил-піперидин-4-іл)метокси)хіназолін, і) б-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(4-трифтор-метилхінолін-7-ілокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метил-1Н-бензімідазол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін, 4-(3-карбамоїлхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(1-метил-піперидин-4-іл)метокси)хіназолін, с зо б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(1-метил-піперазин-4-іл)пропокси)хіназолін, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)хіназолін, о і їхні солі, особливо гідрохлоридні солі, і пролікові засобу, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, Ге! особливо складні ефіри й аміди,
Особливо переважною сполукою даного винаходу в о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін і його солі, особливо гідрохлоридні ї- солі, і пролікові засоби, наприклад, складні ефіри, аміди і сульфіди, особливо складні ефіри й аміди.
Для виключення будь-якого сумніву варто розуміти, що коли в даному описі група охарактеризована як "раніше визначена" або "визначена раніше", то зазначена група охоплює перше з появою і найбільш широке визначення, а також кожне і всі переважні визначення даної групи. «
У даному описі, якщо не зазначено іншого, термін "алкіл" включає як лінійні, так і розгалужені алкільні з с групи, але посилання на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", є конкретними тільки для варіанта з лінійним ланцюгом. Аналогічна угода відноситься до інших загальних термінів. Якщо не зазначено іншого, термін ;» "алкіл" переважно відноситься до ланцюгів з 1-6 атомами вуглецю, переважно 1-4 атомами вуглецю. Термін "алкокси", як він використаний у даному описі, якщо не зазначено іншого, включає "алкіл"-О- групи, де "алкіл" такий, як визначено раніше. Термін "арил" як він використаний у даному описі, якщо не зазначено іншого, -І включає посилання на С брарильні групи, що можуть, при бажанні, містити один або декілька заступників, обраних з галогену, алкілу, алкокси, нітро, трифторметилу і ціано (де алкіл і алкокси такі, як визначено о раніше. Термін "арилокси", як він використаний у даному описі якщо не зазначено іншого, включає
Ге) "арил"-О-групи, де арил такий, як визначено раніше. Термін "сульфонілокси", як він використаний у даному 5р описі, відноситься до алкілсульфонілокси й арилсульфонілокси групам, в яких "алкіл" і гарил" є такими, як о визначено раніше. Термін "алканоїл", як він використаний у даному описі, якщо не зазначено іншого, включає
Ге форміл і алкілС-О групи, де "алкіл" такий, як визначено раніше, наприклад, С »алканоїл представляє етаноїл і відноситься до СН 3С-О, С.іалканоїл представляє форміл і відноситься до СНО. У даному описі, якщо не зазначено іншого, термін "алкеніл" включає як лінійні, так і розгалужені алкенільні групи, але посилання на в індивідуальні алкенільні групи, такі як 2-бутеніл, є конкретними тільки для варіанта з лінійним ланцюгом.
Якщо не зазначено іншого, термін "алкенілл переважно відноситься до ланцюгів з 2-5 атомами вуглецю,
Ф) переважно з 3-4 атомами вуглецю. У даному описі, якщо не зазначено іншого, термін "алкініл" включає як ка лінійні, так і розгалужені алкінільні групи, але посилання на індивідуальні алкенільні групи, такі як 2-бутиніл, є конкретними тільки для варіанта з лінійним ланцюгом. Якщо не зазначено іншого, термін "алкініл" бо переважно відноситься до ланцюгів з 2-5 атомами вуглецю, переважно з 3-4 атомами вуглецю. Якщо не зазначено іншого, термін "гталогеналкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено раніше, що містить одну або декілька груп галогену, такої, наприклад, як трифторметил.
Для запобігання яких-небудь сумнівів, де Б ? приймає значення заміщеного або незаміщеного С. валкілу, 2 вибирають з Сіз алкіл або з групи КОХ", де Х' представляє безпосередній зв'язок або -СН --, і 65 В представляє С .5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, обраними з гідрокси, фтору, хлору, брому й аміно.
У даному винаході варто розуміти, що сполука формули І або її сіль можуть знаходитися в таутомерній формі і структурні формули в описі можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм. Варто розуміти, що винахід охоплює будь-які таутомерні форми, які інгібують активність МЕСЕ рецепторної тирозинкінази, і не обмежений просто якою-небудь однією таутомерною формою, використаною при зображенні формули.
Зображення формул у рамках даного опису може представляти тільки одну з можливих таутомерних форм і варто розуміти, що опис охоплює всі можливі таутомерні форми зображених сполук, а не тільки ті форми, що було можливо представити тут графічно.
Варто мати на увазі, що сполуки формули І! або їхні солі можуть мати асиметричний атом вуглецю. Такий /о асиметричний атом вуглецю також включений в описану вище таутомерію, і варто розуміти, що даний винахід включає будь-яку хіральну форму (включаючи як чисті енантіомери, скалемічні і рацемічні суміші), а також будь-яку таутомерну форму, що інгібує активність МЕСЕ рецепторної тирозинкінази і не обмежується просто якою-небудь однією таутомерною формою або хіральною формою, використаною при зображенні формул.
Варто розуміти, що винахід охоплює всі оптичні ізомери і діастереомер, що інгібують активність МЕСЕ /5 рецепторної тирозинкінази, Крім того, варто розуміти, що назви хіральних сполук (К, 5) означають будь-яку скалемічну або рацемічну суміш, тоді як (К) і (5) означає енантіомери. За відсутності в назві позначення (К, 5), (К) або (5) варто розуміти, що така назва відноситься до будь-який скалемічної або рацемічної суміші, де скалемічна суміш містить К і 5 енантіомери в будь-яких відносних частках, а рацемічна суміш містить. Кі 5 енантіомери у співвідношенні 50:50.
Також слід розуміти, що деякі сполуки формули І! і їхні соли можуть існувати в сольватованій, а також у несольватованій формах, наприклад, гідратованих формах. Слід розуміти, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, що інгібують активність МЕСЕ рецепторної тирозинкінази.
Слід розуміти, що коли Х! представляє, наприклад, групи формули -МЕ 5С(О), то атом азоту, зв'язаний з ВК? групою, приєднаний до хіназолінового кільця, а карбонільна група приєднана до Р, тоді як коли х! представляє, Ге! наприклад, групу формули -С(О)МЕ "-, то саме карбонільна група приєднана до хіназолінового кільця, а атом о азоту, зв'язаний з К 1 групою, приєднаний до КЗ. Аналогічна умова застосовується для двох інших атомів Х! зв'язуючих груп, таких як -МЕ 9505- і 802МЕ8-, Коли Х! представляє -МЕ 70-, то тоді атом азоту, зв'язаний з В 79 групою, приєднаний до хіназолінового кільця і до КЗ». Аналогічна умова застосовується для інших сч зо Груп. Додатково варто розуміти, що коли Х! представляє -МЕ 79-, і КО представляє С /залкоксиС»озалкіл, то
С. залкільний фрагмент зв'язаний з атомом азоту ХУ, їі аналогічна умова застосовується для інших груп. о
Для виключення якого-небудь сумніву варто розуміти, що в сполуці формули І, коли БК З, наприклад, (Ф представляє групу формули С 4.залкілХ "С. залкілЕ. У, то термінальний С. залкільний фрагмент зв'язаний з Х", со аналогічно коли К?, наприклад, представляє групу формули С о5алкенілюк?8, та Со валкенільний фрагмент зв'язаний з Х 1, ії аналогічна умова застосовується для інших груп. Коли К З представляє групу - 1-К2Зпроп-3-ен-3-іл, то група Б? приєднана до першого атома вуглецю, і третій вуглець зв'язаний з Х ", і аналогічна умова застосовується для інших груп.
Для виключення якого-небудь сумніву варто розуміти, що в сполуці формули І, коли Б 5, наприклад, « представляє 228, а 128 представляє піролідинільне кільце, що містить групу -(-О-) г (С. далкіл) д Кільце О, то У с -0- або С. залкіл зв'язані з піролідинільним кільцем, якщо ї і д обидва не є 0, в останньому випадку кільце Ю . зв'язане з піролідинільним кільцем, і аналогічна умова виконується для других груп. "» Для виключення якого-небудь сумніву варто розуміти, що коли К 2? має Сі 4аміноалкільний заступник, то
С. далкільний фрагмент зв'язаний з 29, тоді як коли К29 містить С. далкіламіно заступник, то аміно фрагмент зв'язаний з В29, і аналогічна умова застосовується для інших груп.
Для виключення якого-небудь сумніву варто розуміти, що коли Е 29 має Сі.лалкоксиСі.лалкільний заступник, (95) то Сі .лалкільний фрагмент зв'язаний з 29, і аналогічна умова застосовується для інших груп. со Даний винахід відноситься до сполук формули І, як визначено раніше, а також їхніх солей. Солі для застосування у фармацевтичних композиціях будуть являти собою фармацевтично прийнятні солі, але інші солі (95) 50 можуть використовуватися для одержання сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей. "з Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть включати, наприклад, кислотно-адитивні солі сполук формули І, як визначено раніше, що є досить основними для утворення таких солей. Такі кислотно-адитивні включають, наприклад, солі з неорганічними або органічними кислотами, що дають фармацевтично прийнятні аніони, такими як гідрогалогеніди (особливо хлористоводнева або бромистоводнева кислота, серед яких 59 хлористоводнева кислота є особливо переважною) або з сірчаною або фосфорною кислотою, або з
ГФ) трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Крім того, коли сполуки формули | є досить кислими, 7 фармацевтично прийнятні солі можуть утворюватися з неорганічною або органічною основою, що дає фармацевтично прийнятний катіон. Такі солі з неорганічними або органічними основами включають, наприклад, сіль лужного металу, таку як сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, таку як сіль кальцію або бо магнію, або сіль амонію, наприклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, триетиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном.
Сполука формули І або її сіль і інші сполуки винаходу (як визначено в даному описі) можуть бути отримані будь-яким способом, відомим для застосування при одержанні хімічно споріднених сполук. Такі способи включають, наприклад, ті, котрі проілюстровані в публікаціях заявок на європейський патент МоМе052722, бо 0566226, 0602851 і 0635498. Такі способи також включають, наприклад, твердофазний синтез. Такі способи забезпечують додаткову відмінну рису даного винаходу й описані далі. Необхідні вихідні речовини можуть бути отримані стандартними способами органічної хімії. Одержання таких вихідних речовин описано в рамках прикладених прикладів, що не обмежуються. Альтернативно, необхідні вихідні речовини можуть бути отримані способами, аналогічними проілюстрованим, які будуть очевидні звичайному фахівцю в області органічної хімії.
Таким чином, наступні способи від (а) до (5 і від (ї) до (мі) складають відмітні характеристики даного винаходу.
Синтез сполук формули (а) Сполуки формули І і їхні соли можуть бути отримані взаємодією сполуки формули ПІ 1
Ів
Фе Е | й Її зн
Н ап) (де В? і т є такими, як визначено раніше, а І" представляє фрагмент, що заміщається,) зі сполукою формули
М.
ОД
2: с що о (де кільце С, В", 7 і п є такими, як визначено раніше) з одержанням сполук формули І! і їхніх солей.
Придатний фрагмент, що заміщається, І ", наприклад, представляє галоген, алкокси (переважно С. 4алкокси), арилокси, алкілсульфаніл, арилсульфаніл, алкоксисульфаніл або сульфонілокси групу, наприклад, хлор, бром, сч зр Метокси, фенокси, метилсульфаніл, 2-метоксіетилсульфаніл, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси групу. і,
Взаємодію переважно проводять у присутності основи. Така основа представляє,наприклад, основа - Фу органічний амін, наприклад, піридин, 2,6-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін,
М-метилморфолін або діазобіцикло|5.4.ОТундец-7-ен, тетраметилгуанідин або, наприклад, карбонат або гідроксид.й зв ЛУуЖНОГО або металу лужноземельного металу, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, їм гідроксид натрію або гідроксид калію. Альтернативно, така основа представляє, наприклад, гідрид лужного металу або амід лужного металу або лужноземельного металу, наприклад, амід натрію, біс(триметилсиліл)амід натрію, амід калію або біс(триметилсиліл)амід калію. Взаємодія переважно здійснюють у присутності інертного розчинника або розріджувача, наприклад, простого ефіру, такого як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, « 70 ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, або диполярного апротонного розчинника, такого як -о с М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид. Взаємодію звичайна здійснюють при температурі в діапазоні, наприклад, від 10 до 1502С, переважно в діапазоні від 20 до . и? 9026.
Коли бажано одержати кислотну сіль вільна основа може бути оброблена кислотою, такою як гідрогалогенід, наприклад, хлористий водень, сірчаною кислотою, сульфоновою кислотою, наприклад, метансульфоновою -І кислотою, або карабоновою кислотою, наприклад, оцтовою або лимонною кислотою, з використанням звичайної методики.
Мн (Б) Одержання тих сполук формули І або їхніх солей, в яких принаймні один ЕВ 2 представляє ВРХ", де В? є (Се) таким, як визначено раніше, а Х' представляє -О-, -5-, -ОС (0)-або -МЕ 7О- (де Б'9 незалежно представляє сю 50 водень, С..з алкіл або С. залкокси Со залкіл)уможе досягатися взаємодією, звичайно в присутності основи (як визначено раніше в способу (а)), сполуки формули М:
Ко) вищі з гл 59 . ня іме) ! ; М нн
Н
60 (де кільце С, 7, 2", В2 і п є такими, як визначено раніше, Х є таким, як визначено раніше в даному розділі, а 5 представляє ціле число від 0 до 2) зі сполукою формули МІ: б5 51 (М)
(де ЕК? 17 є такими, як визначено раніше), І" представляє фрагмент, що заміщається, наприклад, галоген або сульфонілокси групу, такий як бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілоксигруппу, або І! може бути генероване іп зйи зі спирту в стандартних умовах Міцунобу (Міївипори) ("Огдапіс Кеасіопе", допп
УуйеуйкЗопе Іпс., 1992, моІ.42, спаріег 2, Оамій І.Ниднез). Взаємодія переважно здійснюють у присутності основи (як визначено раніше для способу (а)) і переважно в присутності інертного розчинника або розріджувача (як визначено раніше для способу (а)), переважно при температурі в діапазоні, наприклад від 10 до 150 ес, звичайно приблизно при 5020. (с) Сполуки формули І або їхні соли, в яких принаймні один К ? представляє КОХ", де ВК? є таким, як визначено раніше, а Х' представляє -О-, -5-, -ОС(О)- або -МА 79- (де КЕ ""представляє водень, С 43 алкіл або
С. залкоксиС». залкіл) можуть бути отримані взаємодією сполуки формули МІЇ: ре а: ра я н нн (МИ) із сполукою формули МІП: с (8)
В5-х1-н МІ) (де І", ВК", В, В», кільце С, 7, п і 5 є такими, як визначено раніше, а Х" є таким, як визначено раніше в даному розділі). с
Взаємодію переважно проводять у присутності основи (як визначено раніше для способу (а)) і переважно в со присутності інертного розчинника або розріджувача (як визначено раніше для способу (а)), переважно при температурі в діапазоні, наприклад від 10 до 1502С, звичайно приблизно при 10026. б» (4) Сполуки формули І або їхні соли, в яких принаймні один БК 2 представляє БУХ", де Х! є таким, як со зв Визначено раніше, а Е? представляє -С. в5алкілР 13, де К!"З вибирають з однієї з наступних шести груп: м 1) Х"Зс. залкіл (де Х"? представляє -О-, -5-, -305, -МЕ 7С(О) або -МКЕ50»- (де В | К 5, що можуть бути однаковими або різними, представляють водень, С..з алкіл або С..залкокси С» залкіл); 2у МАВ" (де К"'5 | Кк", що можуть бути однаковими або різними, представляють водень, С 3 алкіл або Сі залкокси Со залкіл); « 3) Х?0с. валкілх?В?? (де ХО представляє -О-, -5-, -50 5, -МЕ8с(0), -МВ"95025- або -МЕ'О(де "8, 002 с Ка фото, які можуть бути однаковими або різними, кожен представляє водень, С 43 алкіл або "з С. залкоксис,, залкіл), а Хо ів: є такими, як визначено раніше); п 4) 228 (де Е28 є таким, як визначено раніше); 15 5) Хв (де Х7! представляє -О-, -5-, -505, -МЕ/7!С(О), -МА172505- або -МК23. (де КВ", 2 | ВЗ, що -І можуть бути однаковими або різними, кожен представляє водень, С .4.залкіл або С. залкоксиС» залкіл), і 2 є таким, як визначено раніше); і о 6) Х22сС. залкілЕ 29 (де Х22 представляє -О-, -5-, -505, -МВ 21 С(О), -МВ725505- або -МЕ726-(де 724, 125 і р126 (се) кожен, незалежно, представляє водень, С..з алкіл або С..залкоксиС» залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); о 20 і додатково КЗ може бути обраний з наступних трьох груп: 7) ВЗ (де КЗ є таким, як визначено раніше); о 8) Х?2с. далкілк 28 (де Х?? і 228 є такими, як визначено раніше); і 9) ВС. далкіл)д(хУ) В 5 (де д, г, ХУ, В ї 55 є такими, як визначено раніше); можуть бути отримані взаємодією сполуки формули ІХ:
Ф) іме) 60 б5 в Є | ї й Н (де 1", В", В, кільце С, 7, п і 5 є такими, як визначено раніше), із сполукою формули Х: в'їзні (де ВИЗ є таким, як визначено раніше) з одержанням сполуки формули І або її соли. Взаємодію переважно проводять у присутності основи (як визначено раніше для способу (а)) і переважно в присутності інертного розчинника або розріджувача (як визначено раніше для способу (а)), переважно при температурі в діапазоні, наприклад від 10 до 1502С, звичайно приблизно при 5090.
Способи (а) і (б) є переважними в порівнянні зі способами (с) і (а.).
Спосіб (а) є переважним у порівнянні зі способами (б), (с) і (а.). с 29 (е) Одержання тих сполук формули І і їхні солей, де один або декілька заступників (Б )т представлене (3 -МА 127р128, де один (а іншій представляє водень, або обидва ВБ727 і К128 представляють С. залкіл, може бути здійснено взаємодією сполук формули 1, де заступник (К7)т представляє аміногрупу, і алкілуючого агента, переважно в присутності основи, як визначено раніше. Такі алкілючі агенти являють собою С .залкільние су зо фрагменти, що несуть фрагмент, що заміщається, як визначено раніше, такі Со 33 Сі залкілгалогеніди, наприклад, Сі.залкіл хлорид, бромід або йодид. Взаємодію переважно проводять у присутності інертного ме) розчинника або розріджувача (як визначено раніше для способу (а)), переважно при температурі в діапазоні, б наприклад від 10 до 1002С, звичайно при температурі навколишнього середовища, Одержання сполук формули І і їхні солей, де один або декілька заступників в2 представляє аміногрупу, може бути виконано відновленням Шк Відповідної сполуки формули !, де заступник() у відповідному положенні(ях) хіназолінової групи ї- представляє/являють собою нітро групу(и).
Відновлення звичайно може бути здійснене так, як описано далі в способі (ї). Одержання сполук формули | і їхні солей, де заступник(и) у відповідному положенні(ях) хіназолінової групи представляє/представляють « описаними раніше і далі в даному описі в способах (а-а) і (і-м) з використанням сполуки, обраної зі сполук формул (І-ХХІЇ), де заступник(и) у відповідному положенні(ях) хіназолінової групи представляє/представляють - с нітро групу(и). "з (9 Сполуки формули І і їхні соли, де Х' представляє -З0- або -505- можуть бути отримані окислюванням " відповідної сполуки, в якій Х' представляє -5- або -5О-(коли ХІ що представляє -3О 5 необхідний у кінцевому продукті). Звичайні умови окислювання і реагенти для таких реакцій добре відомі кваліфікованим хімікам.
Синтез проміжних сполук і () Сполуки формули ПІ і їхні соли, у яких Її! представляє галоген, наприклад, можуть бути отримані оз галогенуванням сполуки формули ХІ: о ре) . 2 оз 7 в- с Ми їз 7 в
Н
(хо. і) де ВК і т є такими, як визначено раніше) ко Звичайні галогенуючі агенти включають галогенангідриди неорганічних кислот, наприклад, хлористий тіоніл, хлорид фосфоруцІІї), оксихлорид фосфору(М) і хлорид фосфору(М). Реакція галогенування може бути здійснена в бо присутності інертного розчинника або розріджувача, наприклад, такого як галогенований розчинник, такий як хлористий метилен, трихлорметан або чотирьоххлористий вуглець, або ароматичний вуглеводневий розчинник, такий як бензол або толуол, або взаємодія може бути здійснена за відсутності розчинника. Реакцію звичайно проводять при температурі в діапазоні від 10 до 1502С, переважно в діапазоні від 40 до 10026.
Сполуки формули ХІ і їхні соли можуть бути отримані, наприклад, взаємодією сполуки формули ХІЇ: б5 о -ї1 й : МН (Ку Мн
Си) (де Б, ві 1 є такими, як визначено раніше) зі сполукою формули МІ, визначеною раніше. Взаємодію звичайно здійснюють у присутності основи (як визначено раніше в способі (а)) Її переважно в присутності інертного розчинника або розріджувача (як визначено раніше для способу (а)), переважно при температурі в діапазоні, наприклад, від 10 до 1502С, звичайно приблизно при 10090.
Сполуки формули ХІ і їхні соли, де принаймні один -505-, -С(0), -ОС(О)МА 7-, -502М88- або -МЕ "9-(де В", 8 і "9. кожен, незалежно представляє водень, С 4.3 алкіл або С..залкоксиСозалкіл) можуть, наприклад, бути отримані взаємодією сполуки формули ХІЇЇ: о 8) є : | Д (гу Ше а: я с щі 6)
ХНИ
(де В? і 5 є такими, як визначено раніше, а Х" є таким, як визначено раніше в даному розділі) зі сполукою формули МІ, визначеною раніше. Взаємодію, наприклад, можна здійснювати так, як описано для способу (Б) раніше. Пивалоїлоксиметильна група потім може бути відщиплена взаємодією продукту з основою такою як, с наприклад, водний аміак, триетиламін у воді, гідроксид або алкоксид лужного металу або лужноземельного с металу, переважно з водяним аміаком, водяним гідроксидом натрію або водяним гідроксидом калію, у полярному протонному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол або етанол. Взаємодію звичайно (22) здійснюють при температурі в діапазоні від 20 до 1002С, переважно в діапазоні від 20 до 5020. с
Сполуки формули Хі і їхні соли також можуть бути отримані циклізацією сполуки формули ХІМ: і - о
Фе й ч
МН - « ІМ и? (де В? ії т є такими, як визначено раніше, а А" представляє гідрокси, алкокси (переважно С. лалкокси) або 15 аміногрупу) з утворенням при цьому сполуки формули ХІ або її соли. Циклізацію можна проводити взаємодією -І сполуки формули ХІМ, де А" представляє гідрокси або алкокси групу, з формамідом або його еквівалентом, ефективним для здійснення циклізації, при цьому одержують сполуку формули ХІ або її сіль, таку як хлорид о ІЗ-диметиламіно)-2-азапроп-2-ениліден|диметиламонію. Циклізацію звичайно здійснюють у присутності со формаміду як розчинника або у присутності інертного розчинника або розріджувача, такого як простий ефір, наприклад, 1,4-діоксан. Циклізацію звичайно здійснюють при підвищеній температурі, переважно в діапазоні від о 80 до 2002С. Сполуки формули Х!І також можуть бути отримані циклізацією сполуки формули ХІМ, де А!
Із представляє аміногрупу, з мурашиною кислотою або її еквівалентом, ефективним для здійснення циклізації, при цьому одержують сполуку формули ХІ або її сіль. Еквіваленти мурашиної кислоти, ефективні для проведення циклізації, включають, наприклад, три-С-.алкоксиметан, наприклад, триетоксиметан і триметоксиметан. 5Б Циклізацію звичайно здійснюють у присутності каталітичної кількості безводної кислоти, такої як сульфонова кислота, наприклад, п-толуолсульфонової кислоти, і в присутності інертного розчинника або розріджувача, (Ф. такого, наприклад, як галогенований розчинник, такий як хлористий метилен, трихлорметан або ко чотирьоххлористий вуглець, простий ефір, такий як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, або ароматичний вуглеводневий розчинник, такий як толуол. Циклізацію звичайно здійснюють при температурі в діапазоні, бор наприклад, від 10 до 1002С, переважно в діапазоні від 20 до 5026.
Сполуки формули ХІМ і їхні солі також можуть бути отримані, наприклад, відновленням нітрогрупи в сполуці формули ХУ: б5
(в;
Фу С - ; їх (ХУ) (де К?, т і А" є такими, як визначено раніше) з одержанням сполуки формули ХІМ, визначеної раніше. 70 Відновлення нітрогрупи звичайно може бути виконано кожним зі способів, відомих для подібних перетворень.
Наприклад, відновлення можна проводити при перемішуванні розчину нітросполуки в атмосфері водню при тиску від 1 до 4 розріджувачі, як визначено раніше, у присутності металу, ефективного для каталізу реакцій гідрування, такого як паладій або платина. Додатковий агент, що відновлює, являє собою, наприклад, активований метал, такий активоване залізо (одержуване, наприклад, при промиванні залізного порошку 75 розведеним розчином кислоти, такою як соляна кислота). Так, наприклад, відновлення можна здійснювати при нагріванні нітросполуки в атмосфері водню під тиском 2 атмосфери при присутності активованого металу й у присутності розчинника або розріджувача, такого як суміш води і спирту, наприклад, метанолу або етанолу, при температурі в діапазоні, наприклад, від 50 до 1502С, звичайно приблизно при 7096.
Сполуки формули ХМ і їхні соли також можуть бути отримані, наприклад, взаємодією сполуки формули ХМІ: о фути оцю сч ш (де К7, 8,11 А" є такими, як визначено раніше) зі сполукою формули МІІЇ, визначеною раніше для одержання сполуки ХМ. Взаємодію сполук формул ХМІ і МІЇ звичайно проводять в умовах, описаних раніше для способу (с).
Сполуки формули ХМ і їхні соли, у яких принаймні один 2 представляє ЕХ, іде Х! представляє -О-, -5-, с -505-, - (0), -ОС(ОМЕ 7, -505М88- або -МЕ"9-(де КК", КВ ї КО, кожен, незалежно представляє водень, Сіз3 (СО алкіл або Сі залкоксиС» залкіл) можуть, наприклад, бути отримані взаємодією сполуки формули ХМІ!: ФУ
Кв! со «кри ї-
ФО; Й Мо о « супу о с (де 2, в і А! є такими, як визначено раніше, а Х є таким, як визначено раніше в даному розділі) зі "» сполукою формули М, визначеною раніше, з одержанням сполуки формули ХУ, визначеної раніше. Взаємодію " сполук формули ХМІЇ і МІ звичайно проводять в умовах, описаних раніше для способу (б).
Сполуки формули ІП або їхні соли, в яких принаймні один в2 представляє ЕХ ідех! представляє -СН»е-, -1 75 можуть бути отримані, наприклад, як описано вище, зі сполуки формули ХМ (де В? представляє -СНз) або ХІЇЇ (де НХ' представляє -СН 3) радикальним бромуванням або хлоруванням з одержанням -СН оВг або -СНЬСІ і групи, що потім можуть взаємодіяти зі сполукою формули К2-Н у стандартних умовах для подібних реакцій о заміщення.
Сполуки формули І і їхні соли, в яких принаймні один 22 представляє ВХ, і де Х! представляє простий о зв'язок, можуть бути отримані, наприклад, як описано вище, зі сполуки формули ХІ, де Е? група уже присутня в до) проміжній сполуці (наприклад, у сполуці формули ХМ), використаних для одержання сполуки формули ХІ.
Сполуки формули ЇЇ і їхні соли, у яких принаймні один К2 представляє КОХ", і де Х" представляє -МЕ 9С(0)- або -МК?805- можуть бути отримані, наприклад, зі сполуки формули ХІП, в якій НХ " представляє -МНЕ 9- або 22 -МНВУ- групу (отриману, наприклад, з аміногрупи (пізніше функціоналізованої, якщо необхідно) відновленням
ГФ) нітрогрупи), що взаємодіє з хлорангідридом кислоти або сполукою сульфонілхлориду формул КРСОСІ або з 550»
Сполуки формули ЇЇ і їхні соли, у яких принаймні один 2 представляє ВХ, іде х! представляє -О-, -5-, во -8О»-, -ОС (0), -ОС(ОМА", -502М2- або -МА"О-(де В", 8 ії "У, кожен, незалежно представляє водень, С 4.3 алкіл або С. залкоксиС» залкіл) також можуть, наприклад, бути отримані взаємодією сполуки формули ХМ: б5
І нх! ; : й те
СК А їх в н (ХУ) (де Ківє такими, як визначено раніше, а Х! є таким, як визначено раніше в даному розділі, а І? представляє захисну групу, що заміщається,) зі сполукою формули МІ, як визначено раніше, при цьому одержують сполуку формули ІП, в якій І! представлений 12,
Звичайно використовують сполуку формули ХМІЇІ, в якій Ї 2 представляє феноксигрупу, що, при бажанні, 75 може мати до 5 заступників, переважно до 2 заступників, обраних з галогену, нітро і ціано. Взаємодію придатним образом можна здійснювати в умовах, описаних раніше для способу (и).
Сполуки формули ХМ ії їхні соли можуть бути, наприклад, отримані зняттям захисних груп у сполуці формули ХІХ:
І;
Івяї, : Ко. ве ОН сч н (8)
СХХ) (де К2, ві12 є такими, як визначено раніше, р" представляє захисну групу, а Х є таким, як визначено сч раніше в розділі, де описані сполуки формули ХМІЇІ. Вибір захисної групи Р! знаходиться в межах стандартних знань в області органічної хімії, наприклад, це групи, включені в звичайні довідники, такі як "Ргогесіїме со
Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів", ТЛУ. Сгеепе апа Б. Муців, 279 Ед., Умієу 1991, включаючи М-сульфонільні похідні Ге! (наприклад, п-толуолсульфоніл), карбамати (наприклад, трет-бутилкарбамат), М-алкільні похідні (наприклад, 2-хлоретильне, бензильне) і аміноацетальні похідні (наприклад, бензилоксиметил). Видалення такої захисної ме) з5 Групи може бути проведено будь-якими способами, відомими для таких перетворень, включаючи реакційні ча умови, зазначені в стандартних довідниках, таких як зазначений вище, або подібними способами. Зняття захисту можна проводити способами, добре відомими в літературі, наприклад, коли Р' представляє бензильну групу, зняття захисту можна проводити гідрогенолізом або обробкою трифтороцтовою кислотою. «
Одна сполука формули ІІІ при бажанні може бути перетворена в іншу сполуку формули І, в якій фрагмент І. є іншим. Таким чином, наприклад, сполука формули І, у якій 7 відрізняється від галогену, наприклад, - с представляє необов'язково заміщений фенокси, може бути перетворена в сполуку формули І, в якій ч» представляє галоген, гідролізом сполуки формули ІП (в якій Ї " відрізняється від галогену) з одержанням " визначеної вище сполуки формули Хі, з наступним уведенням галогену в сполуку формули ХІ, отриманої таким чином, як описано вище, з одержанням сполуки формули ІП, в якій І! представляє галоген. (ї) Сполуки формули ІМ і їхні солі, в яких кільце С представляє індоліл, може бути отримано будь-якими - способами, відомими в даній області, такими, наприклад, як описані в "Іпдоіез Ра 1", "Іпасіез Рагі ІІ, 1972 2) Уопп УМПеу 5 опа Цеа і "Іпасіез рай , 1979, допп УМіеу «5 Зопз Це, за редакцією МУ.У.Ноціїнап.
Приклади одержання індолів приведені далі в прикладах, таких як приклади 48, 237, 242, 250 і 291. ік Сполуки формули ІМ і їхні солі, в яких кільце С представляє хінолініл, можуть бути отримані будь-якими 2) 20 способами, відомими в даній області, такими, наприклад, як описані в "Те СПетівзігу ої Негйегосусіїс
Сотроипаз: Оціпоїїпез Рагів І, І апа ПП", 1982 (Іпіегесіепсе рибіїсабйопв) дойп УМіеуйєЗопз Ца., за редакцією г» б.опез і в "Сотргепепзіме Нейегосусіс СППептівігу, МоІ.11 ру АК.Каїгй2Ку", 1984, Регдатоп Ргевв, за редакцією А.).Вошоп і А.МеКіПор. (її) сполуки формули М, визначені раніше, і їхні соли можуть бути отримані зняттям захисних груп у 29 сполуці формули ХХ:
Ф) і ду» по ИЙ 60 жу о ви ; АХ. н б5 У
(де кільце С, 7, В, 2, Р", п і в є такими, як визначено раніше, а Х є таким, як визначено раніше в розділі, де описані сполуки формули М) способом, наприклад, таким, як описано вище в (Її).
Сполуки формули ХХ і їхні солі можуть бути отримані взаємодією сполук формул ХІХ і М, визначених раніше, в умовах описаних раніше в (а), з одержанням сполуки формули ХХ або Її солі. (м) Сполуки формули МІ! і їхні соли можуть бути отримані взаємодією сполуки формули ХХІ: и ту а чі ; Х
Н
Сх з (де кільце 2, в і кожен І! є такими, як визначено раніше, і І! у 4-положенні й інший І! у додатковому положенні хіназолінового кільця можуть бути однаковими або різними) зі сполукою формули М, визначеною раніше, реакцію, наприклад, здійснюють способом, описаним вище в (а). (М) Сполуки формули ІХ, описані раніше, і їхні соли, можуть, наприклад, бути отримані взаємодією сполук формули У, визначених раніше, зі сполуками формули ХХІЇ:
І1-с4. валкіл-! 7 (ХХІ) (де І" є таким, як визначено раніше) з одержанням сполук формули ІХ або їхніх солей. Реакція може бути сч проведена за допомогою способу, описаного вище в (б). (мі) Проміжні сполуки, де Х' представляє -50- або -505-, можуть бути отримані окислюванням відповідних і) сполук, у яких Х" представляє -5- або -З0О- (коли Х" що представляє -5О025- потрібний в кінцевому продукті).
Придатні умови окислювання і реагенти для таких реакцій добре відомі фахівцям в області хімії.
Коли потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, вона може бути отримана, наприклад, Ге взаємодією зазначеної сполуки, наприклад, з кислотою з використанням звичайної методики, кислота при цьому має фармацевтично прийнятний аніон. со
Багато які визначені в даному описі проміжні сполуки, наприклад, сполуки, що мають формули М, МІ, ІХ і (о)
ХХ є новими, і вони забезпечують додаткову відмітну ознаку винаходу. Одержання таких сполук здійснюють так, як описано в даному описі і/або способами, добре відомими фахівцям в області органічної хімії. о
Необхідна ідентифікація сполук, чия здатність інгібувати активність тирозинкінази, зв'язаної з МЕСЕ - рецепторами, такими як Рїї і/або КОК, і які інгібують ангіогенез і/або підвищують проникність судин, і вона складає предмет даного винаходу, дані властивості можуть бути оцінені, наприклад, з використанням одного або декількох способів, зазначених нижче: « (а) Тест інгібування рецепторної тирозинкінази іп міго.
Даний аналіз визначає здатність тестованої сполуки інгібувати активність тирозинкінази, ДНК, що кодують - с МЕСЕ, РОБ або ЕСЕ рецепторні цитоплазматичні домени можуть бути отримані загальним генним синтезом а (Едмжагаз М., Іпіегпайопа! Віоїесппоісду їар 5(3), 19-25, 1987| або клонуванням. Вони можуть бути ,» експресовані в придатних експресуючих системах з одержанням поліпептиду з тирозинкіназною активністю.
Наприклад, було встановлено, що МЕСЕ, РОЕ і ЕСЕ рецепторні цитоплазматичні домени, що були отримані експресією рекомбінантного білка в клітинах комах, відтворюють власну тирозинкіназну активність. У випадку -і МЕС рецептора РЇї (привласнений номер у Генному банку Х51602) 1,7К6 Днк-фрагмент, що кодує велику о частину цитоплазматичного домену, який коменсує з метіоніном 783 і включаючий кодон, що зчитує, описаний зпірцуа еї а! (Опсодепе 1990, 5:519-524), був виділений із кДНК і клонований у заміщуючий вектор бакуловірусу (Се) (наприклад, рАСУМІ (дивися Те Васціомігиз Ехргезвіоп Зувіет: А Іарогаюгу Сціде, І.А.Кіпд апа кК.О.Роззее, с 50 Спартап апа Наї, 1992) або рАсз3б0о або рВіІшВасніз (доступний від Іпийгодеп Согрогайоп). Дана рекомбінантна конструкція була спів-трансфектована в клітини комах (наприклад, Зродоріега іїгидірегда 21 (5121)) з вірусної що) ДНК (наприклад, Ріагтіпдеп Васцосоїа.) для одержання рекомбінантного бакуловірусу. (Подробиці способів зборки рекомбінантних молекул ДНК і одержання і застосування рекомбінантного бакуловірусу можуть бути знайдені в стандартних довідниках, наприклад, Затьгоок еї аї!., 1989, МоіІесшціаг Сіопіпд - А Іарогаюгу Мапаиаї, гла еййоп. Сбоїй Зргіпд Нагроцйг Іарогагу Ргезз і О'КейУу еї аї.,, 1992, Васціомігиз Ехргевзвзіоп Месіог8 - А
І арогаюгу Мапиаї, МУ.Н.Ргеетап апа Со, Мем/ Могк). Для інших тирозинкіназ для використання в аналізах, о цитоплазматичні фрагменти, починаючи від метіоніну 806 (КОК, привласнений номер у Генному банку І 04947), іме) метіоніну 668 (ЕСЕ рецептор, привласнений номер у Генному банку ХОО0588) і метіоніну 399 (ЕСЕ К1 рецептор, привласнений номер у Генному банку Х51803), можуть бути клоновані і експресовані аналогічним образом. 60 Для експресії сЕїї тирозинкіназної активності, клітини 5121 інфікували не вміщуючим тромбоцит ср рекомбінантним вірусом при З3-хкратной множинності інфікування і збирали через 48 годин. Зібрані клітини промивали крижаним холодним забуференим фосфатом фізіологічним розчином (РВ5) (10мММ фосфату натрію рН 7,4, 138мМ хлориду натрію, 2,7МмМ хлориду калію), потім повторно суспендували в крижаному холодному
НМТО/РМ5Е (20мМ Перез рН 7,5, 150мММ хлориду натрію, 1095 об./об. гліцерин, 195 об./об. Тгігоп Х100, 1,5мММ 65 хлориду магнію, ТММ етиленгліколь-біс Раміноетиловий простий ефір) М,М,М',М'-тетраоцтової кислоти (ЕСТА), 1ММ РМ5Е (фенілметилсульфонілфторид); РМ5БЕ додавали безпосередньо перед застосуванням зі свіжоприготованого 1Л00ММ розчину в метанолі) з використанням їмл НМТОС/РМ5ЗЕ на 10 мільйонів клітин.
Суспензію центрифугували протягом 10 хвилин при 13000об./хв. при 42, супернатант (ферментний вихідний матеріал) видаляли і зберігали в аліквотах при -7092С. Кожну нову порцію ферментного вихідного матеріалу титрували в аналізі шляхом розведення з ферментним розріджувачем (100мм Нерез рн7,4, 0,2мм ортованадату натрію, 0,195 об./об. Тпйоп Х100, 0,2мм дитіотреїтолу). Для типової порції, ферментний вихідний матеріал розбавляли 1 до 2000 у ферментному розріджувачі і бОмкл розведеного ферменту використовували для кожної лунки в аналізі.
Вихідний матеріал розчину субстрату готували зі статистичного співполімеру, що містить тирозин, 70 наприклад, Роїу (Сім, Аа, Туг) 6:3:1 (Зідта РЗ899), що зберігався у виді вихідної речовини мг/мл у РВЗ при -2090 І розведено 1 до 500 РВ5 для покриття планшета.
За день перед аналізом 100мкл розведеного розчину субстрату розподіляли по всіх лунках планшетів для аналізу (96-лункові імунопланшети Мипс тахізогр), які герметично закривали і залишали на ніч при 4296.
У день аналізу розчин субстрату відкидали і лунки планшета для аналізу промивали один раз РВ5ОТ (РВ5, що 75 містить 0,0595 об./об. Ту'ееп 20) і один раз 5Омм Нерезг рн 74.
Сполуки, що тестуються розбавляли 1096 диметилсульфоксидом (ДМСО) і 25мкл розведеної сполуки переносили в лунки промитого планшета для аналізу. Лунки "загального" контролю містили 1096 ДМСО замість сполуки. Двадцять п'ять мікролітрів 4О0мм хлориду марганцю), що містить вмкм аденозин-5---рифосфату (АТФ), додавали в усі лунки, що тестуються за винятком "сліпих" контрольних лунок, що містили хлорид марганцю!) без АТФ. Для початку реакцій 5Омкл свіжорозведеного ферменту додавали в кожну лунку і планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Рідину потім відкидали і лунки двічі промивали РВ5Т. Сто мікролітрів мишачого Ід антифосфотирозинового антитіла (продукт 05-321 ОМрвіаїе Віоїесппоіоду Іпс.), розведеного 1 до 6000 РВ5Т, що містить 0,595 вага/об, бичачого сироваткового альбуміну (БСА), додавали в кожну лунку і планшети інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі перед відкиданням рідини і с промиванням лунок двічі за допомогою РВ5Т. Додавали сто мікролітрів зв'язаного з пероксидазою хрону-овечого о антимишачого Ід антитіла (продукт МХАУЗ1 Атегзпат), розведеного 1 до 500 РВ5Т, що містить 0,595 вага/об.
БСА, і планшети інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі перед відкиданням рідини і промиванням лунок двічі за допомогою РВ5БТ. У кожну лунку додавали сто мікролітрів розчину 2,2'-азин-біс(З-етилбензтіазолін-б-сульфонової кислоти) (АВТ), свіжоприготованого з використанням 5О0мг с таблетки АВ5БТ (Воепгіпдег 1204 521) у 50 мол свіжоприготованого 50мММ фосфат-цитратного буфера со рН5,ОнО,0395 перборату натрію (отриманого з 1 капсули фосфат-цитратного буфера з перборатом натрію (РОЗВ) (бідта Р.4922) на 100 мол дистильованої води). Планшети потім інкубували протягом 20-60 хвилин при кімнатній (Ф температурі доти поки значення оптичної щільності лунок "загального контролю, виміряне при 4О5нм із со використанням спектрофотометра планшетного рідера, не склало приблизно 1,0. "Сліпі" (без АТФ) і "загальні" (без сполуки) контрольні значення використовували для визначення діапазону розведення сполуки, яка і - тестується, що давало 5095 інгібування активності ферменту. (в) Аналіз НОМЕС проліферації Іп Міго
Даний аналіз визначає здатність сполуки, що тестується інгібувати стимульовану фактором росту « проліферацію ендотеліальних клітин людської пупкової вени (НОМЕС).
Клітини НОМЕС виділяли в МСОВ 131 (Сірсо ВКІ) 7,595 об./об. телячої навколоплідної сироватки (ЕС5) і ші с поміщали (при пасажі 2 до 8) у МСОВ 131-295 об./об. ЕС Змкг/мол гепарину ї- 1мкг/мл гідрокортізону, при ч концентрації 1000 клітин/лунка в 96-лункові планшети. Через, як мінімум, 4 години в лунки дозували придатний » фактор росту (т.е. МЕСЕ Знг/мл, ЕСЕ Знг/мл або Б-ЕСЕ 0,Знг/мл) і сполука. Культури потім інкубували протягом 4 днів при 372С з 7,595 СО». На 4 день культури обробляли 1 мккюри/лунка тритієвим тимідином (продукт ТКАб1 Атегвпат) і інкубували протягом 4 годин. Клітини збирали з використанням харвестера 96-лункового планшета - (ТотіеК) і потім аналізували на впровадження тритію за допомогою планшетного Бета-лічильника. со Упровадження радіоактивності в клітини, виражене у виді числа імпульсів на хвилину, використовували для вимірювання інгібування сполуками стимульованої фактором росту проліферації клітин. се) (с) Іп мімо Модель захворювання щільної пухлини со 20 Даний тест вимірює здатність сполук інгібувати зростання щільної пухлини.
Са! 0-6 пухлинні ксенографти розміщали в бічній стороні атимусних (бестимусних) самок мишей Змізв пи/пи із за допомогою підшкірної ін'єкції 1х109 Са! и-6 клітин/миша в 100мкл 5095 об./об. розчин Маїгіде! у неутримуючому сироватки культуральному середовищі. Через десять днів після введення клітинного імпланту мишей поділяли на групи по 8-10 штук для досягнення порівнянного середнього обсягу. Пухлини вимірювали з використанням 29 штангенциркуля з ноніусом і обсяги підраховували як (1 х м) х у (1 х м) х (п/6), де 1 представляє найбільш
ГФ) довгий діаметр, а м/ представляє діаметр, перпендикулярний до найбільш довгого. Сполуки, що тестуються кю вводили перорально один раз на день протягом, як мінімум, 21 дня, а контрольні тварини одержували тільки розріджувач сполуки. Пухлини вимірювали двічі на тиждень. Рівень інгібування росту розраховували при порівнянні із середнім обсягом пухлини контрольної групи щодо групи обробки з використанням Т-критерію 60 Ст'юдента і/або Тесту порядку сум Мапп-У/піїпеу. Інгібуюча дія сполуки обробки розглядалася як значима при р«0,05.
Відповідно до подальшого аспекту винаходу розроблена фармацевтична композиція, що включає сполуку формули І, як визначено раніше, або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. бо Композиція може знаходитися у формі, що підходить для перорального введення, наприклад, у виді таблетки або капсул, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрім'язову, внутрісудинну або інфузійну), наприклад, у виді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення, наприклад у виді або мазі або крему для ректального введення, наприклад, у виді супозиторію. Звичайно,
Вищевказані композиції можуть бути отримані звичайними способами з використанням загальноприйнятих ексципієнтів.
Композиції даного винаходу переважним образом існують у виді одиничної препаративної лікарської форми.
Сполуку звичайно будуть уводити теплокровній тварині в одиничній дозі в діапазоні 5-5000мг на квадратний метр поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100мг/кг. Намічається одинична доза в діапазоні, наприклад, 7/0 1-100мг/кг, переважно 1-50мг/кг, і це звичайно забезпечує терапевтично ефективну дозу. Одинична препаративна лікарська форма, така як таблетка або капсула, звичайно буде містити, наприклад, 1-250мг активного інгредієнта.
Відповідно до додаткового аспекту даний винахід відноситься до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено раніше, для застосування в способі лікування людини або тварини за допомогою /5 терапії.
Авторами даного винаходу встановлено, що сполуки даного винаходу інгібують активність МЕСЕ рецепторної тирозинкінази й у такий спосіб становлять інтерес у плані ангіогенної дії і /"або своєї здатності викликати зниження проникності судин.
Додатковою відмітною рисою даного винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для 2о застосування як лікарський засіб, звичайна сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб для забезпечення ангіогенної дії і/або знижуючої проникність судин дії в теплокровної тварини, такої як людина.
Таким чином, відповідно до додаткового аспекту винаходу забезпечується застосування сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі при одержанні лікарського засобу для використання з метою досягнення сч ов ангіогенної і/або знужучої проникність судин дії в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до додаткової відмітної риси винаходу розроблений спосіб забезпечення ангіангіогенної і/або (8) знижучої проникність судин дії в теплокровної тварини, такої як людина, що потребують такого лікування, що включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено раніше. с зо Як зазначено вище, розмір дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного хворобливого стану, буде необхідним образом змінюватися в залежності від суб'єкта, що піддається лікуванню, і шляху введення і серйозності захворювання, що піддається лікуванню. Переважно використовують денну дозув (зу діапазоні 1-5О0мг/кг. Однак денна доза буде необхідним образом змінюватися в залежності від суб'єкта, що піддається лікуванню, конкретного шляху введення і серйозності захворювання, що піддається лікуванню. о з5 Відповідно, оптимальне дозування може бути визначене практикуючим лікарем, що лікує будь-якого конкретного ча пацієнта.
Ангіогенне і/або знижуюче проникність судин лікування, визначене тут раніше, може використовуватися у виді окремого курсу лікування або може включати, на додаток до сполуки винаходу одну або кілька інших речовин і/або курсів лікування. Таке об'єднане лікування може досягатися шляхом одночасного, послідовного « або окремого введення індивідуальних компонентів курсу лікування. В області медичної онкології звичайною з с практикою є застосування сполучення різних видів лікування для лікування кожного пацієнта, що страждає на рак. У медичній онкології інший компонент(и) такого об'єднаного лікування на додаток до антіангиогенного ;» і/або знижуючого проникність судин лікарському препарату, визначеному раніше, може являти собою: хірургію, радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може охоплювати три головні категорії терапевтичних агентів: (Ї) інші антіангіогенні агенти, що працюють за іншими механізмами, що відрізняється від визначеного -І раніше (наприклад, ліномід, інгібітори інтегрин АМВЗ функції, ангіостатин, разоксин, талідомід) і включаючи судинні цільові агенти (наприклад, комбретастатин фосфат) і судиновражаючі агенти, описані в публікації і заявки на Міжнародний патент Мо УУ099/02166, повний опис даного документа включений в даний опис як
Ге) посилання (наприклад, М-ацетилколхінол-О-фосфат)); (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, о дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат) інгібітори ароматази (наприклад,
Ге анастрозол, летразол, воразол, ексеместан), антипрогестоген, антіандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерон ацетат), ІНКН агоністи й антагоністи (наприклад, гозерелін ацетат, лупролід), інгібітори тестостерон Б5о-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиінвазійні агенти (наприклад, 5Б інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат і інгібітори активаторної рецепторної функції урокіназного плазміногену) і інгібітори функції фактора росту (такі фактори росту включають, наприклад, тромбоцитарний іФ) фактор росту і гепатоцитний фактор росту, такі інгібітори включають антитіла факторів росту, антитіла ко рецепторів факторів росту, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонінкінази); і (ії) антипроліферативні/протипухлині лікарські засоби і їхні комбінації, як використовується в медичній бо онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолат, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як 5-фторурацил, пуринові й аденозинові аналоги, цитозинарабінозид); антипухлинні антибіотики (наприклад, антрациклін, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (наприклад, нітрогенмастард, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовин, тіотепа); б5 антиміотичні агенти (наприклад, алкалоїди вінка, такі як вінкристин і таксоїди, такі як таксол, таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і також іринотекан); також ферменти (наприклад, аспарагіназа); і інгібітори тимідилатсинтази (наприклад, ралтитрексед); і додаткові типи хіміотерапевтичних агентів включають: (ім) модифікатори біологічної відповіді (наприклад, інтерферон); і (М) антитіла (наприклад, едреколомаб).
Наприклад, таке об'єднане лікування може досягатися за допомогою одночасного, послідовного або окремого введення сполуки формули І, як визначено раніше, і судинного цільового агента, описаного в МО 99/02166, такого як М-ацетилколхінол-О-фосфат (приклад 1 у УМО 99/02166). 70 Як зазначено вище, сполуки, визначені в даному винаході, становлять інтерес завдяки їх антиангіогенній іабо знижуючій проникність судин діям. Очікується, що такі сполуки винаходу будуть корисні при широкому діапазоні хворобливих станів, включаючи рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоші, плазмодіому, гостру і хронічну нефропатію, атерому, артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гостре запалення, надлишкове рубцювання і спайкоутворення, ендометріоз, дисфункціональну маткову кровотечу й 7/5 очні захворювання з проліферацією судин сітчатки. Зокрема, очікується, що такі сполуки винаходу будуть сповільнювати переважно зростання первинних і повторних щільних пухлин, наприклад, прямої кишки, молочної залози, простати, легень і шкіри. Більш конкретно, очікується, що такі сполуки відповідно до винаходу будуть інгібувати зростання тих первинних і повторних щільних пухлин, що зв'язані з МЕСРЕ, особливо тих пухлин, зростання і поширення яких значною мірою залежать від МЕСЕ, включаючи, наприклад, деякі пухлини прямої
Кишки, молочної залози, простати, легенів, жіночих зовнішніх полових органів і шкіри.
На додаток до їхнього застосування в лікарській медицині, сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі також корисні як фармакологічні інструменти для розвитку і стандартизації іп мійго і іп мімо тест-систем для оцінки дії інгібіторів активності МЕСЕ рецепторної тирозинкінази на лабораторних тваринах, таких як кішки, собаки, кролики мавпи, пацюки і миші, як складової частини пошуку нових терапевтичних агентів. с
Варто розуміти, що термін "простий ефір" використаний скрізь у даному описі відноситься до діетилового ефіру. і)
Винахід далі буде проілюстровано наступними прикладами, що не є обмежувальними, в яких, якщо не зазначено іншого: () упарювання проводили з використанням роторного випарника у вакуумі і процедуру обробки проводили с зо Після видалення залишкових твердих речовин, таких як агент, що сушать, фільтруванням; (ї) операції здійснювали при температурі навколишнього середовища, тобто в діапазоні 18-259С і в о атмосфері інертного газу, такого як аргон; Ф (її) колонкову хроматографію (флеш-способом) або рідинну хроматографію середнього тиску (СТРХ) проводили на діоксиді кремнію МегсКк КіезеЇде! (Ап. 9385) або діоксиді кремнію зі зверненою фазою Мегск і.
Мспгоргер КР-18 (Ат. 9303), отриманим від Е.МегскК, Оаптзіааії, Німеччина; ї- (ім) виходи приведені тільки для ілюстрації і не є максимально доступними; (М) температури плавлення не коректували і визначали з використанням автоматичного пристрою для визначення температури плавлення Мейег 5Рб2, пристрою з масляною банею або пристрою з гарячим столиком
Копїег; « (мі) структури кінцевих продуктів формули | підтверджені методом ядерного (звичайно протонного) шщ с магнітного резонансу (ЯМР) і мас-спектральними способами; хімічні зрушення для протонного магнітного й резонансу вимірювали в шкалі дельта і мультиплетність піків вказували в такий спосіб: с синглет; д - дублет, "» т - триплет, м -мультиплет, ушир. - розширений, кв - квартет, квін - квінтет. (мі) проміжні сполуки звичайно цілком не охарактерізовували і їхню чистоту оцінювали тонкошаровою
ХхХроматографією (ТШХ), високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ), інфрачервоним або -і ЯМР-аналізом; (мії) ВЕРХ проводили в 2 різних умовах о 1) на колонку ТОК сеї зирег 005 2мкм 4,бмм х 5 див, елююючи градієнтом метанолу у воді (що містить 190 (Се) оцтової кислоти) від 20 до 10095 протягом 5 хвилин. Швидкість потоку 1,4мл/хвилина. Виявлення: УФ при 254нм і виявлення світлорозсіювання;
Мамі 2) на колонку ТК сеї зирег 005 2мкм 4,бмм х 5 див, елююючи градієнтом метанолу у воді (що містить 190 до оцтової кислоти) від О до 10095 протягом 7 хвилин. Швидкість потоку 1,4мл/хвилина. Виявлення: УФ при 254нм і виявлення світлорозсіювання; (їх) петролейний ефір відноситься до фракції, що кипить між 40-602С (С використані наступні скорочення: дмМФ - М, М-диметилформамід і) ДМСО - диметилсульфоксид іме) ТФУК - трифтороцтова кислота
ММР - 1-метил-2-піролідинон бо ТГФ - тетрагідрофуран
ГМде - 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан
ВЕРХ КТ - час утримання за ВЕРХ
РЕА - діетилазодикарбоксилат
ДМА - диметилацетамід 65 ОМАР - 4-диметиламінопіридин
Приклад 1
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-морфолінпропокси)хіназоліну (225мг, 0,б7ммоль), карбонату калію (10бмг, 0,77ммоль) і 6-гідроксихіноліну (112мг, 0,77ммоль) у ДМФ (7,5мол) перемішували при 1002 протягом 5 годин і залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища, Реакційну суміш обробляли 1М ВодянимМ розчином гідроксида натрію (4б0мол) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Сиру (неочищену) тверду речовина збирали фільтруванням і промивали водою.
Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані (2мл) і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упаривали у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром, збирали фільтруванням і сушили, одержуючи б-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)-4-(хінолін-б-ілокси)хіназолін (163мг, 5590). 70 ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (м, 2Н); 2,40 (м4Н); 2,48 (т2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 7,40 (с, 1); 7,58 (м, 1Н); 7,62(с, 1Н); 7,74 (дд, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,38 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (м, 1Н)
Масс-спектр (Е5І): 447 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 65,9 Н 5,7 М 12,4
СоБНовМ404 0,5820 Обчислено С 65,9 Н 6,0 М 12,3965
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш 2-аміно-4-бензилокси-5-метоксибензаміду (10г, О,04моль), (У. Мей. Спет. 1977, мо! 20, 146-149), і реагенту Голда (Соїд) (7,4г, О,О05моль) в діоксані (ЛбОмл) перемішували і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали ацетат натрію (3,02г, 0,037моль) і оцтову кислоту (1,6бмл, 0,029моль) і нагрівали суміш додатково протягом З годин. Летючі компоненти видаляли розпарюванням, додавали до залишку воду, тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили. Перекристалізація з оцтової кислоти давала 7-бензилокси-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (8,7мМ 8496). 7-бензилокси-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (З5г, 124ммоль) суспендували в хлористому тіонілі су (44Омл) і ДМФ (1,75мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Хлористий тіоніл о упарювали у вакуумі і залишок три рази піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок розчиняли в ММР (250мл), одержуючи розчин 7-бензилокси-4-хлор-6б-метоксихіназоліну.
Фенол (29,05г, З09ммоль) розчиняли в ММР (21Омл), додавали порціями при охолодженні гідрид натрію (11,025г, 6095 дисперсія в мінеральній олії) і суміш перемішували протягом З годин. В'язку суспензію с розбавляли ММР (18Омл) і перемішували протягом ночі. Додавали розчин 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназоліну і суспензію перемішували при 1002 протягом 2,5 годин. Суспензію о залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища і виливали у воду (1,5 л) при (о) інтенсивному перемішуванні. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі. Залишок с розчиняли в дихлорметані, промивали насиченим водяним розчином соли і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі, потім розтирали з простим ефіром, одержуючи їч- 7-бензилокси-б-метокси-4-феноксихіназолін (87,8г, 8395) у виді блідо-кремової твердої речовини.
ТН ЯМР спектр: (СОСІз) 4,09(с, ЗН); 5,34(с, 2Н); 7,42(м, 12Н); 7,63(с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І):359 (МН) « 7-бензилокси-6-метокси-4-феноксихіназолін (36,95г, 105,5ммоль) суспендували в ТФУК (420Омл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш залишали прохолоджуватися й т с упарювали у вакуумі. Залишок перемішували механічно у воді, потім підлужували насиченим водяним розчином "» гідрокарбонату натрію і перемішували протягом ночі. Воду декантували і тверду речовину суспендували в " ацетоні. Після перемішування білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали ацетоном і сушили, одержуючи 7-гідрокси-б6-метокси-4-феноксихіназолін (26,61г, 9696).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 3,97(с, ЗН); 7,22(с, 1Н); 7,30(м, ЗН); 7,47(т, 2Н); 7,56(с, 1Н); 8,47(с, 1Н); 10,7О(с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 269 (МН)"
Га Морфолін (52,2мл, б0Оммоль) і 1-бром-3-хлорпропан (ЗОмл, ЗООммоль) розчиняли в сухому толуолі (180Омл) і нагрівали при 702С протягом З годин. Тверду речовину видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали у вакуумі. іш Отриману олію декантували від додаткового твердого осаду й олію переганяли у вакуумі, одержуючи со 20 1-хлор-3-морфолінпропан (37,91г, 7790) у виді олії.
Кз ІН ЯМР спектр: (ДМСОЗ5) 1,85(м, 2Н); 2,30(т, 4Н); 2,38(т, 2Н); 3,53(т, 4Н); 3,65 (т, 2Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 164 (МН)" 7-Гідрокси-6-метокси-4-феноксихіназолін (25,27г, О,моль) і 1-хлор-З-морфолінпропан (18,48г, 0,11моль поміщали в ДМФ (75Омл) і додавали карбонат калію (39,1г, О,3Змоль). Суспензію нагрівали при 902С протягом З годин, потім залишали прохолоджуватися. Суспензію фільтрували і летючі компоненти видаляли
ГФ) розпарюванням. Залишок розтирали з етилацетатом і б-метокси-7-(З-морфолінпропокси)-4-феноксихіназолін г) (31,4г, 8496) збирали фільтруванням у виді жовтої кристалічної твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,97 (м, 2Н); 2/39 (т, 4Н); 2,47 (т, 2Н); 3,58 (т, 4Н); 3,95(с, ЗН); 4,23 (т, во 2Н); 7,31 (м, ЗН); 7,36 (с, 1Н); 7,49 (Т, 2Н); 7,55 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 396 (МН)" б-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)-4-феноксихіназолін, (33,08г, 84ммоль) розчиняли в бМ водної хлористоводневої кислоти (80Омл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин.
Реакційну суміш декантували і концентрували до обсягу 250мл, потім підлужували (рн 9) насиченим водяним вв /Возчином гідрокарбонату натрію.
Водяний шар екстрагували дихлорметаном (4 х400мл), органічний шар відокремлювали і фільтрували через фазовіддільний папір. Тверду речовину розтирали З етилацетатом, одержуючи б-метокси-7-(3З-морфолінпропокси)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (23,9г, 8990) у виді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,91 (м, 2Н); 2,34 (т, 4Н); 2,42 (т, 2Н); 3,56 (т, 4Н); 3,85 (с, ЗН); 4,12 (т, 2Н); 7,11 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 12,01 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 320 (МН)" б-метокси-7-(3-морфолінпропокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (23,9г, 75ммоль) суспендували в хлористому тіонілі (210мл) і ДМФ (1,вмл), потім нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин.
Хлористий тіоніл видаляли розпарюванням у вакуумі і залишок три рази піддавали азеотропному відгону з 70 толуолом. Залишок поміщали у воду і підлужували (рН 8) насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію.
Водяний шар екстрагували дихлорметаном (4 х400мл), органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі, потім сушили (Ма5зО)). Після фільтрування органічний шар концентрували у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину, що розтирали з етилацетатом, одержуючи 4-хлор-б-метокси-7-(З-морфолінпропокси)хіназолін (17,39г, 5290) у виді блідо-кремової твердої речовини.
ІН ЯМР спектр: (СОСІ5) 2,10-2,16 (м, 2Н); 2,48 (ушир, с, 4Н); 2,57 (т, 2Н); 3,73 (т, 4Н); 4,05 (с, ЗН); 4,29 (т, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н)
Мас-спектр-ЕЗ5І: 337 МНІ"
Приклад 2
Суміш 4-хлор-б6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназоліну (225мг, О0,б7ммоль), (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), карбонату калію (10бмг, 0,77ммоль) і 7-гідроксихіноліна (112мг, 0,77ммоль) у
ДМФ (7,5мл) перемішували при 1009 протягом 5 годин і залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища, Реакційну суміш обробляли 1М водяним розчином гідроксиду натрію (4Омл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Сиру тверду речовину збирали фільтруванням, промиваючи водою. Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані (2мл) і с фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи твердий залишок, що о розтирали З простим ефіром, фільтрували і сушили одержуючи б-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (116бмг, 3990).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (м, 2Н); 2,39 (м, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,00(с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,44(д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (м, 1Н) с
Масс-спектр(Е5І): 447 (МНІ" со
Елементний аналіз: Знайдено С 66,6 Н 5,7 М 12,4
С2»5Но6М404 0,25Н820 Обчислено С 66,6 Н 5,9 М 12496 Ме.
Приклад З с
Суміш 4-хлор-б6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназоліну (225мг, О0,б7ммоль), (отриманого, як описано для
Зо вихідної речовини в прикладі 1), карбонату калію (10бмг, 0,77ммоль) і 1-нафтолу (111мг, 0,77ммоль) у ДМФ - (7,5мл) перемішували при 100927 протягом 5 годин, потім залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли 1М водяним розчином гідроксиду натрію (4Омл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Реакційну суміш « екстрагували етилацетатом і органічні екстракти промивали водою. Органічні екстракти сушили (МозО),) і З 70 розчинник видаляли розпарюванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю с хлористий метилен/метанол (95/5), одержуючи тверду речовину, що розтирали з ефіром, фільтрували і сушили,
Із» одержуючи б-метокси-7-(З-морфолінпропокси)-4-(1-нафтилокси)хіназолін (194мг, 6590).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,98 (м, 2Н); 2,39 (м, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с, ЗН); 4,26 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,48 (м, 2НУ; 7,58 (м, 2Н); 7,74 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,03 (д, 1Н); 8,42 (с, 1Н) -1 що Мас-спектр (Е5І): 446 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 699Н 62 М 9,4 (95) СовбНо7М3О, Обчислено С 70,1 Нб,1 МО,495 с Приклад 4
Суміш 4-хлор-б6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназоліну (225мг, О0,б7ммоль), (отриманого, як описано для (95) 50 вихідної речовини в прикладі 1), карбонату калію (10бмг, 0,77ммоль) і 7-гідрокси-4-метилхіноліна (122мгГг, "з 0О,77ммоль), (Спет. Вегісп, 1967, 100, 2077), у ДМФ (7,5мл) перемішували при 100922 протягом 5 годин, потім залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища, Реакційну суміш обробляли 1М водяним розчином гідроксиду натрію (40мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин.
Сиру тверду речовину збирали фільтруванням, промиваючи водою. Отриману тверду речовину розчиняли в
ГФ) дихлорметані (2мл) і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи з твердий залишок, що розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили, одержуючи б-метокси-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-7-(З3-морфолінпропокси)-хіназолін (175мг, 5790). во ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (м, 2Н); 2,39 (м, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 2,71 (с, ЗН); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с,
ЗН); 426 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,41 (м, 1Н); 7,61 (дд, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,20 (д, 1Нн); 8,52 (с, 1Н); 8,78 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 461 (МН)7
Елементний аналіз: Знайдено С 67,1 Н 5,9 М 12,1 65 СовНовМ4О, 0,2Н20 Обчислено С 67,3 Нб,2 М12,190
Приклад 5
Суміш /4-хлор-7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-б-метоксихіназоліна (220мг, 0,57ммоль), карбонату калію (1О0бмг, 0,77ммоль) і 7-гідроксихіноліну (111мг, 0,/бммоль) у ДМФ (7,5мл) перемішували при 1002С протягом 5 годин, а потім залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища, Реакційну суміш обробляли 1М водяним розчином гідроксиду натрію (4О0мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Сиру тверду речовину збирали фільтруванням, промиваючи водою. Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані (2мл) і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи твердий залишок, що розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили, одержуючи 70..7-Х3-(1,1-діоксо-тіоморфолін)пропокси)-6-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (205мг, 7390). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (м, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,92 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 4,00 (с, ЗН); 4,28 (т, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,64 (с, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,44(д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (м, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 495 (МН)
Елементний аналіз: Знайдено С 60,0 Н 5,0 М 11,1
СоБНовєМАО55 0,25 НоО Обчислено С 60,2 Н 5,4 М 11,290
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: 7-бензилокси-6б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (20,3г, 124ммоль), (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) поміщали в хлористий тіоніл (440О0мл) і ДМФ (1,75мл), а потім нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Хлористий тіоніл упарювали у вакуумі і залишок три рази піддавали азеотропному відгону з толуолом, одержуючи 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназолін.
Суміш неочищеного 7-бензилокси-4-хлор-б6-метокси-хіназоліну, карбонату калію (50г, 3б2ммоль) і 4-хлор-2-фторфенолу (8,8мл, 8Зммоль) у ДМФ (500мл) перемішували при 10022 протягом 5 годин, а потім залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду (2л) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Ге
Сиру (неочищену) тверду речовину збирали фільтруванням, промиваючи водою. Отриману тверду речовину о розчиняли в дихлорметані і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат обробляли для знебарвлення активованим вугіллям, кип'ятили протягом декількох хвилин, потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат фільтрували через фазовіддільний папір і потім упарювали у вакуумі, одержуючи твердий залишок, що розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили, одержуючи СМ 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-хіназолін (23,2г, 76905). с
Т"Н ЯМР спектр: (ДМСОЗ) 3,98 (с, ЗН); 5,34 (с, 2Н); 7,42 (м, 9Н); 7,69 (дд, 1Н); 8,55(с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 411 (МН)" б» 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихіназолін (1,4г, З34ммоль) суспендували в ТФУК (15мл) і со нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин, Реакційну суміш залишали прохолоджуватися, додавали толуол і летючі компоненти видаляли розпарюванням у вакуумі. Залишок о розтирали з простим ефіром, а потім з ацетоном. Осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (21,8г). Сполуку використовували без додаткового очищення на наступній стадії. « "Н ЯМРЕ спектр: (ДМСОЗ) 3,97 (с, ЗН); 7,22 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,53 (м, 2Н); 7,67 (дд, 1Н); 8,46 (с, 1Н) т0 Мас-спектр (ЕБІ): 321 (МН)7 8 с Суміш З-аміно-1-пропанолу (6б5Омкл, 8,4ммоль) і вінілсульфону (1г, 8,4ммоль) нагрівали при 11023 протягом
Із» 45 хвилин. Суміш залишали прохолоджуватися й очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5), одержуючи 3-(1,1-діоксотіоморфолін)-1-пропанол (800мг, 90905).
ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 1,7-1,8 (м, 2Н); 2773 (т, 2Н); 3,06 (ушир, с, 8Н); 3,25 (с, 1Н); 3,78 (т, 2Н) -1 Мас-спектр - ЕБІ: 194 |ІМНІ" 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (5,0г, 15,бммоль) суспендували в дихлорметані (95) (150мл) і додавали трибутилфосфін (11,1мл, 44,бммоль) з наступним перемішуванням при температурі с навколишнього середовища протягом 0) хвилин. До даної суміші додавали 3-1,1-діоксотіоморфолін)-1-пропанол (4,2г, 21,8ммоль), після чого додавали порціями й й й й й (95) 1,1--азодикарбоніл)дипіперидин (11,7г, 46,4ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього
Кз середовища протягом ночі, потім розбавляли простим ефіром (ЗООмл) і осад видаляли фільтруванням. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і метанолу (95/5). Відповідні фракції поєднували й упарювали, одержуючи тверду речовину, що розтирали з етилацетатом, фільтрували і сушили, вв одержуючи 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-(3-(1,1-діокситіоморфолін)пропокси)-б-метоксихіназолін (5,4г, 70965). Дану сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (Ф, ІН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,86 (м, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,92 (м, 4Н); 3,08 (м, 4Н); 3,97 (с, ЗН); 4,26 (т, ка 2Н); 7,40 (м, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,68 (дд, 1Н); 8,54 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 496 (МН)" 60 Елементний аналіз: Знайдено С 52,7 34,4М 8,3
Со2НозМзСІгО»5З 0,25 НоО Обчислено С 52,8 Н 4,7 М 8,490 4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)-пропокси)-6-метоксихіназолін (3,5г, Тммоль) розчиняли в 2М водної хлористоводневої кислоти (5бмл) і нагрівали при 9523 протягом 2 годин. Охолоджену реакційну суміш обробляли в розчині твердим гідрокарбонатом натрію, одержуючи густу пасту, що розбавляли б5 Водою і фільтрували. Тверду речовину переносили в колбу і двічі піддавали азеотропному відгону з толуолом, одержуючи суху тверду речовину. Тверду речовину хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і метанолу (95/5). Відповідні фракції поєднували й упарювали, одержуючи 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (2,26бг, 8790) у виді білої твердої речовини.
Мас-спектр (Е5І): 368 (МН)" 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (4,2г, 11,4ммоль) суспендували в хлористому тіонілі (Абмл) і ДМФ (0,Тмл), потім нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Залишок розбавляли толуолом, хлористий тіоніл упарювали у вакуумі, залишок потім тричі піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок поміщали у воду і підлужували (рн 8) насиченим водяним розчином 7/0 гідрокарбонату натрію. Водяний шар екстрагували дихлорметаном (х4), органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі, потім фільтрували через фазовіддільний папір. Органічний шар концентрували у вакуумі, одержуючи жовтогарячу тверду речовину. Тверду речовину піддавали флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном і метанолом (95/5). Відповідні фракції поєднували й упарювали, одержуючи тверду речовину, що розтирали з простим ефіром, потім фільтрували і сушили одержуючи 75. й-хлор-7-(3-11,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-6-метоксихіназолін (2,27г, 5290).
Мас-спектр (Е5І): 386 (МН)"
Приклад 6 6,7-диметокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (290мг, 1,4ммоль) суспендували в хлористому тіонілі (бмол) і ДМФ (2 краплі) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Хлористий тіоніл упарювали у 2о вакуумі ії залишок тричі піддавали азеотропному відгону з толуолом, одержуючи 4-хлор-6,7-диметоксихіназолін.
Суміш сирого 4-хлор-6,7-диметокси-хіназоліну, карбонату калію (97О0мг, 7ммоль) і 7-гідроксихіноліну (235мгГг, 1,62ммоль) у ДМФ (1Омл) перемішували при 10092 протягом 5 годин і залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш обробляли ЇМ водним розчином гідроксиду натрію і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. с
Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (х4) і органічні екстракти промивали водою і насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили (МазО,), фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з о етилацетатом і потім перекристалізовували Кк! гарячого етилацетату, одержуючи 6,7-диметокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (11Омг, 24905) у виді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 4,00 (с, ЗН); 4,00 (с, ЗН); 7,40 (с, 1Н); 7,59 (м, ЗН); 7,92 (д, 1Н); 8,08 (д, СМ 1Н); 8,42 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (дд, 1Н) со
Мас-спектр (Е5І): 334 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 68,2 Н4,З М12,5 Ге)
СіеНі5М3О3 Обчислено С 68,5 Н 4,5 М 12,690
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: о
Суміш 4,5-диметоксіантранілової кислоти (19,7г) і формаміду (1Омл) перемішували і нагрівали при 1902С їч- протягом 5 годин. Суміш залишали прохолоджуватися до приблизно 802 і додавали воду (5Омл). Потім суміш залишали при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили, одержуючи 6,7-диметокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (З3,65Г). «
Приклад 7
Суміш (К,5)-4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)уметокси)хіназоліну (183мг, 0,57ммоль), карбонату ші с калію (1О0бмг, 0,77ммоль) і 7-гідроксихіноліну (111мг, 0,77ммоль) у ДМФ (7мл) перемішували при 1002 протягом "» 5 годин і залишали прохолоджуватися до температури навколишнього середовища, Реакційну суміш обробляли " 1М водним розчином гідроксиду натрію (ЗОмл) і перемішували протягом 10 хвилин. Сиру тверду речовину збирали фільтруванням, промиваючи водою. Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані (2мл) і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи твердий залишок, що і розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили одержуючи скалемічну суміш с б-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну (149мг, 6196). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,10 (м, 1Н); 1,51 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н); 1,85 (м, ЗН); 2,09 (м, 1Н); 2,15 (с, о ЗН); 2,62 (м, 1Н); 2,82 (м, 71Н), 3,99 (с, ЗН); 4,09 (д, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,63 (с, 1Н); 7,91
Га 20 (д, 1н); 8,10 (д, 1Н); 8,44 (д, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,93 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 431 (МН)7 г» Елементний аналіз: Знайдено С 68,7 Н 5,7 М 12,8
СоБНовМА4Оз 0,3НьЬО Обчислено С 68,9 Н 6,2 М 12/896
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: 52 (К)-Етилнепекотат (5,7г, Зб5ммоль) (отриманий оптичним поділом етилнепекотату обробкою І (ї)-винною
Ф! кислотою, як описано в .). Огд. Спет., 1991, (56), 1168) розчиняли в 38,596 водяному розчині формальдегіду (45мл) і мурашиної кислоти (9Омл) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин. о Суміш залишали прохолоджуватися і додавали по краплях до охолодженого насиченого водяного розчину гідрокарбонату натрію. Суміш доводили до рн 12 додаванням гідроксиду натрію й екстрагували хлористим 60 метиленом. Органічний екстракт промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (МоЗО 4) і розчинник видаляли упарюванням, одержуючи (К)-етил 1-метилпіперидин-3-карбоксилат (4,51г, 7395) у виді безбарвної олії.
Мас-спектр-Е5І: 172ІМНІ"
Розчин (К)-етил 1-метилпіперидин-3-карбоксилату (5,69г, ЗЗммоль) у простому ефірі (20мл) додавали по бо краплях до розчину, що перемішується, літійалюмінійгідриду (36,бмл 1М розчину в ТГФ, 36,бммоль) у простому ефірі (85мл), охолодженому для підтримки реакційної температури 202С. Суміш перемішували протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища і потім додавали воду (1,4мл), 1596-ний водяний розчин гідроксиду натрію (1,4мл) і потім воду (4,3мл). Нерозчинні компоненти видаляли фільтруванням, а летючі
Компоненти видаляли з фільтрату розпарюванням, одержуючи (К)-(1-метилпіперидин-3-ілуметанол (4,02г, 9496) у виді безбарвної олії.
ТН яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,06 (кв, 1Н); 1,51-1,94 (м, 5Н); 2,04 (с, ЗН); 2,34 (ушир, с, 1Н); 2,62 (м, 1Н); 2,78 (д, 1Н); 3,49 (м, 1Н); 3,59 (м, 1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 130 МНІ" 70 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (12,1г, Звммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), суспендували в дихлорметані (375мл) і обробляли трифенілфосфіном (29,6г, 113ммоль), потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З0 хвилин. (1-метилпіперидин-3З-іл)уметанол (8,25г, 63,8ммоль) і (К)-(1-метилпіперидин-З-іл)уметанол (1,46г, 11,3ммоль), (СА 205194-11-2), що дає КІЗ (57,5:42,5 за даними хиральної ВЕРХ), (9,7г, 7"5ммоль) розчиняли в дихлорметані 75 (7Бмл) і додавали до суспензії. Порціями додавали діетилазодикарбоксилат (17,7мл, 75ммоль) з використанням шприца і потім суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Залишок концентрували у вакуумі, потім хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, а потім сумішшю дихлорметан/метанол/аміак (93/6/1). Відповідні фракції поєднували й упарювали, одержуючи олію. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили одержуючи (К,)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-З-іл)метокси)-хіназолін (8,7г, 53905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОайв) 1,11 (м, 1Н); 1,50 (м, 1Н); 1,58-1,98 (м, 4Н); 2,09 (м, 1Н); 2,15 (с, ЗН); 2,62 (д, 1Н); 2,81 (д, 1Н); 3,95 (с, ЗН); 4,09 (д, 2Н); 7,39 (м, 2Н); 7,55(м, 2Н); 7,67 (д,1Н); 8,53 (с/1Н)
Мас-спектр (Е5І): 432 (МН)" (К,5)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6б-метокси-7-(1-метил-піперидин-З-іл)уметокси) хіназолін (8,7г, 2Оммоль) «є розчиняли в 2М водяної хлористоводневої (соляної) кислоти (15Омл) і нагрівали при кипінні зі зворотним о холодильником протягом 1.5 годин. Реакційну суміш концентрували, потім підлужували (рН 9) насиченим водяним розчином аміаку (0,88). Водяний шар екстрагували дихлорметаном (4 х 4О0Омл) і органічні екстракти фільтрували через фазовіддільний папір, потім упарювали у вакуумі. Тверда речовина розтирали з простим ефіром, одержуючи (РК,5)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (4,05г, ббоб) у. СМ виді білої твердої речовини. со "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОайв) 1,05 (м, 1Н); 1,40-1,95 (м, 5Н); 2,02 (м, 1Н); 2,14 (с, ЗН); 2,59 (д, 1Н); 2,78 (д, 1Н); 3,85 (с, ЗН); 3,95 (д, 2Н); 7,09 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 12, 00 (с, 1Н) б»
Мас-спектр (ЕБІ): 304 (МН)" со (К,5)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (2,72г, 8,9ммоль)
Зо суспендували в хлористому тіонілі (ФОмл) і ДМФ (0,5мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником - протягом 45 хвилин. Хлористий тіоніл упарювали у вакуумі і залишок тричі піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок поміщали у воду і підлужували (рН 8) насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію.
Водяний шар екстрагували етилацетатом (4 х40Омл). Органічні екстракти промивали насиченим водяним « розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином соли, потім сушили (М950,). Після фільтрування З 50 органічні екстракти концентрували у вакуумі, потім сушили протягом ночі при 409 в вакуумі, одержуючи с (К,5)-4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-З-іл)-метокси)хіназолін (2,62г, 9190) у виді твердої речовини. :з» ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,10(м, 1Н); 1,42-1,96 (м, 5Н); 2,09 (м, 1Н); 2,15 (с, ЗН); 2,60 (д, 1Н); 2,80 (д, 1Н); 3,98 (с, ЗН);4,10 (д, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 322 (МН)" -1 Приклад 8 (К,5)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (отриманий, як описано в (95) прикладі 7), хроматографували на колонку з хиральним носієм Спігаї СЕ 00 (250ммх4,бмм), (торгова марка о Оаїсе! Спетіса! Іпдивіієз (4), з використанням суміші ізогексан/етанол/триетиламін/ї ФУК (80/20/0,5/0,25).
Фракції, що відповідають 5 (час утримання 12,55) і К (час утримання 15,88) енантіомерам, поєднували по о окремості й обробляли в такий спосіб.
Кз Розчин упарювали у вакуумі, одержуючи рідину. її обробляли 5М водяним розчином гідроксиду натрію (15мл) і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали водою, потім насиченим розчином солі і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали, одержуючи (5)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (5Омг). Такий же спосіб використовували для одержання (К)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну (Ф) (71мп.
ГІ Приклад 9
Суспензію 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)-пропокси)хіназоліну (0,13г, О 4ммоль), во 5-гідрокси-2-метиліндолу (74мг, О,5ммоль) і карбонату калію (8Змг, О,бммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішували при 1002С протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали воду (20мл).
Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі при 60 С, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)-пропокси)хіназолін (8Омг, 4690). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕзСО20) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,2 (м, 2Н); 2,25-2,4 (м, 2Н); 2,43 (с, ЗН); 65 3,05-3,2 (м, 2Н); 3,35-3,5 (м, 2Н); 3,65-3,75 (м, 2Н); 4,12 (с, ЗН); 4,35-4,5 (т, 2Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 433 (МН)"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш 4-гідрокси-3-метоксибензойної кислоти (8,4г, 5Оммоль), З3-(піролідин-1-іл)упропілхлориду (14,75г,
О,Тмоль) (9.Ат.Спет.бос, 1955, 77, 2272), карбонату калію (13,8г, О,Тмоль) і йодиду калію (1,66г, ТОммоль) у
ДМФ (150мл) перемішували і нагрівали при 1009 протягом З годин. Суміш залишали прохолоджуватися і нерозчинні компоненти видаляли фільтруванням, а летючі компоненти видаляли з фільтрату розпарюванням.
Залишок розчиняли в етанолі (75мл), додавали 2М водяний розчин гідроксиду натрію (75мл) і суміш нагрівали при 902 протягом 2 годин. Суміш концентрували розпарюванням, підкисляли концентрованою соляною 70 кислотою, промивали простим ефіром і потім піддавали очищенню на колонці Оіаіп (торгова марка Міїзибівнпі) зі смолою НР2О55, елююючи водою, а потім градієнтно метанолом (від 0 до 2595) у розведеній соляній кислоті (рн 2,2). Метанол видаляли упарюванням, водяний залишок сушили виморожуванням, одержуючи гідрохлорид
З-метокси-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-бензойної кислоти (12,2г, 77905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗ3СО20) 2,2 (м, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,5 (д, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 75 3,82 (с, ЗН); 4,05 (д, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 7,07 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,59 (д, 1Н)
Мас-спектр - ЕІ: 279 |МІ"
Азотну кислоту, що димить, (24мл, 57,Уммоль) додавали повільно при 09 до розчину гідрохлориду
З-метокси-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)бензойної кислоти (12,11г, 38,17ммоль) у ТФУК (40мл). Охолоджуючу баню видаляли і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. ТФУК видаляли упарюванням і до залишку додавали суміш лід/вода і видаляли розчинник розпарюванням.
Твердий залишок розчиняли в розведеній соляній кислоті (рН 2,2), виливали на колонку Оіаіоп (торгова марка
Міївибівпії) зі смолою НР2055 і елююювали метанолом (градієнт від О до 50905) у воді. Концентрування фракцій випаровуванням давало осад, що збирали фільтруванням і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи гідрохлорид 5-метокси-2-нітро-4-(3-(піролідин-1 -іл)упропокси)бензойної кислоти (12,1г, 9095). с
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв, ТФУК) 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,1-2,2 (м, 2Н); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,3 ге) (т, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н)
Розчин гідрохлориду 5 -метокси-2-нітро-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)бензойної кислоти (9,63г, 24ммоль) у хлористому тіонілі (2О0мл) і ДМФ (5Омкл) нагрівали при 4592 протягом 1,5 годин. Надлишок хлористого тіонілу видаляли розпарюванням з використанням азеотропного відгону з толуолом (х2). Отриману тверду речовину с суспендували в ТГФ (250мл) і хлористому метилені (100мл) і через суміш протягом 30 хвилин барботували аміак со і суміш перемішували додатково протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища, Летючі компоненти видаляли випаровуванням, залишок розчиняли у воді і наносили на колонку Оіаіоп (торгова марка іа
Міївирівйі) зі смолою НР2О55 і елююювали сумішшю вода/метанол (100/0 до 95/5). Розчинник видаляли со випаровуванням із фракцій, що містять продукт, залишок розчиняли в мінімальній кількості метанолу і розчин розбавляли простим ефіром. Отриманий осад збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у - вакуумі, одержуючи 5-метокси-2-нітро-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)бензамід (7,23г, 7390). "ІН ЯМР спектр: (ДМСОайв, СЕЗСО2О) 1,85-1,95 (м, 2Н); 2-2,1 (м, 2Н); 2,15-2,25 (м, 2Н); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,31 (т, 2Н); 3,62 (т, 2Н); 3,93 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 7,16 (с, 1Н); 7,60 (с, 1Н) «
Мас-спектр - ЕІ: 323 |МІ" -о 70 До суспензії 5-метокси-2-нітро-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)бензаміду (1,5г, 4,6б4ммоль) у метанолі с (20мл) додавали концентровану соляну кислоту (5мл) і суміш нагрівали при 5022 одержуючи розчин. Порціями :з» додавали порошок заліза (1,3г, 23,2ммоль) і потім реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш залишали прохолоджуватися, нерозчинні компоненти видаляли фільтруванням через діатомову землю і летючі компоненти видаляли з фільтрату випаровуванням. Залишок - 15 очищали на колонці Оіаіоп (торгова марка Міїзибрівпї) зі смолою НР2055, елююючи водою, а потім розведеною соляною кислотою (рН 2). Фракції, що містять продукт, концентрували випаровуванням і отриманий осад (95) збирали фільтруванням і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи гідрохлорид со 2-аміно-5-метокси-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)бензаміду (1,44г, 85905). "ІН ЯМЕ спектр: (ДМСОдв, СЕзСО20) 1,9 (ушир, с, 2Н); 2,05 (ушир, с, 2Н); 2,2 (ушир, с, 2Н); 3,05 (ушир, о с, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,61(ушир.с, 2Н); 3,8 (с, ЗН); 4,11 (т, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 7,53 (с, 1Н) кз Мас-спектр - ЕІ: 293 |МІ"
Суміш гідрохлориду /2-аміно-5-метокси-4-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)бензаміду (5,92г, 16,2ммоль) (і реагенту Голда (3,5г, 21 4ммоль) у діоксані (5Омл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (0,7мл) і ацетат натрію (1,33г) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником додатково протягом 5 годин. Суміш залишали прохолоджуватися і летючі (Ф. компоненти видаляли випаровуванням. Залишок розчиняли у воді, доводили до рН 8 2М водним розчином
ГІ гідроксиду натрію й очищали на колонці Оіаіоп (торгова марка Міїзирізпі) зі смолою НР2055, елююючи метанолом (градієнт 0-50 Фо) у воді. Фракції, що містять продукт, концентрували випаровуванням і потім сушили бр /Виморожуванням, одержуючи 4-гідрокси-б6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (4,55г, 8390). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСО20) 1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 3,34 (т, 2Н); 3,6-3,7 (ушир, с, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 4,27 (т, 2Н); 7,31 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н)
Суміш 4-гідрокси-б6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну (1,7г, бммоль) і хлористого тіонілу (25мл), що містить ДМФ (0,2мл), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин. Надлишок 65 хлористого тіонілу видаляли випаровуванням з використанням азеотропного відгону з толуолом (х2). Залишок суспендували в простому ефірі і додавали до суміші 1095-ний водяний розчин гідрокарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, сушили (М950,) і розчинник видаляли випаровуванням, одержуючи 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (1,94г, кількісно). "ЯН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,8 (ушир.с, 4Н); 2,17 (м, 2Н); 2,6 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 322 |МНІ"
Приклад 10
Суспензію 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)уметокси)хіназоліну (74мг, 0,2Зммоль), карбонату калію (48мг, 0,35ммоль) і 7-гідроксихіноліну (40,6мг, О0,28ммоль) у ДМФ (1,5мл) нагрівали при 1002 протягом З 70 годин. Після охолодження суміш перемішували протягом 10 годин при температурі навколишнього середовища і потім протягом ночі при 5920. Після розведення хлористим метиленом (бмл) суміш виливали на колонку з діоксидом кремнію і елюювали сумішшю з градієнтом, що підвищується, метанол/хлористий метилен (10/90, 20/80), після чого сумішшю аміак/метанол (595) у хлористому метилені (25/75), одержуючи після видалення летючих компонентів випаровування і сушіння у вакуумі 75 6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (82мг, 8890). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО4в) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1/75-1,9 (м, ЗН); 1,9-2,05 (м, 2Н); 2,12 (с, ЗН); 2,8-2,9 (д, 2Н); 4,5 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (дд, 1Н); 7,62 (дд, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 431 ІМНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До розчину етил 4-піперидинкарбоксилату (ЗОг, 0,19моль) в еталацетаті (150мл), охолодженому до 590 додавали по краплях розчин ди-трет-бутилдикарбонату (41,7г, О0,19моль) в етилацетаті (/бмл) при підтримці температури в діапазоні 0-59. Після перемішування протягом 48 годин при температурі навколишнього середовища суміш виливали у воду (З0Омл). Органічний шар відокремлювали, промивали послідовно водою (200мл), 0,1М водною соляною кислотою (200мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (20Омл) і с насиченим розчином солі (200мл), сушили (Ма5О,) і упарювали, одержуючи етил. (У 4-(1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин)карбоксилат (48г, 98965). "ЯН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,25 (т, ЗН); 1,45 (с, 9Н); 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,8-2,0 (д, 2Н); 2,35-2,5 (м, 1Н); 2,1-2,95 (т, 2Н); 3,9-4,1 (ушир.с, 2Н); 4,15 (кв, 2Н).
До розчину етил 4-(1-трет-бутилоксикарбоніл-піперидин)карбоксилату (48г, 0,19моль) у сухому ТГФ (180мл), сч охолодженому до 09С додавали по краплях 1М розчин літійалюмінійгідриду в ТГФ (13Змл, 0,13Змоль). Після со перемішування при 02 протягом 2 годин, додавали воду (ЗОмл), потім додавали 2М розчин гідроксиду натрію б» (1Омл). Осад відфільтровували через діатомову землю і промивали етилацетатом. Фільтрат промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О,) і упарювали, одержуючи «(О з 4-гідроксиметил-1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин (З36,3г, 8990). М
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,05-1,2 (м, 2Н); 1,35-1,55 (м, ТОН); 1,6-1,8 (м, 2Н); 2,6-2,8 (т, 2Н); 3,4-3,6 (т, 2Н); 4,0-4,2 (ушир.с, 2Н)
Мас-спектр (Е!): 215 |МІ
До розчину 4-гідроксиметил-1-трет-бутоксикарбоніл-піперидину (52,5г, 0,244моль) у трет-бутилметиловом « ефірі (525мл) додавали 1,4-діазабіцикло(|2,2,2)октан (42,4г, 0,37в8моль). Після перемішування протягом 15 2 с хвилин при температурі навколишнього середовища, суміш прохолоджували до 59С і додавали по краплях . протягом 2 годин розчин толуолсульфонілхлориду (62,8г, О0,3Зммоль) у трет-бутилметиловому ефірі (525мл), а підтримуючи температуру при 02С. Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища додавали петролейний ефір еїйег (1л). Осад видаляли фільтруванням. Фільтрат упарювали, одержуючи тверду речовину. Тверду речовину розчиняли в простому ефірі і промивали послідовно 0,5М -І водяною соляною кислотою (2х500мл), водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушили (Ма5О,) і упарювали, одержуючи о 4-(4-метилфенілсульфонілоксиметил)-1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин (76,7г, 85 90). (се) ПН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,0-1,2 (м, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 1,65 (д, 2Н); 1,75-1,9 (м, 2Н); 2,45 (с, ЗН); сю 500 2,55-2,15 (м, 2Н); 3,85 (д, 1Н); 4,0-4,2 (ушир, с, 2Н); 7,35 (д, 2Н); 7,8 (д, 2Н)
Мас-спектр (Е5І): 392 |Мпа|" що) До суспензії етил З-метокси-4-гідроксибензоату (19,6г, О,Тмоль) і карбонату калію (28г, О0,2моль) у сухому
ДМФ (200мл) додавали 4-(4-метилфенілсульфонілоксиметил)-1-трет-бутил-оксикарбонілпіперидин (40г,
О,1їмоль). Після перемішування при 95 оС протягом 2,5 годин суміш прохолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між водою і сумішшю етилацетат/простий ефір. Органічний шар
Ге! промивали водою, насиченим розчином соли, сушили (Ма5О)) і упарювали. Отриману олію кристалізували з петролейного ефіру і суспензію зберігали протягом ночі (при 52С). Тверду речовину збирали фільтруванням, о промивали петролейним ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи етил
З-метокси-4-(1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)бензоат (З5г, 8990). 60 Т.пл.81-839С
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,2-1,35 (м, 2Н); 1,4 (т, ЗН); 1,48 (с, 9Н); 1,8-1,9 (д, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,9 (д, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,05-4,25 (ушир, с, 2Н); 4,35 (кв, 2Н); 6,85 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 416 |ІММа)|"
Елементний аналіз: Знайдено С 63,4 НВО М3,5 бо Со4Нзі МОБ 0,3НоО Обчислено С 63,2 НВ,0 М 3,596
До розчину етил З-метокси-4-(1-трет-бутилокси-карбонілпіперидин-4-ілметокси) бензоату (35г, 89ммоль) у мурашиній кислоті (Зб5мл) додавали формальдегід (12М, 3795 у воді, ЗБмл, 420ммоль). Після перемішування при 959С7 протягом З годин летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок розчиняли в хлористому Метилені і додавали ЗМ хлористий водень у простому ефірі (40мл, 120ммоль). Після розведення простим ефіром суміш розтирали до утворення твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі протягом ночі при 50 об, одержуючи етил
З-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)бензоат (З30,6г, кільк.)
ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,29 (т, ЗН); 1,5-1,7 (м, 2Н); 1,95 (д, 2Н); 2,0-2,15 (ушир.с, 1Н); 2,72 (с, 70 ЗН); 2,9-3,1 (м, 2Н); 3,35-3,5 (ушир, с, 2Н); 3,85 (с, ЗН); 3,9-4,05 (ушир, с, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 71 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,6 (д, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 308 МНІ"
Розчин етил З-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-бензоату (30,бг, 89ммоль) у хлористому метилені (75мл) прохолоджували до 0-59, додавали ТФУК (37,5мл) з наступним додаванням по краплях протягом 15 75 Хвилин розчину 24М азотної кислоти (7,42мл, 178ммоль) у хлористому метилені (1бмл), що димить. По завершенні додавання розчин залишали нагріватися і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в хлористому метилені (5бОмл). Розчин прохолоджували до 0-59 і додавали простий ефір. Осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі при 502С. Тверду речовину розчиняли в хлористому метилені (500мл) і додавали ЗМ хлористий водень у простому ефірі (ЗОмл) з наступним додаванням простого ефіру (Х00мл). Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі при 50 9, одержуючи етил
З-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-6-нітробензоат (28,4г, 8296).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3 (т, ЗН); 1,45-1,65 (м, 2Н); 1,75-2,1 (м, ЗН); 2,75 (с, ЗН); 2,9-3,05 (м, 2Н); 3,4-3,5 (д, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,05 (д, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 7,32 (с, 1Н); 7,66 (с, 1Н) с
Мас-спектр (ЕБІ): 353 МНІ" (о)
Суспензію етил З-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-6-нітробензоату (3,89г, 1Оммоль) в метанолі (8Омл), що містить 1095 платину на активованому вугіллі (5095 сира) (389мг) гідрували при тиску 1,8 атмосфер до припинення поглинання водню. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок розчиняли у воді (30 мл) і доводили до рН 10 насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Суміш розбавляли сумішшю етилацетат/простий сч ефір (1/1) і органічний шар відокремлювали. Водяний шар додатково екстрагували сумішшю етилацетат/простий «З ефір і органічні шари поєднували. Органічні шари промивали водою, насиченим розчином соли, сушили (Мо50,), фільтрували й упарювали. Отриману тверду речовину розтирали в суміші простий ефір/петролейний Ф ефір, фільтрували, промивали петролейним ефіром і сушили у вакуумі при 6б09С, одержуючи етил «9 б-аміно-3-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)бензоат (2,58г, 80905). і -
Т.пл. 111-11296
ТН ЯМР спектр: (СОСІв) 1,35 (т, ЗН); 1,4-1,5 (м, 2Н); 1,85 (м, ЗН); 1,95 (т, 2Н); 2,29 (с, ЗН); 2,9 (д, 2Н); 3,8 (с, ЗН); 3,85 (д, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 5,55 (ушир, с, 2Н); 6,13 (с, 1Н); 7,33 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 323 ІМНІ" «
Елементний аналіз: Знайдено С 62,8 Н 8,5 М 8,3 2 с С47НовМ204 0,2Н20 Обчислено С 62,6 Н8З,2М8,690
Розчин етил б-аміно-3-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)бензоату (16,1г, 5Оммоль) у :з» 2-метоксіетанолі (1бОмл), що містить формамідинацетат (5,2г, ЗОммоль) нагрівали при 1159 протягом 2 годин.
Порціями кожні ЗО хвилин протягом 4 годин додавали формамідинацетат (10,4г, 10О0ммоль). Після останнього додавання нагрівання продовжували протягом ЗО хвилин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у -І вакуумі. Тверду речовину розчиняли в етанолі (10Омл) і хлористому метилені (5Омл). Осад видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували до кінцевого обсягу 100мл. Суспензію прохолоджували до 5 С і
Мамі тверду речовину збирали фільтруванням, промивали холодним етанолом, потім простим ефіром і сушили у (Се) вакуумі протягом ночі при бо 9, одержуючи с 50 б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (12,7г, 7,090).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,25-1,4 (м, 2Н); 1,75 (д, 2Н); 1,9 (т, 1Н); 1,9 (с, ЗН); 2,16 (с, 2Н); 2,8 (д,
Ко) 2Н); 3,9 (с, ЗН); 4,0 (д, 2Н); 7,11 (с, 1Н); 7,44 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 304 МНІ"
Розчин /б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (2,8г, 924ммоль). (у хлористому тіонілі (28мл), що містить ДМФ (28Омкл), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником при 85920
Ге! протягом 1 години. Після охолодження летючі компоненти видаляли випаровуванням. Осад розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли в хлористому ю метилені і додавали насичений водяний розчин гідрокарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо5О);) і упарювали, одержуючи бо 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-хіназолін (2,9г, 98965).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,9 (м, ЗН); 2,0 (т, 1Н); 2,25 (с, ЗН); 2,85 (д, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,12 (д, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 322 МН"
Приклад 11 б5 З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 9, -БО0-
4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 5-гідрокси-2-метиліндолом (74мг, 0,5моль), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін (137мг, 79905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,7-1,95 (м, 5Н); 2,15 (с, ЗН); 2,4 (с, ЗН); 2,8 (д, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 4,05 (д, 2Н); 6,14 (с, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 433 ІМНІ"
Приклад 12
До розчину4-хлор-6-метокси-7-((1-(2-метил-сульфоніл-етил)піперидин-4-іл)метокси)хіназоліну (115мг, 70 0,28ммоль) і 7-гідроксихіноліну (5О0мг, О,3Зммоль) у ДМФ (1,5мл) додавали карбонат калію (бОмг, 0,42ммоль).
Суміш перемішували протягом 2 годин при 1002С. Після охолодження і видалення летючих компонентів випаровуванням залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/хлористий метилен/метанол (1/1/0, після чого 40/50/10 і 0/9/1). Після видалення летючих 75 Компонентів випаровуванням залишок розтирали з пентаном, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (11Омг, 7690).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,75-1,9 (м, ЗН); 2,05 (т, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 2,95 (д, 2Н); 3,05 (с, ЗН); 3,35-3,45 (м, 2Н); 4,00 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,57 (дд, 1Н); 7,62 (дд, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 8,12 (д, 1Н); 8,45 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,95 (д, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 523 ІМНІ"
Елементний аналіз: Знайдено С 61,3 Н 6,0 М 10,6
С27НзоМАаО» 0,4Н2О Обчислено С 61,2 Н 5,9 М 10,695
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Гідрид натрію (1,44г. 6095-ної суспензії в мінеральній олії, Збммоль) додавали порціями протягом 20 хвилин Ге до розчину 7-бензилокси-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-она (8,46г, ЗОммоль) (отриманого, як описано для о вихідної речовини в прикладі 1) у ДМФ (7Омл) і суміш перемішували протягом 1,5 годин. Додавали по краплях хлорметилпівалат (5,65г, 37,5ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, Суміш розбавляли етилацетатом (100мл) і виливали в суміш лід/вода (400мл) і 2М соляна кислота (д4мл). Органічний шар відокремлювали і водяний шар екстрагували етилацетатом, об'єднані екстракти с промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (Мо5О),) і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок с розтирали із сумішшю простого ефіру і петролейного ефіру, тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи 7-бензилокси-б-метокси-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (10г, 8496). (22)
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,11 (с, 9Н); 3,89 (с, ЗН); 5,3 (с, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,27 (с, 1Н); 7,35 (м, со 1Н); 7,47 (т, 2Н); 7,49 (д, 2Н); 7,51 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н)
Зо Суміш //7-бензилокси-б6-метокси-3-((пивалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону / (7г, 17,7ммоль) |і в. каталізатори 1095-ного палладію-на-вугіллі (/0О0мг) в етилацетаті (25О0мл), ДМФ (5Омл), метанолі (5Омл) і оцтовій кислоті (О0,7мл) перемішували в атмосфері водню при атмосферному тиску протягом 40 хвилин.
Каталізатор видаляли фільтруванням і розчинник видаляли з фільтрату випаровуванням. Залишок розтирали з « простим ефіром, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)-метил) -3, 4-дигідрохіназолін-4-он (4,36бг, 8090). в) с ІН ЯМР спектр: (ДМСОВ) 1,1 (с, 9Н); 3,89 (с, ЗН); 5,89 (с, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 7,48(с, 1Н);8,5(с,1Н) "» Суспензію 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (6,12г, 2Оммоль), " карбонату калію (5,52г, 40ммоль) у ДМФ (бОмл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Додавали 4-(4-метилфенілсульфонілоксиметил)-1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин (8,86г, 24ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і суміш перемішували при 100 гС протягом 2 годин. Після охолодження суміш виливали в суміш вода/лід (40Омл, 1/1), що містить 2М соляну о кислоту (1Омл). Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору.
Тверду речовину розтирали в суміші простий ефір/пентан (1/1), збирали фільтруванням і сушили одержуючи ї-о б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-7-((1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-о оз 070 н(т7ог, 78596).
Кз ТН яЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,1 (с, 9Н); 1,1-1,35 (м, 2Н); 1,42 (с, 9Н); 1,73 (д, 2Н); 1,93-2,1 (ушир, с, 1Н); 2,65-2,9 (ушир, с, 2Н); 3,9 (с, ЗН); 3,9-4,1 (м, 4Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 526 |Мпа|"
Розчин 59 б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-7-((1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-о
ГФ) ну (7,9г, 1бммоль) у хлористому метилені (8О0мл),що містить 5,5М хлористий водень в ізопропанолі (8Омл),
ГФ перемішували протягом години при температурі навколишнього середовища, Додавали простий ефір і тверду речовину збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі при 60 С, одержуючи во гідрохлорид б-метокси-7-((піперидин-4-іл)метокси)-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (6,9г, 10096). "Н яЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕзСО2Ю) 1,15 (с, 9Н); 1,5-1,7 (м, 2Н); 2,0 (д, 2Н); 2,2-2,3 (ушир.с, 1Н); 3,0 (т, 2Н); 3,4 (д, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 4,15 (д, 2Н); 5,97 (с, 2Н); 7,3 (с, 1Н). 7,6 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 404 МНІ" 65 До розчину гідро хлориду б-метокси-7-((піперидин-4-іл)метокси)-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,88Гг, 2мММмоль) і триетиламіну (0,Змл, 2,1ммоль) в метанолі (1Омл) і хлористому метилені (1Омл) додавали карбонат калію (280Омг, 2ммоль) і метилвінілсульфон (0О04мл, 2,1ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом і
Водою. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (МоЗО),) і упарювали, одержуючи б-метокси-7-(1-(-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-3-((півалоїлокси)-метил)-3,4-дигідрохіназолін-4- он (0,55г, 5496). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,09 (с, 9Н); 1,25-1,4 (м, 2Н); 1,7-1,9 (м, ЗН); 2,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (д, 2Н); 3,02 (с, ЗН); 3,25-3,45 (м, 2Н); 3,9 (с, ЗН); 4,0 (д, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н) 70 Мас-спектр (ЕБІ): 510 МНІ"
До суспензії б-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)метокси)-3-((півалоїлокси)метил)-3, 4-дигідро-хіназолін-4-ону (9Омг, О,18ммоль) в метанолі (Змл) додавали 2М водяний гідроксид натрію (18Омкл,
О,ЗбБммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища суміш доводили до рН 10 2М соляною кислотою. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок суспендували у воді, 75 Фільтрували, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі при 609С, одержуючи б-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (55мг, 79 90).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,2-1,4 (м, 2Н); 1,7-1,85 (м, ЗН); 2,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,9 (д, 2Н); 3,02 (с, ЗН); 3,3-3,5 (м, 2Н); 3,9 (с, ЗН); 4,0 (д, 2Н); 7,11 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 396 МНІ"
Розчин б-метокси-7-((1--2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (З3З5мг,
О,85ммоль) у хлористому тіонілі (мл) що містить ДМФ (5Омкл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром і фільтрували. Тверду речовину суспендували в хлористому метилені і додавали гідрокарбонат натрію. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо5О)) і Се упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи о 4-хлор-6-метокси-7-(1-(2-метилсульфоніл-етил)піперидин-4-ілметоксихіназолін (335мг, 95905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,25-1,45 (м, 2Н); 1,75-1,90 (м, ЗН); 2,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,92 (д, 2Н); 3,03 (с, ЗН); 3,2-3,35 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 8,9 (с,1Н).
Мас-спектр (Е5БІ): 414 ІМНІ" с
Приклад 13 со
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 10, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін (130мг, О04ммоль) (отриманий, як описано для (22) вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 4-метил-7-гідроксихіноліном (8Омг, О,бмоль) (Спет. со
Вегісп., 1967, 100, 2077), одержуючи
Зо в-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-хіназолін (1бОмг, 9090). -
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,7-1,95 (м, ЗН); 1,9 (т, 2Н); 2,17 (с, ЗН); 2,74 (с, ЗН); 2,8 (д, 2Н); 4,07 (д, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 7,4 (м, 2Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,21 (д, 1Н); 8,54 (с.1Н); 8,78 (дн)
Мас-спектр (Е5І): 445 ІМНІ" «
Приклад 14
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-((1--2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)метокси) хіназоліну (115мг, не) с О,28ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12), 5-гідрокси-2-метиліндолу (5Омг, з» 0О,З3Зммоль) і карбонату калію (бОмг, 0,42ммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішували при 1002 протягом 2 годин. Після охолодження суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і упарювали. Залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/хлористий метилен (1/1), потім сумішшю метанол/етилацетат/хлористий метилен (1/4/5 і 1/0/9), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-(2-метилсульфоніл-етил)піперидин-4-іл)метокси)-хіназолін 9) (бОмг, 4196). со ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,75-1,92 (м, ЗН); 2,02 (т, 2); 2,4 (с, ЗН); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (д, 2Н); 3,05 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 4,05 (д, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,3 (д, са 70 1н); 7,38 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н)
ГЕ Мас-спектр (Е5І): 525 ІМНІ"
Елементний аналіз: Знайдено С 60,7 Нб,2 М10,5
С27На2055 0,5Н20 Обчислено С 60,8 Н 6,2 М 10,5960
Приклад 15 59 З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 9,
ГФ) 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для
ГФ вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 7-гідрокси-4-метилхіноліном (8Омг, 0,5моль) (Спет.
Вепси., 1967, 100, 2077), одержуючи во б-метокси-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (155мг, 8790).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,05 (м, 2Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 2,75 (с, ЗН); 4,02 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 7,41 (с, 1); 7,45 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,65 (д, 71Н); 7,95 (с, 1Н); 8,25 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,8 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 445 ІМНІ" 65 Приклад 16
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 9,
4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-олом (95мг,
О,5ммоль), (М. АСАЮ. МАУК, ЗБК, зе". Кпіт, 1981, 9, 2008), одержуючи б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-ілокси)хіназолін (9Омг, 47905).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,23 (с, 6Н); 1,7 (ушир.с, 4Н); 1,85 (с, ЗН); 2,0 (м, 2Н); 2,45 (ушир, с, 4Н); 2,57 (т, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 5,9 (с, 1Н); 6,5 (д, 71Н); 6,8 (дд, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 475 МНІ" 70 Приклад 17
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 9, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-олом (95мг,
О,5ммоль), (12У/.АСАВ.МАМК, ЗБК, зе". Кпіт, 1981, 9, 2008), одержуючи 75 8-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-б-ілокси)хіназолін. (14Омг, 74906).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдЯв) 1,15 (с, 6Н); 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,7-2,0 (м, 8Н); 2,16 (с, ЗН); 2,65-2,85 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 405 (д, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 5,9 (с, 1); 6,5 (д, 71Н); б,вО(д, 1Н); 6,82(с,1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,52(с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 475 ІМНІ"
Приклад 18
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 9, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 2,4-диметил-7-гідроксихіноліном (87мг, 0,5 ммоль) СМ (Спет. Вегісніе, 1903, 36, 4016), одержуючи о 4-(2,4-диметилхінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси) хіназолін (б1мг, 3390).
ПТН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,7-1,р95 (м, 5Н); 2,2 (с, ЗН); 2,65 (с, ЗН); 2,7 (с, ЗН); 2,15-2,9 (ушир.д, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,3 (с, 1); 7,4 (с, 1); 7,52 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н). с
Мас-спектр (Е5І): 459 МНІ" со
Приклад 19
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 9, (о) 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для со вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з б-гідрокси-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-3-оном (8ЗмгГ, 0,бммоль) (9. Спет. бос, С, 1971, 2696), одержуючи - б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6-ілокси)хіназолін (158мг, 88965).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,25-1,45 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 1,9 (т, 2Н); 2,2 (с, ЗН); 2,8 (д, 2Н); 3,97 (с, ЗН); 4,05 (д, 2Н); 4,65 (с, 2Н);.6,8 (с, 1Н); 6,85 (д, 71Н); 7,05(д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,52 « (с, 1Н); 8,55 (с, 1Н) 70 Мас-спектр (Е5І): 451 ІМНІ" 8 с Приклад 20 "» З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі " 9,4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)-пропокси)-хіназолін (0,13г, О4ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9), піддавали взаємодії з б-гідрокси-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-3-оном (8ЗмгГ, 0,Бммоль) (9.Спет.бос, с, 1971, 26896), одержуючи ш- б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6б-ілокси)хіназолін (17Омг, 94905). о ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСО20) 1,8-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,0-3,2 (м, 2Н); 3,4 (т, 2); 3,6-3,75 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 6,9 (д, 1); 71 (д, ї-о 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н) с» 7 Масс-спектр (ЕБІ):451 (МНІ"
Приклад 21 о З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 10, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназолін (74мг, 0,2З3ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з б-гідроксихіноліном (41мг, 0,28моль), одержуючи б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-б-ілокси)хіназолін (8Умг, 9496).
ГФ) ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 1,8-1,9 (м, 1Н); 2,2 (с, ЗН); 2,82 7 (д, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (дд, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,4 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,95 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І):431 ІМНІ" бо Приклад 22
До 4-хлор-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназоліну (250мг, 0,74ммоль), (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) у виді суспензії в ДМФ (4мл) послідовно додавали 4-хлор-7-гідроксихінолін (13Змг, 0,74ммоль) і карбонат калію (153мг, тммоль) і реакційну суміш нагрівали до 1002. Через 1 годину в5 додавали ще 4-хлор-7-гідроксихінолін (27мг, 0,15ммоль) і нагрівання додатково продовжували протягом 30 хвилин. Продукт випадав в осад при охолодженні суміші до температури навколишнього середовища, Реакційну суміш розбавляли водою, продукт збирали фільтруванням і додатково промивали водою. Суху тверду речовину розтирали з простим ефіром і фільтрували, одержуючи 4-(4-хлорхінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-хіназолін (16бмг, 47905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕ5СО20р) 2,3 (м, 2); 3,2 (м, 2); 3,4 (м, 2); 3,5 (м, 2Н); 3,7 (м, 2Н); 4,0(м, 2Н); 4,1 (с, 3Н); 44 (м, 2Н); 7,55 (с, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,45 (д, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 9,05 (Д, 1Н).
Мас-спектр-Е51І:481 ІМНІ
Елементний аналіз: Знайдено С 61,8 Н 5,1 М 11,5
СоБНо5СІМаОуд Обчислено С 62,4 Н 5,2 М 11,790
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 7-бензилокси-4-хлорхіноліну (17г, 5бммоль) (Копізпі еї аІ.,, МО 96/11187) у ТФУК (17Омл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і промивали простим ефіром. Тверду речовину суспендували у водяному розчині 75 гідрокарбонату натрію (5,5г, ббммоль у 200мл води) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин.
Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили протягом ночі у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи 4-хлор-7-гідроксихінолін (9,85г, 9890). "ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 7,37 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,8 (д, 1Н)
Мас-спектр-ЕЇ!: т/2 179 |МІ"
Приклад 23
Розчин 4-хлор-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназоліну (74мг, О,2Зммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і 2-гідроксинафталіну (40мг, О0,28ммоль) у ДМФ (1,5мл), що містить карбонат калію (48мг, 0,35ммоль) перемішували при 1002 протягом 3,5 годин. Після охолодження с додавали хлористий метилен (4,5мл) і суміш виливали на колонку з діоксидом кремнію (ЗО ІвоЇшіеф) і о елюювали, послідовно, хлористим метиленом, сумішшю хлористий метилен/метанол (9/1), сумішшю хлористий метилен/метанол/3М аміак у метанолі (75/20/5). Фракції, що містять продукт, уларювали у вакуумі. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4--2-нафтилокси)хіназолін (8Омг, 83905). с
Мас-спектр - ЕБІ: 430 МНІ" со
ТН ЯМР спектр: (ДМСОасйв) 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,8 (д, 2Н), 2,0 (т, 1), 2,2 (с, ЗН), 2,85 (д, 2Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,1 (д, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (дд, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,88 (с; ФІ 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н) со
Приклад 24
Зо Розчин 4-хлор-6б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-хіназоліну (74мг, О0,2Зммоль) (отриманого, як описано для в. вихідної речовини в прикладі 1) ї З3,4-(метилендіокси)аніліну (5Змг, 0,24ммоль) у розчині ізопропанолу (3З3,Бмл), що містить 5,5М хлористий водень в ізопропанолі (42мкл) нагрівали протягом З годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш прохолоджували до 029 і « витримували при даній температурі протягом ночі. Осад збирали фільтруванням, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін (82мг, З с 76905). "» Мас-спектр - ЕБІ: 439 МНІ" " 1Н ЯМР спектр: (ДМСОсів) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,ж2 (м,2Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (С, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,1 (дд, Ш), 7,3 (с, Ш), 7,4 (с,
АН), 8,32 (с, 1Н), 8,8 (с, Ш)
Ш- Приклади 25-29
Га З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 24, 4-хлор-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)-хіназолін, (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі і, 1), використовували для синтезу сполук, описаних далі в таблиці 1, як докладно уточнюється в примітках а)-е)
Фо 020 до таблиці 1.
Кз Таблиця бо ша:
Гсиклад мебата м икд ск Массеюетв мн иа 5 51000000 А наяв 16) в000яви0000в0000пнандаюлвя вв ПЕН СИ НИ ПО ЗИ ПН ВЕ 28 108 91 466 ІВ) 2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл -Б4-
Примітки а) 4-хлор-б6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)-хіназолін (7/4мг) піддавали взаємодії з б-аміно-індазолом (З32мг), одержуючи 4-(1-Н-індазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,85 (д,1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,1 (с, МН), 8,42 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н)
Б) 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін (74мг) піддавали взаємодії з 5-аміноіндазолом 70 (32мг), одержуючи 4-(1-Н-індазол-5-іламіно)-б-метокси-7-(З-морфоліно-пропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,25-3,3 (м, 2Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 3,8-3,9 (м, 2Н), 3,9-4,02 (м, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 8,05(с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н) с) 4-хлор-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін (74мг) піддавали взаємодії з б-амінотіазолом (ЗбмгГг), 75 одержуючи 4-(1,3-бензотіазол-б-іламіно)-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н) а) 4-хлор-б-метокси-7-(З3-морфолінопропокси)хіназолін (74мг) піддавали взаємодії зб-аміно-2-метилтіазолом (57мг), одержуючи б-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-іламіно)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,4-3,5 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с,3Н), 4,35 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,75 (дд,1Н), 8,15 (д, 1Н),8,3 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н) е) 4-хлор-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін (74мг) піддавали взаємодії з 5-аміноїнданом (32мг), С одержуючи 4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламіно)-б6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін. (5) "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,08 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,9 (м, 4Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 7,32 (д, 1), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н)
Приклад 30 с
Суспензію 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну (13О0мг, О,4ммоль) (отриманого, як со описано для вихідної речовини в прикладі 10), 7-гідрокси-2-метилхромону (88мг, 0,5ммоль) (Ви. ос. Спіт.
Ег., 1995, 132, 233) і карбонату калію (8З3мг, О,бммоль) нагрівали при 10092 протягом 1,5 годин. Після (2) охолодження реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали водою, с насиченим розчином солі, сушили (Ма5О),) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок розтирали з
Зо простим ефіром, збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи ї- б-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін (17Омг, 9295).
Мас-спектр - ЕБІ: 462 |ІМНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,95 (м, 5Н); 2,2 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 41 « (д, 2Н); 6,3 (с, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,61 (с, 1Н) З
Приклади 31-33 с З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 30, одержували сполуки, описані далі в таблиці з» Ії докладно охарактеризовані в примітках а)-с) до таблиці ІІ.
Таблиця ЇЇ сей ні «Ж Де: ПІ
Кз вес й.
Приклад ме Вага (мг Вихід в Масстетрімни приміа ДГ Я вовною вво000яо0 800 метмлліперадиттметоюи я мелил засдитдрогоЯ А бензоксязин віпокся о вв 10046200 Зліроліднолоротюи ометмляоюолнхроментіююи ю а) 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін (13О0мг) (отриманий, як описано для вихідної 6о речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 3,4-дигідро-4-метил-Н-1,4-бензоксазин-б6-олом (8Змг) (У. Ога.
Спет., 1971, 36 (1), одержуючи б-метокси-4-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6б-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,6-1,75 (м, 2Н); 1,9-2,3 (м, 5Н); 2,8 (с, ЗН); 2,9 (с, ЗН); 3,0-3,15 (м,2Н); 3,3 (ушир, с, 2Н); 3,5-3,6 (д, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,2 (д, 2Н); 4,3 (т, 2Н); 6,55 (м, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 6,8 65 (д,1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н)
Б). 4-хлор-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (130мг) отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 7-гідрокси-2-метилхромоном (88мг) (ВиїІ.Зос.Спіт.Рг., 1995, 132, 233). Після охолодження додавали воду (2О0мл) і осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі над п'ятиокисомМ фосфорупри бо об, одержуючи / б-метокси-4--2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООЮ) 1,8-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2); 2,4 (с, ЗН); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,3-34 (м, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6.З(с, 1); 7,45 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,75 (с, 1Н) с) 4-хлор-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (130мг) (отриманий, як описано для вихідної 70 речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 3,4-дигідро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-б-олом (8Змг) (9.Огд.Спет., 1971, З6(1)), одержуючи б-метокси-4-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,85-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,25-2,35 (м, 2Н); 2,83 (с, ЗН); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 3,7 (ушир, м, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 44 (т, 2Н); 6,52 (д, 1Н); 75. 6,7 (с, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 9,1 (с, 1Н)
Приклад 34
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназоліну (110мг, 0,З4ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і 5-гідроксиіндолу (55мг, 0,41ммоль) у ДМФ (1,5мл), що містить карбонат калію (7Омг, 0,51ммоль) нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Після охолодження, додавали воду й осад збирали фільтруванням, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (ЗОмг, 6495).
Мас-спектр - ЕБІ: 419 |ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,35-1,5 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,95 (т, 2Н); 1,7-2,0 (м, 1Н); 2,2 (с, ЗН); 2,85 (д, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,4-7,5(м, ЗН); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н) с
Елементний аналіз: Знайдено С 67,4 Н 6,5 М 13,1 о
Со4НовМА4Оз. 0,520 Обчислено С 67,4 Н 6,4 М 13,1965
Приклад 35
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 34, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (110мг, О,34ммоль) (отриманий, як описано для с вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 2,3-диметил-5-гідроксіндолом (ббмг, 0,41ммоль), с (Агсп.Рпагт. 1972, 305, 159). Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метанол/хлористий метилен (1/9), потім ЗМ аміаком у суміші метанол/метанол/хлористий метилен (5/15/80), б» одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл-метокси)хіназолін (бОмг, 4090). со
Мас-спектр - Е5БІ: 447 |МНІ"
Зо Т'НЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,2-14 (м, 2Н); 1,7 (д, 2Н); 1,8 (т, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 2,05 (с, ЗН); 2,12 т (с, З); 2,25 (с, ЗН); 2,75 (д, 2Н); 3,9 (с, ЗН); 4,0 (д, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,15 (С, 1); 7,2 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 68,6 Н 6,9 М 12,5 «
СовНзоМаО»з 0,4Н2О Обчислено С 68,8 Н 6,8 М 12496 50 Приклад 36 З с З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 34, "з 4-хлор-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназолін (11Омг, 0,34ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 5-гідроксіндолом (55мг, 0,41ммоль). Сирий продукт очищали хроматографією на оксиді алюмінію, елююючи сумішшю метанол/етилацетат/хлористий метилен (5/45/50), одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназолін (7Омг, 5095).
В Мас-спектр-ЕЗ5І: 419 ІМНІ" (95) ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООЮ) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,1 (м, 2Н); 2,3 (т, 2Н); 3,0-3,15 (м, 2Н); 3,4 (т, со 2Н); 3,6-3,75 (м, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,4 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,05 (д, 1); 7,5 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,85 (с, 1Н); 9,11 (с, 1Н) (95) 50 Елементний аналіз: Знайдено С 63,7 Н 6,4 М 12,1 "з Со4Нов МАО» 1,9820 Обчислено С 63,7 Н 6,6 М 12496
Приклад 37
Суспензію 4-хлор-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну (10Омг, 0,Зїммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і 5-аміно-2,3-диметиліндолу (55мг, 0,34ммоль) в ізопропанолі ; - й й й й (бмл), що містить 5,5М хлористий водень в ізопропанолі (бОмкл) нагрівали протягом ЗО хвилин при 7020. Після (Ф) охолодження тверду речовину збирали фільтруванням, промивали ізопропанолом, потім простим ефіром і
Ге сушили у вакуумі, одержуючи гідрохлорид 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну (118мг, 74905). во Мас-спектр - ЕБІ: 446 |МНІ"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОайв): 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0 (д, 2Н); 2,1-2,2 (м, 71Н); 2,16 (с, ЗН); 2,33 (с, ЗН); 2,715 (рг с, ЗН), 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,5 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,07 (д, 2Н); 7,25 (д, 1Н); 7,4 (дин); 7,42 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 10,0 (ушир.с, 1Н); 10,9 (с, 1Н); 11,25 (ушир.с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 58,5 Н 6,8 М 12,9 65 СовіНіяМ5О» 1Н20 1,9НСЇ Обчислено С 58,6 Н 6,6 М 13,19
Приклад 38 -58в-
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 37, 4-хлор-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназолін (10О0мг, 0,3'ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 5-аміно-2,3-диметиліндолом (55мг, 0,34ммоль), одержуючи гідрохлорид 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназоліну (114мг, 7290).
Мас-спектр - ЕБІ: 446 |ІМНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООЮ) 1,85-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,1 (с, ЗН); 2,2 (с, ЗН); 2,25-2,35 (м, 2Н); 2,35 (с, ЗН); 3,0-3,15 (м, 2Н); 3,32-3,42 (м, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 43 (т, 2Н); 7,2 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,8 (с/1Н).
Елементний аналіз: Знайдено С 58,8 Н 7,0 М 12,5
СовНазя МБО 1,920 1,9НС10,1 ізопропанол
Обчислено С 58,6 Н 7,1 М 12995
Приклад 39
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 38, 75 4-хлор-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназолін, (100мг, 0,3іммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 5-аміно-2-метиліндолом (5Омг, О,З4ммоль), одержуючи гідрохлорид б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(З-піролідин-1-іл-пропокси)хіназоліну (138мг, 8995).
Мас-спектр - ЕБІ: 432 |ІМНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,15-2,35 (м, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,2-3,3 (м, 2Н); 3,5-3,6 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,32 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 1); 7,3 (м,2Н); 7,65 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 10,75 (ушир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н); 11,25 (ушир.с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 58,9 Н 6,6 М 13,5
СоБНооМьО». 2,2НСЇІ.0,1 ізопропанол
Обчислено С 58,7 Н 6,2 М 13,590 см
Приклад 40 о
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназоліну (10Омг, 0,Зїммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) і 7-гідрокси-2,4-диметилхіноліну (б4імг, О,Збммоль) (Спет. Вегісніе, 1903, 36, 4016) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (8бмг, 0,62ммоль) нагрівали при 902С протягом З годин. Після охолодження суміш виливали на колонку з діокисдом кремнію і елюювали сумішшю 2,5М аміак у с метанолі/хлористий метилен (5/95), одержуючи с 4-(2,4-диметилхінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (5Омг, 3595).
Мас-спектр - ЕВІ: 459 МНІ" (22)
ПН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,8 (ушир.с, 4Н); 2,2 (м, 4Н); 2,55 (ушир.с, 4Н); 2,7 (2с, 6Н); 2,68 (м, 2Н); со 4,05 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7:6 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,05 (д,1Н); 8,6 (с1Н)
Зо Елементний аналіз: Знайдено С 70,4 Н 7,1 М 12,1 о
Со7НзоМаО»з О,2діетиловий ефір Обчислено С 70,5 Н 6,8 М 1,890
Приклад 41
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 37, « 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (5Омг, 0,155ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 5-аміно-2-метиліндолом (0,171ммоль), одержуючи о, с гідрохлорид б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(1-метил-піперидин-4-ілметокси)хіназоліну (72мг, кільк.). "» Мас-спектр - ЕБІ: 432 |ІМНІ" " "ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООЮ) 1,5-1,7 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,1-2,2 (м, 1Н); 2,45 (с, ЗН); 2,8 (с,
ЗН); 3,05 (т, 2Н); 3,5 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 41 (д, 2Н); 6,2 (с, 1); 7,2 (д, 25 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,4 (д, 1НУ; 7,6 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н) - Елементний аналіз: Знайдено С 53,9 Н 6,8 М 12,4 г) СоБНоо МО» 2,6Н20 2,07НСЇ Обчислено С 54,2 Н 6,6 М 12690
Приклад 42 о Суспензію 4-хлор-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназоліну (100мг, О,Зїммоль) (отриманого, як
Ге) 20 описано для вихідної речовини в прикладі 9) і 7-гідрокси-2-метилхіноліну (54мг, О,З4ммоль) (У. Мед. Спет, 1998, 41, 4062) у ДМФ (З мл), що містить карбонат калію (8бмг, 0,62ммоль) нагрівали при 902С протягом 2 годин. ї» Після охолодження суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок розтирали з мінімальною кількістю простого ефіру, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 25 б-метокси-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)-7-(З-піролідин-1-ілпролокси)хіназолін (95мг, 69905).
ГФ) Мас-спектр - ЕВІ: 445 ІМНІ"
ГФ ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,8 (ушир.с, 4Н); 2,2 (м, 2Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 2,8 (с, ЗН); 41 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 7/З (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,9 (С, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 8,6 (с, 1Н)
Приклад 43 60 : й
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 42, 4-хлор-6-метокси-7-(1--2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-ілметокси)хіназолін (156бмг, 0,3вммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 12) піддавали взаємодії з 7-гідрокси-2-метилхіноліном (ббмг,
О 4ммоль) (9. Меа. Спет., 1998, А1, 4062), одержуючи в б-метокси-7-(1--2-метилсульфонілетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метилхінолін-7-ілокси) хіназолін (16бмг, 82965).
Мас-спектр - ЕБІ: 537 |ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,95 (м, ЗН); 1,95-2,15 (м, 2Н); 2,7 (с, ЗН); 2,7-2,8 (м, 2Н); 2,9-3,0 (м, 2Н); 3,05 (с, ЗН); 3,2-3,35 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 62,2 Н 6,3 М 10,4
СовНза.МаО55 0,ЗБефір 0,2ДМФ Обчислено С 62,4 Н 6,4 М 10,290
Приклад 44
Суспензію 4-хлор-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну (5Омг, 0,155ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10), і 5-гідрокси-2-трифторметиліндолу (З4мг, 0,17ммоль) у ДМФ 70. А,5мл), що містить карбонат калію (4Змг, 0,3!ммоль), нагрівали при 902С протягом 2 годин. Після охолодження суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином солі, сушили (М950;) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією елююючи сумішшю метанол/етилацетат/хлористий метилен (10/50/40), потім 2,5М аміак у метанолі/етилацетат/хлористий метилен (10/50/40), одержуючи 75 6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-(2-трифторметил-індол-5-ілокси)хіназолін (З5мг, 48905).
Мас-спектр - ЕБІ: 487 |ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,25-1,4 (м, 2Н); 1,75 (д, 2Н); 1,8 (т, 2Н); 1,7-2,0 (м, 1Н); 2,2 (с, ЗН); 2,75 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 12,5 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 60,2 Н 5,8 М 10,9 20 СоБНоБЕзМО3З 0,7Н20 0,2ефір Обчислено С 60,3 Н 5,6 М 10,990
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 1,1-диметилетилового ефіру (4-метокси-2-метилфеніл)карбамової кислоти (2г, 8,4Зммоль) (У. Меа.
Спет, 1996, 39, 5119) у сухому ТГФ (25мл) прохолоджували до -409С і додавали втор-бутиллітий (15мл, 19,5ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при даній температурі додавали порціями с 25 М-метил-М-метокситрифторацетамід (1,32г, 8,4З3ммоль) у ТГФ (20мл). Перемішування продовжували протягом 1 о години при -402С7 і потім суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища, Суміш виливали в суміш простий ефір/1М соляна кислота. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Сирий залишок (1,4г) розчиняли в хлористому метилені (мл) і додавали ТФУК (1,5мл). Після перемішування протягом З годин при с 30 температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі. Сирий продукт розподіляли між со хлористим метиленом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою Ме) хроматографією, елююючи сумішшю простий ефір/петролейний ефір (1/9), одержуючи (су 5-метокси-2-трифторметиліндол (845мг, 47905 по З стадіям). 325 "ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 3,83 (с, ЗН), 6,82 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 8,15 (ушир.с1Н) -
Розчин 5-метокси-2-трифторметиліндолу (80Омг, З,/ммоль) у хлористому метилені (бмл) прохолоджували до -459С5 і додавали порціями 1М розчин трибромістого бору в хлористому метилені (7,44мл, 7,4ммоль). Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 45 хвилин. Після « охолодження до 02 додавали насичений водяний розчин гідрокарбонату натрію (25мл). Суміш екстрагували З7З 70 етилацетатом. Органічний шар сушили (М950)) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок с очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір. Після видалення :з» летючих компонентів випаровуванням тверде речовини розтирали з пентаном, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 5-гідрокси-2-трифторметиліндол (29Омг, 3990).
Мас-спектр - Е1: 201 М.І" -1 Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 4,64 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,1 (с, 1.Н), 7,3 (д, 1Н), 8,3 (ушир. с1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 53,3 Н 2,9 М 6,8 о СеНеЕзЗМО 0,150 Обчислено С 53,3 Н 3,1 М 6,990 о Приклад 45
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 44, о 4-хлор-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (100г, О,Зммоль) (отриманий, як описано для вихідної
Кз речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 5-гідрокси-2-трифторметиліндолом (75мг, О0,37ммоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 44) одержуючиб-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-4-(-2-трифторметиліндол-5-ілокси)хіназолін (105мг, 7090).
Мас-спектр-Е5І: 487 МНІ"
ТН яЯМР спектр: (СОСІ) 1,8 (м, 4Н); 2,1-2,35 (м, 2Н); 2,55 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 43 (Ф, (т, 2Н); 6,95 (с, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н);8,6(с, 1Н);8,8(с, 1Н) ка Елементний аналіз: Знайдено С 61,7 Н 5,5 М 11,5
СоБНоБЕзНАО» Обчислено С 61,7 Н 5,2 М 11,596 во Приклад 46
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 42, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (100мг, О,Зїммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 7-гідрокси-2-метилхіноліном (54мг, 0,З4мМмоль) (9У.Месі.Спет., 1998, 41, 4062), одержуючи 65 /б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)-хіназолін (Вбмг, 6390).
Мас-спектр - ЕБІ: 445 |МНІ"
ТН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,4-1,6 (м, 2Н); 1,95 (д, 2Н); 2,05 (т, 2Н); 1,9-2,1 (м, 1Н); 2,35 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН); 2,95 (д, 2Н); 4,1 (с, 3ЗН); 4,15 (д, 2Н); 7,3 (м, 2Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,6.(с, 1Н); 7,9 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 8,6 (с, 1Н).
Елементний аналіз: Знайдено С 69,7 Н 6,5 М 12,8
СовНовМА4аО»з 0,2Н20 Обчислено С 69,7 Н 6,4 М 12,596
Приклад 47
Суспензію 4-хлор-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназоліну (110мг, О,З4ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9), і 2,3-диметил-5-гідроксііндолу (ббмг, О0,4ммоль), (Агсп.РНагт., 70 1972, 305,159), у ДМФ (1,5мл), що містить карбонат калію (7Омг, О,51ммоль), нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Після охолодження залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю метанол/хлористий метилен (1/9), потім 2,5М аміак у метанолі/метанол/хлористий метилен (5/10/85), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси) хіназолін (5Омг, 33905).
Мас-спектр - ЕБІ: 447 |ІМНІ" "ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООБЮ) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,15 (с, ЗН); 2,3-2,4 (м, 2Н); 24 (с, ЗН), 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,35-3,45 (т, 2Н); 3,7 (ушир.с, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,4 (т, 2Н); 6,95 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н).
Елементний аналіз: Знайдено С 67,7 Н 6,8 М 12,2
СовНзоМаО»з 0.8Н2О Обчислено С 67,8 Н 6,9 М 12,296
Приклад 48
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 32, 7-бензилокси-4-хлор-б6-метоксихіназолін (1г, 3,3Зммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 71) піддавали взаємодії з 5-гідрокси-2-метиліндолом (0,59Г, 4мМмоль), одержуючи 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (1,25г, 91965). с
Мас-спектр - ЕБІ: 412 |ІМНІ" о "ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 2,4 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 5,35 (с, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,2-7,6 (м,9Н); 8,5 (сн)
Елементний аналіз: Знайдено С 72,2 Н 5,1 М 10,2
СоБНї МзО»з 0,2Н20 Обчислено С 72,. ЗН 5,2 М 10,19
Вихідна речовина може бути отримана в такий спосіб: с
Розчин трибромістого бору (32,5мл, 341ммоль) у хлористому метилені (бОмл) додавали порціями до розчину со 5-метокси-2-метиліндолу (25г, 155ммоль) у хлористому метилені (250мл), охолодженому до -4590. Після перемішування протягом 15 хвилин при -30 «С суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і б» перемішували протягом 1 години. Порціями додавали хлористий метилен (З0Омл) і суміш прохолоджували до со 02С. Додавали порціями воду і суміш доводили до рН 6 4н гідроксидом натрію. Органічний шар відокремлювали.
Водяний шар екстрагували хлористим метиленом і органічні шари поєднували, промивали водою, насиченим ге розчином солі, сушили (МаЗО),) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією елююючи сумішшю етилацетат/хлористий метилен (1/9, потім 15/85), одержуючи 5-гідрокси-2-метиліндол (21,2г, 9390). « 20 ТН ЯМР спектр: (ДМСОд) 2,35 (с, ЗН); 5,95 (с, 1Н); 6,5 (дд, 1Н); 6,7 (с, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н) -в
Приклад 49 с Розчин 7-бензилокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (0,2г, О,бммоль) (отриманого, як :з» описано в прикладі 48) в суміші хлористого метилену (5мл) і ДМФ (2мл), що містить 1095 палладію-на-вугіллі (5Омг) обробляли воднем при тиску 1,8 атмосфери протягом 2 годин. Суспензію фільтрували і каталізатор промивали метанолом, а потім хлористим метиленом. Летючі компоненти видаляли з фільтрату -1 випаровуванням. Залишок розтирали з водою. Отриману тверду речовину промивали водою і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору при 602С, одержуючи 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (14Омг, і 8996).
Ге) Мас-спектр - ЕБІ: 322 |ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 6,15 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); о 7,3 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н) з Приклад 50
Суспензію 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-хіназоліну (15Омг, О,45ммоль) і 5-гідрокси-2-трифторметиліндолу (109мг, О,54ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 5 44) у ДМФ (1,5мл), що містить карбонат калію (94мг, 0,б7ммоль), нагрівали при 1002С протягом 1 години. Після охолодження осад збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи о б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-4-(2-трифтор-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (195мг, 8790). іме) Мас-спектр - ЕВІ: 496 ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООЮ) 2,25-2,4 (м, 2Н), 3,1 (с, ЗН), 3,35 (т, 2Н), 4,1 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 60 071 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н),7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).
Мас-спектр - ЕБІ: 496 |ІМНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин З-(метилтіо)-1-пропанолу (5,3г, 5ЗОммоль) в метанолі (500мл) додавали до розчину ОХОМЕ (торгова марка Е.Ї. ди Репі де Метоцгв 5 Со., дпс), (ЗОг) у воді (15О0мл) і суміш перемішували при температурі 65 навколишнього середовища протягом 24 годин. Тверду речовину, що випала в осад, видаляли фільтруванням і метанол видаляли з фільтрату випаровуванням. Водяний залишок насичували хлоридом натрію й екстрагували хлористим метиленом (4х25мл). Водяний залишок потім насичували хлоридом амонію й екстрагували етилацетатом (4х25мл). Екстракти поєднували, сушили (Ма9504) і розчинник видаляли випаровуванням, одержуючи З3-(метилсульфоніл)-1-пропанол (61Омг, 9Убо) у виді олії.
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 2,10 (м, 2Н); 2,96 (с, ЗН); 3,20 (т, 2Н); 3,80 (т, 2Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 139 МНІ"
Альтернативно, 3-(метилсульфоніл)-1-пропанол може бути отриманий у такий спосіб:
М-Хлорпероксибензойну кислоту (67905, 25г, 97,2ммоль) додавали порціями до 3-(метилтіо-1-пропанолу (5мл, 48,бммоль) у виді розчину в дихлорметані. Деяку кількість М-хлорбензойної кислоти, що випала в осад, видаляли 70 фільтруванням. Фільтрат упарювали і залишок очищали над оксидом алюмінію, використовуючи спочатку дихлорметан (10095), потім суміш дихлорметан/метанол (95/5), одержуючи 3-(метилсульфоніл)-і-пропанол (4,18Гг, 62906) у виді олії.
Трифенілфосфін (8,9г, 35,2Ммоль) додавали до суспензії 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (бг, 19,бммоль) (отриманого, як 75 описано для вихідної речовини в прикладі 12) у хлористому метилені (15О0мл). Після цього здійснювали додавання порціями 3-(метилсульфоніл)-1-пропанолу (3,5г, 25,4ммоль) і діетилазодикарбоксилату (5,55мл, 35,2ммоль). Реакція завершувалася, коли реакційна суміш ставала гомогенною. Додавали діоксид кремнію і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Вільно текучий порошок вміщали у верхню частину попередньо урівноваженої етилацетатом (10095) колонки для флеш-хроматографии. Елюювання здійснювали з використанням етилацетату (10095), потім суміші хлористий метилен/етилацетат/метанол (60/35/5). Летючі компоненти видаляли випаровуванням, одержуючи б-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси)-3-(півалоїлокси) метил)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (7,58г, 91905) у виді білої твердої речовини.
ТН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,2 (с, 9Н); 2,4-2,5 (м, 2Н); 3,0 (с, ЗН); 3,25-3,35 (т, 2Н); 5,95 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н) Ге б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-3-((півалоїлокси)-метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (7г, 17ммоль) о суспендували в метанолі і додавали при безупинному перемішуванні 2М гідроксид натрію (З3,Змл, 6б,бммоль).
Реакційна суміш ставала гомогенною через 15 хвилин. Ще через 45 хвилин добавляли воду (7мл) і реакційну суміш доводили до рН 10 2М соляною кислотою. Осад (біла тверда речовина) збирали фільтруванням, промивали водою і сушили над п'ятиокисомМ фосфору у вакуумі, одержуючи с б-метокси-7-(З3-метилсульфоніл-пропокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (5г, 90905). со
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,05 (с, ЗН); 3,35 (Т, 2Н); 3,9 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н). (22) б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он. (3,6г, 11,5ммоль) суспендували в су хлористому тіонілі (4Омл), додавали в атмосфері аргону ДМФ (1, ,вмл) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Хлористий тіоніл видаляли за допомогою декількох азеотропних перегонок з - використанням толуолу. Твердий залишок суспендували в суміші лід/вода і додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію для доведення рН суміші до рН 7. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумному ексикаторі над п'ятиокисомМ фосфору, одержуючи « 4-хлор-6-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси) хіназолін (3,35г, 8890).
Приклади 51-52 в) с З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 50, "з 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в " прикладі 50) піддавали взаємодії з придатним фенолом, одержуючи сполуки, описані в таблиці ПІ:
Таблиця ПІ ке лиш вай ен
Ко) Й 80200000 метлюнолнтя в в | 5 | 5 1711яв000 1 нд щі а) 4-хлор-6-метокси-7-(З3-метилсульфонілпропокси)хіназолін (15О0мг, 0,45ммоль)піддавали взаємодії з о 7-гідрокси-2-метилхіноліном (86,бмг, О,54ммоль), (9У.Мейд.Спет.,1998, 41, 4062). Після охолодження додавали воду й осад збирали фільтруванням, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 60 б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-4-(2-метилхінолін-7-ілокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООО) 2,2-2,35 (м, 2Н); 2,95 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН), 3,35 (м, 2Н), 4,05 (с,
ЗН), 4,4 (т, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н) (е)) З використанням способу, аналогічного описаному у примітці а), 4-хлор-6-метокси-7-(3--метилсульфоніл)-пропокси)хіназолін (15Омг, 045бммоль) піддавали взаємодії з бо 5-гідроксіндолом (72,4мг, 0О,54ммоль), одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси
)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,2-2,35 (м, 2Н), 3,1 (с, ЗН), 3,3-34 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 44 25 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,4-7,5 (м, ЗН), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н).
Приклад 53 0,5М Трифенілфосфін у хлористому метилені і дізопропілазодикарбоксилат (15Омкл, 0,75ммоль) додавали порціями до суспензії 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (112мг, 0,3бммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49) і М,М-диметилетаноламіну (62мг, О0,7ммоль) у хлористому метилені (2мл).
Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш виливали 70 на колонку ізоішіеФ (10г. діоксиду кремнію) і елюювали сумішшю етилацетат/хлористий метилен (1/1), потім метанол/етилацетат/хлористий метилен (10/40/50), метанол/хлористий метилен (10/90) і ЗМ аміак у метанолі/метанол/хлористий метилен (5/15/80). Після видалення летючих компонентів випаровуванням залишок розчиняли в мінімальній кількості хлористого метилену (приблизно Змл) і додавали простий ефір і петролейний ефір (приблизно 1Омл). Отриманий осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи, 175...71-(2-(М,М-диметиламіно)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (52мг, 38905).
Мас-спектр - ЕБІ: 393 |МНІ"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,25 (с, 6Н), 2,4 (с, ЗН), 2,75 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н)
Приклади 54-56
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 53, відповідні спирти приводили у взаємодію з 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліном (отриманим, як описано в прикладі 49), в аналогічних співвідношеннях, одержуючи сполуки, описані в таблиці ІМ:
Таблиця ІМ
Вей с
Ге й й ще йідіньс г Й
МУК г г и со со
Приклад Ме(Вага(мг) Вихід З Масслектвв! 00000010 Примітка щі 6. | 25 | 17 | 9 (піролідннислетоюи/:-/11га - 862 0074 01000433 метилпіперидинзілметоюи 16 а) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! ч 1-(2-гідроксіетил)піролідином (81мг), одержуючи З с б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін.
Із» ІН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,65-1,8 (м, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 2,6 (ушир.с, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 43 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н),8,5(с1Н)
Б) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 1-метил-З3-піперидинметанолом (9Омг), одержуючи і б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)хіназолін. (95) ТН яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,45-2,2 (м, 7Н), 2,18 (с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 2,6 (ушир.д, 1Н), 2,85 (ушир.д, с 1Н), 4,0 (с, ЗН), 4,1 (д, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н),7,6б(с, 1Н),8,5(с, 1Н) с) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! (95) 50 2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)-етанолом (1обмг), (ЕР 0359389), одержуючи "з б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)-етокси)хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,4 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН), 3,9 (т, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н)
Приклади 57-66
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 53, за винятком того, що не потрібний аміак у (Ф) метанолі в процесі колонкової хроматографії, відповідні спирти приводили у взаємодію з
ГІ 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліном (отриманим, як описано в прикладі 49) в аналогічних пропорціях, одержуючи сполуки, описані в таблиці М: 60 б5 г но, "
Що фі -Й тт
За
Фо, 70 "Я: й: й
Таблиця М
Приклад Ме/Вага (мг) Вихідсв Масспектвв мн! 000000001Я 00000000 Примітка, в в) 610000яз5; 000 (юрфолююєтюя 11111111 і в 1 в | 100000 опперидяюєююю 11111111 71762800 фометюкоиттухметиламіноюткся 6 м | 101 ме 0 Зморфолнютююююю 1101 18100000 фомеоювтюююююи 11118 16 | в; лето з доюотоморфоліно) прожи 9 зв 220000 о Меиппіпорязин люттю 1 вв | во 148 |1ята 0 одоморфоліноєтокоюетки./:./: 1 сч а) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! Ге) 4-(2-гідроксіетгил)уморфоліном (92мг), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-морфоліноетокси)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН), 2,5-2,7 (м, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) с
Б) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії з « 1-(2-гідроксіетил)піперидином (9Омг), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піперидинетокси)хіназолін. б "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 2,4-2,5 (м, 4Н), 2,75 (т, 23), Фо 3,97 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н),7,6б(с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) м с) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метил-аміно)детанолом (9Змг), одержуючи б-метокси-7-(2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін. "ЯН ЯМе. спектр: (ДМСОав) 2,35 (с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,45 (т, « 20 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) ш-в
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: с Суміш 2-(метиламіно) етанолу (5,4г, 72ммоль), 2-брометилметилового простого ефіру (10г, 72ммоль) і :з» триетиламіну (1Омл, 72ммоль) в ацетонітрилі (7/Омл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження тверду речовину відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок розтирали з
Простим ефіром. Ефірний шар відокремлювали й упарювали, одержуючи 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно) -І етанол (Зг, 31905).
Мас-спектр-ЕЇ!: 134 (МНІ" о "ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 2,35 (с, ЗН); 2,6 (т, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 3,35 (с, ЗН); 3,5 (т, 2Н); 3,6 (т, 2Н)
Ге) а) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! вро 4-(3-гідроксипропілуморфоліном (102мг), одержуючи о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-морфолінопропокси)хіназолін.
Кз "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 2,45 (т, 2Н), 2,45-2,6 (с, АН), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н),7,6(с,1Н),8,5(с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Морфолін (94г, 1,0вмоль) додавали по краплях до розчину 3-бром-1-пропанолу (75г, 0,54моль) в толуолі (750мл) і реакційну суміш потім нагрівали при 809С протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали
ІФ) прохолоджуватися до температури навколишнього середовища і тверду речовину, що випала в осад, видаляли ко фільтруванням. Летючі компоненти видаляли з фільтрату й отриману жовту олію очищали перегонкою при 0,4-0,7мм На, одержуючи 4-(3-гідроксипропіл)уморфолін (40г, 5095) у виді безбарвної олії. Т. кип. 68-7096 (- 60 О,5мм Но).
Т"Н ЯМРЕ спектр: (ДМСОВд6) 1,65-1,78 (м, 2Н); 2,50 (т, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 3,68 (т, 4Н); 3,78 (т, 2Н); 4,90 (ушир.д, 1Н) е) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 2-(2-метоксіетокси)етанолом (в4мг), одержуючи б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін. б5 ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,42 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (с,
ЗН), 4,32 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
У 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 3-(М,М-диметиламіно)пропанолом (72мг), одержуючи їо007-(3-М,М-диметиламінопропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв): 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,4 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 4,22 (т, 20 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7/35 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) 9) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)-1-пропанолом (135мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), 70 одержуючи 7-(3-(1,1-діоксо-тіоморфолін)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін. "ТН яЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (ушир, с, 4Н), 3,1 (ушир, с, 4Н), 3,96 (с, ЗН), 425 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,9 (д, 71), 7,37 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н)
Р) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 75...2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілу-етанолом (79мг) (Апп.РНаг.Рг., 1977, З5, 503-508), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етокси)хіназолін, "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,42 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 4,62 (м, 2Н), 4,75 (м/ 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н) ї) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії Кк! 20 2-(2-(д-метилпіперазин-1-іл) етокси) етанолом (132мг) (Аггпеійт. Рогесі., 1966, 1.6, 1557-1560), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)етокси)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,2-2,6 (м, ТОН), 2,4 (с, ЗН), 3,65 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 4,35 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (СН)
Ї) 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін піддавали взаємодії з С 25 2-(2-морфоліноетокси)етанолом (123мг), одержуючи (3 б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-морфоліноетокси)етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,40 (с, ЗН), 2,4-2,5 (м, 4Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,6 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,97 (ушир, с, ЗН), 4,15 (ушир, с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 71Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1.Н), 7,6 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) с 30 Вихідну речовину одержували в такий спосіб: со 2-(2-хлоретокси)етанол (1,25г, 1Оммоль) додавали до суміші морфоліну (2,58г, ЗОммоль) і карбонату калію (5,5г, 4б0ммоль) в ацетонітрилі (ХОмл). Суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом б о годин і потім перемішували протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, Нерозчинні со компоненти видаляли фільтруванням, а летючі компоненти видаляли фільтрат випаровуванням. Залишок
Зо очищали колонковою хроматографією елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5, потім 90/10 і потім - 80/20), одержуючи 2-(2-морфоліноетокси)етанол (бООмг, 34965).
Мас-спектр-(Е!): 175 М.І"
ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 2,5(ушир.с, 4Н); 2,59(т, 2Н); 3,6-3,85(м, 1ОН). « дю Приклад 67 з
Розчин 4-хлор-6б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназоліну (10Омг, 0,29ммоль), 5-гідрокси-2-метиліндолу с (5Змг, 0,З3бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 48) і карбонату калію (6б2мг, :з» О,44ммоль) у ДМФ (2мл) нагрівали при 8593 протягом З годин з наступним нагріванням при 952 протягом 2 годин. Після охолодження додавали суміш лід/вода (15мл) і осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі.
Тверду речовину очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5), -1 потім хлористий метилен/метанол/3М аміак у метанолі (95/3/2), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси) хіназолін (71мг, 54905). і Мас-спектр - Е8І: 447 (МНІ" со ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,35-1,4 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 4Н), 1,92-2,0 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 2,4-2,5 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н), і 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)
ГІ Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Діетилазодикарбоксилат (3,Омл, 24,5ммоль) додавали порціями до суспензії 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)-метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (5г, 16,3ммоль) (отриманого, як
Описано для вихідної речовини в прикладі 12), 3-бром-1-пропанолу (2,21мл, 24,5ммоль) і трифенілфосфіну (6,42г, 24,5ммоль) у хлористому метилені (5Омл). Після перемішування протягом 2 годин при температурі (Ф) навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою ко хроматографією, елююючи хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5), одержуючи 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (бг, 8690). во Мас-спектр - ЕБІ: 427-429 МН"
ПН ЯМР спектр; (ДМСОйв) 1,12 (с, 9Н), 2,32 (т, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 50,18 54 М 6,4
СвНозВгМ»Ов. 0,2Н,0 Обчислено С 50,2 Н 5,5 М 6,590 65 Розчин7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси)-метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (2,89г, 6,78ммоль) в піперидині (Т1Омл) нагрівали при 1002С протягом 1 години. Після охолодження, летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в хлористому метилені і промивали насиченим хлоридом амонію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили (Мао5О)) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок сушили у вакуумі, одержуючи 8-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (2,4г, 83905).
Мас-спектр - ЕБІ: 432 |МНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,15 (с, 9Н), 1,35-1,5 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, ЗН), 1,8-1,9 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 5,94 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н). 70 Розчин б-метокси-7-(3 -піперидинопропокси)-3-((пивалоїл-окси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону /(2,35г, 5,45бммоль) у 7М аміаці в метанолі (бХбмл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і промивали простим ефіром, потім сумішшю простий ефір/хлористий метилен (1/1) і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-3, 4-дигідро-хіназолін-4-он (1,65г, 9596).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 318 ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,4-1,55 (м, 4Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 2,35 (ушир, с, 4Н), 24 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,15 (т/ 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 63,5 Н 7,4 М 13,1
С47Н2з3М303.0,2 Н»О Обчислено С 63,6 Н 7,4 М 13,095
Розчин б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (1,5г, 4,7ммоль) у хлористому тіонілі (1І5мл), що містить ДМФ (1,5мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин.
Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок піддавали азеотропному відгону з толуолом. Тверду речовину розподіляли між хлористим метиленом і гідрокарбонатом натрію. Водяний шар доводили до рН 10 ЄМ водним гідроксидом натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим Ге! розчином солі, сушили (Ма5О),) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою о хроматографією, одержуючи 4-хлор-б6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (1,21г, 76905).
Мас-спектр - ЕБІ: 336 |ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,5-1,6 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,4 (ушир, с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,29 (т, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н). с
Приклад 68 со
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 67, 4-хлор-6-метокси-7-(3З-піперидинопропокси)-хіназолін (100мг) (отриманий, як описано для вихідної речовини в (о) прикладі 67) піддавали взаємодії Кк! 5-гідроксиїндолом (48мг, О,Збммоль), одержуючи со 4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (57мг, 4590).
Мас-спектр - ЕВІ: 433 (МНІ" ї-
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,4 (ушир.с, 2Н), 1,45-1,6 (ушир.с, 4Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,0 (д, 71Н), 7,35 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,47 (д, МН), 7,61 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) «
Приклад 69
Розчин 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (161мг, О,бммоль) (отриманого, як З с описано в прикладі 49), 4-(4-метилфенілсульфонілоксиметил)-1-трет-бутоксикарбонілпіперидину (222мгГ, "» О,бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і карбонату калію (188мг, ТІмоль) у ДМФ " (1,бмл) нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Після охолодження додавали воду. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору при 602С. Тверду речовину розтирали з петролейним ефіром, збирали фільтруванням, промивали сумішшю простий ефір/петролейний ефір (1/1) і - сушили у вакуумі, одержуючи о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (200мг, 77905). с Мас-спектр - ЕБІ: 541 |ІММа!"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,1-1,3 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,8 (д, 2Н), 1,95-2,1 (м, 7Н), 2,4 (с, 1Н), (95) 50 2,1-2,85 (ушир.с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,05 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,8 (д, 71Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 "з (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)
Приклад 70
Розчин б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси) хіназоліну (155мг, О,Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 69) у хлористому метилені (5мл), що містить ТФУК (мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Летючі компоненти видаляли у
ГФ) вакуумі і залишок обробляли водою і доводили до рН12 2М гідроксидом натрію. Суміш екстрагували хлористим
ГФ метиленом. Органічний шар сушили (Мо5О),) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/етилацетат/метанол (5/4/1), потім во хлористий метилен/метанол (9/1) і ЗМ аміак у метанолі/метанол/хлористий метилен (5/15/80). Після видалення розчинника випаровуванням залишок розчиняли в мінімальній кількості хлористого метилену, додавали простий ефір, а потім петролейний ефір. Осад збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси) хіназолін (120мг, 9690).
Мас-спектр - ЕБІ: 419 |ІМНІ" 65 ІН ЯМРе спектр: (ДМСОав, СЕЗСООб) 1,5-1,7 (м, 2Н), 2,05 (ушир.д, 2Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,4 (с, ЗН), 3,05 (т, 2Н), 3,4 (д, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 425 (д, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4(д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,85
(с, 1Н), 9,15 (с, 1Н).
Приклад 71
Дорозчинуб-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)хіназоліну (726мг, 1,74ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 70) у суміші хлористий метилен (15мл) і метанол (15мл) додавали метоксіацетальдегід (3Зб8мг, 3,47ммоль) (свіжоперегнаний), а потім триацетоксиборгідрид натрію (552мгГ, 2,б6ммоль). Після перемішування протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином соли, /у/0 бушили (Мо5О;) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (80/20). Після видалення розчинника, залишок розтирали з простим ефіром, збирали фільтруванням, промивали з простим ефіром і сушили у вакуумі при 609с, одержуючи б-метокси-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін (392мг, 4796).
Мас-спектр - ЕБІ 477 |МНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдь, СЕЗ3СООЮ) 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,05 (ушир.д, 2Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,4 (с, ЗН), 3,05 (т, 2Н), 3,3 (ушир.с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,58 (д, 2Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 4,05(с, ЗН), 4,18 (д, 2Н), 6,2 (с, 0,5 Н (частковий обмін)), 6,92 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,35 (д,1Н), 7,55 (с,1Н), 7,8 (с,1Н), 9,15 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 68,0 Н 6,8 М 11,8
Со7Нз»2М.Оу Обчислено С 68,1 Н 6,8 М 11,890
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 1,1,2-триметоксіетану (9Ог, 75О0ммоль) у воді (57Омл), що містить 12н соляну кислоту (3,75мл) перемішували при 402 протягом 1,5 годин. Після охолодження додавали твердий хлорид натрію і суміш екстрагували простим ефіром. Органічний шар сушили (Ма95О,). Органічний шар переганяли і збирали фракцію. СМ від 70-902С, одержуючи метоксіацетальдегід (20,3г), що використовували безпосередньо на наступній стадії. о
Приклад 72
Дифенілфосфорилазид (8Змг, О,Зммоль) додавали порціями до розчину 7-(2-карбоксивініл)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (75мг, 0,2ммоль), триетиламіну (4Омг,
О А4ммоль) і 1-(2-аміноетил)піролідину (4бмг, О,4ммоль) у ДМФ (1,5мл). Після перемішування протягом 5 годин с при температурі навколишнього середовища суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар со відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)4) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією елююючи сумішшю хлористий (22) метилен/метанол (9/1), потім хлористий метилен/ЗМ аміак у метанолі (9/1). Після видалення розчинника тверду со речовину розтирали з простим ефіром, збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-((2-(2-піролідин-1-ілетил)карбамоїл)-вініл)хіназолін (25мг, ї- 26905).
Мас-спектр - ЕБІ: 472 |ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООр) 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, 2Н), « 3,35 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 4,11 (с, ЗН), 6,18 (с, 0,5Н, частковий обмін), 6,95 (дд, 1Н), 740 7,05 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,2 (с,1Н), 8,76 (с,1Н). не) с Вихідну речовину одержували в такий спосіб: "» Ангідрид трифторметансульфонової кислоти (3З8мг, 1,2ммоль) додавали до суспензії " 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназоліну (320мг, Тммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 5) у хлористому метилені (2мл), що містить піридин (2мл) і охолодженої до 590. По завершенні додавання суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години. Після видалення летючих компонентів випаровуванням, залишок розподіляли між сумішшю оз етилацетат/простий ефір і вода. Органічний шар відокремлювали, промивали О,5М соляною кислотою, потім водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О,) і упарювали, одержуючи іш 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-б-метокси-7-«(трифторметилсульфонілокси)хіназолін (40Омг, 8890). с» 7 Мас-спектр - ЕВІ: 453 - 455 ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 4,15 (с, ЗН), 7,5 (д, МН), 7,62 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,27 (с,
Ко) 1Н), 8,77 (с, 1Н)
До розчину 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-трифторметилсульфонілокси) хіназоліну (1Збмг, О,Зммоль) у ДМФ (1,5мл) в атмосфері аргону додавали триетиламін (ЗЗмг, О,3Зммоль) і трет-бутилакрилат (77мг, О,бммоль) з наступним додаванням дифенілпропілфосфіну (З3,4мг, О,008ммоль) і ацетату паладіюйії) (1,7мг, О,0075ммоль).
ГФ) По завершенні додавання реакційну колбу продували аргоном. Суміш перемішували при 80-852С протягом 6
Ге годин. Після охолодження суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Водяний шар доводили до рН 6 2М соляною кислотою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили во (М95О,) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/простий ефір (95/5). Після видалення розчинника у вакуумі тверду речовину розтирали із сумішшю пентан/простий ефір, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-вініл) хіназолін (бЗмг, 49905).
Мас-спектр-Е5І: 431 ІМНІ "7 в5 ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,51 (с, 9Н), 4,07 (с, ЗН), 6,87 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 61,1 Н 4,8 М 6,6
Со2НооСІЕМ2Оз Обчислено С 61,3 Н 4,7 М 6,595
Розчина-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(2-(трет-бутоксикарбоніл)вініл) хіназоліну (581мг, 1,31ммоль)
У суміші хлористий метилен/ТФУК (2,5мл/2,5мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Після видалення летючих компонентів у вакуумі залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Водяний шар доводили до рНЗ 0,5М гідроксидом натрію. Органічний шар відокремлювали і водяний шар додатково екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (Мо5О,) і упарювали, одержуючи 7-(2-карбоксивініл)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихіназолін (43Омг, 85905).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОд6)4,08 (с, ЗН), 6,9 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н)
До суспензії /7-(2-карбоксивініл)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-б-метоксихіназоліну (105мг, 0,28ммоль) і 5-гідрокси-2-метиліндолу (82мг, О,5бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 48) у
ДМСО (1,5мл) додавали 1М ГМДС натрію в ТГФ (0,84мл 8,4ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при 75 температурі навколишнього середовища суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Водяний шар доводили до рНЗ 2М соляною кислотою. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо5О 4) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5, потім 90/10 їі 70/30), одержуючи 7-(2-карбоксивініл)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (75мг, 7196).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН), 4,06 (с, ЗН), 6,15 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Приклад 73
Суспензію /7-гідрокси-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (321мг, Мммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49), 1-бром-3-хлорпропану (120мкл, 1,2ммоль) і карбонату калію (359мг, 2бммоль)у ДМФ СІ (мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Після додавання води осад о збирали фільтруванням, промивали водою і сушили над п'ятиокисом фосфору при 60 29С, одержуючи 7-(З-хлорпропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (28Омг, 70905).
Мас-спектр - ЕБІ: 398 ІМНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,2-2,35 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 615. ДЦ «С (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) со
Приклад 74
Розчин 7-(З-хлорпропокси)-6б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (150мг, 0,З8ммоль) (отриманого, (22) як описано в прикладі 73) в 1-метилпіперазині (2мл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Після охолодження со суміш розподіляли між етилацетатом і 596-ним водяним гідрокарбонатом натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і упарювали. Залишок очищали - колонковою хроматографією на колонці Ізоїшще, елююючи сумішшю метанол/етилацетат/хлористий метилен (1/4/5, потім 1/9/0) і ЗМ аміак у метанолі/метанол/хлористий метилен (5/10/80). Після видалення розчиннику у вакуумі тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості хлористого метилену і додавали суміш простий « ефір/петролейний ефір. Осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи в-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси) хіназолін (55мг, 3295). в с Мас-спектр - ЕВІ: 462 (МНІ" з» ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООЮ, 602С) 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 2,9 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 4Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,07 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н)
Приклад 75 -1 395 Трифенілфосфін (262мг, ммоль) і М,М-діетилетаноламін (88мг, 0,/бммоль) додавали до суспензії 7-гідрокси-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (1б0мг, О,5ммоль) (отриманого, як описано в прикладі (95) 49) у хлористому метилені (5мл) з наступним додаванням порціями діетилазодикарбоксилату (165мкл, ммоль). с Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий (95) 50 метилен/метанол (95/5), потім хлористий метилен/ЗМ аміак у метанолі (90/10), одержуючи 7-(2-(М,М-діетиламіно) "з етокси)-6б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (147мг, 70905).
Мас-спектр-Е5І: 421 МНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,0 (т, 6Н), 2,41 (с, ЗН), 2,6 (кв, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,24 (т, 5 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 66,2 Н 6,9 М 13,1 (Ф) Со4НовМА4аО»з 0,8Н2О Обчислено С 66,3 Н 6,9 М 12,996 г Приклад 76
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 75, 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін (321мг, тммоль) (отриманий, як описано в прикладі 60 , ш пи й 49), піддавали взаємодії з 2-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)етанолом (294мг, 1,2мМмоль), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)етокси)хіназолін.- (42Омг, 7696). 65 Мас-спектр - ЕБІ: 549 |ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,4 (с, 9Н), 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 3,0 (ушир.т, 2Н),
3,5-3,7 (м, ЗН), 3,85 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: трет-бутоксикарбонілангідрид (1,52г, ммоль) в ацетоні (3З,5мл) додавали до розчину 4,4-(етилендіокси)піперидину (1г, 7ммоль) у суміші ацетон/трихлорметан (З3,5мл/3З,бмл), охолодженому до 020.
Після перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в простому ефірі й ефірний розчин промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (М95О)) і упарювали, одержуючи 4,4-(етилендіокси)-1-трет-бутоксикарбонілпіперидин 70. Му тт, кільк.).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ»): 1,46 (с, 9Н), 1,65 (т, АН), 3,5 (т, АН), 3,97 (с, 4Н)
До розчину 4,4-(«етилендіокси)-1-трет-бутоксикарбоніл-піперидину (10О0мг, О4їммоль) у ТГФ (1,4мл), охолодженому до 02С, додавали свіжоперегнаний ефірат трифтористого бора (0,52мкл, 0,41ммоль), а потім ціаноборгідрид натрію (З8мг, О,бммоль). Після перемішування протягом 6 годин при температурі навколишнього 75 середовища додавали ефірат трифтористого бору (52мкл) і ціаноборгідрид натрію (2бмг, О0,41ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища суміш розподіляли між етилацетатом ії 2М гідроксидом натрію. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо5О),) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5), потім хлористий метилен/метанол/3М аміак у метанолі (80/15/5), одержуючи 20. 2-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)етанол (42мг, 42905).
Мас-спектр - ЕБІ: 268 |ІММа!"
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,48 (с, 9Н), 1,5-1,6 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 3,7-3,9 (м, 4Н)
Приклад 77 се
Розчинб-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1-трет-бутоксикарбоніл) о піперидин-4-ілокси)етокси)хіназоліну (379мг, О,б9ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 76) у хлористому метилені (/мл), що містить ТФУК (2,5мл), перемішували протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища, Після видалення летючих компонентів у вакуумі залишок розподіляли між етилацетатом і водою.
Для доведення рН водяного шару до приблизно рН 10 додавали твердий гідрокарбонат натрію і 2н гідроксид с натрію. Органічний шар промивали водою, потім насиченим розчином солі, сушили (Маоа5О)) і упарювали. со
Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-4-ілокси)-етокси) хіназолін (16б4мг, 53 90). (2)
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,2-14 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,4-2,5 (м, 2Н), 2,9-3,0 (д, с 2Н), 3,3-3,5 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,35 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) -
Мас-спектр-Е5І: 448 МІ"
Приклад 78
Розчин 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (19З3мг, 0О,бммоль) (отриманого, як « описано в прикладі 49), 4-(2-гідроксиетокси)піридину (16бмг, 1,2ммоль) ().Спет.5ос, РегкКіп Ії, 1987, 1867) у хлористому метилені (б5мл), що містить трифенілфосфін (З3ЗОмг, 1,2бммоль) і діїзопропілазодикарбоксилат в с (255мг, 1,2бммоль) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Осад "з відфільтровували, розтирали з простим ефіром, потім з етилацетатом і сушили у вакуумі, одержуючи " б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) -7-(2-(4-піридилокси)етокси)-хіназолін (142мг, 5496). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,40 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 4,52 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,89 (дд, 35 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,41 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н)
В. Мас-спектр-Е5І: 443 |ІМНІ" оз Елементний аналіз Знайдено С 66,6 Н 5,0 М 12,5
СоБНог»6МАО, 0,12СНьоСІ» Обчислено С 66,9 Н 5,0 М 12,490 о Приклад 79 о 20 Суспензію б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-трет-бутоксикарбоніламіно)етокси)хіназоліну (148мг, О,3ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 149) у хлористому метилені (4мл), що містить ТФУК (Тмл) ї» перемішували протягом 1 години. Після видалення летючих компонентів у вакуумі, залишок піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок розчиняли в хлористому метилені (Змл) і додавали триетиламін (215мкл, 1,5ммоль), а потім метансульфонілхлорид (48мкл, О0,6б2ммоль). Після перемішування протягом 1 години 25 при температурі навколишнього середовища суміш розподіляли між хлористим метиленом і водою. Органічний
ГФ) шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (МаоЗО,)) і упарювали. Залишок юю очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/метанол (99/1, потім 97/3). Після розпарювання розчинника тверду речовину розтирали з простим ефіром, відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 60 б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)етокси) хіназолін (54мг, 38905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,4 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 3,0 (с, ЗН), 3,62 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,38 (т, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,З (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н),8,49(с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 457 МНІ"
Приклад 80 65 Розчин б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси) хіназоліну (7бмг, 0,17ммоль)
(отриманого, як описано в прикладі 77) в акрилонітрилі (О,5мл), хлористому метилені (Імл) і метанолі (Тмл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, Після видалення летючих компонентів у вакуумі залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий Метилен/метанол (98/2, потім 95/5 ії 90/10). Залишок розтирали з етилацетатом і простим ефіром. Отриману тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи 7-(2-(1-(2-ціаноетил)піперидин-4-ілокси)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (7Змг, 86 905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 2,55 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,7-2,8 (м, 2Н), 3,4-3,5 (м, 71Н), 3,85 (м, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 70. (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7, (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 502 МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 67,0 6,2 М 14,0
СовНізіМ5О4 Обчислено С 67,1 Н 6,2 М 14090
Приклад 81
Розчин 4-хлор-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хіназоліну (1ООмг, 0,3їммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9), б-гідроксіндолу (5Омг, О0,37ммоль) і карбонату калію (б4мг, 0,46бммоль) у ДМФ (мл) нагрівали при 952С протягом 4 годин. Після охолодження суміш розбавляли хлористим метиленом і виливали на колонку з діоксидом кремнію. Продукт елюювали хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/метанол (80/20, потім 70/30 і 50/50). Після видалення розчинника випаровуванням осад розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-4-(індол-б-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназолін (9Омг/ 6990).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,85 (ушир.с, 4Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,85-3,15 (м, 6Н), 4,01 (с, ЗН), 432 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,4 (с, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 419 МНІ" с
Приклад 82 о
Діїзопропілазодикарбоксилат (146бмг, 0О,72ммоль) додавали до розчину 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (1ООмг, 0,З4ммоль), трифенілфосфіну (189мг, 0,72моль) і
З-піролідинопропан-1-олу (89Умг, 0О,68бммоль) (У. Огуд. Спет., 1988, 53, 3164) у хлористому метилені (2,5мл).
Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища тверду речовину с відфільтровували. Фільтрат очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/хлористий с метилен (1/1), потім етилацетат/хлористий метилен/метанол (4/5/1), хлористий метилен/метанол (9/1) і Зп аміак в метанолі/хлористий метилен (1/9. Після видалення розчинника залишок розтирали з простим ефіром, (о) фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-іл)упропокси)хіназолін с (49мг, 3596).
Зо ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,2-2,32 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, - 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,35 (т, 2Н), 6,2 (с, 1), 6,95 (дд, 1Н), 7,3 (с, 71Н), 7,35 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 403 |МНІ" «
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До бензилового спирту (1Омл, 9Убммоль) додавали натрій (368мг, їбммоль) і суміш нагрівали при 1482 о) с протягом ЗО хвилин. Додавали 7-фтор-3,4-дигідрохіназолін-4-он (65бмг, 4ммоль) ().Спет.5ос, Зесіоп В, 1967, "з 449) і суміш витримували при 1482 протягом 24 годин. Реакційну суміш залишали прохолоджуватися, розчин " виливали у воду (17Омл) і водяну суміш доводили до рН З за допомогою концентрованої соляної кислоти. Осад збирали фільтруванням, промивали водою, простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 7-бензилокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (89Омг, 89905) у виді білої твердої речовини.
Т.пл. 267-2695С (65) Т"Н ЯМР спектр: (ДМСОд6; СЕЗСООБ) 5,32 (с, 2Н); 7,25(д, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н); 8,12 (д, 1Н);8,99(с1Н) со Мас-спектр - Е57: 252 |МНІ
Елементний аналіз: Знайдено С 71,4 Н 4,9 М 10,7 30200000 сіБНІМоО» 0,04Н20 Обчислено С 71,2 Н 4,8 М 11,196
Кз Суміш 7-бензилокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (11г, 43,бммоль) і ДМФ (Тмл) у хлористому тіонілі (100мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Надлишок хлористого тіонілу видаляли випаровуванням, а залишок піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою і додавали насичений водяний розчин гідрокарбонату натрію до досягнення рН водяного шару 9. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (М9505) і
ГФ) упарювали, одержуючи 7-бензилокси-4-хлорхіназолін (10,5г, 8990).
ГІ "Н ЯМР спектр: (ДМСОЗ) 5,4 (с, 2Н); 7,35-7,65 (м, 6Н); 8,2 (д, 1Н); 9,0 (с, 1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 270 |МНІ" во Розчин 7-бенеилокси-4-хлорхіназоліна (2г, 7,4ммоль), 5-гідрокси-2-метиліндолу (1,3г, 8,9ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 48) у ДМФ (20мл), утримуючий карбонат калію (1,53Гг, 11,1ммоль) перемішували при 802 протягом З годин. Після охолодження суміш порціями виливали в суміш лід/вода. Осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли в хлористому метилені й очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат і хлористий б5 Метилен (1/1), одержуючи 7-бензилокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (2,28г, 81905).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 382 МНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,41 (с, ЗН), 54 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,55 (д, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н).
До розчину 7-бензилокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (1,75г, 4,58ммоль) у ДМФ (бОмл) додавали 1090 паладій-на-вугіллі (200мг), а потім форміат амонію (4,34г, бдуммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суміш фільтрували. Фільтрат упарювали. Залишок розтирали з водою, фільтрували, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі, одержуючи 7-гідрокси-4-(-2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (1,24г, 93965). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,30 70. (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н).
Приклади 83-89
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 82, відповідні спирти приводили у взаємодію з 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліном (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 82), одержуючи сполуки, описані нижче в таблиці МІ. 12 "Таблиця МІ н
Ці й ак й с, зем
Кк й сч 25. . НВ ки . | Щ Мас-спектр - Щ о
Приклад Лю | Вага(мг) Вихід, й Примітка
ЕБИМНЇ и сш За 24 2 1яя000ра зо у Ша Го. тю ! с 85 вт 1 | с ; ! : ( де ! со шини шини я нин З сет сн -- ! і -
Ї КИТ 1 і Оу "| « зо Її ВВ ба | 7 ГО Сх ї Й - а) 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з ш- З-(«метилсульфоніл)-1-пропанолом (95мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 50), 2) одержуючи 7-(3-(метилсульфоніл)пропокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООБ) 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,3-3,45 (м, 2Н), 44 (т, що 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (с; 1Н), 7,6 (дд, 1Н),8,5(д, 1Н),9,2(с, 1Н) со 20 Елементний аналіз Знайдено С 60,2 Н 5,3 М 10,6
С24Н24М30,5 0,4 ДМФ Обчислено С 60,5 Н 5,4 М 10,890 о Б) 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з 4-(2-гідроксіетгил)уморфоліном (9Омг), одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-морфоліноетокси)-хіназолін. ря "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООБ) 2,4 (с, ЗН), 3,1-3,3 (м, 2Н), 3,62 (д, 2Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,05 (д, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 6,2 (с, 0,5 Н, частковий обмін), 6,95 (дд, 71Н), 7,35 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,6 (с, МН),
Ф) 7,65 (дд, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н) 7 Елементний аналіз Знайдено С 67,2 Н 6,0 М 13,5
СозНод4 МАО» 0,3 НоО Обчислено С 67,4 Н 6,1 М 13,795 во с) 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з 1-(3-гідроксипропіл)піперидином (98мг), одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піперидин-1-іл)пропокси)хіназолін. "ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООЮ) 1,2-1,5 (м, 2Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,25-3,3 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (д, бе 1Н)У, 7,5 (с,1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н). а) 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з
3-(1,1-діоксотіоморфоліно)-1-пропанолом (13Змг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)хіназолін.
ТН яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,9-2,0 /м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 1,6-1,7 (м, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,1 (ушир.с, 4Н), 4,25 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 8,25 (д.1Н), 8,55 (с1Н) е) 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з 4-(3-гідроксипропіл)уморфоліном (100мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 60), одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,5 (т, 2Н), 2,55 (т, 4Н), 3,6 (т, 4Н), 4,3 70. (т, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 8,3 (д,1Н),8,6(с.1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 66,5 Н 6,2 М 12,7
Со4НовМАО»з 0,14 СНоСІ» 0,7 НО Обчислено С 66,7 Н 6,4 М 13,095
У 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил)піперидином (89мг), одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,4-1,5 (ушир.с, 2Н), 1,5-1,7 (ушир.с, 4Н), 2,2 (с, ЗН), 2,5-2,7 (ушир.с, 4Н), 2,8-3,0 (ушир.с, 2Н), 4,35 (ушир.с, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,9 (дд, 71Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 69,0 Н 6,6 М 13,4
Со4НовМА4О» 0,8 НоО Обчислено С 69,1 Н 6,7 М 13,4965 9) 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10Омг) піддавали взаємодії з 2-(1н-1,2,4-триазол-1-іл)у-етанолом (7вмг) (Апп.РНаг.Рг., 1977, З5, 503-508), одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етокси)-хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН), 4,6 (м, 2Н), 4,7 (м, 2Н), 6,15 (с, 1 Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 1,3 (д, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н) с
Елементний аналіз Знайдено С 63,7 Н4,8 М21,5 о
С24НівМеО» 0,5 НгО Обчислено С 63,8 Н 4,8 М 21,3965.
Приклад 90
Розчин 7-гідрокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (423мг, 1,45ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 82), трифенілфосфіну (685мг, 2,6ммоль), с д-гідроксиметил-1-трет-бутоксикарбонілпіперидину (500мг, 2,32ммоль) (отриманого, як описано для вихідної с речовини у прикладі 10) ідізопропілазодикарбоксилату (528мг, 2,61ммоль) у хлористому метилені (18мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, Суміш потім виливали на колонку з Ме діоксидом кремнію і елюювали етилацетатом. Після упарювання розчинника залишок розтирали з простим со ефіром, фільтрували, і сушили у
Зо вакуумі одержуючи?7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)-4-(2-метил-індол-5-ілокси)хіназолін (478мг, ї- 689).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,85 (д, 2Н), 2,0-2,1 (м, 1.Н), 2,42 (с, ЗН), 2,1-2,9 (ушир.с, 2Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,1 (д, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), « 7,38 (с, 1Н), 7,35-7,4 (м, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н) З то Мас-спектр-Е5І: 489 МНІ" с Елементний аналіз Знайдено С 68,7 Н 6,7 М 11,3 з» СовНз2М4Оу Обчислено С 68,8 Н 6,6 М 11,596.
Приклад 91
До суспензії 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-6-метоксихіназоліну (124мг, 0,32ммоль) у хлористому метилені (2,5мл) додавали трифенілфосфін (17О9мг, 0,628ммоль), 1-(2-гідроксіетил)піролідин (75мг, 0,б5бммоль), і потім порціями діїзопропілазодикарбоксилат (134мкл, 0,68ммоль). Після перемішування протягом ночі при о температурі навколишнього середовища суміш виливали на колонку з діоксидом кремнію і елюювали сумішшю етилацетат/хлористий метилен (1/1), потім етилацетат/хлористий метилен/метанол (4/5/1), потім хлористий іш метилен/метанол (9/1). Після видалення розчинника тверду речовину розтирали з простим ефіром, фільтрували, оз 20 промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси) -6-метокси-7-(2-(піролідин-1-іл) етокси)-хіназолін (51мг, 37905). їз ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,6-1,75 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,52 (ушир.с, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До розчину 2,3-диметил-5-метоксіндолу (175мг, тїммоль) ().Спет.Бос. 1957, 3175-3180) у метилені (5мл),
ГФ) охолодженому до -602С додавали по краплях трибромистий бор (210мкл, 2,2ммоль). По завершенні додавання г) суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години.
Додавали воду і рН доводили до 6 2н гідроксидом натрію. Суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар відокремлювали, промивали з насиченим розчином солі сушили (М950;5) і упарювали одержуючи 60 й й 2,3-диметил-5-гідроксиіндол (124мг, 7790).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОЗ) 2,1 (с, ЗН); 2,3 (с, ЗН); 6,5 (дд, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 8,45 (с, 1Н)
В атмосфері азоту до розчину 2,3-диметил-5-гідроксіїндолу (64Змг, 4-ммоль) у ДМФ (10мл) додавали карбонат калію (69Омг, ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища 65 додавали 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназолін (1г, З3,3Зммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 1). Суміш нагрівали при 902 протягом 2 годин, потім ЗО хвилин при 9520. Після охолодження суміш виливали у воду (10Омл), охолоджену до 520. Осад фільтрували, промивали водою, потім простим ефіром і сушили у вакуумі одержуючи, 7-бензилокси-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін (1,4г, 95905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН); 2,35 (с, ЗН); 4,02 (с, ЗН); 5,4 (с, 2Н); 6,9 (дд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,35-7,6 (м, 6Н); 7,65 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Розчин 7-бензилокси-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну (2г, 4,7ммоль) у ДМФ (120мл), що містить форміат амонію (11г, 174ммоль) і 1095 паладію-на-вугіллі (200мг) перемішували протягом 2,5 годин при температурі навколишнього середовища, Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок розтирали з простим ефіром і тверду речовину відфільтровували, промивали водою, потім простим ефіром і 70 сушили у вакуумі при 502С, одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (1,1г, 69905). "ТН яЯМР спектр: (ДМСОЯв) 2,1 (с, ЗН); 2,32 (с, ЗН); 3,97 (с, ЗН); 7,85 (дд, 1Н); 1,2 (ушир., 2Н); 7,25 (д, 1Н); 7,58 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н)
Приклади 92-106
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 91, відповідний спирт піддавали взаємодії з 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-6-метоксихіназоліном (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 91), одержуючи сполуки, описані нижче в таблиці МІЇ
Таблиця МІ ї ау е М,
Ум "7 ч уз "Ме: ей й й (8) с со (22) со і - ші с ;» -І (95) се) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ше - Мас час - "Приклад Ме | Вагабмг) | Вихід | слектр-Е5І: "утримання Примітка і МНг ВЕРХ (хв. Е 92 9 55 З |. к ко, бсвих то п ш: | ор ватра с ж нин тв 175533 а 11 ши:
Ж І зб 1 98 44 349 их і С пе . -- і. шек- т -5ї К. . ст сш г: 1 ! | и ! ; о ' І 4
За вв бе я Го | м й | й | Й | | | 7 4 | (у ри | шк сч ; | г М | М У 101 7 Те, ! - ї 3 о ту и и ши в не яв пив ИН пос тив о | Ї хи І м. ! І Імейтет : І 104 зе 65 511 Ле й ши а а пов ! -о 40 . І шк мо чн Ї й і Е г К Я с ши І Од - : і ї з» 105. 103 | 78 457 у Щ Ї п : а! лоб 1641 49 ї86 7 | 7 ричних ї ї тн с ж ВЕРХ умови 2)як описано: раніше, (95) 50 а) 4-2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (124мг) піддавали взаємодії Кк! "з 2-(1н-1,2,4-триазол-1-іл)уетанолом (74мг) (Апп. Рпаг. Ег., 1977, З5, 503-508), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,10 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,52 (м, 2Н), 4,55-4,65 (м, 2Н), 6,85 вв (Де 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н),8,58(с, 1Н)
Б) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (124мг) піддавали взаємодії Кк! (Ф) 2-(2-метоксіетокси)етанолом (7вмг), одержуючи -(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)хіназолін. г 4-2,3 і Б-і 3-6 7-(2-2 і ) хі і
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,14 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,85 (т, во 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6(с,1Н),8,5(с,1Н). с) 4-(2,3-диметиіндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк!
М,М-діетилетаноламіном (бвмг), одержуючи 7-(2-(М,М-діетиламіно)етокси)-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,05 (т, 6Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,6-2,7 (м, 4Н), 2,92 (ушир.с, 2Н), бе 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (С, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) а) 4-(2,3-Диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк!
М.М-диметилетаноламіном (52мг), одержуючи 7-(2-(«М,М-диметиламіно)етокси)-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, 9Н), 2,85 (ушир.с, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,87 (дДд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) е) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 4-(2-гідроксіетгил)уморфоліном (5Омг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-морфоліноетокси)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,25-3,4 (м, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 3,7-3,8 (м, 4Н), 70...4,0-4,1 (м, 2Н), 4.1 (с, ЗН), 4,7 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7, (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н).
У 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 3-(М,М-диметиламіно)пропан-1-олом (бомг), одержуючи 7-(3-(«М,М-диметиламіно) пропокси)-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,2 (с, 6Н), 2,35 (с, ЗН), 2,45 (т, 2Н), 4,0 15. (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) 9) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси) -7-гідрокси-6-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 1-(2-гідроксіетил)-2-піролідиноном (75мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(2-оксопіролідин-1-іл) етокси) хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,9-2,05 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 3,65 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Р) 4-(2,3-Диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 2-(2-гідроксіетил) піперидином (75мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(піперидин-2-іл)етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,0-1,15 (м, 1Н), 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,5 (ушир.с, 1Н), 1,65 (д, 1Н), 1,7-1,8 (м, с 29 1Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,5 (д, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,9-3,0 (м, 71Н), 4,0 (с, ЗН), (3 4,2-4,35 (м, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н),7,6(с, 1Н),8,5(с, 1Н) ї) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 1-(2-гідроксіетил)піролідин-2,5-діоном (8Змг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси) -71-(-2-(2,5-діоксопіролідин-1-іл) етокси) -6-метоксихіназолін. с
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,12 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,68 (с, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,35 (т; «о 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Ї) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 1-метил-З3-піперидинометанолом (75мг), одержуючи «9 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)хіназолін. ю 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! - 4-(3-гідроксипропіл)уморфоліном (75мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 60), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-морфолінопропокси) хіназолін. "ЯН ЯМР спектр; (ДМСОде) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,42 (ушир.с, 4Н), 2,5 (т, 2Н), « 20 З,6 (м, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4(с,1Н),7,6(с,1Н),8,5(с,1Н). -о 1) 4-(2,3-Диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! с 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно) етанолом (77мг), (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі :з» 59), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)-етокси) хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,45 (т, 45. 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) -І т) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)-1-пропанолом (112мг), (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), о одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)-пропокси)-6-метоксихіназолін. (Се) ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,7 (т, 2Н), 2,95 (ушир.с, 4Н), 3,15 (ушир.с, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,29 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7, (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н). о п) 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк!
Кз 2-(4-піридилокси)етанолом (81мг) (У.Спет.5ос, Реккіп Тгапз 2, 1987, 12, 1867), одержуючи4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(4-піридилокси)етокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 4,0 (с, ЗН), 4,55 (м, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,42 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н) о) 4-(2,3-Диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (97мг) піддавали взаємодії Кк! о З-(«метилсульфоніл)-1-пропанолом (8Омг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 50), іме) одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3З-метилсульфонілпропокси)хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 3,0 (с, ЗН), 60 4,02 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д,1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н),8,52(с, 1Н)
Приклад 107
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 91, 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89Умг) піддавали взаємодії з 2-(2-метоксіетокси)-етанолом (7Омг), одержуючи4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)хіназолін (5Омг, 4290). б5 ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 3,3 (с, ЗН), 3,5 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,35 (т,
2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (ушир.с, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 410 (МНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихіназоліну (Зг, ТОммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), 5-гідроксііндолу (1,46г, 11ммоль) у ДМФ (ЗОмл), що містить карбонат калію (2,75г, 20ммоль) нагрівали при 959С протягом 2 годин. Після охолодження суміш виливали у воду (1ООмл). Осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі при 502С над п'ятиокисом фосфору. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 70. 7-бензилокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (3,5г, 8890).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 4,02 (с, ЗН), 5,4 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4-7,6 (м, 9Н), 7,65 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 398 ІМНІ"
Розчин 7-бензилокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-хіназоліну (8г, 2О0ммоль) у ДМФ (5Омл) і хлористому 75 метилені (10О0мл), що містить 1095 паладій-на-вугіллі (2г) гідрували при тиску 1,8 атмосфери до припинення поглинання водню. Розчин фільтрували, каталізатор промивали ДМФ і фільтрат упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5 і 90/10). Після розпарювання розчинника залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін (2,7г; 44905). 20 "ІН ЯМР спектр: (ДМСОд) 4,0 (с, ЗН), 6,46 (с, 1Н),7,01 (дд, 1Н), 7,2(С, 1Н), 7,4-7,5(м, ЗН), 7,6б(с, 1Н), 8,41(с, 1Н)
Приклади 108-118
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 107, відповідний спирт піддавали взаємодії з 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліном (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 107), одержуючи сполуки, описані нижче в таблиці МІ, Таблиця МІЇЇ с 25 н
І. о у сч 30 :
Ме. со тм.
А Ф
В : со оре ря перен ; й по 55 48. 393 очних і и т : НЯ ня : ! 45 1 Ще ак (95) | ТЗ я 53 ; 32 419 і. м 1 й М сив з . 7 ле 5 16 Ух ши я! тб М 45 БИ о Я Щ я «А ШЕ бо І . і і В 117 13 ! ж 1043 ори ва
Од, !
г) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (8Умг) піддавали взаємодії з М,М-діетилетаноламіном (бвмг), одержуючи 7-(2-(М,М-діетиламіно)етокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін. 8) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг піддавали взаємодії з М,М-диметилетаноламіном (52мг), одержуючи 7-(2-М,М-диметиламіно)етокси)-4-(індол-5-ілокси)-б6-метоксихіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,3 (с, 6Н), 2,8 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
І) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з 3-(М.М-диметиламіно)пропан-1-олом (бомг), одержуючи 70..7-(3-(М,М-диметиламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,45 (т, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,35-7 4 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (С1Н) ц) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з (25)-2-(гідроксиметил)-1-метилпіролідином (б7мг), одержуючи 75. (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіролідин-2-іл)хіназолін.
М) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з 3-(М.М-діетиламіно)-1-пропанолом (7бмг), одержуючи 7-(3-(М,М-діетиламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 0,95 (т, 6Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,5 (м, 4Н), 2,6 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,42-7,5 (м, ЗН), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
М) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з 2-(2-гідроксіетил)піперидином (75мг), одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(піперидин-2-іл)етокси)хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,45-1,75 (м, ЗН), 1,75-1,85 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 7Н), 2,1-2,2 (м, їн), Є 259 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 4,1 (с, ЗН), 4,4-4,5 (м, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), о 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,75 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н) х) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил)піперидином (75мг), одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)хіназолін. с
ТН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,1-1,3 (м, 71Н), 1,35-1,5 (м, 71Н), 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 31 (т; «о 2Н), 3,6 (д, 2Н), 3,65 (т,2Н), 4,1 (с, ЗН), 4,7 (т, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 7,05 (дд, 71Н), 7,45 (с, 1Н), 7,5-7,55 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,0 (м, 1Н) б у) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з «о 4-(З-гідроксипропіл)-«морфоліном (84мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 60),
Зо одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін. - "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,5 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) 7) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з « 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етанолом (77мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі з 70 59), одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етокси)-хіназолін. с ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,35 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 345 (т, 2Н), 4,0 (с, з ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,45 (С, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) аа) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з 3-(1,1-діоксотіоморфолін)-1-пропанолом (112мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), - одержуючи 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,15 (ушир.с, 4Н), 4,0 (с, ЗН), о 4,25 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)5
Ге) Ге) 9)) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (89мг) піддавали взаємодії з 2-(4-піридилокси)етанолом (81мг), (У. Спет. Бос, РеїКіп Тгапві, 2, 1987, 12, 1867) одержуючи о 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(4-піридилокси)-етокси-хіназолін.
Ге Приклад 119
Розчин 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназоліну (200мг, 0,59ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), б-гідроксііндолу (9бмг, 0,715ммоль) у ДМФ (Змл), що містить карбонат дв Чезію (291мг, 0,894ммоль) нагрівали при 9022 протягом 4 годин. Після охолодження, суміш розбавляли водою, осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі. Тверду речовину очищали колонковою іФ) хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (від 90/10, збільшуючи до 50/50), ко одержуючи4-(індол-б-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (24Омг, 9390). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 4Н), 2,45 бо (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,5 (с, ІБ), 6,9 (дд, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,35-7,40 (м, 2Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр-ЕЗ5І: 433 МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 68,4 Н 6,4 М 12,8
СоБНовНАО» 0,4Н2О Обчислено С 68,3 Н 6,6 М 12,79
Приклад 120 65 Розчин 4-хлор-б-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси)-хіназоліну (20О0мг, О,бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 50) і б-гідроксііндолу (97мг, 0,7Зммоль) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (125мг, 0,91ммоль), нагрівали при 902С протягом 2,5 годин. Після охолодження додавали воду.
Осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(індол-б-ілокси)-б-метокси-7-(3-метилсульфоніл-пропокси)хіназолін (13Омг, 5090).
ПН ЯМР спектр; (ДМСОдв) 2,2-2,35 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 3,3 (м, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,48 (с, 1Н-), 6,9 (дд, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,4 (2с, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 428 |ІМНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 5602849 9,3
С24Н24М3О55 1,1 НО Обчислено С 56,4 Н 5,2 М 9,496
Приклад 121
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному для прикладу 120, 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназолін (200мг, 0,59ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), піддавали взаємодії з б-гідроксіндолом (95мг, 0,/1ммоль), одержуючи 75 4-(індол-б-ілокси)-6-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)хіназолін (155мг, 6090).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,27 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,З (с, 1Н), 7,4 (ушир.с, 2Н), 7,6 (д, 1Н),7,61(с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 435 |ІМНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 62,0 6,2 М 12,1
Со4Нов МАО, 1,6 НгО Обчислено С 62,2 Н 6,4 М 121965
Приклад 122
Суспензію 7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (15Омг, 0О,Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 90) у хлористому метилені (2мл) і ТФУК (1,5мл) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, Після видалення летючих компонентів у вакуумі с залишок піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою і о водяний шар доводили до рН 11. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (Ма5О)) і упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)-хіназолін (8Омг, 67905). "ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООБ) 1,5-1,65 (м, 2Н), 2,0 (д, 2Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,4 (с, ЗН), 2,95 (т, с 2Н), 3,38 (д, 2Н), 4,2 (д, 2Н), 6,2 (с, 0,5Н, частковий обмін), 6,9 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 со (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,1 (с, 1Н)
Мас-спектр-ЕЗІ: 389 (МНІ" іа
Елементний аналіз Знайдено С 68,9 Н 6,2 М 13,7 со
СозНод4 МАО». 0,2 Н»О.0,12 СНЬСІ» Обчислено С 69,0 Н 6,2 М13,990
Зо Приклад 123 о
Використовуючи спосіб, аналогічний описаний для прикладу 71, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)хіназолін (150мг, 0,38бммоль) (отриманий, як описано в прикладі 122), піддавали взаємодії з метоксіацетальдегідом (8Змг, 0,772ммоль) (отриманим, як описано для « вихідної речовини в прикладі 71), одержуючи 7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (8Омг, 4690). З с "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,42 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, ЗН), 2,0 (т, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 2,48 (т, 2Н), 2,92 з» (д, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3:42 (т, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 6,15 (с, 1), 6,88 (дд, 71Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 447 |МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 68,4 Н 6,7 М 12,2 це. СовНзоМАаО» 0,5 НгО Обчислено С 68,6 Н 6,9 М 12,3965
Ге) Приклад 124
Діетилазодикарбоксилат (117мг, О,б7ммоль) додавали порціями до розчину о 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (120мг, 0,37ммоль) (отриманого, як описано в
Ге) 20 прикладі 49); і З-(етилсульфоніл)-1-пропанолу (74мг, 048ммоль) у хлористому метилені (З3,5Бмл) і трифенілфосфіну (17бмг, О,б7ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього їз середовища, залишок виливали на колонку з діокисдом кремнію і елюювали сумішшю етилацетат/хлористий метилен (1/1), після чого сумішшю хлористий метилен/метанол (97/3, потім 95/5). Після видалення розчинника у вакуумі, залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи 29 7-(3--етилсульфоніл)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (9Змг, 55965).
ГФ) "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,25 (т, ЗН), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 3,2 (кв, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 4,0 (с, з ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 456 |МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 6003 56М 92 бо СозНовМзО55 Обчислено С 60,6 Н 5,5 М 9,295
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин етилтіопропанолу (1,2г, 1Оммоль) у хлористому метилені (ЗОмл), що містить З-хлорпероксибензойну кислоту (5г, 20ммоль), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Осад відфільтровували, промивали хлористим метиленом і фільтрат виливали на колонку з оксидом алюмінію і 65 елюювали хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5 і 90/10). Після видалення розчинника, залишок розчиняли в хлористому метилені, сушили (Мо5зО 4) і упарювали, одержуючи
З-(етилсульфоніл)-1-пропанол (1,05г, 6990).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОВб) 1,25 (т, ЗН), 1,75-1,9 (м, 2Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,5 (кв, 2Н), 4,7 (т, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 153 ІМНІ"
Приклад 125
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному для приклада 124, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (120мг, О,З3бмоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 91) піддавали взаємодії з З-(етилсульфоніл)-1-пропанолом (71мг, 0,4бмоль) 70 (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 124), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-7-(З-етилсульфонілпропокси)-6-метоксихіназолін (9бмг, 5790).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,25 (т, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 3,2 (кв, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,63 (с,1Н), 8,51 (СН)
Мас-спектр-Е5І: 470 МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 60,6 Н 6,0 М 8.8
С24Но;МзО55 0,4 НО Обчислено С 60,5 Н 5,9 М 8,895
Приклад 126
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному для приклада 124, 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (128мг, О0,4ммоль) (отриманий, як описано в прикладі 49) піддавали взаємодії з 4-(2-гідроксіетил)-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидином (119мг, 0,52ммоль) протягом ночі, одержуючи 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілетокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (З4мг, 16905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,05-1,2 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,62-1,85 (м, 5Н), 2,42 (с, ЗН), 2,62-2,82 (м, 2Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 6,9 (дд, 71Н), 7,3 (д, 1Н), 7,32 (д, 1), 74 .ДЙДРФМ (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) о
Мас-спектр-Е5І: 533 ІМНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 67,8 Н 6,9 М 10,5
СзоНзеМаО5 Обчислено С 67,7 Н 6,8 М 10,590
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: с
Розчин 4-(2-гідроксіетил)піридину (1,8г, 14,бмоль) в оцтовій кислоті (1бмл), що містить оксид платини со (20Омг), гідрували протягом 20 годин під тиском 3,3-4 атмосфер, Після фільтрування фільтрат упарювали і двічі піддавали азеотропному відгону з толуолом. Залишок розтирали з 2н гідроксидом натрію і додавали твердий /-Ф гідроксид натрію для доведення рнН до 13. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розтирали з простим со ефіром, фільтрували, промивали хлористим метиленом і сушили у вакуумі, одержуючи 2-(піперидин-4-іл)-1-етанол (8бОмг, 4690). - "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдйв, СЕЗСООЮ) 1,3-1,5 (м, 4Н), 1,6-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,9 (д, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 3,25 (д, 2Н), 3,55 (т, 2Н)
Розчин 2-(піперидин-4-іл)-1і-етанолу (83О0мг, ба4ммоль)») у ДМФ (бмл) що містить ангідрид « третбутилдикарбонату (1,4г, б,4ммоль) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. Після видалення летючих компонентів у вакуумі, залишок розподіляли між простим ефіром і водою. З с Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином соли, сушили (Ма5О)) і упарювали, "» одержуючи 4-(2-гідроксіетил)-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин (1г, 6890). " ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 0,9-1,1 (м, 2Н), 1,3-1,6 (м, ЗН), 1,4 (с, 9Н), 1,6 (д, 2Н), 2,5-2,8 (ушир.с, 2Н), 3,45 (дд, 2Н), 3,9 (д, 2Н), 4,35 (т, 1Н)
Приклад 127 і Використовуючи спосіб, аналогічний описаному для приклада 121, оз 4-хлор-6-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)хіназолін (1бОмг, 0,47моль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) піддавали взаємодії з б-гідрокси-2-метиліндолом (84мг, 0,57моль), (Ешиг.).Мей.Спет., іш 1975, 10, 187), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-б-ілокси)-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін (157мг, 7390). (95) 20 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООр) 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,5 (д, "з 2Н), 3,68 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 449 МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 66,4 Н 6,4 М 12,4 99 СовНовМОу 0,2 НО Обчислено С 66,4 Н 6,3 М 12,495
ГФ) Приклад 128 7 З використанням способу, аналогічного описаному для синтезу 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)-хіназоліну (отриманого, як описано в прикладі 122),застосовували7-(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназо 60 лін (40Омг, О,75ммоль) (отриманий, як описано в прикладі 126), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-4-іл)-етокси)хіназолін (284мг, 8790), "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд5, СЕЗСООр) 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 5Н), 2,4(с, ЗН), 2,9 (т, 2Н), 3,3 (д, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н) в5 Мас-спектр-Е5І: 433 ІМНІ"
Приклад 129
Діетилазодикарбоксилат (ббмкл, О 4ммоль) додавали порціями до суспензії 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназоліну (б8дмг, 0,2ммоль), трифенілфосфіну (107мг,
О,4ммоль), (Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-олу (40мг, 0,28ммоль) у ДМФ (0,4мл) і дихлорметані (1,5мл), охолодженої до 09. Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Суміш виливали на колонку з діоксидом кремнію і елюювали хлористим метиленом, а потім сумішшю хлористий метилен/метанол (98/2), після чого сумішшю хлористий метилен/ЗзН аміак у метанолі (95/5 і 90/19), одержуючи 4-(-2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-ілокси)хіназолін (51мг, 559605). 70 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,6-1,7 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 2,4 (ушир.с, 4Н), 31 (д, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,7 (д, 2Н), 5,8-6,0 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (д, 71Н), 7,55 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)
Мас-спектр-ЕЗ5І: 458 ІМНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Хлористий тіоніл (9,Змл, 128ммоль) додавали порціями до розчину, що перемішується, 2-бутин-1, 4-діолу (10г, 11бммоль) в толуолі (15мл) і піридині (10,Змл), охолодженому дог0О0 С. Суміш перемішували протягом 3,5 годин при температурі навколишнього середовища і потім виливали в крижану воду. Суміш екстрагували простим ефіром, органічний шар промивали насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію, а потім насиченим розчином солі, сушили (МоЗО),) і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю петролейний ефір/простий ефір (7/3), одержуючи 4-хлорбут-2-ин-1-ол (4,74г, 39905).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 1,68 (т, 1Н); 4,18 (д, 2Н); 4,33 (д, 2Н)
Піролідин (7,вмл, 94ммоль) додавали по краплях до розчину 4-хлорбут-2-ин-1-олу (4,74г, 4А5ммоль) в толуолі (40мл) і суміш перемішували і нагрівали при 609С протягом 1 години. Летючі компоненти видаляли с випаровуванням і залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (96/4), о одержуючи 4-(піролідин-1-іл) бут-2-ин-1-ол (4,3г, 6990).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ»в) 1,82 (т, АН); 2,63 (т, 4Н); 3,44 (т, 2Н), 4,29 (т, 2Н)
Розчин 4-(піролідин-1-іл)бут-2-ин-1-олу (4,3г, З'ммоль) у ТГФ (20мл) додавали по краплях до суспензії літийалюмінійгідриду (2,35г, б2ммоль) у безводному ТГФ (мл) і суміш перемішували і нагрівали при 602С с протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 592С і додавали по краплях 2М водний розчин гідроксиду натрію со (28мл). Отриману суспензію фільтрували і летючі компоненти видаляли з фільтрату випаровуванням. Залишок розчиняли в суміші хлористий метилен/етилацетат, сушили (Мо5О 4) і розчинник видаляли випаровуванням. Ф
Залишок очищали колонковою хроматографією на оксиді алюмінію, елююючи сумішшю хлористий с метилен/метанол (97/3), одержуючи (Е)-4-(піролідин-1-іл) бут-2-ен-1-ол (3,09г, 70905). м
ТН ЯМР спектр: (СОСІ»з) 1,82 (м, 4Н); 2,61 (м, 4Н); 3,17 (м, 2Н); 4,13(с, 2Н); 5,84 (м, 2Н)
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-бензилоксихіназоліну (7г, 2З3ммоль), (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) і 5-аміно-2,3-диметиліндолу (4,5г, 28ммоль) в ізопропанолі (дОмл), що містить 6,2н хлористий водень в ізопропанолі (З8Омкл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин і « 20 перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, Суміш розтирали з простим ефіром і ш-в тверду речовину відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи с 7-бензилокси-4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метоксихіназолін (10,5г, кільк.). з "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,16 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,0 (С, ЗН), 5,34 (с, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,35-7,55 (м, 7Н), 8,2 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 425 |МНІ" -і Форміат амонію (20г, 3З2бммоль) і 1095 паладій-на-вугіллі (1г) додавали до розчину 7-бензилокси-4-(2,3-диметаліндол-5-іламіно)-6-метоксихіназоліну (10г, 22ммоль) у ДМФ (100мл) і метанолі о (З00мл). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища додавали водний
Ге) аміак (120мл). Осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом 5р | простим ефіром і відфільтровували, сушили у вакуумі й очищали колонковою хроматографією, елююючи о сумішшю метанол/хлористий метилен (5/95, потім 10/90), одержуючи
Ге 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (5,5г, 75905).
ТН ЯМР спектр. (ДМСОдв) 2,2 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 7,0 (с, 1Н), 7,22 (д, ІН), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 10,2 (ушир.с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 335 ІМНІ"
Приклади 130-145
Ф, З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 129, ко 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (б8мг, О,2ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 129) піддавали взаємодії з придатним спиртом, одержуючи сполуки, описані в бо таблиці ІХ. б5
Таблиця ІХ
Ше
Й Со во) ще - 70 | ве . ники ши ЗО а58, ом і а п В с си І та 63 а омелт те Я пише | І | : ; ! : З Го їі роза ЗП зи 7 . 135: з6 ! :58 пав | Є с оту нн шня | тва НЯ 7
Ї ит сч "шюрюрю о »
НИ її Її... Е- Ї - те с. | --й х. й йо г і со ни НН ОА м тт ши: 4х 46 плеч 1
МИМО ПОЛОН ПОЛ ПОН кое си ЩІ 142 4 Й. т Щ шини Кежо | « ї
Ї 144 Таб 0 А; к | о ;» М Ша и, " пре арешті т - -. -я г с-ШВй МУ й ! 145 зі 3 Ї або р | р ; ' с. сипгля у» ОА а) 4-(2,3-Диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (б8Змг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з о 3-(5-метил-|(1,2,4|-триазол-1-іл)/упропан-1-олом (40мг), одержуючи
Ге) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(3-(5-метил-1Н-|(1,2,4|-триазол-1-іл)упропокси) хіназолін.
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: о в атмосфері аргону 1,2,4-триазол (13,8г, 200ммоль) додавали до розчину етоксиду
Ге натрію(свіжоприготованому з натрію (4,бг) і етанолу (250мл). Після завершення розчинення додавали по краплях
З-бромпропан-1-ол (18мл, 200ммоль). Суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин і тверду речовину відфільтровували і промивали етанолом. Фільтрат упарювали і залишок очищали дв Колонковою Ххроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (9/1), одержуючи 3-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-1-ол (22,8г, 9096). іФ) ІН ЯМР спектр: (СОСІ»): 2,12 (м, 2Н); 2,6 (ушир.с, 1Н); 3,65 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 8,1 (с, 1Н) ко До розчину 3-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-1-олу (7г, 55мМмМолЬь) у дмМФ (7/Омл) додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (9,1г, бОммоль), потім ДМАР (33бмг, 2,7ммоль), після чого імідазол (4,5г, бо ббммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища, летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між водою і сумішшю етилацетат/простий ефір. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (МоЗО),) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/простий ефір (6/4), одержуючи
З-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан (11,1г, 8496). 65 Мас-спектр-ЕЇ!: 242 МНІ"
ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 0,25 (с, 6Н); 0,9 (с, 9Н); 2,05 (м, 2Н); 3,52 (т, 2Н); 4,25 (т, 2Н); 7,9(с, 1Н); 8,02(с, 1Н)
До розчину 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(1,2,4-триазол-1-іл) пропану (7г, 29ммоль) у ДМФ (10Омл), охолодженому до -702С додавали 2,5М н-бутиллітій (17 4мл) протягом 45 хвилин. Після перемішування протягом 90 хвилин при -702С, додавали йодистий метил (3,бмл, 58ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію. Потім суміш розбавляли простим ефіром і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водяним тіосульфатом натрію, потім насиченим розчином солі, сушили (Мо950;) і упарювали, одержуючи
З-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(5-метил-І1,2,4|-триазол-1-іл)пропан (7,3г, 98965).
Мас-спектр-ЕЇ!: 256 (МНІ"
ТН ЯМР спектр: (СОСІз) 0,25 (с, 6Н); 0,85 (с, 9Н); 2,0 (с, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 3,52 (т, 2Н); 4,15(т,2Н); 7,72(си1Н)
До розчину фториду амонію (10,4г, 28Оммоль) в метанолі (11Омл) додавали розчин
З-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(5-метил-|(1,2,4|-триазол-1-іл)упропан (7,2г, 28ммоль) у метанолі (ЗОмл).
Суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Після охолодження додавали діоксид кремнію (100г) і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок вносили на колонку з діоксидом кремнію 75 і елюювали сумішшю хлористий метилен/етилацетат (1/1), потім хлористий метилен/метанол (9/1), одержуючи 3-(5-метил-|(1,2,4|-триазол-1-іл)-пропан-1-ол (3,65г, 92905).
М5-Е5І: 142 (МНІ" "Н ЯМР спектр: (СОСІ»в) 2,05 (м, 2Н); 2,5 (с, ЗН); 3,62 (т, 2Н); 4,25 (т, 2Н); 7,8 (с, 1Н) в). 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з 20. 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етанолом (З8мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 59), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б-метокси-7-(2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н) с с) 4-(-2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (б8мг, О,2ммоль) приводили у взаємодію з Ге) 2-(1-метилімідазол-2-іл)уетанолом (Збмг), (ЕР 06751112
А1) одержуючи4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(2-(1-метилімідазол-2-іл)етокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 3,2 (т, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,45 (т, 2Н), 6,8 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,15 (с, 1), 7,22 (д, 71), 7,3 (дд, 71Н), 7,55 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,32 с (с, 1Н), 94 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н) с а) 4-2,3-диметиліндол:-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, 0О,2ммоль)піддавали взаємодії з 1-(З-гідроксипропіл)-4-метилпіперазином (45мг), одержуючи б 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)упропокси)хіназолін. со
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15 (25, 6Н), 2,0-2,9 (м, 8Н), 2,32 (с, ЗН), 2,45 (т, 2Н), м 3,95 (с, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
З-бромпропан-1-ол (20мл, 20ммоль) додавали по краплях до розчину 1-метилпіперазину (29мл, 2бммоль) в « дю етанолі (200мл). Додавали карбонат калію (83г, бОммоль) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним - холодильником протягом 20 годин. с Після охолодження, тверду речовину відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок розтирали з простим :з» ефіром, фільтрували й упарювали. Залишок переганяли при приблизно 60-702С під тиском приблизно 0,2мм На, одержуючи 1-(3-гідроксилропіл)-4-метилпіперазин (17г, 53965).
ІН ЯМР спектр: (СОСІв) 1,72 (м, 2Н); 2,3 (с, ЗН); 2,2-2,8 (м, 8Н); 2,6 (т, 2Н); 3,8 (т, 2Н); 5,3 (ушир.с, 1Н) -І е) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (б8мг, О0,2ммоль) приводили у взаємодію з 3-(1,1-діоксотіоморфолін)-1-пропанолом (55мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), і одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(3-(1,1-діоксотіо-морфолін)пропокси)хіназолін. (Те) ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,5 (с, 9Н), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,15 (ушир.с, 4Н), 3,95 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,2 30 (с, 1Н), 8,45 о (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 10,95 (С, 1Н)
Кз У 4--2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (б8мг, О,2ммоль) приводили у взаємодію з 2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)етанолом (4Змг), (ЕР 0359389), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)етокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 3,85 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,7 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,3 (с, о 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н) ко а) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з 2-фуранметанолом (28мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-фурилметокси)хіназолін. 60 Р). 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з 2-М,М-диметилетаноламіном (25мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-(М,М-диметиламіно)етокси)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (АМСОде) 2,15 (с, ЗН), 2,25 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н),9,4(с, 1Н), 10,6 (с, 1Н) 65 ї) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, 0,2ммоль) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил)піролідином (ЗЗмг), одержуючи
4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-(піролідин-1-іл)-етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,65-1,75 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,55-2,65 (м, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,32 (с,
АН), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)
Ї) 4-2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метокси-хіназолін (бЗмг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з монометиловим простим ефіром триетиленгліколю (47мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-(2-(2-метоксиетокси)етокси) етокси)хіназолін.
КК). 4-2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (б8мг, 0,2ммоль) піддавали взаємодії з 70 5,2-диметил-1,3-діоксан-2-етанолом (4бмг), одержуючи 7-(2-(5,5-диметил-1,3-діоксан-2-іл)летокси)-4--2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 0,7 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,1 (с, ЗН), 2,6 (с, ЗН), 3,42 (д, 2Н), 3,57 (д, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 4,7 (т, 1), 7,2 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,0 (дд, 71Н), 8,17 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н) 1). 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін (б8мг, 0,2ммоль) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил) піперидином (37мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,6 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,45 (ушир.с, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н) т) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (б8дмг, 0,2ммоль) піддавали взаємодії з 2-(М-метил-М-(піридазин-4-іл)уаміно)етанолом (44мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-(М-метил-М-(піридазин-4-іл)аміно)етокси) хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 3,95 (т, 2Н), 4,35 (т, СМ 29 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1н), 8,58 о (д, 1Н), 8,9 (д, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 4-бром-3,6-дихлорпіридазину (1,11г, бммоль), ().Спет.бЗос, Регкіп Тгапе. 1, 1974, 696), і 2-(метиламіно)етанолу (0,75г, ТОммоль) в ізопропанолі (1Омл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником с протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли випаровуванням, залишок розподіляли між хлористим метиленом і со водою і водний шар доводили до рН 9 твердим карбонатом калію. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (МазО),) і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок розтирали ме) з простим ефіром, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи с 2-(М-(3,6-дихлорпіридазин-4-іл)-М-метиламіно)етанол (1г, 9090).
Зо Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 2,1(ушир.с, 1Н); 3,09(с, ЗН); 3,71(т, 2Н); 3,93(т, 2Н); 6,8(с, 1Н) -
Мас-спектр - ЕБІ: 221 |ІМНІ"
Суміш 2-(М4-(3, б-дихлорпіридазин-4-іл)-М-метиламіно) етанолу (444мг, 2ммоль) і як каталізатор 1090 паладій-на-вугіллі (15Омг) в етанолі (15мл), метанолі (мл) і водному аміаку (1І5мл) перемішували під тиском « водню в З атмосфери протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і розчинник видаляли з фільтрату - т0 випаровуванням. Залишок розчиняли в хлористому метилені, нерозчинну речовину видаляли фільтруванням і с розчинник видаляли з фільтрату випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією на з» нейтральному оксиді алюмінію, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5, потім 90/10). Очищений продукт розтирали з петролейним ефіром, твердий продукт збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 2-(М-метил-М-(піридазин-4-іл)аміно)етанол (275мг, 9190). -1 15 ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 3,06(с, ЗН); 3,57 (т, 2Н); 3,89(т, 2Н); 6,52(дд, 1Н); 8,48(д, 1Н); 8,54(Д1Н)
Мас-спектр-Е5І 153 ІМНІ (95) п) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з 2-(2-морфолінетокси)етанолом (5Омг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-6-метокси-7-(2-(2-морфолінетокси)етокси)хіназолін. о 20 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,18 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,35-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,5 (м, 2Н), 3,5-3,55 (м,
Кз 4Н), 3,65 (т, 2Н), 3,8-3,85 (м, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 71Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: 2-(2-хлоретокси)етанол (1,25г, 1Оммоль) додавали до суміші морфоліну (2,58г, ЗОммоль) і карбонату калію (5,5г, 4б0ммоль) в ацетонітрилі (ХОмл). Суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом б (Ф) годин і потім перемішували протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища, Нерозчинні
ГІ компоненти видаляли фільтруванням і летючі компоненти видаляли з фільтрату випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5, після чого 90/10 і во потім 80/20), одержуючи 2-(2-морфолінетокси)етанол (бООмг, 3490).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 2,5(ушир.с, 4Н); 2,59(т, 2Н); 3,6-3,85(м, ТОН)
Мас-спектр-(ЕГ): 175ІМІ" о) 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (бЗмг, О,2ммоль) піддавали взаємодії з 3-(2-гідроксіетил) піридином (Збмг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б-метокси-7-(2-(З-піридил) 65 етокси) хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,15 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 44 (т, 2Н), 7,2 (с,
1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 71Н), 7,35 (дд, 71Н), 7,55 (с, 1Н), 7,8 (д, 71Н), 7,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н) р) 4-(2,3-Диметиліндол-5-іламіно)-7-гідрокси-б-метоксихіназолін (б8дмг, 0,2ммоль) піддавали взаємодії з 5о001-(З-гідроксипропіл)піролідин-2-оном (А1мг), одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-іламіно)-б-метокси-7-(3-(2-оксопіролідин-1-іл) пропокси)хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,9-2,05 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,6 (с, ЗН), 3,3-3,45 (м, 4Н), 4,0 (с, ЗН), 4,15 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н). 70 Приклад 146
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному для приклада 121, 4-хлор-6-метокси-7-(З-піролідинопропокси)хіназолін (150мг, 0,47ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з б-гідрокси-2-метиліндолом (8Змг, 0,5бмоль), (Еишиг.).Мей.Спет., 1975, 10, 187), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-б-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (17Омг, 75 85905).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,65-1,8 (м, 4Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,5 (ушир.с, Ш), 2,6 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,27 (т, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н),7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 433 МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 68,3 Н 6,4 М 12,8
СоБНовМА4О» 0,4 НоО Обчислено С 68,3 Н 6,6 М 12,79
Приклад 147
З використанням способу, описаного в прикладі 123, застосовували б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-4-іл)етокси)хіназолін (12Омг, О,28ммоль), одержуючи 7-(2-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (55мг, 4090). Ге
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,15-1,3 (м, 2Н), 1,4-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,8 (м, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 24 (с, о
ЗН), 2,42 (т, 2Н), 2,85 (д, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).
Мас-спектр-Е5І: 491 ІМНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 65,3 Н 7,1 М 10,9 с
СовНза МАО, 1,3 НО Обчислено С 65,4 Н 7,2 М 10,996 со
Приклад 148
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 120 ОК 121 РЕК РР, (о) 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназолін (1бОмг, 0,48ммоль) (отриманий, як описано для вихідної со речовини в прикладі 1) піддавали взаємодії з 1,2-диметил-5-гідроксіндолом (92мг, 0,57моль) (Тегапеагоп 1994, 50, 13433), одержуючи 4-(1,2-диметиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназолін (163мг, ї- 74906).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 2,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,75 (с, ЗН), 4,0 (с.3Н), 4,25 (т, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), « 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н) 70 Мас-спектр-Е5І: 463 (МНІ" 8 с Елементний аналіз Знайдено С 67,2 Н 6,5 М 121 "» СовбНзоМаОу Обчислено С 67,5 Н 6,5 М 12,190 " Приклад 149
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 124, 7-гідрокси-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (2,3г, 7,1бммоль), (отриманий, як описано в прикладі ш- 49) піддавали взаємодії з (М-метил-М-трет-бугоксикарбоніл)етаноламіном (1,51г, 8,бммоль), одержуючи 2) б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-трет-бутоксикарбоніламіно) етокси)-хіназолін (1,93г, 56905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,4 (с, 9Н), 2,4 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 3,65 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,35 (т, ї-о 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,8 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с.1Н). с» 7 Мас-спектр-Е5І: 479 ІМНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 65,0 Н 6,4 М 11,7 ї» СовНзоМа055 Обчислено С 65,3 Н 6,3 М 11,795
Приклад 150
Розчин б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-трет-бутоксикарбоніламіно)етокси)хіназоліну (55Омг, 1,15ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 149) у хлористому метилені (1Омл), що містить ТФУК
ГФ) (12мл) перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища, Після видалення летючих компонентів у вакуумі, залишок розподіляли між хлористим метиленом і гідрокарбонатом натрію. рН водяного о шару доводили до 11 2н гідроксидом натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у 60 вакуумі, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метиламіно)етокси)-хіназолін (3З5бмг, 82905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН), 2,5 (с, ЗН), 2,9 (т, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 379 (МНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 64,6 Н 5,8 М 14,2 65 с4Н2МаОв 0,7 НьО Обчислено С 64,5 Н 6,0 М 14,396
Приклад 151
Суміш б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси) хіназоліну (419мг, ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 70) у ДМФ (бмл), що містить хлорацетонітрил (114мг, 1,5ммоль), карбонат калію (34бмг, 2,5ммоль) і йодид калію (5О0мг, 0О,Зммоль) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш виливали у воду й осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/метанол (98/2 і 95/5). Після видалення розчинника у вакуумі залишок розтирали з простим ефіром, відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 70. 7-«1-ціанометил)піперидин-4-ілметокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (З04мг, 6670).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООБ) 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,05-2,2 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 32 (т, 2), 3,65 (д, 2Н), 4,1 (с, ЗН), 422 (д, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,2 (с, 0,5Н, частичньій обмен), 6,9 (дд, МН), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н)
Мас-спектр-Е5І: 458 ІМНІ"
Елементний аналіз Знайдено С 67,6 Н 6,1 М 15,2
СовіНо7;М5О»з 0,2 НО Обчислено С 67,7 Н 6,0 М 15,296
Приклад 152
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніл-аміно)пропокси) хіназоліну (ЗбОмг, 1,0Оммоль), карбонату калію (215мг, 1,5бммоль) і 5-гідроксіндолу (147мг, 1,1О0ммоль) у ДМФ (8,0мл) перемішували при 1009С протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи метанолом (від 2,5 до 595) у дихлорметані. Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром одержуючи4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніл-аміно) пропокси)хіназолін (77мг, 17905). Ге "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,07 (м, 2Н) 2,78 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,23 (т, о 2Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,41 (м, ЗН), 7,59 (д, 1Н), 8,48 (с.1Н) і 11,17 (сн)
Мас-спектр (Е5І): 457 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 57,5 Н 5,3 М 12,0
Со» Нод4МАО,5 Обчислено С 57,9 Н 5,3 М 12,39 с
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: со
З використанням способу, аналогічного описаному для синтезу вихідної речовини в прикладі 5, 4-(4-бром-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б6-метоксихіназолін одержували аналогічно /Ф3 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метокси-хіназоліну, використовуючи 4-бром-2-фторфенол замість со 4-хлор-2-фторфенолу. 3 Суміш 4-(4-бром-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метокси-хіназоліну (9,64г, 26,4ммоль) і трифенілфосфіну ї- (20,9г, 79,в8ммоль) в дихлорметані (240мл) перемішували в атмосфері азоту при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Додавали 3-(М-трет-бутоксикарбоніл)/пропаноламін (6,26г, 35,8ммоль), потім додавали діетилазодикарбоксилат (12,4мл, 13,7г, 78,7ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. «
Розчинник потім видаляли випаровуванням і залишок поміщали в ацетонітрил (250мл). Розчин до половини первісного обсягу і охолоджували. Отриману кристалічну тверду речовину відфільтровували, промивали т с простим ефіром і сушили, одержуючи "» 4-(4-бром-2-фторфенокси)-7-(3-(М-трет-бутоксикарбоніламіно)пропокси)-б6-метоксихіназолін (10,0г, 73905). " ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,37 (с, 9Н) , 1,94 (т, 2Н), 3,13 (кв, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,21 (т, 2Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,43-7,53 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) і 8,55 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 522 (МН)7 це. Елементний аналіз Знайдено С 52,1 Н 4,7 М 7,9
Га Соз3Но5Ма3ВггО» Обчислено С 52,3 Н 4,9 М 8,090 4-(4-Бром-2-фторфенокси)-7-(3-(М-трет-бутоксикрабониламіно)пропокси)-6-метоксихіназолін (5,46г, і, 10,5ммоль) вміщували в трифтороцтову кислоту (/бмл) і нагрівали при 859 протягом 1,5 годин. Розчин
Ге) 20 залишали охолоджуватися і надлишок трифтороцтової кислоти видаляли випаровуванням. Залишок потім обробляли водним розчином аміаку (0,88), екстрагували дихлорметаном (3 хі5Омл) і фільтрували через їз фазовіддільний папір. Розчинник видаляли випаровуванням, одержуючи 7-(3-амінопропокси)-4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метоксихіназолін (4,42г, 100905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,87 (м, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,26 (т, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) і 8,55 (с, 1Н) (Ф) Мас-спектр (Е5І): 422 (МН)" з Розчин 7-(3-амінопропокси)-4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-хіназоліну (2,71г, б4ммоль) і триетиламіну (1,1мл, О,80г, 7,9ммоль) в дихлорметані (15мл) обробляли розчином метансульфонілхлориду (0,5Змл, 0,79Г, во б, 9ммоль) в дихлорметані (1Омл) і перемішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 18 годин. Потім дихлорметан видаляли випаровуванням і додавали ТГФ (4мл). Отриманий розчин обробляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (до рН 8), перемішували інтенсивно протягом 30 хвилин і осад відфільтровували, промивали водою і сушили, одержуючи 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(М-метилсульфоніламіно)пропокси)хіназолін (2,98г, 9390). 65 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,01 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) і 8,54 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 500/502 (МН)" 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(М-метилсульфоніл-аміно)упропокси) хіназолін (1,0г, 2ммоль) вміщували в ДМФ (1Омл), обробляли гідридом натрію (609о-на дисперсія в мінеральній олії, 0,11г, 2,7ммоль) і перемішували в атмосфері азоту протягом ЗО хвилин. Додавали йодистий метил (0,1бмл, 2,бммоль) і суміш перемішували протягом 18 годин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок поміщали у воду й екстрагували дихлорметаном (ЗхЗОмл). Органічний розчин потім промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо50О),) і упарювали досуху. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи метанолом (від 2,5 до 50) в дихлорметані, одержуючи 70 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси)хіназолін (0,86г, 83905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,06 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,23 (т, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) і 8,54 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 514/516 (МН)" 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(М-метил-М-метил-сульфоніламіно) пропокси)хіназолін (4,7Ог, 75 З, ммоль) розчиняли в 2н водному розчині соляної кислоти (85мл) і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження розчин обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (до рН 8) і інтенсивно перемішували протягом ЗО хвилин. Отриманий осад відфільтровували і сушили. Осад на фільтрі потім поміщали у виді суспензії в ацетоні, фільтрували, промивали діетиловим ефіром і сушили, одержуючи б-метокси-7-(3-("М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси)хіназолін-4-он (3,23м, 88965).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,02 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН), 3,22 (т, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,13 (т, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н) і 12,02 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 342 (МН)" б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси)-хіназолін-4-он (2,24г, б, бммоль) поміщали в «М хлористий тіоніл (25мл) і обробляли ДМФ (5 крапель). Отриманий розчин потім нагрівали при кипінні зі о зворотним холодильником протягом 71 години з наступним охолодженням до температури навколишнього середовища, Надлишок хлористого тіонілу видаляли випаровуванням з наступним азеотропним відгоном з толуолом (3х). Залишок підлужували насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію (до рН 8) і двічі екстрагували етилацетатом. Органічний розчин промивали водою, насиченим розчином соли, сушили (МаЗО)) с і упарювали досуха, одержуючи 4-хлор-б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)-пропокси)хіназолін с (1,90г, 8096). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,08 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,26 (т, Ме) 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н) і 8,86 (с, 1Н) со
Мас-спектр (Е5БІ): З6О(СМН)"
Зо Приклад 153 о
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси) хіназоліну (ЗбОмг, 1,0О0ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 152), карбонату калію (215мг, 1,5бммоль) і 5-гідрокси-2-метиліндолу (162мг, 1,1О0ммоль) у ДМФ (8,0мл) перемішували при 10092 протягом 5 годин і « залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням і 40 залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи метанолом (від 2,5 до 5965) в в с дихлорметані. Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату, відфільтровували і промивали "з діетиловим ефіром, одержуючи " б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніл-аміно)пропокси) хіназолін (16бмг, 3590). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,06 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 3,96 (с,
ЗН), 4,21 (т, 2Н), 6,11 (ушир.с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,30 (д, 71Н), 7,35 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), - 8,46 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н) (95) Мас-спектр (ЕБІ): 471 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 58,3 Н 5,6 М 11,7 шо СозНовєМаО55 Обчислено С 58,7 Н 5,6 М 11,9965
ОО 20 Приклад 154
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси) хіназоліну (15Омг, 0,42ммоль) ї» (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 152), карбонату калію (9Омг, 0О,бЗммоль) і 7-гідроксихіноліну (б7мг, 0,4бммоль) у ДМФ (5,0мл) перемішували при 1002 протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням і залишок 59 поміщали в 2н водний розчин гідроксиду натрію. Осад відфільтровували, сушили, поміщали в дихлорметан і
ГФ) розчин фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат потім упарювали досуха. Отриману тверду речовину 7 перекристалізовували з ацетонітрилу, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержуючи б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)-пропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (122мг, 63905). во "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,09 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 3,26 (т, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 4,26 (т, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н) і 8,93 (дд, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 469 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С58,6Н5,1М11,9 в5 СозНо4МаО55 Обчислено С 59,0 Н 5,2 М 12,095
Приклад 155
Суміш 4-хлор-6б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніл-аміно)пропокси) хіназоліну (15Омг, 0,42ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 152), карбонату калію (9Омг, 0О,бЗммоль) і 7-гідрокси-4-метилхіноліну (71мг, 0,4бммоль)Спет. Вегісп. 1967, 100, 2077) у ДМФ (5,Омл) перемішували при 10022 протягом 2 годині залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинник,
ДМФ, видаляли випаровуванням і залишок поміщали в 2н водний розчин гідроксиду натрію. Осад відфільтровували, сушили, поміщали в дихлорметан і потім фільтруваличерез фазовіддільний папір. Розчин потім упарювали досуха. Отриману тверду речовину перекристалізовували з ацетонітрилу, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержуючи 70. 8-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)-пропокси)-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)хіназолін (84мг, 42905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,09 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,98 (с,
ЗН), 425 (т, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,61 (дд, 7ТН), 7,63 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н) і 8,76 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 483 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 59,1 Н 5,3 М 11,5
С24НовєМаО55 Обчислено С 59,1 Н 5,0 М 12,095
Приклад 156
Суміш (К,5)-4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)хіназоліну (ЗОмг, 0,28ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 7), карбонату калію (бОмг, 0,44ммоль) і 7-гідрокси-4-трифторметилхіноліну (б5мг, 0,З3їммоль) (отриманого, як зазначено в ОКг.Кпіт.2п. (Кивгв8. Ед), Мої. 59, Мо. 4, рр. 408-411, 1993) у ДМФ (2мл) перемішували при 10092 протягом б годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник, ДМФ, видаляли випаровуванням, залишок поміщали в суміш метанол/дихлорметан (1/1) і попередньо адсорбували на діоксиді кремнію. Сиру суміш очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю «М дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (95/5/1) і продукт перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи (5) (К,5)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(4--рифторметил-хінолін-7-ілокси)хіназолін (58мг, 42965). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, 1002) 1,24 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,64 (дт, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 4,18 (д, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 10 8,59 (с, 1Н) і 9,16(д, 1Н) с
Мас-спектр (Е5І): 499 (МН)" со
Елементний аналіз Знайдено С 62,2 Н 5,1 М 11,0
СовНо5МАЕзО»з Обчислено С 62,6 Н 5,1 М 11,296 ме)
Приклад 157 со
Суміш (К,5)-4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)хіназоліну (15О0мг, О,4бммоль) (отриманого,
Зо як описано для вихідної речовини в прикладі 7), карбонату калію (1Обмг, 0,77ммоль) і -
З-фтор-7-гідроксихіноліну (119мг, 0,7Зммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при 1002С протягом 2 годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням і залишок обробляли 1,0н водяним розчином гідроксиду натрію (ЗОмл), потім залишали перемішуватися протягом «
ЗО хвилин. Сиру тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані і фільтрували через фазовіддільний папір. Розчинник видаляли випаровуванням і но) с твердий залишок перекристалізовували Кк! ацетонітрилу, одержуючи "» (К,5)-4-(3З-фторхінолін-7-ілокси)-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)хіназолін (8Змг, 4090). " "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,11 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 1,84 (м, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 2,15 (с,
ЗН), 2,62 (д, 1Н), 2,83 (д, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 4,08 (д, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,97 - 9 (д, 1Н), 810 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,54 (с, 1Н) і 8,97 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 449. (МН)"
ОО Елементний аналіз Знайдено С 66,2 Н 5,6 М 12,3
СоБНоБМАБО» 0,2 НО Обчислено С 66,4 Н 5, 7 М 12496 ї-о Вихідну речовину, З-фтор-7-гідроксихінолін, одержували в такий спосіб: (4) 50 З-фтор-7-метоксихинол-2(Н)-он (З0Омг, 1,55ммоль) (отриманий, як описано в Теїгапедгоп, Мої. 52, Мо. 9, рр. 3223-3228, 1996) розчиняли в хлористому тіонілі (Змл), обробляли ДМФ (1 крапля) і нагрівали при кипінні їз зі зворотним холодильником протягом 1 години. Надлишок хлористого тіонілу видаляли випаровуванням і залишок піддавали азеотропному відгону з толуолом (Зх). Залишок підлужували до рН 8 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували етилацетатом (З3х20Омл). Органічний розчин промивали водою і насиченим розчином солі, потім сушили (Ма50,) і упарювали досуха, одержуючи
ГФ) 2-хлор-3-фтор-7-метоксихінолін (32Омг, 97905). г "ІН ЯМЕ спектр: (СОСІ») 3,95(с, ЗН), 7,25 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н) і 7,78 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 212 (МН)7 во Суміш 2-хлор-3-фтор-7-метоксихіноліну (З1Омг, 1,47ммоль), триетиламіну (З1Омг, О,4мл, З,07ммоль) і 10905 паладію на активованому вугіллі (5Омг) в сухому етанолі (мл) перемішували в атмосфері газоподібного водню при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Потім суміш фільтрували через целіт. Целіт промивали метанолом і розчинник видаляли випаровуванням з об'єднаних фільтратів. Сиру речовину очищали хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 1090-ним етилацетатом в ізогексані, одержуючи 65 З-фтор-7-метоксихінолін (13Омг, 54965). "ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 3,96 (с, ЗН), 7,24 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н)і8,76(д, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 178 (МН)
З-фтор-7-метоксихінолін (13Омг, 0,74ммоль) поміщали в дихлорметан (2мл) в атмосфері азоту й обробляли трибромистим бором (4мл 1,0М розчину в дихлорметані). Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища з наступним гасінням реакції за допомогою повільного додавання надлишку метанолу. Розчин перемішували додатково протягом 2 годин і упарювали досуха, одержуючи
З-фтор-7-гідроксихінолін, що використовували без додаткового очищення.
Мас-спектр (Е5І): 164 (МНІ"
Приклад 158 70 Суміш (Кк, З)-4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)хіназоліну (24Омг, О,75ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 7), карбонату калію (1бОмг, 1,1бммоль) і
З-фтор-7-гідрокси-2-метилхіноліну (150мг, О,85ммоль) у ДМФ (бмл) перемішували при 1002С протягом 5 годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням, залишок потім обробляли водою і 1,0н водяним розчином гідроксиду натрію (ЗОмл), залишаючи 75 потім перемішуватися протягом 30 хвилин. Сиру тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою.
Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані і фільтрували через фазовіддільний папір. Розчинник видаляли випаровуванням, одержуючи твердий залишок, що перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи 4-(3-фтор-2-метилхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-З-іл)метокси)хіназолін (71мг, 21905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,11 (м, 1Н), 1,68 (м, 5Н), 2,10 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,64 (м, 4Н), 2,87 (д, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,09 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н) і 8,53 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 463 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,4 Н 6,1 М 11,8
СовіНо7;МАБОз. 0,4 НО Обчислено С 66,5 Н 6,0 М 11,9960 Ге
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: о 2-Хлор-3-фтор-7-метоксихінолін (210мг, Тммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 157) у безводному ТГФ (мл) додавали до суміші броміду міді(І) (57Омг, 4,0ммоль) і метилмагнійброміду (3,0М розчин в діетиловому ефірі, 2,7мл, вммоль) у безводному ТГФ (20мл) при -782С. Суміш перемішували протягом 1 години при -782С, залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і потім перемішували се додатково протягом 18 годин. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і 5н водний розчин гідроксиду со натрію (рН 12) і продукт екстрагували етилацетатом (3х). Органічний розчин промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (МазО),) і упарювали досуха, одержуючи З-фтор-7-метокси-2-метилхінолін (0,17м, 9195). (о) "Н ЯМР спектр: (СОСІ»в) 2,70 (д, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 7,17 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н) і 7,61 (м, 2Н) со
Мас-спектр (ЕБІ): 192 (МН)"
Зо З-Фтор-7-метокси-2-метилхінолін (0,16г, 0,65ммоль) поміщали в дихлорметан (4мл) в атмосфері азоту й - обробляли розчином трибромистого бора (4мл 1,0М розчину в дихлорметані, 4,0ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища з наступним повільним додаванням надлишку метанолу. Розчин перемішували додатково протягом 2 годин і потім упарювали досуха, « одержуючи З3-фтор-7-гідрокси-2-метилхінолін, що використовували без додаткового очищення. 50 Мас-спектр (ЕБІ): 178 (МН)" З с Приклад 159 "» Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназоліну (40Омг, 1,19ммоль) (отриманого, як описано для " вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (255мг, 1,84ммоль) і 7-гідроксихіноліну (180мг, 1,32ммоль) у ДМФ (1Омл) перемішували при 10023 протягом 4 годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Отриману суміш обробляли 1,0н водяним розчином гідроксиду натрію (ЗОмл) і
Ше залишали перемішуватися протягом 1 години. Сиру тверду речовину збирали фільтруванням і промивали г) водою. Отриману тверду речовину розчиняли в дихлорметані і фільтрували через фазовіддільний папір.
Розчинник видаляли випаровуванням одержуючи твердий залишок, що перекристалізовували з ацетонітрилу, ее, одержуючи б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (0,27г, 52905). (4) 50 ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,37 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,98 (с,
ЗН), 4,23 (т, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,54 їз (с, 1Н) і 8,91 (дд, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 445 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 70,9 Н 6,3 М 12,7 59 СовНовМаОз Обчислено С 70,3 Н 6,3 М 12,696
ГФ) Приклад 160 т Суміш 4-хлор-6б-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніл-аміно)пропокси) хіназоліну (ЗбОмг, 1,0О0ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 152), карбонату калію (215мг, 1,5бммоль) і 2,3-диметил-5-гідроксііндолу (177мг, 1,10ммоль), (Агсй. Рпагт., 1972, 305, 159), у ДМФ (8,Омл) перемішували 60 при 1002С протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи метанолом (2,595) в дихлорметані Отриману тверду речовину перекристалізовували із суміші трет-бутилметиловий ефір/ацетонітрил, фільтрували і промивали діетиловим ефіром, одержуючи 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси)хіназолін (201мг, 42905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,07 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 3,25 (т,
2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,23 (т, 2Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) і 11,17 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 485 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 59,5 Н 5,8 М 11,4
С24НовМаО55 Обчислено С 59,5 Н 5,8 М 11,695
Приклад 161
Суміш /7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (322мг, 1,00ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49), карбонат калію (414мг, З, 0Оммоль) і епібромгідрин (274мг, 2,00ммоль) у ДМФ (7,Омл) /о перемішували при 609С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням і залишок поміщали в дихлорметан (1Омл). Аліквоту (бмл) даного розчину обробляли морфоліном (48мкл, О,бммоль) і перемішували протягом 24годин при температурі навколишнього середовища, Розчинник видаляли випаровуванням, обробляли водою й інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин. Осад відфільтровували, промивали водою і сушили. Отриману тверду 75 речовину перемішували у виді суспензії в ацетоні, відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили, одержуючи 7-(2-гідрокси-3-морфолінпропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (127мг, 27905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,38 (с, ЗН), 2,45 (м, 6Н), 3,57 (т, 4Н), 3,95 (с, ЗН), 4,03-4,14 (м, 2Н), 4,23 (м, 7Н), 4, 95 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 465 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 62,7 Н 5,9 М 11,5
СоБНовМАаО» 0,7Н20О Обчислено С 62,9 Н 6,2 М 11,795
Приклад 162 Ге
Суміш 7-(2,3-епоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну (10Омг, 0,27ммоль) і о піперидину (/Умкл, О0,бммоль) у ДМФ (4мл) нагрівали при 7092 протягом 24 годин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок перекристалізовували з ацетонітрилу. Тверду речовину відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили, одержуючи 7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (8Омг, 65905). с "ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,35 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 2,39 (м, 9Н), 3,96 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,21 (дд, со 1Н), 4,86 (ушир.с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н) (2)
Мас-спектр (ЕБІ): 464 (МН)" с
Елементний аналіз Знайдено С 66,2 Н 6,4 М 11,9
СовНзоМаОу Обчислено С 66,5 Н 6,6 М 11,990 о
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш /7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (1,89г, 5,90ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49), карбонату калію (2,43г, 17,бммоль) і епібромгідрину (1,61г, 11,7ммоль) у ДМФ (40мл) « перемішували при б0оС протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, Нерозчинну неорганічну речовину видаляли фільтруванням і розчинник видаляли випаровуванням. З с Залишок розтирали з діетиловим ефіром, відфільтровували, промивали додатково діетиловим ефіром і сушили, "» одержуючи 7-(2,3-епоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (1,97г, 89905). " ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,38 (с, ЗН), 2,76 (м, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,43 (м,1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,04 (м, 1Н), 4,57 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) і 10,92 (с, 1Н) - 395 Мас-спектр (ЕВ): 378 (МН)!
Приклад 163 оз Суміш 7-(2,3-епоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназоліну (10Омг, 0,27ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 162) і піролідину (б/мкл, О,дммоль) у ДМФ (4мл) о нагрівали при 702С протягом 24 годин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок очищали колонковою (4) 50 хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (100/8/1).
Відповідні фракції упарювали досуха, потім залишок обробляли невеликою кількістю дихлорметану і сушили у їз високому вакуумі, одержуючи 7-(2-гідрокси-З-піролідин-1-ілпропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (44мг, 3790) у виді білої спіненої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,69 (ушир.с, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,50 (м, 6Н), 3,97 (с, ЗН), 4,07 (м, 2Н), 4,21 (Ф) (дд, 1Н), 4,96 (ушир.с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,56 (с,
ГФ 1Н), 8,46 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 45О (МН)" во Елементний аналіз Знайдено С 65,5 Н 6,3 М 11,8
СоБНовМ4О4.0,4Н20О Обчислено С 65,9 Н 6,4 М 12,396
Приклад 164
Суміш 7-(2,3-епоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназоліну (10Омг, 0,27ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 162) і діетиламіну (1ООмкл, О,дммоль) у ДМФ (4мл) б нагрівали при 702С протягом 24 годин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (100/8/1).
Відповідні фракції упарювали досуха, потім залишок обробляли невеликою кількістю дихлорметану і сушили у високому вакуумі, одержуючи 7-3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін, (55мг, 4695) у виді білої спіненої речовини.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 0,96 (т, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,52 (м, 6Н), 3,96 (с, ЗН), 3,97 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 452 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,2 Н 6,7 М 124
СовНзоМаОу Обчислено С 66,6 Н 6,7 М 12490
Приклад 165
Суміш 7-(2,3-епоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназоліну (10Омг, 0,27ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 162) і М-метилпіперазину (200мкл, 1,8ммоль) у ДМФ 75 (ймл) нагрівали при 709Сб протягом 24 годин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок перекристалізовували з ацетонітрилу. Тверду речовину відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили, одержуючи 7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (41мг, 32905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,11 (с, ЗН), 2,29 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 2,47 (м, 6Н), 3,96 (с, ЗН), 4,07 (м, 20 2Н), 420 (дд, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕЗБІ): 479 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 64,4 Н 6,5 М 144
СовіНзіМ5О». 0,3 НО Обчислено С 64,7 Н 6,6 М 14,590 с 25 Приклад 166 о
Суміш 7-(2,3-епоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназоліну (10Омг, 0,27ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 162) і ізопропіламіну (1ООмкл, О,дммоль) у ДМФ (4мл) нагрівали при 702С протягом 24 годин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (100/8/1), СМ 30 одержуючи 7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)-пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (18мг, 16905). со
ПН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,00 (д, 6Н), 2,40 (с, ЗН), 2,56 -2,78 (м, ЗН), 3,97 (м, 4Н), 4,07-4,28 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,22 - 7,33 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н) б»
Мас-спектр (Е5І): 437 (МН)" со
Приклад 167 35 Суміш 4-хлор-б6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (168мг, О,5ммоль) (отриманого, як описано для - вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (27бмг, 2,0ммоль) і 5-гідрокси-б6-трифторметиліндолу (110Омг,
О,5бммоль) і ДМА (4,0мл) перемішували при 959 протягом 1,5 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. «
Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю З 50 дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (89/10/1), одержуючи частково очищену олію. Дану олію додатково с очищали високоефективною колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з октадецилсилановою зверненою
Із» фазою, елююючи сумішшю ацетонітрил/вода/ трифтороцтова кислота (60/39,8/0,2), одержуючи олію, що розчиняли в дихлорметані і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Дихлорметановий шар упарювали, одержуючи б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-('б--рифторметиліндол-ілоксхіназолін (б2мг, 2590). їх "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,45 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,13 (м, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 2,56 (м, 2Н), 4,04 (с, (95) ЗН), 4,27 (т, 2Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н) і 8,60 (м, 2Н) со Мас-спектр (ЕБІ): 501 (МН) 7
Елементний аналіз Знайдено С 62,0 Н 5,6 М 10,6 се 70 СовНотЕзМаОз.0,35 НО Обчислено С 61,6 Н 5,5 М 11,096 "з Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Гідрид натрію (1,8г, 6095-на дисперсія в олії, 45ммоль) додавали порціями до розчину, що перемішується, бензилового спирту (10,8г, 100ммоль) у ДМА (100мл) при інтенсивному перемішуванні в атмосфері азоту при температурі навколишнього середовища. Після нагрівання до 452 протягом ЗО хвилин суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали її по краплях до розчину, що перемішується,
ГФ) 2-хлор-5-нітро-трифторметилбензолу (11,3г, Збммоль) у ДМА (ЗОмл), підтримуючи температуру нижче 1096.
ГІ Суміш перемішували при 252С протягом 1 години, потім підкисляли оцтовою кислотою й упарювали одержуючи, жовту тверду речовину. Залишок розчиняли в дихлорметані, промивали водою, потім сушили (Моз0о )) і бр упарювали. Залишок суспендували в суміші гексану (УОмл) і діетилового ефіру (1Омл) і отриману тверду речовину відфільтровували, одержуючи 2-бензилокси-5-нітро-трифторметилбензол (6,6бг, 49905). "Н ЯМР спектр; (СОСІ») 5,33 (с, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,31-7,43 (м, 5Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,52 (дн) трет-бутоксид калію (3,94г, 35,4ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (15мл) і додавали до нього протягом 30 хвилин, підтримуючи температуру нижче -159С, суміш 2-бензилокси-5-нітро-трифторметилбензолу (3,5г, 65 16,1ммоль) і 4-хлорфенілацетонітрилу (2,96г, 17,7/ммоль) у ДМФ (20мл). Суміш перемішували при -1026 протягом 1 години, потім виливали в 1М соляну кислоту (15Омл) і екстрагували продукт дихлорметаном
(2х10Омл). Органічні екстракти сушили (МаЗО)) і очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/гексан (1/1), одержуючи 5-бензилокси-2-нітро-4-«(трифторметил)фенілацетонітрил (5,2г, 7790). "Н ЯМР спектр: (СОСІ») 4,30 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 5Н) і 8,51 (с1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 335 (М-Н)- 5-бензилокси-2-нітро-4--трифторметил)фенілацетонітрил (2,22г, 6,бммоль) розчиняли в етанолі (45мл), воді (бБмл) і оцтовій кислоті (0,32мл), потім гідрували над 1095 паладєм-на-вугіллі під тиском у 1 атмосферу протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали, одержуючи 70. 5-гідрокси-б6-трифторметиліндол (1,12г, 8496).
ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 4,48 (с, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,57 (с, 1Н) і 8,20 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 200 (М-Н)-
Приклад 168
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (200мг, О,бммоль) (отриманого, як описано для 75 вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (248мг, 18ммоль) і 5-гідрокси-б-метоксіндолу (127мгГг, 0,78ммоль) у ДМА (4,О0мл) перемішували при 959С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (89/10/1) і отриману олію розтирали з діетиловим ефіром, одержуючи 4-(6-метоксиіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (10бмг, 3890). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,38 (м, 2Н), 1,47 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 2,40 (м, 2Н), 3,66 (ЗН, с), 3,97 (с, ЗН), 4,28 (т, 2Н), 6,35 (ушир.с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,24 (Т, 1), 20 7,34 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н) і 8,41 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 463 (МН)" сч
Елементний аналіз Знайдено С 65,2 Н 6,8 М 11,2 о
СовНзоМАО, 1,0 НоО 0,3 діетиловий ефір
Обчислено С 64,9 Н 7,0 М 11,195 5-гідрокси-б6-метоксиіндол, що являє собою вихідну речовину, одержували в такий спосіб: 5-Бензилокси-б-метоксіндол (253мг, 1,0.ммоль) гідрували при тиску 1 атмосфера в метанолі (1Омл) з с використанням 1096 паладію-на-вугіллі (ХОмг) протягом 2 годин при 25 С. Каталізатор відфільтровували і с фільтрат упарювали, одержуючи 5-гідрокси-б6-метоксиліндол (141мг, 87905).
ПН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 3,92 (с, ЗН), 5,40 (с, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,07 (м, 1), 7,13 Ф (с,1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н) со
Мас-спектр (ЕІ): 162 (М-Н).
Зо Приклад 150 ) і ) -
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (200мг, 0,595ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (411мг, 2,98ммоль) і 4-гідроксіндолу (10Змг, 0,774ммоль) у ДМА (2,О0мл) перемішували при 859С протягом З годин і залишали охолоджуватися до « 20 температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали, одержуючи з твердий залишок. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при градієнтному с елююванні з використанням дихлорметану, що містить 095, 295, 495, 1090 насиченого аміаком метанолу, :з» одержуючи 4-(індол-4-ілокси)-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (131мг, 5190). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,39 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,98 (т, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 3,98 (с,
ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,10 (т, 1), 6,90 (д, 1Н), 7,15 (т, 71Н), 7,30 (т, 71Н), 7,35 (д, 71Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 -І (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 11,29 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 433 (МН)" о Т.пл. 80-822С
Ге) Приклад 170
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (200мг, 0,595ммоль) (отриманого, як описано о для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (411мг, 2,98ммоль) і З-гідроксикарбазолу (142мг,
Ге 0,774ммоль) у ДМА (2,О0мл) перемішували при 859 протягом З годин, потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали, одержуючи твердий залишок. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при градієнтному елююванні з використанням дихлорметану, що містить 090, 290, 490, 1090 насиченого аміаком метанолу, одержуючи 4-(9Н-карбазол-3-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (212мг, 74905). о "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,39 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 2,35 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,25 (т, іме) 2Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,935 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н) і 11,33 (с, 1Н) бо Мас-спектр (ЕБІ) : 483 (МН)"
Приклад 171
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (84мг, О,24ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (162мг, 1,18ммоль) і етил 7-хлор-5-гідроксиіндол-2-карбоксилату (62мг, 0,2бммоль) у ДМА (2,0мл) перемішували при 1002 протягом 2 65 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання дихлорметаном, що містить 2,595, 5906, 1090 метанолу, потім дихлорметаном з 290 аміаку, одержуючи 4-(7-хлор-2-(етоксикарбоніл)індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (7вмг, 63965). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,30 (т, ЗН), 1,40 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н) , 1,98 (т, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) і 12,60 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 539 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 61,2 Н 5,9 М 10,3
СовНіз4СІМАаО» 0,5 НоО Обчислено С 61,4 Н 5,9 М 10,296 70 Вихідну речовину одержували в такий спосіб: 2-Хлор-4-метоксіанілін (2,719г, 14ммоль) додавали до 8,0М водної соляної кислоти (1бмл) і суспензію охолоджували до -592С. Нітрит натрію (1,063г, 15,4ммоль) додавали у виді розчину у воді (Змл). Після додавання рН доводили до рН 4-5, додаючи ацетат натрію. В окремій колбі етил-о-етил ацетоацетат (2,18мл, 15,4моль) в етанолі (1Бмл) при -595 обробляли гідроксидом калію (86б4мг, 15,4ммоль) у воді (Змл), а потім 75 льодом (4г). Спочатку отриману сіль діазонію потім швидко додавали до другого розчину і перемішували при -592С; протягом 4 годин, залишаючи потім нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі.
Суміш екстрагували етилацетатом (Зх10Омл) і органічні розчини сушили (Ма5О)), фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи жовтогарячу олію. Дану олію розчиняли в етанолі (З5мл) і колбу обладнували зворотним холодильником. Потім додавали по краплях концентровану сірчану кислоту (З5мл), що приводило до кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником без зовнішнього нагрівання. Розчин перемішували протягом 1 години, потім розчинник видаляли випаровуванням. Залишок поміщали у воду, потім екстрагували етилацетатом (Зх10Омл). Органічний розчин промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (Ма5о л), фільтрували й упарювали, одержуючи коричневу олію. Сиру олію очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном і одержуючи етил 7-хлор-5-метоксиіндол-2-карбоксилат (125мгГ, 4965). с
ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,40 (т, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 4,40 (кв, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (с, (о) 1Н) ї 9,1Ф(с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 254 (МН)"
До розчину етил 7-хлор-5-метоксіїндол-2-карбоксилату (82мг, 0,323ммоль) у дихлорметані (бмл) при -789С сч зр додавали трибромистий бор (1,07мл 1,0М розчину в ДХМ, 1,07ммоль) і реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин, а потім залишали нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. і)
Обережно додавали воду і рН доводили до рН 6-7, додаючи 2М гідроксид натрію. Суміш екстрагували б етилацетатом (2х5Омл) і органічний розчин промивали насиченим водяним розчином соли, сушили (Мазо у), фільтрували й упарювали, одержуючи етил 7-хлор-5-гідроксіндол-2-карбоксилат (55мг, 71905) у виді жовтогарячої о твердої речовини. ї-
ТН ЯМР спектр: (ДМСОсв) 1,38 (т, ЗН), 4,35 (кв, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 9,80 (с1Н) і 11,80 (с1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 238 (МН) «
Приклад 172
Суміш 7-бензилокси-4-хлор-б6-метоксихіназоліну (1,5г, 4,99ммоль), (отриманого, як описано для вихідної 8 с речовини в прикладі 1), карбонату калію (2,07г, 15ммоль) і 2,3-диметил-5-гідроксіїндолу (1,21г, 7,5ммоль), ц (Агсп. РІагт., 1972, 305, 159), у ДМФ (7/бмл) перемішували при 10092 протягом 2 годин і залишали ,» охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Твердий залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 2,590-ним метанолом у дихлорметані, одержуючи 7-бензилокси-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін. (976бмг, -І 46905). сю ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 2,10 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 5,30 (с, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,40 (м, 6Н), 7,60 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) і 10,74 (с, 1Н) се) Мас-спектр (Е5І): 426 (МН)7 сю 50 Приклад 173
Суміш 7-бензилокси-4-(-2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (912мг, 2,14ммоль) (отриманого, як
Ко) описано в прикладі 172), ди-трет-бутилдикарбонату (1,871г, 8,5бммоль) і 4-диметиламінопіридину (7Омг, мл.) в ацетонітрилі (4О0мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник потім упарювали і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали двічі 2н соляною кислотою і потім насиченим водяним розчином солі. Потім органічний шар сушили (Мо5О )), фільтрували й упарювали, о одержуючи 7-бензилокси-4-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (1,108г, 9995) у виді жовтої твердої речовини. о "ЯН ЯМР спектр: (СОСІ5) 1,70 (с, 9Н), 2,08 (с, ЗН) , 2,50 (с, ЗН), 4,10 (с, ЗН), 5,35 (с, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 7,60 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н) і 8,60 (с, 1Н) бо Мас-спектр (Е5І): 526 (МН)"
Приклад 174
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназоліну (225мг, 0,67ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), карбонату калію (10бмг, 0,77ммоль) і 2-гідроксихіноліну (111мг, 0,7бммоль) у
ДМФ (7,5мл) перемішували при 1009 протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури бо» навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли їн водяним розчином гідроксиду натрію (4Омл) і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Реакційну суміш З рази екстрагували етилацетатом і екстракти промивали водою і насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок очищали
Колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (95/5), одержуючи тверду речовину, що розтирали з простим ефіром, відфільтровували і сушили, одержуючи б-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)-4-(хінолін-2-ілокси)-хіназолін (ЗЗмг, 1190). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (м, 2Н), 2,38 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 3,98 (с, ЗН), 4,26 (т, 2Н), 7,41 (с, 1), 7,52 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,78 (м, 71Н), 7,88 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,56 70. (д, 1Н) і 8,57 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 447 (М)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,8 Н 5,9 М 12,4
СоБНовМА4О, 0,2 Н2О Обчислено С 66,7 Н 5,9 М 12496
Приклад 175
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-морфолінпропокси)хіназоліну (225мг, 0,6б7ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), карбонату калію (10бмг, 0,77ммоль) і 5-гідроксихіноліну (111мг, 0,77ммоль) у
ДМФ (7,5мл) перемішували при 1009 протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли 1,0н водним розчином гідроксиду натрію (4Омл) і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Отриманий осад відфільтровували, промивали водою і сушили на повітрі короткий час. Вологу тверду речовину розчиняли в дихлорметані, фільтрували через фазовіддільний папір і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили, одержуючи б-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)-4-(хінолін-5-ілокси)-хіназолін (178мг, 59965). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (м, 2Н) , 2,39 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 4,01 (с, ЗН), 428 (т,,..Ц С 2Н), 7,42, (с, 1Н), 7,50 (м, 7Н), 7,59 (д, 1Н), 7,74 (С, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,20 (м, тн), 8,44 (5) (с, 1Н) і 8,96 (м, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 447 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,2 Н 5,7 М 124
СоБНовНАО, 0,4 НО Обчислено С 66,2 Н 6,0 М 124965 с
Приклад 176 с
Суміш 4-хлор-6б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)хіназоліну (200мг, 0,57 ммоль), карбонату калію (106 мг, 0,77 ммоль) і 7-гідроксихіноліну (111мг, 0,7бммоль) у ДМФ (7мл) перемішували при 10067 (З протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш со обробляли 1,0н водяним розчином гідроксиду натрію (40мл) і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Реакційну суміш 4 рази екстрагували етилацетатом і в. органічні екстракти промивали водою і насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок розтирали в суміші простий ефір/ізогексан, фільтрували і сушили, одержуючи б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін « (102мг, 3996). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,96 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,35 (м, 8Н), 2,46 (т, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 4,24 (т, в с 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,54 » (с, 1Н) і 8,92 (м, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 460 (МН)7
Елементний аналіз Знайдено С 67,28 6,2 М 15,0
СовНооМ5Оз 0,3 НО Обчислено С 67,2 Н 6,4 М 15,196 - Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Га Розчин 1-(3-гідроксипропіл)-4-метилпіперазину (2,4г, 15ммоль), (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 133), в дихлорметані (бОмл) обробляли триетиламіном (4,бмл, ЗЗммоль) і і, п-толуолсульфонілхлоридом (3,2г, 1/ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища 2) 20 протягом 2 годин. Розчин промивали насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію, потім водою і фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи г» 3-(4-метил-піперазин-1-іл)упропіл-4-толуолсульфонат у виді олії, що кристалізувалася при стоянні (З,7г, 7890).
Мас-спектр (Е5І): 313 (МН)7
Суміш 2-аміно-4-бензилокси-5-метоксибензаміду (), Мед. Спет., 1977, мо! 20, 146-149, Південь, 0,04моль) і 22 реагенту Голда (7,4г, О,О0бмоль) в діоксані (100мл) перемішували і нагрівали при кипінні зі зворотним
ГФ) холодильником протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали ацетат натрію (3,02г, 0,037моль) і оцтову кислоту (1,6бмл, 0,029моль) і нагрівали суміш додатково протягом З годин. Реакційну суміш упарювали, ді додавали до залишку воду, тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили. Перекристалізація з оцтової кислоти давала 7-бензилокси-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (8,7г, 84965). 60 Суміш 7-бензилокси-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (2,82г, 0,0тмоль), хлористого тіонілу (4Омл) і
ДМФ (0,28мл) перемішували і нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш упарювали і піддавали азеотропному відгону Кк! толуолом, одержуючи гідрохлорид 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназоліну (3,45Гг). 4-хлор-2-фтор-фенол (264мг, 1,8ммоль) додавали до розчину гідрохлориду бо 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназоліну (50бмг, 1,5ммоль) у піридині (мл) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Розчинник видаляли випаровуванням і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 0,1М НСЇ, водою і насиченим розчином солі, сушили (Мао50,) і розчинник видаляли випаровуванням. Твердий залишок розтирали з петролейним ефіром і сирий продукт збирали фільтруванням і очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/простий ефір (9/1), одержуючи 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихіназолін (474мг, 7790) у виді кремової твердої речовини.
Т.пл. 179-1802С "ІН ЯМР спектр: (ДМСОа) 3,99 (с, ЗН); 5,36 (с, 2Н); 7,35-7,5 (м, 4Н); 7,55-7,65 (м, 5Н);7,72(д, 1Н);8,6(с, 1Н)
Мас-спектр-Е51:411 ІМНІ
Елементний аналіз: Знайдено С 63,38 Н 4,07 М 6,78
Со2НівСІЄМ2О3З 0,06Н2О 0.05СНьСІЬ
Обчислено С 63,64 Н 3,93 М 6,7390
Розчин 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6б-метокси-хіназоліну (451мг, 1,їммоль) у ТФУК (4,5мл) 75 нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш розбавляли толуолом і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок розтирали з хлористим метиленом, збирали фільтруванням, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метокси-хіназолін (32Омг, 90905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 4,0 (с, ЗН); 7,27 (с, 1Н); 7,43 (дд, 1Н); 7,56 (т, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 7,72 (дд/1Н); 8,5 (с1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 321 |ІМНІ"
Суміш солі трифтороцтової кислоти і 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гідрокси-б-метоксихіназоліну (3,2г, 7,А4ммоль), карбонату калію (6б,1г, 44,2ммоль) і 3-(4-метил-1-піперазиніл)пропіл-4--олуолсульфонату (З,Ог, 9,бммоль) у ДМФ (бОмл) перемішували при 9023 протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури Ге навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали у воду (70Омл) і екстрагували 5 разів етилацетатом. о
Об'єднані екстракти промивали водою, насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі. Етилацетатний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи залишок, що очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (100/8/1). Відповідні фракції поєднували й упарювали у вакуумі, СМ одержуючи залишок, що розтирали в простому ефірі, фільтрували і сушили, одержуючи со 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1 -іл)упропокси)хіназолін (1,64г, 48965).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,95 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,35 (м, 8Н), 2,44 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,22 (т, Ме. 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н) і 8,55 (с, 1Н) с
Мас-спектр (Е5І): 461 (МН)7
Зо Елементний аналіз Знайдено С 59,6 Н 5,7 М 12.2 -
СозНовСІЕМ,О, Обчислено С 59,9 Н 5,7 М 12,296 4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-6б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси) хіназолін (2,6г, 5,бммоль) обробляли 2,0н водною соляною кислотою (45мл) і суміш перемішували при 95 2С протягом 2 годин. Суміш « охолоджували, підлужували додаванням твердого гідрокарбонату натрію і воду видаляли азеотропним відгоном З з толуолом. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю с дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (50/8/1), одержуючи
Із» б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,8г, 96905).
Мас-спектр (ЕБІ): 333 (МН)" б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (2,15г, 6б,48ммоль) суспендували 49 в хлористому тіонілі (25мл) і ДМФ (0,18мл) і перемішували, нагріваючи при кипінні зі зворотним холодильником і протягом 2 годин. Хлористий тіоніл упарювали у вакуумі і залишок двічі піддавали азеотропному відгону з со толуолом. Залишок поміщали у воду, підлужували насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію і водний розчин екстрагували 4 рази дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим розчином соли, о потім фільтрували через фазовіддільний папір. Фільтрат упарювали у вакуумі і залишок очищали колонковою со 20 хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (100/8/1), одержуючи тверду речовину, що розтирали в невеликій кількості ацетону, фільтрували і сушили одержуючи о 4-хлор-б6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)хіназолін (1,2г, 5395). Дану сполуку використовували без додаткового очищення.
Мас-спектр (Е5І): 351 (МН)7 25 Приклад 177
ГФ) Суміш /4-хлор-б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-хіназоліну (200мг, 0,б4ммоль), карбонату калію юю (102мг, 0,74ммоль) і 7-гідроксихіноліну (107мг, 0,74ммоль) у ДМСО (5мл) перемішували при 10092 протягом 5 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш виливали у воду, промивали дихлорметаном і екстрагували двічі сумішшю 10/1 дихлорметан/метанол. Екстракти промивали 60 водою і насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (100/8/1), одержуючи олію, що кристалізувалася при розтиранні з простим ефіром, даючи б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (148мг, 55965). в "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдЯв) 3,25 (с, ЗН), 3,50 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,30 (т, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,10 (д, 71Н), 8,40 (м, 1Н), 8,50
(с, 1Н) і 8,90 (м, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 422 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 65,8 Н 52 М 10,0
СозНозМа3О5 Обчислено С 65,6 Н 5,5 М 10,090
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Діетилазодикарбоксилат (864мкл, 5,5мММоль) додавали по краплях до суміші 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1,2г, З, Оммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12), трифенілфосфіну (1,44г, 5,5ммоль) і 2-(2-метоксіетокси)етанолу 7/0. (6б5Змкл, 5,9ммоль) у хлористому метилені (7Омл), охолодженої до 02С. Суміш перемішували протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/хлористий метилен (50/50, потім 80/20). Очищену тверду речовину суспендували в простому ефірі, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси) етокси)-3-((півалоїлокси) метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,70Ог, 100965). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО4в) 1,13 (с, 9 Н); 3,26 (с, ЗН); 3,5 (м, 2Н); 3,65 (м, 2Н); 3,85 (м, 2Н); 3,91 (с,
ЗН); 4,3 (м, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н)
Насичений аміаком метанол (20мл) додавали до розчину б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-3-((півалоїлокси)-метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону / (2,26г, 5,5мММоль) у суміші етанолу (4Омл) і хлористого метилену (15мл). Суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища і додатково додавали насичений аміаком метанол (20мл). Суміш перемішували додатково протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок розтирали з простим ефіром, збирали фільтруванням, сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (975мг, 78905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,13 (с, 9 Н); 3,26 (с, ЗН); 3,5 (м, 2); 3,65 (м, 2Н); 3,85 (м, 2Н); 3,91 (с, С
ЗН);4,3 (м, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н) о
Розчин б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (93Омг, З,1бммоль) у хлористому тіонілі (1І5мл) і ДМФ (15Омкл) нагрівали при 602 протягом 1,5 годин. Суміш залишали охолоджуватися і летючі компоненти видаляли випаровуванням і азеотропним відгоном з толуолом. Залишок розчиняли в хлористому метилені і додавали 5965-ний водний розчин гідрокарбонату натрію до того моменту, поки рН водяного шару не СМ досягав 8. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (Мо5О /) і со розчинник видаляли випаровуванням. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи етилацетатом, одержуючи 4-хлор-б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)хіназолін (86Змг, 87905). (2)
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 3,24 (с, ЗН); 3,47 (м, 2Н); 3,62 (м, 2Н); 3,84 (т, 2Н); 4,01(с, ЗН); 4,25(Т, с 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,49(с, 1Н); 8,88(с, 1Н)
Зо Приклад 178 -
Суміш 4-хлор-б6-метокси-7-(3-піперидинопропокси)хіназоліну (168мг, О,5ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (207мг, 1,бммоль), З-метил-5-гідроксіндолу (88мг,
О,бммоль), (Сап. У. Спет., 1964, 42, 514; і ДМА (2,Омл) продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин при « 259б. Дану суміш потім перемішували при 10092 протягом З годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали З с колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи. сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (90/10),
Із» одержуючи б-метокси-4-(3З-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін (155мг, 69905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,37 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,34 (м, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,96 (С, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,35 (м, 3-Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 10,82 (с, 1Н) -1 що Мас-спектр (Е5І): 447 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 68,2 Н 6,8 М 12,6 (95) СовНзоМАаО» 0,5 НгО Обчислено С 68,5 Н 6,8 М 12,395
Приклад 179 се) Я .
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 178, застосовували (95) 50 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін, (отриманий, як описано для вихідної речовини в "з прикладі 9), одержуючи б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (154мг, 7995).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,68 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,43 (м, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 3,96 (с,
ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 10,82(ушир.с,1Н) 5Б Мас-спектр (Е5І): 433 (МН)"
Т.пл. 75-77 (Ф; Приклад 180 ко З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 178, використовували 4-хлор-6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін, одержуючи во б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін (15бмг, 80965).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,73 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,28 (т, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) і 10,82(ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 433 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 67,0 Н 6,5 М 13,0 65 СоБНовМАОз. 0,75 НоО Обчислено С 67,3 Н 6,6 М 12,690
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Гідрохлорид 1--2-хлоретил)піперидину (0,83Гг, 4,5ммоль) додавали до 7-гідрокси-б-метокси-4-феноксихіназоліну (1,0г, З,7Зммоль) (отриманому, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) і карбонату калію (2,6г, 18,8ммоль) у ДМФ (ЗОмл) і суміш нагрівали при 11092 протягом 2,5 годин і залишали охолоджуватися. Нерозчинні компоненти видаляли фільтруванням, а летючі компоненти видаляли з фільтрату випаровуванням. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (9/1), одержуючи б-метокси-4-фенокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін (1,2г, 8595).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,38 (м, 2Н); 1,50 (м, 4Н); 2,4-2,5 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,27 (т, 2Н); 7,30 (м, ЗН); 7,40 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,54 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 380 МНІ"
Суміш б-метокси-4-фенокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназоліну (1,15г, З, Оммоль) і 2М соляної кислоти (20мл) нагрівали при 909С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися. Суміш нейтралізували твердим гідрокарбонатом натрію й екстрагували хлористим метиленом. Органічну фазу відокремлювали, пропускали через фазовіддільний папір і летючі компоненти видаляли випаровуванням, одержуючи твердий продукт (230мг). 75 Водяну фазу доводили до рН 10, отриманий осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили, одержуючи другу порцію продукту (220мг). Продукти поєднували, одержуючи б-метокси-7-(2-піперидиноетокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (45О0мг, 5090).
Мас-спектр - ЕБІ: 304 |ІМНІ"
Суміш б-метокси-7-(2-піперидиноетокси)-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (440мг, 1,45ммоль), хлористого тіонілу (15мл) і ДМФ (З краплі) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин, потім залишали охолоджуватися. Надлишок хлористого тіонілу видаляли випаровуванням і залишок піддавали азеотропному відгону з толуолом, одержуючи сирий гідрохлорид 4-хлор-б6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназоліну (64ОмгГг).
Гідрохлорид 4-хлор-б-метокси-7-(2-піперидиноетокси)-хіназоліну суспендували в хлористому метилені (1Омл) і насиченому водяному розчині гідрокарбонату натрію (5мл), потім інтенсивно перемішували протягом 10 хвилин Ге при температурі навколишнього середовища. Шари відокремлювали й органічний шар сушили (Мо5О,), а (5) потім упарювали одержуючи, білу тверду речовину. Дану тверду речовину розтирали з метанолом (2,5мл), отриману тверду речовину відфільтровували, промивали холодним метанолом і сушили, одержуючи 4-хлор-6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін (0,36г).
Приклад 181 с
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 178, застосовували с 4-хлор-б6-метокси-7-(3-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)пропокси)хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 152), одержуючи Ф) б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-"метил-М-метил-сульфоніламіно)пропокси)хіназолін (104мг, 49965). с "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,08 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 3,27 (т, 2Н), 3,97 (с,
ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,17 (с, 1Н,), 7,35 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)і 10,82 (ушир.с,1Н) в.
Мас-спектр (Е5І): 471 (МН)7
Елементний аналіз Знайдено С 57,0 Н 5,6 М 11,4
СозНовЕг2МО55 0,5 НО Обчислено С 57,5 Н 5,7 М 11,790 «
Приклад 182
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназоліну (218мг, 0,б8ммоль) (отриманого, як т с описано для вихідної речовини в прикладі 9), 5-гідрокси-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридину (1О0Омг, 0О,75ммоль) і "» карбонату калію (280мг, 2,0ммоль) у ДМФ (4мл) перемішували при 959С протягом б годин і залишали " охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли 1,0н водяним розчином гідроксиду натрію і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Отриманий осад відфільтровували, промивали водою і сушили на повітрі, одержуючи сирий - продукт, що очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/880 аміак оо (100/8/1). Відповідні фракції поєднували й упарювали у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Дану речовину повторно хроматографували на колонку з використанням суміші розчинників дихлорметан/метанол (4/1), ік одержуючи білу тверду речовину, що розтирали з ацетоном, фільтрували і сушили, одержуючи с 20 в-метокси-7-(3З-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(1Н-пирроло|2,3-5|піридин-5-ілокси)хіназолін (5Омг, 18965).
Т. пл. 184,0-185,59С їз "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,70 (м, 4Н), 1,99 (м, 2Н), 2,46 (м, 4Н), 2, 58 (т, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,26 (т, 2Н), 6,48 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), і 11,78 (ушир, с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ); 420 (МН
Елементний аналіз Знайдено С 63,9 Н 5,9 М 16,1
ГФ) СозНоБМ5О» 0,7 НО Обчислено С 63,9 Н 6,2 М 16,296 т Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суспензію 5-метокси-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (21Омг, 1,42ммоль), (Не(егосусіеєв 50, (2), 1065-1080, (1999)), в дихлорметані (1Омл) перемішували в інертній атмосфері, додавали по краплях 1,0М розчин 60 трибромистого бора в дихлорметані (4,З3мл, 4,3ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш доводили до рН 6 додаванням по краплях 5н водяного гідроксиду натрію і додатково розбавляли водою. Водний розчин екстрагували кілька разів етилацетатом, екстракти поєднували, промивали водою, потім насиченим розчином солі і сушили над сульфатом магнію.
Розчинник-етилацетат, видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю бо дихлорметан/метанол (95/5), одержуючи білу тверду речовину. Тверду речовину розтирали з простим ефіром,
фільтрували і сушили, одержуючи 5-гідрокси-1Н-піроло|2,3-в|піридин (108мг, 57965).
Т.пл. 206-2092С
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 6,25 (с,1Н), 7,27 (с,1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 9,00 (с,1Н) і 11,20 (син)
Мас-спектр (ЕБІ) 135 (М)
Приклад 183
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (168мг, О,5ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (345мг, 5,Оммоль), 5-гідрокси-2-індолкарбонової кислоти (10бмг, О,бммоль) і ДМА. (2,О0мл) продували струмом азоту протягом 5 хвилин при 2520. Дану суміш потім 70 перемішували при 1009 протягом З годин, залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали на діоксиді кремнію з октадецилсилановою зверненою фазою, елююючи сумішшю ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (з використанням градієнта від 30/69, 8/0,2 до 50/49,8/0,2) і продукт додатково очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (90/10), одержуючи 75 4-(2-карбоксиіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін (85мг, 36905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,43 (м, 2Н), 1,56 (м, 4Н), 2,04 (м, 2Н), 2,59 (м, 6Н), 3,97 (с, ЗН), 4,24 (т, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с.1Н) і 11,53(Хушир.с,1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 477 (МН)"
Приклад 184 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)хіназолін (0,15г, 0,4бммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 50), карбонат калію (94мг, 0,б8ммоль) і 7-гідроксихінолін (79мг, 0,54ммоль) суспендували в безводному ДМФ (1,5мл) і нагрівали при 902С протягом ночі. Сполуку осаджували додаванням води. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи б-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)-4-(хінолін-7-ілокси) хіназолін (161мг, 81905). с
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,26 (м, 2Н); 3,08 (с, ЗН); 3,35 (м, 2Н); 4,03 (с, ЗН); 4,38 (м, 2Н); 7,45 (с, (У 1Н); 7,60 (м, 1Н); 7,65 (м, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,46 (д, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,95 (д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 440 МНІ"
Приклади 185-188
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 184, сч 4-хлор-6-метокси-7-(З3-метилсульфонілпропокси)-хіназолін (0,15г, 0,4бммоль) (отриманий, як описано для со вихідної речовини в прикладі 50) піддавали взаємодії з придатними фенолами, одержуючи сполуки, представлені в таблиці Х. б ! : со
Жаблиця Х.
АВ і - о ро З ев То ще З с й - я Й Н " - Приклад Ло Вага (мг); Вихід, 95 й ни АК Примітка
ЕЗЦІМНІ
| 185 199: 93 4. ві а : т ре (95) ; І Ь Зк ' се) ШО 85 422. Її; я се 70 і Ж 187 | 83 88 460 се ! в
МИ ВОБИ ПОН МОН ПОД о НБН
І ТвЕ : и м й 257 Ж 7 я 1111 (Ф) а) Використання 4-хлор-7-гідроксихіноліну (9бмг) давало ко 4-(4-хлорхінолін-7-ілокси)-б6-метокси-7-(3-метилсульфоніл-пропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,24 (м, 2Н); 3,04 (с, ЗН); 3,35 (м, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 4,32 (мМ, 2Н); 7,42 (с, во 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,80 (д, 2Н); 8,04 (д, 1Н); 8,29 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,87 (Д, 1Н) (е)) Використання 5-гідрокси-2-метиліндолу (8Омг) давало б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-метилсульфонілпропокси)-хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,24 (м, 2Н); 2,40 (с, ЗН); 3,05 (с, ЗН); 3,35 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,32 (м, 2Н); 6,13 (с, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 8,50 (с1Н) 65 с) Використання 5-гідрокси-2-метилбензотіазолу (9Омг) давало б-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-ілокси)-7-(З3-метилсульфонілпропокси) хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 2,24 (м, 2Н); 2,28 (с, ЗН); 3,05 (с, ЗН); 3,35 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,32 (м, 2Н); 7,36 (д, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 8,11 (д, 1Н); 8,53 (с, 1Н) а) Використання 2,7-дигідроксинафталіну (87мг) давало 4-(7-гідрокси-2-нафтилдокси)-6-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси )хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,24 (м, 2Н); 3,05 (с, ЗН); 3,35 (м, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 4,32 (м, 2Н); 7,06 (д, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,59 (м, 2Н); 7,85 (м, 2Н); 8,55 (д,1Н); 9,8 (ушир.с, 1Н)
Приклад 189
До частини 2-хлор-5-гідроксибензімідазолу (191мг, 0,75ммоль) у ДМФ (Змл) додавали гідрид натрію (бОмг, 70 1,5ммоль) в атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища. Через десять хвилин додавали 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метоксихіназолін (200мг, О,62ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і суміш нагрівали при 10092 протягом 2 годин. Потім, оскільки було встановлено, що реакція не дійшла до кінця, додавали ще 2-хлор-5-гідроксибензімідазол (ЗОмг, 0,12ммоль) і гідрид натрію (11мг, 0,28ммоль). Нагрівання продовжували додатково протягом 1 години. Обробка з 75 використанням етилацетату і насиченого водяного розчину хлориду амонію з наступним сушінням органічної фази (Мо5О,)) і випаровуванням розчинника давали сирий продукт, що адсорбували на оксиді алюмінію з використанням суміші дихлорметан/метанол і очищали флеш-хроматографією з використанням нейтрального оксиду алюмінію і суміші дихлорметан/метанол (98:22) як елюента. Розпарювання розчинника і розтирання з простим ефіром давали 4-(2-хлор-1Н-бензімідазол-б-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін (46мг, 1690). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдь ї- ТФУК) 1,60 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,15 (м, 1Н); 2,80 (с, ЗН); 3,05 (м, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,15 (д, 2Н); 7,20 (дд, 1Н); 7,50 (дд, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 7,70 (с,1Н); 8,80 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 454 ІМНІ"
Вихідну речовину синтезували в такий спосіб: с 2-хлор-5-метоксибензімідазол (0,3г, 1,64ммоль) суспендували в дихлорметані (2О0мл) в атмосфері аргону з Ге) наступним додаванням трибромистого бора (23З3мкл, 2,4бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Розчинник упарювали й отриманий порошок додавали порціями в метанол (ЗОмл). Додавали діоксид кремнію і розчинник упарювали. Отриманий порошок поміщали у верхню частину колонки з діоксидом кремнію і продукт елюювали з використанням суміші дихлорметан/метанол. /- ЄМ (95/5). Розпарювання розчинника і розтирання в простому ефірі давали 2-хлор-5-гідроксибензімідазол (44Омг, со 9996).
Приклад 190 б»
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 189, со 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси-хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в
Зо прикладі 10) піддавали взаємодії з 5-гідрокси-2-метилбензімідазолом (200мг, 0,б2ммоль) і після обробки й о очищення на колонці ІЄО ТЕ з 1О0м діоксиду кремнію з використанням послідовно дихлорметану, суміші дихлорметан/метанол (95/53 і суміші дихлорметан/метанол, насичений аміаком (95/5), одержували б-метокси-4-(2-метил-1Н-бензімідазол-б-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-хіназолін (б8мг, 25905). «
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдвж ТФУК) 1,60 (м, 2Н); 2,10 (м, 2Н); 2,20 (м, 1Н); 2,80 (с, ЗН); 2,85 (с, ЗН); 305 (м, 2Н); 3,50 (м, 2НБ; 4,05 (с, ЗН); 4,15 (д, 2Н); 7,50 (с, 1); 7,55 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,85 (д, З с 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,65 (с, 1Н) з Мас-спектр (Е5І): 434 МНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Вільну основу дигідрохлориду 4-метокси-1,2-фенілендіаміну (10г) одержували його струшуванням із сумішшю етилацетату і насиченого водяного розчину гідрокарбонату натрію. Потім органічну фазу потім промивали
Ше насиченим водяним розчином соли, сушили (Ма5О 5) і розчинник упарювали. Отриману темну олію (6б,О8Гг,
Ге) БОммоль) солюбілізували в толуолі (бОмл) і додавали по черзі п-толуолсульфонову кислоту (бОмг) і триетилортоацетат (9,15мл, 5О0ммоль). Суміш нагрівали при 11023 до припинення відгону етанолу. Толуол, що шо залишився, видаляли за допомогою роторного випарника і залишок очищали флеш-хроматографією з о 20 використанням як елюенту суміші дихлорметан/метанол (95/5). Отриману темну олію розтирали з простим ' ефіром і тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи 5-метокси-2-метилбензімідазол (4,15г, 51905). ? ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв- ТФУЮКЮ) 2,75 (с, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 7,15 (дд, 1Н); 7,25 (с, 1Н);7,70(д1Н)
З використанням способу, аналогічного описаному для одержання 2-хлор-5-гідроксибензімідазолу в прикладі 189, 5-метокси-2-метилбензімідазол (4,0г, 25ммоль) піддавали взаємодії з трибромистим бором (7мл, 74ммоль) у 59 дихлорметані (150мл), одержуючи після обробки й очищення флеш-хроматографією з використанням суміші
ГФ) дихлорм етан /метанол (90/10) 5-гідрокси-2-метилбензімідазол (4 4г, 7690).
ГІ ІН ЯМР спектр: (ДМСОа) 2,70 (с, ЗН); 6,95 (дд, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н)
Приклад 191 во 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-хіназолін (200мг, 0,62ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) суспендували в ДМФ (Змл) в атмосфері аргону. Додавали
З-ціано-7-гідроксихінолін (11бмг, 0,б68ммоль) і карбонат калію (129мг, 0,9Зммоль) і реакційну суміш нагрівали при 959С протягом 90 хвилин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли дихлорметаном і виливали у верхню частину колонки з діоксидом кремнію ІЗОЇ СТЕ. Елюювання 65 здійснювали з використанням послідовно дихлорметану, суміші дихлорметан/метанол (95/5) і суміші дихлорметан/метанол, насичений аміаком (95/5). Розпарювання розчинника і розтирання твердої речовини з простим ефіром давали 4-(3-ціанохінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназолін (244мг, 8696). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв ї- ТФУК) 1,60 (м, 2Н); 2,10 (м, ЗН); 2,85 (с, ЗН); 3,05 (м, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,20 (д, 2Н); 7,55 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,85 (дд, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 9,20 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 456 ІМНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: м-Анізидин (50г, 407ммоль) і діетгилетоксиметиленмалонат (102г, 407ммоль) нагрівали при 602 протягом 20 70 хвилин. Потім додавали дифеніловий ефір (27Омл) і температуру підвищували до 2402 протягом 30 хвилин.
Етанол, що утворюється, відганяли. Нагрівання підтримували при даній температурі протягом 1 години, потім реакційну суміш залишали охолоджуватися до 1202, при даній температурі реакційну суміш розбавляли гептаном і залишали на ніч при температурі навколишнього середовища. Коричневу тверду речовину збирали фільтруванням і промивали метанолом і простим ефіром, одержуючи етил 7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксилат (45г, 4595). Дану реакцію повторювали двічі.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,25 (т, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 4,20 (кв2Н); 6,95 (д, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 8,05 (д,1Н); 8,50 (с/1Н)
До етил 7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксилату (58г, 235ммоль) додавали оксихлорид фосфору (8вмл) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин у безводних умовах. Після охолодження до температури навколишнього середовища оксихлорид фосфору упарювали і твердий залишок додавали порціями до суміші аміаку (15Омл) і льоду (200г). Під час стадії гідролізу було потрібно зовнішнє охолодження, а також додаткове додавання аміаку для підтримки рН близько 8. Водяну фазу екстрагували дихлорметаном і органічну фазу промивали водою і насиченим розчином солі, сушили (М950)) і концентрували приблизно до З0Омл. Додавали пентан (40Омл) і осад, що утворився, збирали фільтруванням. Після сушіння у с вакуумі одержували 4-хлор-3-етоксикарбоніл-7-метоксихінолін (45,5г, 7396). г)
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,40 (т, ЗН); 4,00 (с, ЗН); 4,45 (кв, 2Н); 7,4Б(дд, 1Н); 7,55(д, 1Н);8,ЗО(д, 1Н); 9,10 (сн) 4-хлор-3-етоксикарбоніл-7-метоксихінолін (43г, 1б2ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (25О0мл) з 1090 паладієм-на-вугіллі (1,5г) і гідрували при атмосферному тиску протягом 8 годин. Каталізатор видаляли с фільтруванням через шар целіту і розчинник упарювали. Залишок розбавляли водою і рН доводили до 7-8 со насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі над п'ятиокисом фосфору, одержуючи З-етоксикарбоніл-7-метоксихінолін (3Зг, 8890) у виді о бежевого порошку. со
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,40 (т, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 4,40 (кв, 2Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,90 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н) -
З-етоксикарбоніл-7-метоксихінолін (28г, 120ммоль) додавали до метанольного розчину, насиченого аміаком.
Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища в скляному автоклаві протягом 2 тижнів, білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали метанолом і сушили у вакуумі, одержуючи 3-карбам « оїл-7-метоксихінолін (21г, 86905). з с то ПН ЯМе спектр: (ДМСОав) 3,95 (с, ЗН); 7,35 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,60 (ушир.с, 1Н); 8,00 (д, тн); 8,20 (ушир с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н) :з» 3-Карбамоїл-7-метоксихінолін (4г, 2о0ммоль) суспендували в безводному дихлорметані (бОмл) в атмосфері аргону. Додавали безводний диметилсульфоксид (2,25мл, З2ммоль), суміш охолоджували до -782С і додавали по краплях протягом 1 години розчин оксалілхлориду (2,08мл, 24ммоль) в дихлорметані (20мл). Через 15 хвилин -1 після закінчення додавання додавали по краплях триетиламін (8,3мл, бОммоль) і гетерогенну реакційну суміш перемішували додатково протягом 1 години при -78 С, потім залишали нагріватися до температури о навколишнього середовища. Вихідну речовину, що не прореагувала, видаляли фільтруванням, фільтрат со розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Органічні фази поєднували, промивали насиченим водяним во розчином солі, сушили (М95О5) і розчинник упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією з о використанням суміші дихлорметан/метанол (97/3). Отриману тверду речовину розтирали з простим ефіром і
Ге одержували, після сушіння у вакуумі, З-ціано-7-мегоксихінолін (1,47г, 40905).
ТН ЯМЕ спектр: (ДМСОВв) 4,00 (т, ЗН); 7,40 (дд, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 8,95 (с, 13)59,10(д, 1Н)
З-ціано-7-метоксихінолін (З8Омг, 2,1ммоль) суспендували в бензолі (1О0мл), додавали трихлористий алюміній (826бмг, б,2ммоль) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. Додавали додатково трихлористий алюміній (275мг, 2,1ммоль) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником о додатково протягом 2 годин. Розчинник упарювали, темно-зелену тверду речовину додавали до льоду й ко екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (М950,4) і упарювали. Було встановлено, що тверда речовина містить деякі солі алюмінію, які видаляли в такий спосіб. бо Тверду речовину розчиняли в дихлорметані (200мл) і інтенсивно перемішували з насиченим розчином гідрокарбонату натрію протягом 1 години. Продукт збирали фільтруванням водяної фази і сушили над п'ятиокисом фосфору у вакуумі, одержуючи 3-ціано-7-гідроксихінолін (238мг, 6890). "ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 7,25 (д, 1Н); 7,3О(д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,85 (д, 1Н); 9,00 (д, 1Н)
Приклад 192 65 До б-метокси-7-(З-морфолінпропокси)-4-((1-трет-бутокси-карбоніл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)окси)хіназоліну
(110мг, О,2ммоль) у розчині в дихлорметані (Змл) додавали ТФУК (0,Змл) і суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Розчинники упарювали й олію, що залишилася, розбавляли дихлорметаном і доводили рН до 9 за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма5зО)), фільтрували і розчинник упарювали, одержуючи б-метокси-7-(З3-морфолінопропокси)-4-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-ілокси)хіназолін (84мг, 9395).
ТН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,95 (м, 2Н); 2,15 (м, 2Н); 2,45 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,80 (т, 2Н); 3,35 (т, 2Н); 3,75 (м, 4Н); 3,90 (ушир.с, 1Н); 4,05 (с, ЗН); 4,30 (т, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 6,85 (м, 2Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н) 70 Масс-спектр(Е51):451 ІМНІ"
Елементний аналіз: Знайдено С 66,4 Н 6,9 М 12,4
СовНзоМаОу; Обчислено С 66,7 Н 6,7 М 12,495
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: б-гідроксихінолін (1г, б,9ммоль) розчиняли в метанолі і гідрували при тиску З атмосфери з використанням 75 оксиду платини (ІМ) (27бмг) протягом 24 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням через шар целіту і розчинник упарювали. Тверду речовину промивали простим ефіром, одержуючи б-гідрокси-(1,2,3,4)-тетрагідрохінолін (698мг, 6890).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,75 (м, 2Н); 2,60 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 4,90 (ушир, с, 1Н); 6,30 (м.ЗН); 8,25 (ушир.с, 1Н) 20 б-гідрокси-(1,2,3,4)-тетрагідрохінолін (250мг, 1,/ммоль) суспендували в ацетоні (1мл) і трихлорметані (Імл) в атмосфері аргону. Додавали по краплях трет-бутоксикарбоніл-ангідрид (365мг, 1,7ммоль) у виді розчину в ацетоні, з наступним додаванням ТГФ (2мл) для сприяння розчиненню. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, розчинник упарювали, залишок розподіляли між етилацетатом і водою, органічну фазу промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5оО)), с 25 фільтрували і розчинник упарювали. Отриману смолу очищали флеш-хроматографією з використанням суміші о дихлорметан/метанол (9773) як розчинник. Розпарювання розчинника давало б-гідрокси-4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін (З44мг, 8290) у виді коричневої спіненої речовини. "Н яЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,50 (м, 9Н); 1,90 (м, 2Н); 2,70 (т, 2Н); 3,65 (т, 2Н); 4,75 (ушир.с, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,65 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н) с 30 б-гідрокси-4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін (82мг, О0,32ммоль) розчиняли в безводному со диметилформаміді в атмосфері аргону, що містить карбонат калію (бімг, О044ммоль) «( 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназолін (100мг, О,35ммоль) (отриманий, як описано для вихідної (о) речовини в прикладі 1). Протягом 2 годин при 602С не відбувалося ніякої реакції. Додавали гідрид натрію со (12мг, О,Зммоль) і реакційну суміш нагрівали при 1202С протягом 90 хвилин. Охолоджену суміш виливали у воду 35 | етилацетат. Органічну фазу промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма950,), фільтрували і - розчинник упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією з використанням спочатку суміші дихлорметан/метанол (9773) як розчинник. Розпарювання розчинника давало б-метокси-7-(З-морфолінопропокси)-4-(1-трет-бутокси-карбоніл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)окси)хіназолін « (115мг, 7195) у виді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,55 (с, 9Н); 1,95 (м, 2Н); 2,15 (м, 2Н); 2,50 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,85 (т, не с 2Н); 3,75 (м, 6Н); 4,05 (с, ЗН); 4,30 (т, 2Н); 7,00 (м, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,80 (д,1Н); 8,65 (с/1Н) "з Приклад 193
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 192, 4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3-дигідро-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси) хіназолін (169мг, 0,32ммоль) піддавали взаємодії з ТФУК (1Імл) одержуючи, після обробки й очищення, - 4-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)окси-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (124мг, 91905). (95) ТН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,90 (ушир., 4Н); 2,30 (ушир., 2Н); 2,70 (уширд, 6Н); 3,10 (т, 2Н); 3,65 (т, со 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,30 (т, 2Н); 6,70 (д, 1Н); 6,80 (дд, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 4Н); 8,65 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 421 ІМНІ" (95) 50 Вихідну речовину одержували в такий спосіб: 5-гідроксіїндол (2г, 15ммоль) розчиняли в метанолі (ббмл) в атмосфері аргону. Додавали ціаноборгідрид
Ко) й . . й й . и, натрію (1,89г, ЗОммоль) і ефірат трифтористого бора (4,2мл, ЗЗммоль) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин, а потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинник упарювали і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Додавали аміак для 59 доведення рН до 10 і водяну фазу екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні фази
ГФ) промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (МазО)), фільтрували і розчинник упарювали. Залишок
ГФ очищали флеш-хроматографією з використанням суміші дихлорметан/метанол (95/5) як розчинник.
Розпарювання розчинника давало 5-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-індол (1,45г, 7395) у виді не зовсім білої твердої во речовини. "ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв т ТФУК) 3,15 (т, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 6,75 (дд, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,30 (д, 1Н) 5-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-індол (1,5г, 11,їммоль) суспендували в суміші ацетону (7мл), трихлорметану (7мл) і ТГФ (бмл). Додавали по краплях трет-бутоксикарбонілангідрид (2,42 З0г, 11ммоль) у виді розчину в ТГФ (мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, розчинник де упарювали, залишок розподіляли між етилацетатом і водою, органічну фазу промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5зО), фільтрували і розчинник упарювали. Тверду речовину очищали флеш-хроматографією з використанням як розчинника суміші дихлорметан/метанол (95/5). Розпарювання розчинника давало 5-гідрокси-(1-трет-бутоксикарбоніл)-2,3-дигідроїндол (2,28г, 8790) у виді не зовсім білої твердої речовини.
ПН ЯМР спектр: (СОСІз) 3,05 (т, 2Н); 3,95 (ушир.с, 2Н); 4,70 (ушир.с, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,65 (сн); 7,70 (ушир.с, 1Н)
Гідрид натрію (22мг, О,5бммоль) суспендували в безводному диметилформаміді в атмосфері аргону. 5-Гідрокси-(1-трет-бутоксикарбоніл)-2, З-дигідроїндол (131мг, О0,5бммоль) додавали з наступним додаванням через 10 хвилин 4-хлор-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну (150мг, 0,47ммоль) (отриманого, як 70 описано для вихідної речовини в прикладі 9). Реакційну суміш нагрівали при 110 9С протягом З годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О4), фільтрували і розчинник упарювали.
Залишок очищали флеш-хроматографією з використанням збільшення полярності суміші розчинників, починаючи із суміші дихлорметан/метанол (90/10) і закінчуючи сумішшю дихлорметан/метанол/метанол, 75 насичений аміаком (80/15/5). Розпарювання розчинника давало 4-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)/пропокси)хіназолін (178мг, 7395) у виді білої твердої речовини.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,60 (с, 9Н); 1,80 (м, 4Н); 2,20 (м, 2Н); 2,55 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 4,05 (ушир.с, 5Н); 4,30 (т, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,90 (ушир.с, 1Н); 8,60 (с, 1Н)
Приклад 194
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 192, 4-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси) хіназолін (191мг, 0,37ммоль) піддавали взаємодії з ТФУК (мл), одержуючи після обробки й очищення 4-(2,3-дигідро-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (10Змг, 67905). с
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,65 (м, 2Н); 2,00 (м, ЗН); 2,25 (м, 2Н); 2,45 (с, ЗН); 310 (м, 4Н); 3,65 (т, о 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,10 (д, 2Н); 6,70 (д, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,55 (с,1Н); 8,60 (с,1Н).
Мас-спектр (Е5І): 421 ІМНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 193, с 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін (15Омг, 0,47ммоль) (отриманий, як описано для со вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 5-гідрокси-(1-трет-бутоксикарбоніл)-2,3-дигідроїндолом (132мг, О,5бммоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 193), одержуючи, після обробки й (22) очищення, со 4-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-Дигідро-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін
Зо (197мг, 8190) у виді білої твердої речовини. в. "Н яЯМР спектр: (СОСІз) 1,50 (ушир.с, 11Н); 2,00 (м, 5Н); 2,30 (с, ЗН); 2,90 (д, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 4,05 (ушир.с, 7Н); 7,05 (ушир, с, 2Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,95 (ушир, с, 1Н); 8,60 (с, 1Н)
Приклад 195 «
До суспензії 4-хлор-б-метокси-7-(2-піперидиноетокси)-хіназоліну (25Омг, 0,78ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 180) у ДМФ (10мл) додавали безводний карбонат калію (32Омг, не) с 2,3О0ммоль) і 7-гідроксихінолін (135мг, 0,94ммоль) і реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним "» холодильником при 902 протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього " середовища і додавали їн водний розчин гідроксиду натрію. Отриманий осад відфільтровували, промивали водою Й ацетоном, і сушили Кк! відсмоктуванням у вакуумі, одержуючи б-метокси-7-(2-піперидиноетокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (248мг, 0О,5Ф8ммоль, 7590) у виді білої твердої - речовини. (95) ІН ЯМР спектр: ан (ЗО0МГц, СОСІв):1,5 (2Н, м; МСНоСНоСН»), 1,6 (4Н, м; 2 х МСНоСН»), 2,6 (4Н, т; с 2 х МОНО); 2,9 (2Н, т; МСН»), 4,1 (ЗН, с; ОСН»,), 4,3 (2Н, т; ОСНУ), 7,3 (1Н, с; АгН), 7,4 (1Н, ду; АН), 7,5 (1Н, дд; АгН), 7,6 (1Н, с; АгН), 7,9 (1Н, д; АгН), 8,0 (1Н д; АгН), 8,2 (1Н, д; АгН), 8,6 (1Н, с; АгН) і 8,9 (1Н, дд; АгН). о т/2 (ЕР ЮК) 431 (МН, 10096)
Кз Приклад 196
До суспензії 7-бензилокси-4-хлор-б6-метоксихіназоліну (1,82г, 6б,!ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) у ДМФ (5Омл) додавали карбонат калію (2,50г, 18,1ммоль) і 7-гідроксихінолін (1,06г, 7,3ммоль), і реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником при 90227 протягом 4 годин. Реакційну суміш виливали в 1н водний гідроксид натрію й отриманий осад відфільтровували, промивали і) водою і сушили з відсмоктуванням у вакуумі. Додаткове сушіння у вакуумній печі давало ко 7-бензилокси-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (1,50г, З,7ммоль, 6090) у виді кремової твердої речовини. "ІН ЯМР спектр: ан (300 МГц, ДМСОав) 4,0 (ЗН, с; ОСНУ), 5,4 (2Н, с; ОСН»У), 7,3-7,7 (9Н, м; 9-х АгН), 7,9 60 (1Н, ушир, с; АгН), 8,1 (1Н, д; АгН), 8,4 (1Н, д; АгН), 8,5 (1Н, с; АгН) і 8,9 (1Н, д; АгН)
Приклад 197
Розчин 7-бензилокси-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)-хіназоліну (1,50г, 3,70ммоль) (отриманий, як описано в прикладі 196) у трифтороцтовій кислоті (5Омл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 150 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і реакційну суміш нейтралізували насиченим водяним б5 розчином гідроксиду амонію. Отриманий осад відфільтровували, промивали ацетоном і сушили з відсмоктуванням, одержуючи 7-гідрокси-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (0,90г, 2,82ммоль, 7690) у виді білої твердої речовини. "ІН ЯМЕ спектр: ан (300 МГц, ДМСОав) 4,0 (ЗН, с; ОСН»У), 7,1 (1Н, с; АгН), 7,3-7,4 (ЗН, м; З х АгН), 7,9 (1Н, ушир, с; АгН), 8,1 (1Н, д; АгН), 8,4-8,5 (2Н, д; 2 х АгН) і 8,9 (1Н, д; АгН) т/2 (ЕР ЮК) 320 (МН, 10096)
Приклад 198
До суспензії 7-гідрокси-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)-хіназоліну (45Омг, 1,4Оммоль) (отриманого, як описано в прикладі 197) у ДМФ (50О0мл) додавали безводний карбонат калію (77Змг, 5,бОммоль) і 4-(2-гідроксіетил)уморфолін (335 мг, 1,86б0ммоль) і реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. ДМФ упарювали у вакуумі і залишок розподіляли між дихлорметаном і їн водяним гідроксидом натрію. Суміш екстрагували дихлорметаном (З х 200мл), сушили (М95О0,) і концентрували у вакуумі. Сирий продукт розтирали із сумішшю гексан/простий ефір, одержуючи тверду речовину, що відфільтровували і сушили З відсмоктуванням у вакуумі, одержуючи б-метокси-7-(2-морфоліноетокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (43Омг, 1,00ммоль, 7195) у виді ясно-коричневої 72 твердої речовини.
ІН ЯМР спектр: ан (300 МГц, СОСІ») 2,7 (4Н, т; 2 х МОН»); 3,0 (2Н, т; МОН»), 3,7 (4Н, т; 2 х ОСН»), 4,1 (ЗН, с; ОСНУ;, 4,4 (2Н, т; ОСНО), 7,2 (1Н, с; АгН), 7,4 (1Н, дд; АгН), 7,5 (1Н, дд; АгН), 7,6 (1Н, с; АгН), 7,9 (ТН, д; АгН), 8,0 (1Н, ушир, с; АгН), 8,2 (1Н, д; АгН), 8,6 (1Н,сАгН) і 8,9(1Н дц;АгН) т/2 (ЕБР У) 433 (МН, 10096)
Елементний аналіз Знайдено С 65,0 Н 5,6 М 12,6
С24Н24О,у 0,5820 Обчислено С 65,3 Н 5,7 М 12,790
Приклад 199
До розчину 7-гідрокси-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)-хіназоліну (1ООмг, 0О,З!ммоль) (отриманого, як ря описано в прикладі 197) і (5)-(-)-5-(гідроксиметил)-2-піролідинону (101мг, 0,47ммоль) в дихлорметані (1Омл) см додавали трифенілфосфін (244мг, 0,9Зммоль) і ОЕАО (0,1бмл, 162мг, 0,9Зммоль) і реакційну суміш (о) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш поміщали безпосередньо на колонку з 2м іонообмінної смоли 5СХ і елюювали дихлорметаном, потім сумішшю дихлорметан/метанол(4/1), потім сумішшю дихлорметан/метанол/гідроксид амонію (20/5/1). Придатні фракції сч зо концентрували у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром, одержуючи тверду речовину, що відфільтровували і сушили Кк) відсмоктуванням у вакуумі, одержуючи (зе) (55)-6-метокси-7-(5-оксо-піролідин-2-ілметокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназолін (55мг, 0,1Зммоль, 4390) у виді ФУ жовтої твердої речовини. "Н ЯМР спектр: ан (300 МГц, СОСІ») 2,3-2,5 (4Н, м; 2 х піролідинон-СН»о), 4,0-4,1 (4Н, м; піролідинон-СН; со
Осн), 4,2-4,3 (2Н, м; ОСН»), 6,1 (ІН, ушир.с; МН), 7,3 (1ІН, с; АгН), 7,4 (1Н, дд; АгН), 7,5 (1Н, дд; Аг), ї- 7,9 (1Н, д; АгН), 8,0 (1Н, ушир.с; АгН), 8,2 (1Н, д; АгН), 8,6 (1Н, с; АгН) і 8,9 (1Н, дд; АгН) т.2 (ЕР 'Ю) 417 (МН, 10096)
Приклад 200 «
До розчину 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну (10Омг, 0,Зіммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) у ДМФ (1Омл) додавали карбонат калію (124мг, О,9ммоль, Зекв.,), - с потім 2-гідроксикарбазол (ббмг, О,З3бммоль, 1,2екв.) Її реакційну суміш нагрівали при 1002 протягом 4 годин. ч ДМФ видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в дихлорметані і поміщали в іонообмінну колонку з 2м ЗСХ. є» Елюювання дихлорметаном, потім сумішшю 2095 метанол/дихлорметан, потім 2090 метанол/дихлорметан ж 390 гідроксиду амонію давало сирий продукт у виді коричневої твердої речовини. Додаткове очищення
Ххроматографією на діоксиді кремнію зі зв'язаним витисненням при елююванні, починаючи від дихлорметану до -і суміші 1595 метанол/дихлорметан «ж 195 гідроксид амонію, з наступним розтиранням із простим ефіром давали сю 4-(9Н-карбазол-2-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси) хіназолін (31 мг, 2290) у виді білої твердої речовини. ре) ІН ЯМР спектр: ан (300 МГц, ДмМоСО ав) 1,7 (4Н, м; 2 х піролідин-СН»о), 2,0 (2Н, т; ОСНЬСН», 2,5 (4Н, м; 2 х 2) 20 піролідин-МСН»), 2,6 (2Н, т; МСН»), 4,0 (ЗН, с; ОСНУ), 4,2 (2Н, т; ОСНо), 7,1 (1Н, уширд; АгН), 7,2 (1Н, т;
АГН), 7,3-7,4 (ЗН, м; З х АгН), 7,5 (1Н, ушир.д; АгН), 7,6 (1Н, с; АгН), 8,1-8,2 (2Н, м; 2 х АгН), 8,5 (1Н, с; АгН), із 11,3 (1Н, с; МН карбазолу) т/2 (ЕР кю) 469 (МН" 10096)
Приклад 201 59 До розчину 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метокси-хіназоліну (98мг, 0О,32мМмоль),
ГФ) 2-(М-(3,6-дихлорпіридазин-4-іл)-М-метил)аміно)етанолу (107мг, 0,48 ммоль) (отриманого, як описано для 7 вихідної речовини в прикладі 142), трифенілфосфіну (168мг, О,б4ммоль) у хлористому метилені (Імл) і ДМФ (О,5мл), охолодженому до 49 додавали розчин діетилазодикарбоксилату (10їмкл, О0,б4ммоль) у хлористому во метилені (0О0,4мл). Суміш перемішували протягом 12 годин при 4 9С і протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Осад відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 7-(2-(М-(3,6-дихлорпиридазин-4-іл)-М-метил)аміно)-етокси)-4-(індол-5-іламіно)-б-метоксихіназолін (72мг, 44905).
Мас-спектр-Е5І: 510-512 (МНІ"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 3,12 (с, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 4,1 (т, 2Н); 4,45 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,2 (с, вон); 7, (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихіназоліну (5г, 16,бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), 5-аміноіндолу (2,4г, 18,2ммоль) в ізопропанолі (бОмл), що містить 5н хлористий водень в ізопропанолі (2бОмкл, 1,бммоль) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі. Тверду речовину розтирали з ізопропанолом, відфільтровували, промивали ізопропанолом, а потім простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи гідрохлорид 7-бензилокси-4-(індол-5-іламіно)-б6-метоксихіназоліну (6,9г, 96905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 4,05 (с, ЗН); 5,35 (с, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4-7,65 (м, 9Н); 7,8 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н) 70 Розчин отриманого гідрохлориду 7-бензилокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназоліну (10г, 23,1ммоль) в метанолі (ЗОО0мл) ії ДМФ (100мл), що містить форміат амонію (22г, З47ммоль) і 1095 паладій-на-вугіллі (1г) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Розчин фільтрували Через целіт і промивали ДМФ, після чого метанолом. Фільтрат упарювали. Залишок розчиняли у водяному аміаку 2иММ (З0О0мл) і перемішували протягом 15 хвилин. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою, потім 75 етилацетатом і простим ефіром і сушили у вакуумі при 5092 протягом 2 днів. Тверду речовину очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метанол/хлористий метилен (1/9). Летючі компоненти видаляли у вакуумі і тверду речовину залишали у вакуумі при 709С протягом 2 днів, одержуючи 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (б,8г, 9790)
Мас-спектр-ЕЗ5І: 307 МНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 3,98 (с, ЗН); 6,42 (с, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, ЗН); 7,85 (с, 2Н); 8,28 (с, 1Н); 9,35 (С, 1Н); 10,25 (ушир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н)
Приклади 202-204
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 201, 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метокси-хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі с 201) використовували для синтезу сполук, описаних у таблиці ХІ о
Таблиця ХІ н сл сч зо СОо- со шк Ф ов ф и Ф до дж я -
Б о Я аа НИ 5
Приклад Ме Вага (мг) Вихід, 95 ! .е Примітка
Е5ГІМНІ : нан В ННЯ ПОЛА ПОН ПОЛ - я 203 91 ! 7 | 398 І ї ПО | ї | С. ; ! т 204 Ор рев ни и ОО с ше | шк: Що , , не , , , | о і95) а) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін піддавали взаємодії Кк!
ГЕ 2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)-етанолом (7Змг), (ЕР 0359389), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)етокси)хіназолін.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 3,08 (с, ЗН); 3,9 (т, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 6,75 (д, во 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,4 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,15 (д, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)
Б) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-б6-метоксихіназолін піддавали взаємодії з З-гідроксиметилпіридином (Ф, (5Змг), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(З-піридил)метокси)-хіназолін. іме) "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 4,0 (с, ЗН); 5,35 (с, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,3-7,55 (м, 5Н); 7,8-8,0 (м, ЗН); 84 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,75-(с, 1Н); 9,5 (с, 1Н) 60 с) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін піддавали взаємодії Кк! 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-тіазолом (бомг), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,45 (с, ЗН); 3,32 (т, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,32 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, ЗН); 7,85 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н) 65 Приклад 205
До розчину 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназоліну (102мг, 0О,32мМмоль),
4-(З-гідроксипропіл)уморфоліну (7Омг, 0,48ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 60), трифенілфосфіну (168мг, О,б4ммоль) у хлористому метилені (Яїмл) і ДМФ (0,бмл), охолодженому до 49С додавали розчин діетилазодикарбоксилату (10їмкл, 0,б4ммоль) у хлористому метилені (04мл). Суміш перемішували протягом 12 годин при 42С і протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш виливали на колонку з діоксидом кремнію (1571 рівномірне елюювання Ф 10м діоксиду кремнію) і елюювали хлористим метиленом (15мл), після чого 590--ним метанолом у хлористому метилені (45мл), потім 590-ним метанолом (насиченим аміаком) у хлористому метилені (ЗОмл), потім 1095-ним метанолом (насиченим аміаком) у хлористому метилені (45мл), потім 15906-ним метанолом (насиченим аміаком) у хлористому метилені (ЗОмл). 70 Фракції, що містять очікуваний продукт, упарювали одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(З-морфолінопропокси) хіназолін (бЗмг, 4490).
Мас-спектр-Е5І: 448 ІМНІ"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (м, 2НУ; 2,4 (с, ЗН); 2,3-2,6 (м, 6Н); 3,6 (т, 4Н); 3,95 (с, ЗН); 42 (т, 2Н); 6,12 (с, 1Н); 7,12 (є, 1Н); 7,3 (ушир, с, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,35 (с,13);59,4(с1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 2-метил-о-нітроїндолу (г, 5,/ммоль) в етанолі (25мл) і ТГФ (25мл) що містить 1095 паладій-на-вугіллі (128мг), гідрували до припинення поглинання водню. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали одержуючи 5-аміно-2-метиліндол (8ЗОмг, кільк.). "ТН яЯМР спектр: (ДМСОй») 2,3 (с, ЗН): 4,3 (ушир, с, 2Н); 5,8 (с, 1Н); 6,35 (д, 1Н); 6,55 (с, 1Н); 6,95 (д,1Н); 10,35 (ушир.с, 1Н)
З використанням способу, аналогічного описаному для синтезу вихідної речовини в прикладі 201, 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназолін (2г, б,бммоль), (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) піддавали взаємодії з 5-аміно-2-метиліндолом (1,07г, 7,Зммоль), одержуючи гідрохлорид 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназолін (2,9г, кільк.). с
Мас-спектр-Е8І: 411 ІМНІ" о
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,41 (с, ЗН); 4,01 (с, ЗН); 5,33 (с, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,3-7,7 (м, 8Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 11,1 (с, 1Н); 11,4 (с, 1Н)
З використанням способу, аналогічного описаному для синтезу вихідної речовини в прикладі 201, гідрохлорид 7-бензилокси-6б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназоліну (2,87г, б,4ммоль) піддавали взаємодії с з форміатом амонію (бг, 9,бммоль), одержуючи 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназолін (1,91г, с 9396).
Мас-спектр-Е8І: 321 ІМНІ" б
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 6,12 (с, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,7 (с. «о 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,3(с, 1Н); 9,35(с, 1Н); 10,2(ушир. с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)
Приклади 206-207 -
Використовуючи спосіб, аналогічний описаному для приклада 205, 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 205) використовували для синтезу сполук, описаних з таблиці ХІЇ, «
Таблиця ХНИ. і -
Й чн, т Я МеО., Ж. йо м о Іф А . ро : с во й й І ши
Приклад Ме | Вагабмт) | Вихід,75 |, , | Примітка ко ЕІ ІМНІ пи спи У 45 дрантеани по а) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)-1-пропанолом (9Змг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), 60 одержуючи 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (м, 2); 2,4 (с, ЗН); 2,7 (т, 2); 2,95 (м, 4Н); 3,15 (м, 4Н); 3,95 (с,
ЗН); 4,2 (т, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,28 (м, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,4 (с, 1Н)
Б) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил)-піперидином (б2мг), одержуючи 65 б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,4 (м, 2Н); 1,45-1,6 (м, 4Н); 2,42 (с, ЗН); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,25 (ушир.с, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,4 (с, 1Н)
Приклад 208
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 205, 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг, 0,32ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 201) піддавали взаємодії з 3-(1,2,3-триазол-1-іл)упропан-1-олом (бімг, 0,48ммоль), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(3-(1,2,3-триазол-1-іл)упропокси)хіназолін (5бмг, 4290).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,2 (т, 2); 4965 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 70..1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,42 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш 1,2,3-триазолу (5г, 72,4ммоль) і етилакрилату (7,8мл, 72,4ммоль), що містить піридин (50 крапель), нагрівали при 902 протягом 4 годин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/простий ефір, одержуючи етил 15. (1н-1,2,3-триазол-1-іл)упропаноат (8,96г, 7390).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 1,25 (т, ЗН); 2,95 (т, 2Н); 4,15 (д, 2Н); 4,7 (т, 2Н); 7,65 (с, 1Н); 7,7(с, 1Н)
Розчин етил (1Н-1,2, З-триазол-1-іл)упропаноату (8,96г, 5З3ммоль) у ТГФ (5Омл) додавали по краплях до суспензії літійалюмінійгідриду (Зг, 7Оммоль) у ТГФ (250мл), охолодженої до 02С. Після перемішування протягом 1 години при 52С, суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Суміш охолоджували до 02С і додавали по краплях 4н гідроксид натрію (ЗОмл). Суміш фільтрували і тверду речовину промивали ТГФ, потім етилацетатом. Фільтрат сушили (Мао5О)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (94/6), одержуючи 3-(1,2,3-триазол-1-іл)пропан-1-ол (6,2г, 9296). "ІН ЯМР спектр: (СОСІ»в) : 2,1-2,2 (м, ЗН); 3,65 (м, 2Н); 4,6 (т, 2Н); 7,6 (с, 1Н); 7,72 (с, 1Н) с
Приклади 209-216 (о)
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 208, 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метокси-хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 201) використовували при синтезі сполук, описаних у таблиці ХІЇЇ. сч
Таблиця ХПГ о ї | Ф до м ях що со
Е | / ле
Вт ні їч-
МеО. их - що « ши , вс ни , о)
Мас-спектр.-: ! с Приклад Ле 3 Вага (мг) Бихід, У |. , й Примітка: ВЕ ї ;» Р ББЦМИ " ня шт й й - кптннонннт «Дня ; в щи : ши жи ши ше 422 ни їв. 216 що 45 6 | ь ви ісе) 1 . . ПИ Я І . ши ЩО
Фе ОТ
Із 92 рат у 401 терем 23 85 59 447 є | ке о їй пли НЕ Ви НИ НАС Є во Гая я 58 вк 1 Кк їни а) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)етанолом (б4мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі б5 59), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-6-метокси-7-(2-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)-етокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,35 (с, ЗН); 2,68 (т, 2Н); 2,82 (т, 2Н); 3,25 (с, ЗН); 3,5 (т, 2Н); 3,97 (с,
ЗН); 4,22 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, ЗН); 7,88 (м, 2Н); 8,35 (с,1Н); 9,42 (с, 1Н)
Б) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 1-(З-гідроксипропіл)-піролідин-2,5-діоном (7бмг), одержуючи 7-(3-(2,5-діоксо-піролідин-1-іл)упропокси)-4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,05 (м, 2Н); 2,65 (с, ЗН); 3,6 (т, 2Н); 3,98 (с, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, ЗН); 8,7 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин піролідин-2,5-діону (5г, 50,5ммоль) і 3З-бромпропан-1-олу (6,85мл, 7бммоль) в ацетонітрилі (8Омл), 70 що містить карбонат калію (14г, 100ммоль) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі.
Після охолодження суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок розчиняли в хлористому метилені й очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (4/1). Після розпарювання летючих компонентів залишок переганяли при 100-125 оС при тиску приблизно 0,їмм На, одержуючи 1-(3-гідроксипропіл)піролідин-2,5-діон (2,6г, 3490).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 1,8 (м, 2Н); 2,52 (т, 1Н); 2,78 (с, АН); 3,58 (кв, 2Н); 3,7 (т, 2Н) с) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 3-(1,1-діоксотіоморфолін)-і-пропанолом (9Змг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5), одержуючи 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (м, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (ушир с, 4Н); 3,15 (ушир, с, 4Н); 3,97 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 6,45 (с,.1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3-7,5 (м, ЗН); 7,9 (2с, 2Н); 8,35 (с, 1Н); 9,42(си1Н) а) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)усульфаніл)пропан-1-олом (8Змг), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3З-іл)усульфаніл) пропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,22 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 3:65 (с, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,45 (с, с 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, ЗН); 7,88 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н);945(с1Н) ге)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 4-метил-4-Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (1,72г; 15ммоль) і 3З-бромпропан-1-олу (1,390г, ТОммоль) у ДМФ (1Омл), що містить карбонат калію (1,57г, 14ммоль), нагрівали при 409С протягом 30 хвилин. Потім суміш розподіляли між насиченим хлоридом амонію і етилацетатом. Водний шар упарювали досуха і залишок с розтирали з етилацетатом і хлористим метиленом. Суспензію фільтрували і фільтрат сушили (Мо5О)) і Й со упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (9/1), одержуючи 3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)усульфаніл)-пропан-1-ол (51Омг, 3090). б
ТН ЯМР спектр: (СОСІз) 2,02 (м, 2Н); 3,45 (т, 2Н); 3,55 (с, ЗН); 3,75 (т, 2Н); 8,15 (с, 1Н) (зе) е) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з , ! ! с. ! і - 1-(З-гідроксипропіл)-4-метилпіперазином (7бмг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 133), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(3--4-метиляшеразин-1-іл)упропокси)-хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (м, 2Н); 2,2 (с, ЗН); 2,25-2,55 (м, ТОН); 4,0 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,88 (ушир, с, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 9,42 (с/1Н) « 20 7) 0 7-гідрокси-4-(Індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін, (98мг) піддавали взаємодії з 2-метоксіетанолом зу с (37мг), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-хіназолін. . "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 3,4 (с, ЗН); 3,75 (т, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 4,38 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, «» 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,5 (с, 1Н) 9) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 2-(2-метоксіетокси)етанолом (58мг), одержуючи -і 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 3,3 (с, ЗН); 3,5 (т, 2Н); 3,65 (т, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,28 (т, о 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,45 (д, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,9 (С, 1Н); 8,35 (с,1Н); 9,45 (с, 1Н) (Се) Р) 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил)піперидином (б2мг), одержуючи 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін. мні ІН яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,3-1,6 (м, 6Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2); 3,98 (с, ЗН); 425 (т, 2Н);
Ко) 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,9 (ушир, с, 2Н); 8,38 (с, 1Н):9,42(с1Нн)
Приклади 217-223
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 205,
Т-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-б-метоксихіназолін використовували для одержання сполук, описаних у таблиці о ХІМ.
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: ко З використанням способу, аналогічного описаному для одержання вихідної речовини в Прикладі 201, гідрували б-нітроіндолі (500мг, Зммоль), одержуючи б-аміноіндол (395мг, кільк.). 60 Т"Н ЯМР спектр: (ДМСОЗб) 6,41 (с, 1Н); 6,6 (дд, 1Н); 6,63 (с, 1Н); 7,0 (т, 1Н); 7,4 (д, 1Н);7,87(ушир.с1Н)
З використанням способу, аналогічного описаному для одержання вихідної речовини в прикладі 201, 7-бензилокси-4-хлор-б-метоксихіназолін (2,5г, 8,3ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), піддавали взаємодії з б-аміноїндолом (1,5г, 114ммоль), одержуючи гідрохлорид 7-бензилокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метокси-хіназоліну (3,18г, 89965). б5 Мас-спектр-Е5І: 397 ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 4,02 (с, ЗН); 5,35 (с, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,25 (дд, 1Н); 7,35-7,6 (м, 5Н); 7,63 (д, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 11,3 (ушир.с, 1Н)
З використанням способу, аналогічного описаному для одержання вихідної речовини в прикладі 201, гідрохлорид 7-бензилокси-4-(індол-б-іламіно)-б6-метоксихіназоліну обробляли форміатом амонію (655мг, 10,4ммоль), одержуючи 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-б-метоксихіназолін (162мг, 76905).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 307 МНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 4,0 (с, ЗН); 6,4 (с, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,3 (м, 2); 7,5 (д, 1Н); 7,85 (сн); 8,0 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,35 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н) 70 Таблиця ХІМ ; . н
А я зд ай піші Не іш, - щи . . : ще ОА спрята лих ЩЕ Мас-спектр.- ою тал З м о; ит ..
Мриклад) Ватаб) | Вюбиов | вима 27 46 1. з5 415 а | а ж М НО І ПОН Сов ? 219 сти МЕ: ЗИ ПУ зи пи вх по о зо -ї -ї шт енд дня со 220 за 29 ! 415 г 1 тичних Ї ! ! Соя | Ф 2 юю 00070188 ду ! со г. | | с и ї- ер т : г вані « 223 6 во ї 2398 Е Е ди з с ! ! Го ще а) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії Кк! 3-(1,2, З-триазол-1-іл)упропан-1-олом (б1мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 208), одержуючи -І 4-(індол-б6-іламіно)-б-метокси-7-(3-(1,2,3-триазол-1-іл)пропокси)хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,42 (т, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 4,62 (т, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,15 (с,
Мамі 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н) (се) (е)) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-б-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії З 50. З-(1,1-діоксотіоморфолін)-і-пропанолом (9Змг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 5),
Мамі одержуючи 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін) пропокси)-4-(індол-б-іламіно)-б6-метоксихіназолін. що) "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (м, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (ушир.с, 4Н); 3,12 (ушир, с, 4Н); 4,0 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,48 (с, 1Н) с) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)усульфаніл)упропан-1-олом (8Змг) (отриманим, як описано для вихідної о речовини в прикладі 212), одержуючи 4-(індол-б6-іламіно)-б-метокси-7-(3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-л)сульфаніл)пропокси)хіназолін. ко "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,22 (т, 2Н); 3,3 (т, 2); 3,6 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 4,28 (т, 2Н); 6,4 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,53 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н) 60 а) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 1-(2-гідроксіетил)піперидином (6б2мг), одержуючи 4-(індол-б-іламіно)-6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,3-1,6 (м, 6Н); 2,5 (ушир, с, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н) е) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з бо /1-(3-гідрокси-пропіл)піролідином (б2мг), одержуючи
4-(індол-б6-іламіно)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпролокси)хіназолін.
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин піролідину (50г, О0,7моль) і З-хлорпропан-1-олу (66,15г, 0,7моль) в ацетонітрилі (1л), що містить карбонат калію (145г, 1,05моль), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Після охолодження суміш фільтрували, тверду речовину промивали ацетонітрилом і фільтрат упарювали. Залишок переганяли приблизно при 1302 при тиску близько 7Омм На, одержуючи 1-(3-гідроксипропіл)піролідин (62,1г, боб).
Мас-спектр-Е5І: 130ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (СОСІ») 1,6-1,8 (м, 6Н); 2,55 (ушир, с, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 5,2-5,8 (ушир.с.1Н)
У 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-М-метил)аміно) пропан-1-олом (9Змг), одержуючи 7-(3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-М-метил)аміно)пропокси)-4-(індол-б-іламіно)-б-метоксихіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,08 (м, 2Н); 2,22 (с, 6Н); 2,95 (с, ЗН); 3,6 (т, 2Н); 4,05 (с, ЗН),- 4,15 (т, 75. 2Н); 6,35 (с, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,15 (С, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 4-хлор-2,6-диметилпіридину (2,12г, 15ммоль) і 3-(М-метиламіно)-пропан-1-олу (4г, 45ммоль), що містить 2н хлористий водень у простому ефірі (10 крапель) нагрівали при 1402 протягом 1 години. Суміш розбавляли водою (1Омл) і виливали в суспензію Мо5О ; (125г) в етилацетаті (200мл). Суміш фільтрували. Фільтрат упарювали і залишок розтирали з простим ефіром. Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи 3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-М-метил)аміно)пропан-1-ол (1,76г, 6190).
Мас-спектр-Е!: 194 МІ"
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 1,75-1,95 (м, 2Н); 2,4 (с, 6Н); 3,0 (с, ЗН); 3,48 (т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 6,25 (с, 2Н) 9) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з
З-гідроксиметилпіридином (5Змг), одержуючи 4-(індол-б-іламіно)-6-метокси-7-((З-піридил)-метокси)хіназолін. Ге) "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 4,02 (с, ЗН); 5,35 (с, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,22-7,4 (м, ЗН); 7,5 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,97 (д, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,78 (С,1Н)5;9,5(с1Н)
Приклад 224
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 208, с 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метокси-хіназолін (98мг, 0,32ммоль) (отриманий, як описано для вихідної со речовини в прикладі 201) піддавали взаємодії з (Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-олом (б8мг, 0,48ммоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 129). Після розпарювання фракцій, що містять б очікуваний продукт, залишок розтирали з ізопропанолом (мл), що містить 6б,2н хлористий водень в ізопропанолі «З (10Омкл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин додавали простий ефір (50Омкл). Осад фільтрували і промивали декілька разів простим ефіром, одержуючи гідрохлорид - 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(Е)4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-ілокси)хіназоліну (14мг, 1095).
Мас-спектр-Е5І: 430 |МНІ" "Н яЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,85-2,7 (ушир.с, 4Н); 2,95-3,1 (ушир.с, 2Н); 3,0 (м, 2Н); 3,4-3,5 (м, 2Н); 3,8 « (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,8 (д, 2Н); 6,0-6,5 Ем, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,2-7,53 (м, 4Н); 7,75 (с, 1Н); 8,25 (с, з 70 1ну; 8,8 (ушир.с, 1Н) с Приклад 225 :з» 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 201) обробляли в такий спосіб. Після очищення і розпарювання розчинника залишок розтирали в розчині ізопропанолу (мл), що містить 6,2н хлористий водень в ізопропанолі (10Омкл). Після перемішування протягом - 15 10 хвилин при температурі навколишнього середовища додавали простий ефір (50Омкл). Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи гідрохлорид 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-б-метоксихіназоліну. (95) З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 224, гідрохлорид с 7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-6-метоксихіназоліну використовували для одержання сполук, описаних у таблиці с 50 ХУ.
Ко)
Ф) іме) 60 б5
"Таблиця ХУ і .
Ф г шо
Ко о Її
МеО си
Іф | А й Іа з Я и ОЇ вів, Мас-спектр- |. Щи 7 дя 7562385 77 50 83 | 1 4. й і за и ин І а) Гідрохлорид /7-гідрокси-4-(індол-5-іламіно)-б-метоксихіназоліну (98мг) піддавали взаємодії з 20. 3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-М-метил)аміно)пропан-1-олом (9Змг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 222), одержуючи 7-(3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-М-метил)аміно)-пропокси)-4-(індол-5-мламіно)-6-метоксихіназолін.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдЬв) 2,2 (м, 2Н); 2,5 (ушир.с, 6Н); 3,2 (с, ЗН); 3,8 (т, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,52 (с, 1Н); 6,75 (ушир.с, 1Н); 6,9 (ушир.с, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,45 (ушир, с, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8. ЄМ (с, 1Н); 8.4 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н) о
Приклад 226
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 224, 7-гідрокси-4-(індол-б6-іламіно)-6-метокси-хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 217) (9вмг, О,32ммоль) піддавали взаємодії з 4-(З-гідроксипролил)морфоліном (7Омг, О0,48ммоль) (отриманим, як с описано для вихідної речовини в прикладі 60), одержуючи гідрохлорид со 4-(індол-б-іламіно)-б-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназоліну (2бмг, 19905).
Мас-спектр-Е5І: 434 МНІ" Ф "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООр) 2,35 (м, 2Н); 3,15 (м, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,52 (д, 2Н); 3,8 (т, 2); со 4,0 (д, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (с, 0,5 Н, частковий обмін); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, "а 1Н),- 7,65 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)
Приклади 227-229
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 226, 7-гідрокси-4-(індол-б6-іламіно)-6-метокси-хіназолін (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі « дю 217) використовували для одержання сполук, описаних у таблиці ХМІ. з "Таблиця ХУЇ | І с Табл ХУ вк Шк .
М їх - Моб. 5 М с ' | я що со ко М с 50 . -- т- шк о МассттТТтт - -
Приклад Ме | Вага(мг), Вихід, ше є | Примітка кз ї ! : ЕБЦІМНІ
БУЛИ 4 Заг ат і 228 14 10 : 430 с нн с, . не ШІ 60 а) 7-гідрокси-4-(індол-в-іламіно)-б-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 2-(М-метил-М-(4-піридил))аміно)детанолом (7Змг), (ЕР 0359389А1), одержуючи гідрохлорид 4-(індол-б6-іламіно)-б-метокси-7-(2-((М-метил-М-(4-піридил)) аміно)етокси)хіназоліну.
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 3,3 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 4,18 (т, 2Н); 4,45 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,35-7,5 (м, 4Н); 7,62 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8,3 (д, 2Н); 8,4 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н) 65 Б) 7-гідрокси-4-(індол-б-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії Кк) (Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-олом (б8мг, 0,48ммоль), (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 129), одержуючи гідрохлорид 4-(індол-б6-іламіно)-б-метокси-7-(Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-ілокси)хіназоліну.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,8-2,1 (м, 4Н); 2,9-3,1 (м, 2.Н); 3,4-3,5 (ушир.с, 2Н); 3,87 (д, 2Н); 4,05 (с,
ЗН),- 4,9 (д, 2Н); 6,1 (м, 1Н); 6,3 (м, 1Н); 6,5 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н) с) 7-Гідрокси-4-(індол-б6-іламіно)-б-метоксихіназолін (98мг) піддавали взаємодії з 1-(З-гідроксипропіл)-4-метилпіперазином (7бмг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 133), одержуючи гідрохлорид 4-(індол-б-іламіно)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл-пропокси)хіназоліну 70 Приклад 230
З використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 224, 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-хіназолін (102мг, 0,32ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 205) піддавали взаємодії з 1-(3З-гідроксипропіл)-2-метилімідазолом (б7мг,
О,48ммоль), (ЕР 0060696 АГ), одержуючи б-метокси-7-(3-(2-метилімідазол-1-іл) 75 пропокси)-4-(-2-метиліндол-5-іламіно)хіназолін (5З3мг, 3790).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 443 МНІ"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,42 (с, ЗН); 2,62 (с, ЗН); 4,03 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,935 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н) 7,6 (дд-, 1Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)
Приклади 231-235
З використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 224, 7-гідрокси-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-хіназолін (102мг, 0,32ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 205) використовували для одержання сполук, описаних у таблиці ХМІІ.
Таблиця ХУ н см ж. х о) «Ж Г; д ; ; - й ово "М | Фо прикладле | Ваге(мо) Вихід (м) о Маосіеюр | Прима 50000 КС о ! 4 4 н І чо -п07о-я -ї зара сло 8 ; 72 33 пла ав га лек а) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метилііндол-5-іламіно)хіназолін (102мг) піддавали взаємодії з о 3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-Н-метил)аміно)пропан-1-олом (9Змг) (отриманим, як описано для вихідної
Ге) речовини в прикладі 222), одержуючи во 07-(3-(М-(2,6-диметил-4-піридил)-М-метил)аміно)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназолін.
Мамі ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,2 (м, 2Н); 2,4 (с, 6Н); 2,45 (с, ЗН); 3,15 (с, ЗН); 3,75 (т, 2Н); 4,02 (с, з ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 6,72 (ушир.с, 1Н); 6,85 (ушир.с, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 7,3-7,4 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н)
Б) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін (102мг) піддавали взаємодії з (Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-олом (б8мг, 0,48ммоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 129), одержуючи
Ф, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(Е)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-ілокси)хіназолін. іме) ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,8-2,1 (м, 4Н); 2,4 (с, ЗН); 2,9-3,1 (м, 2Н3; 3,4-3,6 (м, 2Н); 3,9 (д, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,9 (д, 2Н); 6,1 (м, 1Н); 6,2 (с, 1Н); 6,3 (ду, 1Н); 7,2 (м, 1Н); 7,37 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 60 7,32 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н) с) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін (102мг) піддавали взаємодії з 3-(4-метил-4Н-1,2,4-триаеол-3-іл)усульфаніл)упропан-1і-олом (8З3мг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 212), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)сульфаніл)пропокси) хіназолін. 65 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,25 (м, 2Н); 2,45 (с, ЗН); 3,35 (т, 2Н); 3,65 (с, ЗН); 4,05 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,37 (д, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,25 (с, 1 Н); 8,75 (с,1Н); 8,9 (с, 1Н)
а) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін (10Змг) піддавали взаємодії з 1-(З-гідроксипропіл)-4-метилпіперазином (7бмг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 133), одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно)-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-хіназолін. е) 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-іламіно) хіназолін (102мг) піддавали взаємодії з 2-(2-метокси-етокси)етанолом одержуючи б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)-етокси)-4-(2-метиліндол-5-іламіно)хіназолін.
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,45 (с, ЗН); 3,28 (с, ЗН); 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н); 3,9 (т, 2Н); 4,02 (с,
ЗН); 4,33 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,63 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,73 (с1Н) 70 Приклад 236
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-(1-ціанометилпіперидин-4-іл)метокси)хіназоліну (200мг, О,5в8ммоль) і 5-гідроксіндолу (85мг, О,6Зммоль) у ДМФ (Змл), що містить карбонат цезію (282мг, 0,8бммоль), перемішували при 902 протягом 90 хвилин. Після охолодження суміш виливали у воду (25мл). Осад відфільтровували, сушили у вакуумі й очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію зі зверненою фазою (Кготавії Ф СІ 75 8), елююючи сумішшю метанол/вода (19о-на оцтова кислота) (1/1). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували Й упарювали, одержуючи 7-(1-ціанометил)піперидин-4-ілметокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (44мг, 1790).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 444 МНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООБ) 1,7 (м, 2НУ; 2,15 (д, 2Н); 2,2-2,35 (м, 1Н); 3,20 (т, 2Н); 3,65 (д, 2Н); 4,1 (с, 3Н); 4,25 (д, 2Н); 4,62 (с, 2Н); 6,5 (с, 0,5Н, частковий обмін); 7,1 (дд, 71Н); 7,5 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, ЗН); 7,85 (с, 1Н); 9,1 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До суспензії гідрохлориду б-метокси-7-(піперидин-4-ілметокси)-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (Заг, 84ммоль) С (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12) у воді, охолодженої до 09 додавали ін гідроксид о натрію доти поки рН суміші не досягав рН 8. Розчин екстрагували трихлорметаном і органічний шар сушили (МаО,), фільтрували Й упарювали, одержуючи б-метокси-7-(піперидин-4-ілметокси)-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (29Г).
До розчину б-метокси-7-(піперидин-4-ілметокси)-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (28,97, СМ 72ммоль) і водного формальдегіду 12М (11,95мл, 141ммоль) у суміші метанол/ТтГФ (1/1) (580мл) додавали со порціями ціаноборгідрид натрію (5,7г, 1бммоль). Після перемішування протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між хлористим (2) метиленом і водою. Органічний шар відокремлювали, сушили (Мо5О)) і упарювали. Залишок розчиняли в со метанолі, насиченому аміаком (500мл). Суміш перемішували протягом 36 годин при температурі навколишнього середовища. Летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розтирали із сумішшю простий ефір/хлористий в. метилен, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли в хлористому тіонілі (18Омл) і додавали ДМФ (1,вмл). Після перемішування при 802 протягом 75 хвилин летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок двічі піддавали азеотропному відгону з толуолом і тверду речовину розподіляли « між хлористим метиленом і водою і рН водяного шару доводили до 9 2н гідроксидом натрію. Органічний шар сушили (М950)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на оксиді алюмінію, елююючи в) с хлористим метиленом, потім сумішшю хлористий метилен/етилацетат (70/30, потім 50/50), потім етилацетатом і "» сумішшю етилацетат/метанол (80/20), одержуючи 4-хлор-6-метокси-7((1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін " (1123 (ідентичний вихідній речовині, отриманій в прикладі 10) і 4-хлор-6-метокси-7-((1-(ціанометил)піперидин-4-іл)-метокси)хіназолін (2,55Г).
Мас-спектр-Е8І: 347 МНІ" 7 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,42 (м, 2Н); 1,85 (д, 2Н); 1,8-1,9 (м, 1Н); 2,2 (т, 2Н); 2,85 (д, 2Н); 3,75 со (с, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,15(д, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н) со Приклад-237 '
СІ ОЙ
Ого с. | ) : дл й о .
Су ов Я Ме. рен Е
М: в Е «піт : «ит 4 й ще | й нку о" о С ко) рі МИ
Розчин 4-хлор-6б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназоліну (2г, 6,22ммоль) (отриманого, як 60 описано для вихідної речовини в прикладі 10) і 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу (1,23г, 7,4бммоль) у ДМФ (ЗОмл), що містить карбонат калію (1,28г, 9,3Зммоль), перемішували при 959С протягом 2 годин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метанол/хлористий метилен (1/9), потім сумішшю метанол/метанол, насичений аміаком/хлористий метилен (20/1/79, потім 20/5/75). бо Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднували і упарювали. Тверду речовину - розтирали з метанолом,
відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназолін (1,95г, 6990).
Мас-спектр-Е51:451 ІМНІ "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,4 (м, 2); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1); 1,9 (т, 2Н); 2,2 (с, ЗН); 2,45 (с,
ЗН); 2,8 (д, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4.1 (д, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Елементний аналіз: Знайдено С 64,2 Н 6,5 М 11,7 5
СоБНО/ЕМАОз.0,91 метанол 0,о8СньСТ1о 01 но
Обчислено С 63,9 Н 6,4 М 11,595 70 Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До розчину 2-фтор-4-нітроанізолу (9,9г, 5вммоль) і 4-хлорфеноксіацетонітрилу (10,7г, біммоль) у ДМФ (5БОмл), охолодженому до -159С, додавали трет-бутоксид калію (14,3г, 127ммоль) у ДМФ (124мл). Після перемішування протягом ЗО хвилин при -15 «С суміш виливали в охолоджену їн соляну кислоту. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали їн гідроксидом натрію, насиченим розчином солі, 75 сушили (Мо5зО),) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи хлористим метиленом.
Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (18Омл) і оцтовій кислоті (24мл), що містять 1095 паладій-на-вугіллі (бООмг) і суміш гідрували під тиском З атмосфери протягом 2 годин. Суміш фільтрували і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім 20 насиченим розчином солі, сушили (МаоЗО)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи хлористим метиленом, одержуючи суміш 4-фтор-5-метоксіїндолу і б-фтор-5-метоксіїндол (5,64г, 5995) у співвідношенні 1/2. 1Н ЯМР спектр: (ДМСОав) 3,85 (с, ЗН); 6,38 (с, 1Н, 6-Ріного); 6,45 (с, 1Н; 4-фтор); 6,9-7 4 (м, ЗН)
Розчин 4-фтор-5-метоксіндолу і б-фтор-5-метоксіндолу в співвідношенні 1/2 (496бмг, Зммоль), ЄМ 25 ди-трет-бутилдикарбонату (720мг, З,Зммоль) в ацетонітрилі (12мл), що містить ДМАР (18мг, 0,15ммоль), (5) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали 1н соляною кислотою, потім водою, насиченим розчином солі, сушили (М950,;) і упарювали, одержуючи суміш 4-фтор-5-метокси- 1-трет-бутоксикарбоніліндолу і б-фтор-5-метокси-1-трет-бутокси-карбоніліндолу в співвідношенні 1/2 (702мг, 8895). с 30 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,65 (с, 9Н); 3,9 (с, ЗН); 6,6 (д, 1Н, б-фтор); 6,72 (д, 1Н, 4-фтор); 7,2 (т, с 1Н, б-фтор); 7,4 (д, 1Н, 4-фтор); 7,62 (д, 1Н, б-фтор); 7,68 (д, 1Н, 4-фтор); 7,78 (с, 1Н, 4-фтор); 7,85 (с, 1Н, б-фтор)
До розчину 4-фтор-5-метокси-1-трет-бутоксикарбоніліндолу і б-фтор-5-метокси-1-трет-бутоксикарбоніліндолу /-Ф в співвідношенні 1/2 (8,1г, 3О0,5ммоль) у ТГФ (100мл), охолодженому до -652С додавали трет-бутиллітій (1,7М) со (2Змл, 35,7ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при -702С, додавали йодистий метил (8,66г, біммоль) 32 | суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища. Додавали воду і суміш екстрагували - простим ефіром. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма95О,), упарювали і безпосередньо використовували на наступній стадії.
Сирий продукт розчиняли в хлористому метилені (10Омл) і додавали ТФУК (25мл). Після перемішування « протягом 1 години при температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок 40 розчиняли в етилацетаті й органічний шар промивали Ін гідроксидом натрію, потім водою, насиченим розчином не) с солі, сушили (М950,) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю "» етилацетат/ петролейний ефір (3/7), одержуючи б-фтор-5-метокси-2-метиліндол (1,6г) і " 4-фтор-5-метокси-2-метиліндол (0,8г, 48905). б-фтор-5-метокси-2-метиліндол:
Мас-спектр-ЕЗВІ: 180ІМНІ" ї ІН ЯМР спектр: (ДМСОЗ) 2,35 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН); 6,05 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 10,8(с, 1Н) о 4-фтор-5-метокси-2-метиліндол: с Мас-спектр-Е5І: 180 (МНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОЗ) 2,35 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН); 6,15 (с, 1Н); 6,9 (т, 1Н); 7,05 (д,1Н);11, (сн) (95) 50 До розчину 4-фтор-5-метокси-2-метиліндолу (709мг, З,95ммоль) у хлористому метилені (д9мл), охолодженому
Кз до -302С, додавали розчин трибромистого бора (2,18г, 8,7ммоль) у хлористому метилені (мл). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суміш виливали у воду і розбавляли хлористим метиленом. рН водяного шару доводили до 6. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5ЗО)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (3/7), одержуючи (Ф) 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол (461мг, 70905). ко Мас-спектр-ЕЗ5І: 166 МНІ"
ІН ЯМЕ спектр: (ДМСОВв) 2,35 (с, ЗН); 6,05 (с, 1Н); 6,65 (дд, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 8,75 (с,1Н); 10,9 (с1Н). ЗсС тн бр ЯМР спектр: (ДМСОав) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (д); 132 (д); 136 (д); 136,5; 142,5 (д)
Альтернативно, 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол, може бути отриманий у такий спосіб:
До суспензії гідриду натрію (5,42г, 22бммоль) (попередньо промитої пентаном) у ТГФ (100мл), охолодженої до 102С, додавали етилацетоацетат (29,4г, 22бммоль) при підтримці температури нижче 15920. По завершенні додавання суміш додатково перемішували протягом 15 хвилин і охолоджували до 5 С. Додавали розчин 65 1,2,3-трифтор-4-нітробензолу (20г, 113ммоль) у ТГФ (150мл) при підтримці температури нижче 520. Суміш потім залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 24 годин. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і 2н водяною соляною кислотою.
Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо50,) і упарювали. Залишок розчиняли в концентрованій соляній кислоті (б5Омл) і оцтовій кислоті (бООмл) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним
Холодильником протягом 15 годин. Після охолодження, летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між водяним розчином гідрокарбонату натрію (595) і етилацетатом. Органічний шар промивали гідрокарбонатом натрію, водою, насиченим розчином солі, сушили (МаЗО)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (75/25), одержуючи
З-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нітробензол (17,5г, 72905). 70 "Н ЯМР спектр: (СОСІ») 2,4 (с, ЗН); 4,25 (с, 2Н); 7,25 (дд, 1Н); 8,0 (дд, 1Н)
Розчин З-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нітробензолу (500мг, 2,3ммоль) у хлористому метилені (5мл), що містить монтмориллоніт КТО (1г) і триметилортоформіат (бмл), перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища. Тверду речовину відфільтровували, промивали хлористим метиленом і фільтрат упарювали, одержуючи 1,2-дифтор-3-(2,2-диметокси-пропіл)-4 -нітробензол (534мг, 8890).
ТН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,2 (с, ЗН); 3,2 (с, 6Н); 3,52 (с, 2Н); 7,18 (дд, 1Н); 7,6 (м, 1Н)
До розчину бензилового спирту (221мг, 2,05ммоль) у ДМА (1,5мл) додавали 6бО095-ний гідрид натрію (82мгГ, 2,05ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Додавали розчин /1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропіл)-4-нітробензолу (534мг, 2,05ммоль) у ДМА (1,5мл) і суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли 1н соляною кислотою (1Омл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар упарювали і залишок розчиняли в ТГФ (2мл) і додавали бн соляну кислоту (0,Змл). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (Ма5зО)) і упарювали. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі одержуючи С
З-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нітробензол (З5Омг, 56905). (5)
ІН ЯМР спектр: (СОСІ»в) 2,35 (с, ЗН); 4,25 (с, 2Н); 5,25 (с, 2Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,32-7,5 (м,5Н); 8,б(дд.1Н)
Розчин З-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нітробензолу (З0Омг, 0,99ммоль) в етанолі (1Омл) і оцтовій кислоті (мл), що містить 1095 паладій-на-вугіллі (ЗОмг) гідрували при тиску 2 атмосфери протягом 2 годин.
Суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок розчиняли в етилацетаті й органічний шар промивали с водяним: гідрокарбонатом натрію, насиченим розчином солі й упарювали, одержуючи с 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (3/7), одержуючи 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол (бЗмг, 3095). Аналітичні дані /Ф3 такі, як зазначено вище. с
Альтернативно, 4-фтор-5-метокси-2-метиліндол може бути отриманий у такий спосіб:
Розчин метоксиду натрію (свіжоприготований з натрію (1,71г) і метанолу (Збмл)) додавали до розчину ї- 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропіл)-4-нітробензолу (16,2г, б2ммоль) (отриманого, як описано вище) у метанолі (200мл), охолодженому до 59С. Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом З днів. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і « 2н соляною кислотою (мл). Органічний шар концентрували до загального обсягу 100мл і додавали ТГФ (100мл) і бн соляну кислоту (25мл). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього о) с середовища. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. "» Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо95О,) і упарювали. " Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (3/7), одержуючи 3З-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нітробензол (12,7г, 90905).
Мас-спектр-ЕЗ8І: 250 ІМНІ" - Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 2,38 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 4,25 (с, 2Н); 7,0 (дд, 1Н); 8,05 (д, 1Н)
Ге) До розчину З-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нітробензолу (11,36г, ХОммоль) вацетоні (200мл) додавали 4М водний ацетат амонію (70Омл), а потім по краплях розчинтрихлориду титана (1595 у воді, З4Омл). Суміш о перемішували протягом 10 хвилин притемпературі навколишнього середовища і суміш екстрагували простим
Ге) 50 ефіром.Органічний шар промивали 0,5н водяним гідроксидом натрію, потім водою, насиченимрозчином солі, сушили (Ма5О)) і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишокочищали колонковою хроматографією, і» елююючи хлористим метиленом, одержуючи 4-фтор-5-метокси-2-метиліндол (8,15г, 9090).
Т"Н ЯМР спектр: (ДМСО) 2,35 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН); 6,1 (с, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,02 (д, 1Н)
Розщеплення 4-фтор-5-метокси-2-метиліндола трибромистим бором, що дає 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол, 99 описано вище.
Ф) іме) 60 б5
Приклад 238
Те що й
МО ча и ь ї Фо уро ою мо. що. . р. пог с
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 2317, 4-хлор-6-метокси-7-(3З-піперидинопропокси)-хіназолін (1,65г, 4,89ммоль) (отриманий, як описано для вихідної 75 речовини в прикладі 67) піддавали взаємодії з 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолом (97Омг, 5,88мМмоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 237), одержуючи 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін (1,9г, 8390).
Мас-спектр-Е5І: 465 МНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,4 (ушир, с, 2Н); 1,5 (м, 4Н); 1,95 (м, 2Н); 2,25-2,5 (м, 6Н); 2,45 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 625 (с, 1Н); 7,0 (дд, 71Н); 7,15 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н) 4,25 (т, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Приклад 239. ; Й сч есе г І 5. реє С о ще. ща Й о га: о х яКЛ- ер у о Кг т Зони у, й я Ши де ще с
С со р й Ф
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 2317, со 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси)хіназолін (10бмг, О,ЗОммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 176) піддавали взаємодії з 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолом (бомг, -
О,Збммоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 237), одержуючи 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси) хіназолін (10Омг, 7090).
Мас-спектр-Е8І: 480 (МНІ" « дю ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,0 (т, 2Н); 2,15 (с, ЗН); 2,45 (с, ЗН); 2,2-2,6 (м, ТОН); 4,02 (с, ЗН); 4,25 -о (т, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н) с Приклад 240 . . "» ! в о х , М, го я Є -і | че шов Фф 0 се) чит м (95) я що) З використанням способу, ідентичного описаному у прикладі 2317, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролінід-1-іл)упропокси)-хіназолін (2г, 6,22ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолом (1,23г, 7 4бммоль) (отриманим,
ЯК описано для вихідної речовини в прикладі 237), одержуючи о 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси) хіназолін (1,41м, 50965).
Мас-спектр-Е51:451 ІМНІ де "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,41 (с, ЗН); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н) бо Елементний аналіз: Знайдено С 63,3 Н 6,4 М 11,9
СоБНа 7 ЕМО» 1.08Н20; 0,16 метанол Обчислено С 63,6 Н 6,3 Мі 1,890
Приклад 241
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)-етокси)хіназоліну (ЗО0Омг, О,9ммоль) і 4-фтор-5-гідроксііндолу (162мг, Тммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ 65 (4,5мл), що містить карбонат калію (185мг, 1,3ммоль), перемішували при 902 протягом 1 години. Після охолодження суміш фільтрували і тверду речовину промивали ДМФ. Фільтрат упарювали і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи хлористим метиленом, потім сумішшю метанол/хлористий метилен (1/99), потім сумішшю метанол, насичений аміаком/хлористий метилен (2/98). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1-метил-піперидин-4-іл)етокси) хіназолін (282мг, 69965).
Мас-спектр-Е51:451 МНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,2-1,3 (м, 2Н); 1,4-1,55 (м, 1Н); 1,7-1,9 (м, 6Н); 2,15 (с, ЗН); 2,75 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 6,55 (с, 1Н); 7,1 (дд, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 18); 7,5 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 70. (с, 1Н); 11,5 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До розчину 4-(2-гідроксіетил)-(1-трет-бутокси-карбоніл)піперидину (12,9г, 5бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 126) у трет-бутилметиловому ефірі (120мл), що містить 1,4-діазабіцикло|2,2,2)октан (98г, 87ммоль), охолодженому до -59С3 додавали по краплях розчин тозилхлориду 15. (14,5г, 7бммоль) у трет-бутилметиловому ефірі (120мл), підтримуючи температуру нижче 02С. По завершенні додавання суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години. Суміш виливали в петролейний ефір (24Омл). Осад відфільтровували і промивали петролейним ефіром.
Фільтрат упарювали і залишок розчиняли в простому ефірі. Ефірний шар промивали 0,5н соляною кислотою, потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили (М950,) і упарювали, одержуючи 4-(2-(4-метилфенілсульфонілокси)етил)-1-трет-бутоксикарбонілпіперидин (20,9г, 9790).
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 0,95-1,05 (м, 4Н); 1,45 (с, 9Н); 1,4-1,6 (м, ЗН); 2,45 (с, ЗН); 2,62 (т, 2Н); 3,9-4,1 (м, 2Н); 4,1 (т, 2Н); 7,35 (д, 2Н); 7,8 (д, 2Н)
Суспензію 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (7г, 23мМмоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12), 4-(2-(4-метилфенілсульфонілокси) с етил)-1-трет-бутоксикарбонілпіперидину (11,4г, ЗОммоль) у ДМФ (7Омл), що містить карбонат калію (6,32г, о 4бммоль), перемішували при 1002 протягом З годин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між простим ефіром і водою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо950,) і упарювали. Тверду речовину розтирали з пентаном, відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи с 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)етокси)-б-метокси-3-((твалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он со (10,5г, 8896).
Мас-спектр-Е8І: 540 |ММа!" о "ЯН ЯМР спектр: (СОСІ5) 1,2 (с, 9Н); 1,15-1,25 (м, 2Н); 1,48 (с, 9Н); 1,65-1,75 (м, 1Н); 1,7 (д, 2Н); 1,9 со (дд, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 4,0 (С, ЗН); 4,0-4 2 (м, 2Н); 4,2 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с,1Н); 8,2 (сн)
Зо Розчин - 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)-етокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-о ну (10,5г, 20ммоль) у хлористому метилені (100мл), що містить ТФУК (25мл), перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (5Омл) і хлористий метилен (100мл) і рН водяного « шару доводили до 8 твердим гідрокарбонатом натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, З 740 насиченим розчином солі, сушили (Ма5зО,) і упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром і тверду речовину с відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи
Із» 7-(2-(піперидин-4-іл)етокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (8,3г, 100905).
ТН яЯМР спектр: (СОСІз) 1,2 (с, 9Н); 1,65 (м, 2Н); 1,9 (ушир.с, 2Н); 1,8-1,9 (м, 1Н); 2,0 (д, 2Н); 2,9 (т, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с,1Н); 8,2(с1Н) -1 395 До о розчину /7-(2-(піперидин-4-іл)етокси)-6-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (бг, 14,4 ммоль) в метанолі (ЗОмл) і хлористому метилені (бОмл) додавали 37956-ний водний формальдегід (2,2Ммл; (95) 28,9ммоль), потім оцтову кислоту (99Омкл; 17,3ммоль). Порціями додавали триацетат боргідриду натрію (4,6г, с 21,бммоль).
Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища летючі компоненти (95) 50 видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між водою (50мл) і хлористим метиленом (50мл). рН водяного шару "з доводили до 1, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5зО,)) і упарювали. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-6-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (4,2г, 68905).
Мас-спектр-Е5І: 432 ІМНІ"
ІН яЯМР спектр: (СОСІз) 1,22 (с, 9Н); 1,68 (ушир, с, ЗН); 1,9 (м, 4Н); 2,32 (ушир, с, 2Н); 2,52 (с, ЗН); (Ф) 3,18 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,2 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,2(с,2Н) г Розчин 7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (4,27, 9,7Мммоль) в метанолі, насиченому аміаком (15О0мл), перемішували протягом ночі при температурі бо цавколишнього середовища. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок розтирали з простим ефіром.
Тверду речовину відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-6-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (3,12г, 10090).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 318 ІМНІ"
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,3 (м, 2Н); 1,58 (ушир, с, 1Н); 1,72 (дд, 2Н); 1,8 (д, 2); 2,4 (с, ЗН); 65 2,2-2,45 (м, 2Н); 3,0 (ушир.с, 2Н); 3,85 (с, ЗН); 4,15 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н);8,0(с1Н)
Розчин 7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-6-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону / (З,1г, 9,в8ммоль) у хлористому тіонілі (40мл), що містить. ДМФ (40Омкл), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою і рН водяного шару доводили до 11 за допомогою твердого гідрокарбонату натрію | водяного аміаку. Органічний шар відокремлювали, сушили (МозО)) і упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-хлор-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназолін (1, 8Зг, 5490).
Мас-спектр-Е5І: 336 (МНІ"
ПН ЯМР спектр: (СОСІв) 1,4-1,7 (м, ЗН); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (дд, 2Н); 2,05 (т, 2Н); 2,35 (с, ЗН); 2,95 (д, 70.2 Н); 4,05 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н)
Приклад 242
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназоліну (21З3мг, 0,66б2ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і б-фтор-5-гідроксііндолу (120мг, 0,794ммоль) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (137мг, 0,994ммоль), перемішували при 959 протягом 3,5 годин. Після охолодження 75 суміш виливали у воду. Суміш фільтрували і тверду речовину промивали водою. Тверду речовину розчиняли в хлористому метилені. Органічний шар сушили (Мо950,) і упарювали. Залишок розтирали з. сумішшю простий.ефір/«'етилацетат і тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(6-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (135мг, 46905).
Мас-спектр-Е5І: 437 ІМНІ" 20 1Н ЯМР спектр: (ДМСОст15) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 2,17 (с, ЗН); 2,8 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 6,48 (ушир.с, 1Н); 7,38 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,42 (т, 1); 7,58 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 65,0 Н 5,8 М 12,7
СоаНоБЕМО» 0,4 НО Обчислено С 65,0 Н 5,9 М 12690 Ге 25 Вихідну речовину одержували в такий спосіб: о
Суміш 2-фтору-4-нітрофенолу (15г, 95,5ммоль) і бромистого бензилу (18г, 105ммоль) в ацетоні (125мл), що містить карбонат калію (26,5г, 190ммоль), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Летючі компоненти видаляли і залишок розподіляли між 2н соляною кислотою і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (МаЗО,) і летючі компоненти видалялиу «М 30 вакуумі. Тверду речовину розтирали з петролейним ефіром, одержуючи 2-фтор-4-нітро-бензилоксибензол (23Гг, 9795). о
ТН ЯМР спектр: (СОСІ»в) 5,3 (с, 2Н); 7,1 (т, 1Н); 7,35-7,55 (м, 5Н); 8,0 (м, 2Н) (22)
До розчину трет-бутоксиду калію (1,72г, 154ммоль) у ДМФ (15мл), охолодженому до -302С, додавали по с краплях розчин 2-фтор-4-нітро-бензилоксибензолу (1,73г, 7ммоль) і 4-хлорфеноксіацетонітрилу (1,29г, 39 7,їммоль), підтримуючи температуру нижче -252С. По завершенні додавання суміш перемішували протягом 30 в. хвилин при -202С і потім виливали в суміш холодної їн соляної кислоти і простого ефіру. Органічний шар відокремлювали, промивали 1н гідроксидом натрію, потім водою, насиченим розчином солі, сушили (МазО»).
Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю « хлористий метилен/петролейний ефір (3/1), одержуючи суміш З-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу і 40 5-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу (1,2г, 6096). не) с ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 4,22 (с, 2Н, З-ціанометиловий ізомер); 4,3 (с, 2Н, 5-ціанометиловий ізомер); "з 5,32 (с, 2Н, 5-ціанометиловий ізомер); 5,36 (с, 2Н, З3-ціанометиловий ізомер); 7,3-7,7 (м, 6Н); 8,1 (д, 1Н,
З-ціанометиловий ізомер); 8,2 (д, 1Н, 5-ціанометиловий ізомер).
Розчин суміші З-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу і 5-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу (23г, 80,4ммоль) в етанолі (22Омл) і оцтовій кислоті (ЗОмл), що ї містить 1095 паладій-на-вугіллі (б0Омг), гідрували під тиском З атмосфери до припинення поглинання водню. (4) Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією з використанням устаткування РгоспготФ, елююючи сумішшю хлористий метилен/петролейний ефір (20/80), ї-о одержуючи 4-фтор-5-гідроксііндол (2,48г) і. б-фтор-5-гідроксіїндол (3,5Гг). о 250 4-фтор-5-гідроксиіндол: "з ПН ЯМР спектр: (ДМСОдЯв) 6,32 (с, 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 7,0 (д, 71Н); 7,28 (дд, 1Н); 8,8 (ушир.с, 1Н); 11,05 (ушир.с, 1Н) б-фтор-5-гідроксиіндол:
Т"Н ЯМРЕ спектр: (ДМСОВд6) 6,25 (с, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 7,12 (д, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 9,0 (ушир.с, 1Н)
Приклад 243: ; о 1. . я бо -о і й Фф їЇ ї о Я
С п: шо Ов
Су ко
Розчин 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)-метокси)хіназоліну (21З3мг, 0,66б2ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) і 4-фтор-5-гідроксііндолу (120мг, 0,794ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (137мг, 0,994ммоль), перемішували при 959 протягом З годин. Після охолодження суміш розподіляли між етилацетатом і водою.
Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (М950,) і упарювали. Залишок розтирали в холодному простому ефірі Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (77мг, 26905).
Мас-спектр - ЕБІ: 437 |МНІ" 70 ПН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 1,7-1,95 (м, 1Н); 2,2 (с, ЗН); 2,8 (д, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,1 (д, 2Н); 6,55 (с, 1Н); 7,1 (т, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,48 (т, 1Н);7,62(с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 64,8 Н 5,8 М 12,6
СоаНоБЕМ4О»з. 0,4 НО Обчислено С 65,0 Н 5,9 М 12,690
Приклад 244
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл) пропокси)-хіназоліну (282мг, О,6б2ммоль), б-фтор-5-гідроксіїндолу (120Омг, 0,794ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) у
ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (137мг, 0,994ммоль), нагрівали при 959С протягом З годин. Після охолодження залишок виливали у воду (12мл) і рН доводили до 8. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином соли, сушили (Ма5О)) і упарювали.
Залишок очищали препаративною колонковою хроматографією на С"? діоксиді кремнію, елююючи 6096-ним метанолом у водному карбонаті амонію (2м карбонату амонію/літр, насичений СО»). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром і тверду речовину відфільтровували, сушили у вакуумі, одержуючи 4-(6б-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл) пропокси) хіназолін (147мг, 4890). с
Мас-спектр-ЕЗ8І: 466 ІМНІ" о "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕзСООр) 2,3-2,4 (м, 2Н); 3,0 (с, ЗН); 3,2-3,9 (м, 8Н); 3,5 (т, 2Н); 41 (с,
ЗН); 4,4 (т, 2Н); 6,52 (д, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,82 (с,1Н); 9,0 (с1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 62,18 6,4 М 142
СоБНовЕМ5О» 0,9 НО Обчислено С 62,3 Н 6,2 М 145960 с
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: с
До суспензії / 7-гідрокси-6-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (29г, 94,7ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12) у хлористому метилені (280мл), охолодженої до б» 52С, додавали трифенілфосфін (37,1г, 141,бммоль), а потім по краплях З-бром-1-пропанол (12,8мл, 141,бммоль) «се і діетилазодикарбоксилат (2,4мл, 141,бммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою - хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (98/2). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали і тверду речовину розтирали з простим ефіром, відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи « 7-(3-бромпропокси)-6б-метокси-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (37,22г, 9290). 7 то Мас-спектр-ЕЗ8І: 427-429 МНІ" с ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,18 (с, 9Н); 2,32 (м, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 3,92 (с, ЗН); 4,28 (т, 2Н); 5,95 (с, :з» 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н)
Суспензію 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси) метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (36, 7г, 15 8бммоль) в 1-метилпіперазині (37Омл) перемішували при 1002 протягом 90 хвилин. Після видалення летючих - компонентів у вакуумі, залишок розподіляли між хлористим метиленом і водяним хлористим амонієм. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мао5О)) і упарювали. Тверду о речовину розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи о 7-(3--4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-6-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (31,9г, 83905).
Мас-спектр-Е5І: 447 МНІ" о "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОйв6, СЕЗСООЮ) 1,15(с, 9Н); 2,25 (т, 2Н); 2,5 (с, ЗН); 3,45 (т, 2Н); 3,2-4,0 (м, 8Н);
Із 3,9 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,22 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 8,6 (с,
Суспензію 7-(3--4-метилпіперазин-1-іл) пропокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси) метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (31,8г, 71,3ммоль) у метанолі, насиченому аміаком, перемішували при ов температурі навколишнього середовища протягом ночі. Летючі компоненти видаляли у вакуумі. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, що містить приблизно 1095 хлористого метилену, фільтрували, промивали простим (Ф, ефіром, що містить приблизно 1095 хлористого метилену, і сушили у вакуумі, одержуючи ка 7-(3--4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-6-метокси-3,4-дагідрохіназолін-4-он (22,63г, 95905).
Мас-спектр-Е5І: 333 ІМНІ" во "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,92 (м, 2Н); 2,15 (с, ЗН); 2,2-2,5 (м, ТОН); 3,88 (с, ЗН); 4,15 (т, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,98 (с, 1Н)
Розчин 7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-б-метокси-3, 4-дигідрохіназолін-4-ону (22,6г, б8вммоль) у хлористому тіонілі (ЗООмл), що містить ДМФ (5мл), нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження, летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок двічі піддавали азеотропному 65 Відгону з толуолом. Тверду речовину розчиняли в хлористому метилені і додавали воду. Суміш охолоджували до 02 і рН водяного шару доводили до 7 твердим гідрокарбонатом, а потім підвищували до 10 бн гідроксидом натрію. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували хлористим метиленом. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (МазО у), фільтрували і летючі компоненти видаляли у вакуумі.
Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-хлор-6б-токои-7-(3-(4-метилпиперазин-1-іл) пропокси) хіназолін (16,3г, 6890).
Мас-спектр-Е5І: 351-353 МНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,98 (т, 2Н); 2,18 (с, ЗН); 2,45 (Т, 2Н); 2,22-2,5 (м, 8Н); 4,05 (с, ЗН); 4,28 (т, 2Н); 7,4 (с, ЗН); 7,45 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н) 70 Приклад 245 | Є а ак: й ве; мо мч би ДСО ше доли ач .
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 243, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназолін (213мг, 0,662ммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з б-фтор-5-гідроксіндолом (120Омг, 0,794ммоль) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (137мгГ, Га 0,99Зммоль), одержуючи 4-(6-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)-пропокси)хіназолін (154мг, 5390). о
Мас-спектр-Е5І: 437 ІМНІ" "Н яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,7-1,8 (м, 4Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,48 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,62 (с,1Н); 8,52 (с1Н) с
Елементний аналіз Знайдено С 65,4 Н 6,0 М 12,9
С2аНоБНМАО» 0,2 НоО Обчислено С 65,5 Н 5,8 М 12,79 со
Приклад 246 Ге)
До розчину б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси) хіназоліну (5ООмг, 1,2ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 70) у метанолі (11,5мл), що містить йодид калію (9Омг, О0,бммоль), додавали о гідрохлорид 4-(2-хлоретил)морфоліну (134мг, 0,72ммоль), потім гідрокарбонат натрію (151мг, 1,8ммоль). Після ї- перемішування протягом 1 години при кипінні зі зворотним холодильником додавали гідрохлорид 4-(2-хлоретил)морфоліна (134мг, 0,72ммоль) і гідрокарбонат натрію (151мг, 1,8ммоль). Після перемішування протягом 1 години при кипінні зі зворотним холодильником суміш охолоджували й осад відфільтровували, « промивали метанолом, потім водою і сушили над п'ятиокисом фосфору, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1--2-морфолінетил)піперидин-4-ілметокси)хіназолін (47Омг, 73905). - с Мас-спектр-ЕЗ5І: 532 МНІ" ч ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 2,0 (т, 2Н); 2,3-2,45 (м, 8Н); ни 2,4 (с, ЗН); 2,95(д, 2Н); 3,6 (т, 4Н); 4,0 (с, ЗН); 4,08 (д, 2Н),- 6,18 (с, 1Н); 6,9 (дд, 1Н); 7,3 (с, МН); 7,35 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 65,3 Н 7,1 М 12,6 - СзоНаз7М5ОХ 0,6 НоО 0,6 Метанол Обчислено С 65,4 Н 7,3 М 12,590 с Приклад 247 : не со В ше лй й н - 00 есоО су с із ек ! «КЛ Мо и НК , ЮК н-юя й | дея Як о С о Розчин 4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназоліну (1,76бг, 5,47ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9), 4-фтор-5-гідроксіндолу (0,992г, 6б,57ммоль) (отриманого, як 60 описано для вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ (25мл), що містить карбонат калію (1,14г; 8,21ммоль), нагрівали при 9593 протягом 1 години. Після охолодження суміш фільтрували і промивали ДМФ. Фільтрат упарювали і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю метанол/хлористий метилен (1/9), потім сумішшю метанол/хлористий метилен/метанол (утримуючий аміак) (16/80/4). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Залишок повторно очищали колонковою хроматографією, 65 елююючи градієнтно сумішшю хлористий метилен/метанол (від 80/20 до 40/60). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Залишок розтирали в холодному метанолі і тверду речовину відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (1,24г, 52905).
Мас-спектр-Е5І: 437 ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,28 (т, 2Н); 6,58 (с, 1Н); 7,1 (т, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (т, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 65,3 Н 5,9 М 12,6
СодНоБЕМАО» 0,19 Метанол, 0,17 НО Обчислено С 65,2 Н 5,9 М 12,6905 70 Приклад 248
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (222мг, 0,662ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67) і б-фтор-5-гідроксііндолу (120мг, О0,794ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (137мг, 0,99Зммоль), нагрівали при 952С протягом 3,5 годин. Після охолодження суміш виливали у воду й екстрагували етилацетатом. Органічні 75 шари промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О),) і упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(6-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін (13Омг, 4690).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 451 ІМНІ"
ІН яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,45-1,6 (м, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,35 (ушир, с, 4Н); 2,42 (т, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н),- 6,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,44 (т, 1Н); 7,6 (д,1Н); 7,65 (с,1Н); 8,5 (с1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 65,9 Н 6,2 М 12,3
СоБНо?/ЕМ2О»з 0,3 НоО Обчислено С 65,9 Н 6,1 М 12390
Приклад 249 ч се сі | Її о
В Я т т -4
ФА ТО й г ЖЕ -й йо ще с со
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 244, 4-хлор-6-метокси-7-(3З-піперидинопропокси)-хіназолін (407мг, 1,21ммоль) (отриманий, як описано для вихідної - речовини в прикладі 67), 4-фтор-5-гідроксіндол (220мг, 1,45бммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) і карбонат калію (251мг, 1,82ммоль) у ДМФ (бмл) нагрівали при 9593 протягом 90 хвилин і очищали, одержуючи 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидино-пропокси)хіназолін (З67мг, « о ю 6790). | , З7З
Мас-спектр-Е5І: 451 ІМНІ с ІН яЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,38 (ушир.с, 4Н); 2,45 (т, 2Н); :з» 4,02 (с, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 6,55 (с, 1Н); 7,12 (дд, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 66,0 6,2 М 124
СоБНо?/ЕМ2О»з 0,2 НО Обчислено С 66,1 Н 6,1 М 12390 - Приклад 250
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі (95) 248,4-хлор-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокеий)-хіназолін (268мг, 0,83З3ммоль), (отриманий, як описано для с вихідної речовини в прикладі 9) піддавали взаємодії з б-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолом (165мг, їІммоль) у ДМФ (3,5мл), що містить карбонат калію (17Змг, 1,25ммоль), одержуючи (95) 20 4-(6-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл) пропокси)хіназолін (215мг, 5790).
КЗ Мас-спектр-ЕЗ5І: 451 ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,65-1,8 (ушир.с, 4Н); 2,02 (м, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 2,48 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (д,1Н);7 б(с,1Н);8,5(с,1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 65,6 Н 6,1 М 12,2
СоБНа?7ЕМ4О»з 0,4 НО Обчислено С 65,6 Н 6,1 М 12,290 (Ф) Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
ГІ До розчину 6б-фтор-5-метокси-2-метиліндолу (1,23г, 6,8бммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 237) у хлористому метилені (15мл) охолодженому до -306С додавали розчин 60 трибромистого бора (3,78г, 15,1ммоль) у хлористому метилені (2мл). Після перемішування протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища, суміш виливали на лід і розбавляли хлористим метиленом. рн водяного шару доводили до 6. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо95О)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (8/2), одержуючи б-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол (905мг, 8090). 65 Мас-спектр-Е5І: 166 (МНІ"
ІН ЯМЕ спектр: (ДМСОав) 2,3 (с, ЗН); 5,95 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 10,6 (с1Н) ЗС ЯМР спектр: (ДМСОав) 13,3; 97,4 (д); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (д); 135,6; 138,5 (д); 148,3 (д),
Приклад 251 ес и 9; рот и о, м вові ке У Е нини І І 70 о, | реле ще / (З й чо, . / .
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси)хіназоліну (232мг, 0,662ммоль) (отриманого, т як описано для вихідної речовини в прикладах 176 або 244) і 4-фтор-5-гідроксііндолу (120мг, 0,794ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ (Змл), що містить карбонат калію (137мгГг, 1ммоль), перемішували при 959 протягом З годин. Після охолодження залишок виливали у воду (12мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Мо5О)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією зі зверненою фазою Ся, елююючи сумішшю метанол/карбонат амонію (2г. карбонату амонію/літр, насичений СО») (60/40, потім 70/30). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Залишок розчиняли в етилацетаті, сушили (Мо5О )) і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси)хіназолін (1ЗОмг, 42905). сч
Мас-спектр-ЕЗ5І: 466 МНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООБ) 2,3-2,4 (м, 2Н); 2,97 (с, ЗН); 3,2-4,1 (м, 8Н); 3,5 (т, 2Н); 4,07 (с, о
ЗН); 4,4 (т, 2Н); 6,6 (д, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,38 (д,1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,6 (с,1Н); 7,82 (с,1Н); 8,95 (с/1Н)
Елементний аналіз Знайдено С 64,4 Н 6,1 М 15,0
СоБНовЕМ5О»з Обчислено С 64,5 Н 6,1 М 15090 с зо Приклад 252
Суміш //б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси) хіназоліну (бООмг, 1,4Зммоль) і) (отриманого, як описано в прикладі 70) 1-(2-хлоретил)-піролідину (292мг, 1,72ммоль) в метанолі (14мл), що Ф містить карбонат натрію (262мг, 4,Зммоль) і йодид калію (48мг, 0,29ммоль) нагрівали при 502 протягом 20 годин. Після охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ на о зв Зверненому Сів діоксиді кремнію, елююючи сумішшю метанол/водний карбонат амонію (2г. карбонату амонію на р. літр, насиченого СО.) (60/40, потім 70/30). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з простим ефіром і тверду речовину відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-(2-(піролідин-1-іл)етил)-піперидин-4-ілметокси)-хіназолін (102мг, 20905). «
Мас-спектр-Е5І: 516 ІМНІ" - с "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО4в) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,6-1,75 (м, 4Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 1,95 (т, 2Н); ц 2,45 (с, ЗН); 2,4-2,5 (м, 5Н); 2,95 (д, 2Н); 3,35 (д, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 41 (д, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 6,9 (д, "» 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с,1Н); 11,05 (с/1н)
Елементний аналіз Знайдено С 68,6 Н7,2 М 13,3
СзоНазМ5О»з 0,5 НоО Обчислено С 68,7 Н 7,3 М 13,4965 -І Приклад 253 сю Суміш 4-хлор'бЄ-метокси-7-(3З3-морфолінпропокси)хіназоліну (11Омг, 0,325ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) і б-фтор-5-гідроксііндолу (59мг, 0,39ммоль) (отриманого, як описано для (Се) вихідної речовини в прикладі 242) у ДМФ (1 ,вмл), що містить карбонат калію (67мг, 0,487ммоль) нагрівали при сю 50 909 протягом 2 годин. Після охолодження додавали воду. Тверду речовину відокремлювали і розтирали з, метанолом. Додавали воду і тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі,
Із одержуючи 4-(6-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)-хіназолін (55мг, 41905).
Мас-спектр-Е5І: 453 МНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,95-2,05 (м, 2Н); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,5 (т, 2Н); 3,62 (т, 4Н); 4,02 (с, ЗН); 29 ДЗ (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,47 (т, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,62 (с,1Н); 8,5 (СН)
ГФ! Елементний аналіз Знайдено С 61,6 Н 5,5 М 11.9
СоаНоБЕМ,О, 0,8 НО Обчислено С 61,7 Н 5,7 М 12090 о Приклад 254
До розчину 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (183мг, О,бммоль) (отриманого, як описано 60 для вихідної речовини в прикладі 107), трифенілфосфіну (23Б5мг, 0,89ммоль) і 4-(2-гідроксіетил)уморфоліну (9Змг, 0,72ммоль) у хлористому метилені (4мл), охолодженому до 102 додавали діетилазодикарбоксилат (14Омкл, О0,89ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом З годин, суміш залишали на ніч при 520. Суміш виливали на колонку з діоксидом кремнію і елюювали хлористим метиленом, потім сумішшю метанол/хлористий метилен (2/98), після чого сумішшю Зн аміак у метанолі/хлористий метилен бо (2/98). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали, одержуючи
4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-морфолінетокси)хіназолін (137мг, 55965).
Мас-спектр-Е5І: 421 ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв5, СЕзСООр) 3,30 (т, 2); 3,65 (д, 2Н); 3,7-3,8 (м, 4Н); 4,05 (д, 2Н); 41 (с,
ЗН); 4,7 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 7,4-7,6 (м, ЗН); 7,65 (с, 1Н); 7,82 (с,1н); 9,0 (сн)
Приклади 255-257
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 254, 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-хіназолін (18З3мг, О,бммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 107) використовували для одержання сполук, представлених у таблиці ХМ. 70 Таблиця ХУ о практ в | В Ї в ще "Мас-спектр- Г в | Ті о 25556 | ДЩД183 З. а05 НИ я ! яр й "7 257 2 448 фо ужитих пишно п ооо й а) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (18Змг, О,бммоль) піддавали взаємодії Кк! 1-(2-гідроксіетил)піролідином (82мг) одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(піролідин-1-іл)етокси)хіназолін. о
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,72 (ушир.с, 4Н); 2,6 (ушир.с, 4Н); 2,9 (т, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,3 (т, 23); «о 6,48 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,4-7,5 (м, ЗН); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 11,3 (ушир.с, 1Н)
Б) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (18Змг, О,бммоль) піддавали взаємодії Кк! - 4-(2-гідроксіетил)-1-метилпіперазин (10Змг) одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси) хіназолін. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд5) СЕЗСООЮ) 2,5 (с, ЗН); 3,35 (т, 2Н); 3,65 (д, 2Н); 3,7-3,8 (м, 4Н); 4,05 (д, « 20 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,7 (т, 2Н); 7,05 (дд, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,65 (с, 1Н); 7,82 (с,1Н); 9,0 (с.1Нн) -о
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: с 2-брометанол (2,3бг, 19ммоль) додавали по краплях до суміші 1-метилпіперазину (1,26г, 1Зммоль) і :з» карбонату калію (5,0г, Збммоль) в абсолютному етанолі (15Омл) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш залишали охолоджуватися й осад видаляли фільтруванням і летючі
Розчинники видаляли випаровуванням. Залишок обробляли сумішшю ацетон/хлористий метилен, нерозчинні -1 компоненти видаляли фільтруванням і видаляли розчинник з фільтрату випаровуванням, одержуючи 4-(2-гідроксіетил)-1-метилпіперазин (87Омг, 4890) у виді ясно-коричневої олії. о Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 2,18 (с, ЗН); 2,3-2,7 (ушир.м, 8Н); 2,56(т, 2Н); 3,61(т, 2Н)
Ге) Мас-спектр - ЕБІ: 145 |МНІ" с) 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (18Змг, О,бммоль) піддавали взаємодії Кк! о 1-(3-гідроксипропіл)-4-метилпіперазином (11Змг) (отриманим, як описано для вихідної речовини в прикладі 133),
Ге одержуючи 4-(інол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл) пропокси) хіназолін. "ТН яЯМР спектр: (ДМСОйдв) 2,15 (с, ЗН); 2,3-2,4 (ушир, с, 4Н); 2,5-2,6 (м, 4Н); 2,8 (т, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,4-7,5 (м, 4Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Приклад 258
Розчин
Ф, (2К)-7-(2-ацетокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (57Омг, ко 1,12ммоль) в метанолі, насиченому аміаком (7мл), перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи бо сумішшю хлористий метилен/метанол, що містить аміак (приблизно Зн), одержуючи (2кК)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (39Омг; 7590).
Мас-спектр-Е5І: 467 |ІМНІ"
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООЮ) 1,85-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,42 (с, ЗН); 3,15 (м, 2Н); 34 (д, 2); 3,65 (м, 2Н); 4,1 (с, ЗН); 4,32 (д, 2Н); 4,4 (м, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,85 65 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суспензію 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1,2г, З,91ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12) і 2-(К)-(-)-гліцидилтозилату (1,25г, 5,47ммоль) у ДМФ (10Омл), що містить карбонат калію (1,61г, 11,7ммоль), перемішували при 602С протягом 4 годин. Після охолодження суміш фільтрували і тверду речовину промивали ДМА. Фільтрат упарювали і залишок розподіляли між етилацетатом і водяним аміаком. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (Ма5О)) і упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи етилацетатом.
Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували Й упарювали одержуючи (2кК)-7-(оксиран-2-ілметокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,21г, 8596).
Мас-спектр-Е5І: 363 (МНІ"
ТН яЯМР спектр: (ДМСОйв) 1,12 (с, 9Н); 2,75 (м, 1Н); 2,9 (т, 1Н); 3,4 (м, 1Н); 3,93 (с, ЗН); 4,0 (дд, 1Н);,4,5.2 (дд, 1Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)
Розчин (2К)-7-(оксиран-2-ілметокси)-6-метокси-3-((півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (11,
Зммоль) і піролідину (21бмг, Зммоль) в трихлорметані (15мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником 75 протягом 11 годин. Летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (85/15, потім 70/30) одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-3-((пивалоїл-оксиметил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,18г, 9096). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,15 (с, 9Н); 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,48 (м, 1Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,65 (дд, 1Н); 3,9 (с, ЗН); 4,0 (ушир, с, 1Н); 4,05 (дд, 1Н); 4,18 (дд, 1Н); 4,95 (ушир, с, 1Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)
Розчин (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-3-півалоїлоксиметил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (778мг, 1,8ммоль) в метанолі, насиченому аміаком (20мл) перемішували протягом 24 годин при температурі Ге навколишньогосередовища. Летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з простимефіром і о залишок фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи (2кК)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (8О0Омг, кільк.) "ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООБ) 1,92 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 3,15 (м, 2Н); 3,35 (д, 2Н); 3,62 (м, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 4,18 (д, 2Н); 4,32 (м, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 9,2 (С, 1Н) с
Суміш (2к)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (803мМг, се 2,51ммоль) в оцтовому ангідриді (1,2мл, 12,5ммоль) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали воду (Збомкл, 20ммоль) і перемішування продовжували протягом 90 хвилин. Суміш (22) розподіляли між водяним розчином гідрокарбонату натрію і хлористим метиленом. Органічний шар со відокремлювали, промивали насиченим водяним розчином солі, сушили (МоЗО у) і упарювали. Залишок
Зо розтирали з простим ефіром, фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи в. (2кК)-7-(2-ацетокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (595мг, 6590).
Мас-спектр-Е5І: 362 (МНІ"
ІН яЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,7 (ушир, с, 4Н); 2,05 (с, ЗН); 2,5 (ушир, с, 4Н); 2,72 (м, 2Н); 3,9 (с, ЗН); « 4,3 (м, 2Н); 5,25 (м, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н)
Розчин (2К)-7-(2-ацетокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (556бмг, не) с 1,54ммоль) у хлористому тіонілі (бмл), що містить ДМФ (З краплі), нагрівали при 802 протягом 4 годин. Летючі з» компоненти видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в хлористому метилені й органічний шар промивали водяним розчином гідрокарбонату натрію, насиченим розчином солі, сушили (М950)) і упарювали, одержуючи (2кК)-7-(2-ацетокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-хлор-6-метоксихіназолін (53Омг, 90965). - 15 "ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,7 (ушир, с, 4Н); 2,05 (с, ЗН); 2,55 (ушир.с, 4Н); 2,75 (ушир.с, 2Н); 4,02 (с,
ЗН); 4,35-4,5 (м, 2Н); 5,3 (м, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н) (95) Суспензію (2К)-7-(2-ацетокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-хлор-б-метоксихіназоліну (53Омг, 1,4ммоль) і с 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу (277мг, 1,6в8ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 237) у ДМФ (мл), що містить карбонат калію (29Омг, 2,1ммоль), перемішували при 902С протягом 2 годин. Після о 7о охолодження летючі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи
Кз сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5), одержуючи (2К)-7-(2-ацетокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-хіназолін (58Омг, 8196). 5Б "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,05 (с, ЗН); 2,4 (с, ЗН); 2,52 (ушир.с, 4Н); 2,65-2,82 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,4 (м, 2Н); 5,3 (м, 1Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н) (Ф; Приклад 259 ка Розчин 4-хлор-б-метокси-7(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназоліну (бімг, 0,19Уммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9) і 5-аміноїндолу (ЗОмг, О,2Зммоль) в ізопропанолі (2мл), що 60 містить 6,2н хлористий водень в ізопропанолі (ЗЗмкл) нагрівали при 802С протягом 6 годин. Після охолодження осад відфільтровували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи гідрохлорид 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназоліну (8Омг, 72905).
Мас-спектр-Е5І: 418 ІМНІ" "ІН ЯМР спектр: (ДМСОйв, СЕЗСООБ) 1,9 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 2,3 (м, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 3,65 65 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6,5 (с, О,5Н, частковий обмін); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н)
Приклади 260-265
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 259, 5-аміноїндол (ЗОмг, 0,2З3ммоль) використовували для синтезу сполук, описаних у таблиці ХІХ.
Таблиця ХХ;
СХ, об
АЖ А воло и х . т пет т--- -
Приклад Ме) воаитя | Вихояоб; | Мас-опектр- | гроддітка
Вагаємг) | Вихід, ж ЕСІ (мні Примітка ВЕ пов 101 77600100 В16001О Пили мирт : : г-- й - Бттннтнттня и . 261: «88 83 416 і Су
ВЕ; 55 ; 85 : "5 Ї чн ня - сч ! І | М о 263.1 8 во р о527 а То що 264 78. 78 01 : | а с 2585 ! т 70. 416 | Її : с Ї а) 4-хлор-6-метокси-7-((1--2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)уметокси) хіназолін (78мг) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 12) піддавали взаємодії з 5-аміноїндолом, одержуючи гідрохлорид 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)-піперидин-4-іл)метокси)хіназоліну. « 20 "ЯН ЯМе. спектр: (ДМСОав) 1,65-1,8 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,2 (ушир, с, 1Н); 3,1 (ушир.с, 2Н); 3,2 (с, -о с ЗН) 3,5 (ушир.с, 2Н); 3,6 (д, 2Н); 3,8 (м, 2Н); 4,05 (с, ЗНУ; 4,1 (д, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,42 (м, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 11,15 (ушир, с, 1Н); 11,32 (с,1Н), 11,5 (с,1Н). :з» Б) 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл) метокси) хіназолін (б1мг) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 10) піддавали взаємодії з 5-аміноїндолом, одержуючи гідрохлорид 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназоліну. -І ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,6-1,8 (м, 2Н); 2,02 (д, 2Н); 2,15 (ушир.с, 1Н); 2,75 (с, ЗН); 3,0 (ушир.с, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 4,02 (с, ЗН); 41 (д, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, о 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 10,4 (ушир.с, 1Н); 11,3 (с, 1Н)
Ге) Присутність другої форми піперидинового кільця (внаслідок ефекту протонування) виявляється в ЯМР 5р спектрі у виді дублета при 4,3 м.д. (приблизно 2095 від вихідної сполуки) о с) 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназолін (б4мг) (отриманий, як описано для вихідної речовини в
Ге прикладі 1) піддавали взаємодії Кк! Б-аміноіндолом, одержуючи гідрохлорид 4-(індол-5-іламіно)-б6-метокси-7-(З-морфолін-пропокси)хіназоліну.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдь; СЕЗСОО0): 2,35 (м, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,57 (д, 2Н); 3,8 (м, 2Н); ов 4,02 (д, 2Н); 4,03 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (д, 1Н); 7,3 (дд, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н)
Ф, а) 4-хлор-6-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси)хіназолін (б2мг) (отриманий, якописано для вихідної ко речовини в прикладі 50) піддавали взаємодії з 5-аміноїндолом у присутності б,2н хлористого водню в ізопропанолі (мкл), одержуючи гідрохлорид бо 4-(індол-5-іламіно)-6-метокси-7-(З-метилсульфонілпропокси)хіназоліну "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдь, СЕЗ3СООЮ) 2,2-2,4 (м, 2Н); 3,07 (с, ЗН); 3,35 (т, 2Н); 4,05 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6,5 (д, 0,5 Н, частковий обмін); 7,2-7,35 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н) е) 4-хлор-7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-6-метоксихіназолін (58мг) піддавали взаємодії з 5-аміноїіндолом у присутності б2н хлористого водню в ізопропанолі (мкл), одержуючи гідрохлорид 65 4-(індол-5-іламіно)-7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-б-метоксихіназолін. "ІН ЯМЕ спектр: (ДМСОдв, СЕЗСООБ) 4,03 (с, ЗН); 4,65 (т, 2Н); 4,8 (т, 2Н); 6,5 (д, 1Н, частковий обмін);
7,30 (д, 1); 7,4 (с, 1); 7,45 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,9 (с, 1); 8,25 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Діетилазодикарбоксилат (435мг, 2,5мМмМоль) додавали по краплях до суспензії 7-гідрокси-б-метокси-3-((півалоїлокси)-метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (612мг, 2ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 12), 2-(імідазол-1-іл) етанолу (280мг, 2,5ммоль) (У. Мес Спет., 1993, 25 4052-4060) і трифенілфосфіну (б55мг, 2,5ммоль) у хлористому метилені (ЛОмл) при 5920. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при 52С і потім 1 година при температурі навколишнього середовища. Суміш 70 виливали безпосередньо на колонку з діоксидом кремнію і елюювали сумішшю хлористий метилен/метанол (95/5), одержуючи 7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-6-метокси-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (640мг, 8096).
ПН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,19 (с, 9Н); 3,98 (с, ЗН); 4,34 (м, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 5,94 (с, 2Н); 7,02 (с, 1Н); 7,07 (с, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 8,17 (с, 1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 423 |ММа|"
Елементний аналіз: Знайдено С 58,3 Н 6,4 М 13,9
СгоНо4 МАО» 0,7Н2О Обчислено С 58,2 Н 6,2 М 13,695
Розчин 7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-6-метокои-3-(півалоїлокси)метил)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (64Омг, 1,бммоль) у насиченому метанольному аміаку (ТОмл) перемішували протягом 15 годин при температурі навколишнього середовища. Летючі компоненти видаляли випаровуванням, тверду речовину розтирали з простим ефіром, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-6-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (412мг, 9095).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОсв) 3,89 (с, ЗН); 4,4-4,5 (м, 4Н); 6,9 (с, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 7,47 (с, 1Н); 7,7(с, 1Н); 7,99(с, 1Н) Ге
Мас-спектр - ЕВІ: 287 ІМНІ" о
Елементний аналіз: Знайдено С 57,8 Н5.2 М 19,3
С44Н14М4О»з 0,3НоО Обчислено С 57,7 Н5,1 М 19,290
Суміш /7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-б-метокси-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (412мг, 1,44ммоль), хлористого тіонілу (бмл) і ДМФ (0,2мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш с розбавляли толуолом і летючі компоненти видаляли випаровуванням. Залишок суспендували в хлористому со метилені, охолоджували до 09С і додавали водний розчин гідрокарбонату натрію. Отриманий осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи 4-хлор-7-(2-(імідазол-1-іл)етокси)-6-метоксихіназолін (258мг, 5995). ме)
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 4,01 (с, ЗН); 4,47 (м, 2Н); 4,53 (м, 2Н); 6,89 (с, 1 Н); 7,27 (с, 13); 741 (с, «о 1Н); 7,49 (с, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н)
Мас-спектр - ЕБІ: 327 |ММаЇ т
У 4-хлор-6-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропокси) хіназолін (бімг) піддавали взаємодії з 5-амінондолом у присутності 6б,2н хлористого водню в ізопропанолі (4мкл), одержуючи "гідрохлорид 4-(індол-5-іламіно)-б-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропокси)хіназоліну. «
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв, СЕЗСОО0) 2,5 (м, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,3 (т, 2Н); 4,6 (т, 2Н); 6,52 (д, О5БН -о 70 частковий обмін); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 8,66 (с, с 1Н); 8,77 (с, 1Н); 9,43 (с, 1Н) :з» Приклад 266
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (144мг, 0,4Зммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (91мг, 0,ббммоль) і З-фтор-7-гідроксихіноліну (77мгГ, -1 395 0,47ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 157) у ДМФ (Змл) перемішували при 1009С протягом 2 годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. о Реакційну суміш упарювали досуха і залишок хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю о метанол/дихлорметан/водний аміак (0,880) (5/100/1). Відповідні фракції поєднували й упарювали досуха, 5р одержуючи 4-(3-фтор-хінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (87мг, 44905). о "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,37 (м, 2Н); 1,49 (м, 4Н); 1,96 (м, 2Н); 2,34 (м, 4Н); 2,43 (т, 2Н); 4,00 (с,
Із ЗН); 4,23 (т, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,69 (дд, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 8,12 (д, 1Н); 8,34 (дд, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,98 (д, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 463 (МН)"
Приклад 267
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-хіназоліну (218мг, 0,б8ммоль) (отриманого, як
Ф) описано для вихідної речовини в прикладі 9) карбонату калію (138мг, 1,1З3ммоль) і З-фтор-7-гідроксихіноліну ка (117мг, О0,72ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 157) у ДМФ (4,5мол) перемішували при 10027 протягом 4 годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. бо Реакційну суміш упарювали досуха і залишок поміщали в дихлорметан, промивали водою, насиченим розчином соли і сушили (МазО,). Органічні фракції упарювали досуха і залишок перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи 4-(3-фтор-хінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)-пропокси)хіназолін (8бмг, 2895). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,90 (м, 2Н); 2,00 (м, 2Н); 2,27 (м, 2Н); 3,02 (м, 2Н); 3,32 (м, 2Н); 3,59 (м, 2Н); 4,00 (с, ЗН); 4,33 (т, 2Н); 7,43 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,99 (д, 1Н); 8,11 (д, 1Н); 8,35 65 (дд, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,97 (Д, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 449 (МН)7
Приклад 268
Суміш /7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (280мг, 0,87ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49), карбонату калію (37Омг, 2,68ммоль) і 4-(1-метил-2-оксопіперидин-4-іл)уметил-4-толуолсульфонату (26Омг, 0,87 ммоль) у ДМФ (8мл) перемішували при 95927 протягом 4 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ацетоном, фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи залишок, що очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/0,88 аміак (100/8/1).Відповідні фракції поєднували й упарювали у вакуумі, одержуючи олію, що кристалізувалася при розтиранні з діетиловим ефіром, 70 даючи б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метил-2-оксо-піперидин-4-ілметокси)хіназолін (ббмг, 17705).
Т.пл. 250-25120 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,66 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,50 (М, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 3,34 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 4,12 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 7,25 (д, 71Н), 7,30 (д, 71Н), 7,38 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 10,98 (ушир.с, 1Н).
Мас-спектр (Е5І) : 447 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,8 Н 5,9 М 12,4
СоБНовМА4О, 0,2 Н2О Обчислено С 66,7 Н 5,9 М 12,596
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Розчин 4-гідроксиметил-1-метил-2-піперидону (120мг, 0,84ммоль), (МакидаКи азвзпі 88, (5), 573-582, (1968)) в дихлорметані обробляли триетиламіном (187мг, 1,85ммоль), потім п-толуолсульфонілхлоридом (17бмг, 0,92ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали послідовно водяним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі. Розчин в дихлорметані сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи темний маслянистий залишок. Його промивали кілька разів діетиловим ефіром. СМ для видалення з продукту нерозчинних домішок, промивні рідини поєднували й упарювали у вакуумі, одержуючи о 4-(1-метил-2-оксопіперидин-4-іл)уметил-4--толуол сульфонат у виді ясно-коричневої олії (13Омг, 5290). Дану речовину використовували без додаткового очищення
Мас-спектр (ЕБІ): 298 (МН) і домішки
Приклад 269 с
Суміш (2К)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-«оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (ЗООмг, 0,79ммоль) і со 1-метилпіперазину (0,2бмл, 2,3в8ммоль) у ДМФ (1Омл) перемішували при 702С протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок ме) очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при градієнтному елююванні (дихлорметан, 590 со метанол/9595 дихлорметан, дихлорметан/метанол/0О,88 аміак (100/8/1) і упарювали у вакуумі, одержуючи
Зо (28)-7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (344мг, 9195). ї- "ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 2,10 (с, ЗН), 2,4 (м, 13Н), 3,98 (с, ЗН), 4,06 (м, ЗН), 4,90 (ушир.с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,98 (ушир с, 1Н).
Мас-спектр (Е5І): 478 (МН)" «
Елементний аналіз: Знайдено С 61,3 Н 6,3 М 13,8 З 70 СовНзоМаО,у 0,2Н20.0,5 дихлорметан Обчислено С 61,9 Н 6,2 М 13,496 с Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Із» Суміш /7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (ЗО0Омг, 0,9Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49), карбонату калію (З85мг, 2,79ммоль) і (2К)-(-)-гліцидилтозилату (426бмг, 2,79ммоль) у
ДМФ (15мл) перемішували при 6б02С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури 75 навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в - дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар потім сушили (МаЗО,), (4) фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину. Дану речовину розтирали з простим ефіром, відфільтровували і сушили, одержуючи (2кК)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси)-хіназолін у виді жовтої твердої речовини оз 70 (185Ммг, 5396)
Кз "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,40 (с, ЗН), 2,75 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н); 3,40 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,30 (м, 2Н) 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 378 (МН)"
Приклад 270
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(-2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З0Омг, 0,7У9ммоль)
ГФ) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 269) і діеталаміну (0,25мл, 2,3в8ммоль) у ДМФ (1Омл) з перемішували при 709 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді во кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, дихлорметан/метанол/0,88 аміак (100/8/1)), одержуючи (2кК)-7-(3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (288мг,81905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдЯв) 0., 95 (т, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 2,4 (м, 6Н), 3,98 (с, ЗН), 4,14 (м, ЗН), 4,84 (ушир.с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,3 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,98 (ушир.с, 1Н) 65 Мас-спектр (Е5І): 448 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 64,3 Н 6,6 М 12,0
СоБНзоМАО, 0,4 дихлорметан Обчислено С 64,0 Н 6,4 М 11,695
Приклад 271
Суміш 7-бензилокси-б-метокиси-4-(3З-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (7,76г, 18,9ммоль), форміату амонію (17,82г, 282ммоль) і 1095 паладію-на-вугіллі (800мг) у ДМФ (З350мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Каталізатор відфільтровували через целіт і осад на фільтрі промивали ДМФ. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок протягом 2 годин перемішували з насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Потім суспензію фільтрували, промивали водою і сушили, одержуючи 7-гідрокси-б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (5,49г, 91905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,20 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 6,98 (дд, 71Н), 7,18 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (м,
ЗН), 7,58 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) і 10,82 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 322 (МН)"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихіназоліну (7,859г, 26,1ммоль) (отриманого, як описано для вихідної 75 речовини в прикладі 1), карбонату калію (18,03г, 1З3Оммоль) і 5-гідрокси-3-метиліндолу (5,00г, 34,О0ммоль) (ошигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 1993, 58, 3757) у ДМА (б0Омл) перемішували при 752С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі Сиру тверду речовину очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю 2,590 метанол/97,590 дихлорметан, одержуючи 7-бензилокси-б6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін (7,791г, 73905).
ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 2,30 (с, ЗН), 4,10 (с, ЗН), 5,36 (с, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 7,43 (м, 8Н), 7,62 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), і 8,60 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 412 (МН)"
Приклад 272 сем
Суміш /7-гідрокси-б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (800мг, 2,49ммоль) (отриманого, як о описано в прикладі 271), карбонату калію (687мг, 4,98ммоль) і 1-хлор-3-морфолінпропану (448мг, 2,74ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) у ДМФ (20мл) перемішували при 802С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, градієнтне ЄМ елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак со (100/8/1)) і продукт перекристалізовували з етанолу, одержуючи б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-морфолін-пропокси)хіназолін (57Омг, 51905). (2)
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,98 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,40 (т, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,98 (с, с
ЗН), 4,20 (т, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), і 10,82 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 449 (МН)7 -
Елементний аналіз: Знайдено С 64,2 Н 6,0 М 11,8
СовНовМаО, 0,7Н2О 0,7 етанол Обчислено С 64,2 Н 6,9 М 11,4960
Приклад 273 «
Суміш /7-гідрокси-б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (800мг, 2,49ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 271), карбонату калію (1,031г, 7,47ммоль) і гідрохлориду З с 4-(2-хлоретил)морфоліну (51Омг, 2,74ммоль) у ДМФ (25мл) перемішували при 802 протягом 2 годин і залишали
Із» охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат видаляли у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, градієнтне елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0О,880 насичений водний аміак (100/8/1)) і продукт перекристалізовували Кк! етанолу, одержуючи і б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-1-(-2-морфолінетокси)хіназолін (51Омг, 47905). (95) "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,20 (с, ЗН), 2,55 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,98 (с, ЗН), 4,30 (т, с 2Н5, 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), і 10,82 (ушир.с.1Н)
Мас-спектр (ЕБІ); 449 (МН
Ге) Елементний аналіз: Знайдено С 64,1 6,3 М 12,2 "з СодНовМаО,Х 0,4Н2О 0,8 етанол Обчислено С 64,3 Н 6,1 М 11,79
Приклад 274
Суміш /7-гідрокси-б6-метокси-4-(3З-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (1,00г, З,1Тммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 271), карбонату калію (1,288г, 9,ЗЗммоль) (і 59 4-(4-метилфенілсульфонілоксиметил)-1-трет-бутоксикарбонілпіперидину (1,264г, 3,42ммоль) (отриманого, як
ГФ) описано для вихідної речовини в прикладі 10) у ДМФ (Зб5мл) перемішували при 802 протягом 2 годин і
ГФ залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, 590 во метанол/959о дихлорметан і продукт перекристалізовували з етанолу, одержуючи б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (1,011г,63905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,3 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н), 1,90 (д, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,08 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,82 (ушир, с, 1Н)
Масс-спектр(Е5І): 519 (МН)" в5 Приклад 275
Суміш 7-гідрокси-б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-хшазоліну (бО0Омг, 1,87ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 271), карбонату калію (77Змг, 5,60мМмоль) і 3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокситозилату (1,296г, З3,74ммоль) у ДМФ (ЗОмл) перемішували при 759 протягом ночі і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, градієнтне елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/ дихлорметан/0,880 насичений водний аміак (100/8/1)) і продукт перекристалізовували З етанолу, даючи 7-(3-(1,1-діоксотіоморфолін)пропокси)-б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (525мг, 56965).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдйв) 1,98 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 310 (т, 4Н), 3,98 (с, 70. ЗН), 4,25 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), і 10,82 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 497 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 58,4 Н 5,5 М 11,1
СоБНовМаО55 0.8Н2О Обчислено С 58,8 Н 5,8 М 11,090
Приклад 276
Суміш б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну (1,290г, 2,49ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 274) у розчині 2595 трифтороцтова кислота/7590 дихлорметан (75мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Розчинники потім видаляли у вакуумі і темно-жовту смолу розтирали з концентрованим аміаком. Отриману тверду речовину відфільтровували і сушили, одержуючи б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)хіназолін (бавмг, 6295).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,35 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 2,70 (м, 2Н), 310 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,05 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,82 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 419 (МН)7
Приклад 277 сем
Суміш //б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси) хіназоліну (4бОмг, 1,1О0ммоль) о (отриманого, як описано в прикладі 276), триетиламіну (5мл) і хлорацетонітрилу (0,38мл, 6б,05ммоль) у метанолі (бБмл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак с (100/8/1)) і продукт перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи с 7-(1-ціанометилпіперидин-4-ілметокси)-б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (178мг,35905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,40 (м, 2Н), 1,80 (м, 4Н), 2,20 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,98 (с, Ме)
ЗН), 4,05 (д, 2Н), 6,98 (дд,1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,83(ушир.с,1Н) со
Мас-спектр (Е5І): 458 (МН)"
Зо Елементний аналіз: Знайдено С 66,3 Н 6,1 М 14,8 -
СовіНо7М5О»з 0,7 НгО Обчислено С 66,4 Н 6,1 М 14,9965
Приклад 278
Суміш 7-гідрокси-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (1,35г, 4,2ммоль) (отриманого, як описано « для вихідної речовини в прикладі 271), карбонату калію (1,74г, 12,бммоль) і (2К)-(-)-гліцидилтозилату (1,92г, 8,Аммоль) у ДМФ (25мл) перемішували при 602С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури о) с навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в "з дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар потім сушили (МаЗО,), " фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Дану речовину розтирали з простим ефіром і тверду речовину відфільтровували і сушили, одержуючи (28)-6-метокси-4-(3З-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-іл-метокси)хіназолін (842мг, 5395). - ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,20 (с, ЗН), 2,80 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,02 (м, (95) 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н) 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 10 8,45 (с, 1Н/| і 10,82 (с, 1Н) со Мас-спектр (Е5І): 378 (МН)"
Приклад 279 (95) 50 Суміш /(2К)-6-М5токси-4-(3З-метиліндол-5-ілоксм)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З0Омг, 0,б5ммоль)
Кз (отриманого, як описано в прикладі 278) і піперидину (0,2мл, 2,04ммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при 602 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, градієнтне елюювання (дихлорметан, 590 метанол/9596 дихлорметан, 190 0,880 насиченого водного аміаку/1095 метанол/8990о дихлорметан), одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (Ф) (237мг, 7896). ко ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,38 (м, 2Н) , 1,50 (м, 4Н), 2,34 (м, 9Н), 3,98 (с, ЗН), 4,16 (м, ЗН), 4,85 (ушир.с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с,.1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир.с, 1Н) во Мас-спектр (Е5І): 464 (МН)"
Елементний анализ: Знайдено С 66,3 Н 6,6 М 12,1
СовНзоМА4О,4 0,5метанол Обчислено С 66,5 Н 6,7 М 11,795
Приклад 280
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (ЗООмг, 0,ббммоль) 65 (отриманого, як описано в прикладі 278) і піролідину (0,17мл, 2,04ммоль) у ДМФ (мл) перемішували при 602 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак (100/8/1)), одержуючи 500 (2Б)-7-(2-тідрокси-З-(піролідин-1-ілупропокси)-6б-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін (257мг, 88905).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,65 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 2,20 (с,3), 2,50 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 3,98 (с,
ЗН), 4,17 (м, ЗН), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н)і 10,82 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І) : 449 МН")
Елементний аналіз: Знайдено С 64,1 Н 6,4 М 12,6 70 СоБНовМАО, 1,0Н20 Обчислено С 64,4 Н 6,5 М 12,090
Приклад 281
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З5Омг, 0,9Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 278) і 1-метилпіперазину (0,31мл, 2,78ммоль) у ДМФ (мл) перемішували при 602С протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники 75 видаляли у вакуумі їі залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак (100/8/1)), одержуючи (2кК)-7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-б-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (352мг, 8090).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,10 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,40 (м, ТОН), 3,98 (с, ЗН), 4,13 (м, ЗН), 6,98 (дд,1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 478 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 61,6 Н 6,4 М 14,4
СовНзі МБО, 1, ОНЬО 0,25 Метанол Обчислено С 61,6 Н 6,8 М 13,990
Приклад 282 с
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З5Омг, 0,9Зммоль) Ге) (отриманого, як описано в прикладі 278) і морфоліну (0,24мл, 2,78ммоль) у ДМФ (мл) перемішували при 602 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений с водний аміак (100/8/1)), одержуючи (2Е)-7-(2-гідрокси-З-морфолінпропокси)-6-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси) с хіназолін (398мг, 9390)
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,20 (с, ЗН), 2,44 (м, 6Н), 3,48 (т, 4Н), 3,98 (с, ЗН), 4,13 (м, ЗН), 4,98 о (ушир, с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир, с, 1Н) со
Мас-спектр (ЕБІ): 465 (МН)" 3о Елементний аналіз: Знайдено С 58,5 Н 6,0 М 11,2 в
СоБНовМАаО» 2,5Н20 Обчислено С 58,9 Н 6,5 М 11,095
Приклад 283
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З5Омг, 0,9Зммоль) « (отриманого, як описано в прикладі 278) і 2,0М диметиламіну в етанолі (4,6бмл, 9У,ЗОммоль) у ДМФ (5мл) З т0 перемішували при б0еС протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього с середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді :з» кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак (100/8/1)), одержуючи (2кК)-7-(2-гідрокси-3-диметиламіно-пропокси)-6-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (ЗО8мг, 7890). -1 175 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО) 2,10 (м, 9Н), 2,20 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,13 (м, ЗН), 4,98 (ушир, с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир, с, 1Н) і Мас-спектр (Е5І): 423 (МН)" с Елементний аналіз: Знайдено С 65,5 Н 6,2 М 13,2
СозНгоМаОу Обчислено С 65,4 Н 6,2 М 13,390 (95) Приклад 284
Кз Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З5Омг, 0,9Зммоль) (отриманого як описано в прикладі 278) і діетиламіну (0,29 мл, 2,78ммоль) у ДМФ (мл) перемішували при 602 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники ов видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений (Ф) водний аміак (100/8/1)), одержуючи ко (2кК)-7-(2-гідрокси-3-((М,М-діетиламіно)пропокси))-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (3З38мг, 8190)
ПН ЯМР спектр: (ДМСОйв) 0,95 (т, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,40 (м, 6Н), 3,98 (с, ЗН), 4,13 (м, ЗН), 4,84 бо Хушир.с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир.с1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 451 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 64,4 Нб,б М 12,0
СоБНзіоМАО». 1,0820 Обчислено С 64,1 Н 6,9 М, 12090
Приклад 285 65 Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З5Омг, 0,9Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 278) і ізопропіламіну (0,29мл, 4,65ммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при
1002 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак (100/8/1)), одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно) пропокси)-б-метокси-4-(3-металіндол-5-ілокси) хіназолін (З07мг, 75905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО4в) 0,98 (д, 6Н), 2,20 (с, ЗН), 2,55-2,80 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 4,02-4,20 (м, ЗН), 4,98 (ушир, с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир, с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 437 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 63,3 Н 6,3 М 12,4
Со4НовМА4О,у 1,0Н20 Обчислено С 63,4 Н 6,7 М 12,396
Приклад 286
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (З5Омг, 0,9Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 278), і дізопропіламіну (0,78мл, 5,58ммоль) у ДМФ (1Омл) перемішували при 75. 1302 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насичений водний аміак (100/8/1)), одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-((М,М-діізопропіл)аміно)пропокси)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси) хіназолін (398мг, 20 93905). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОав) 0,98 (д, 12НЬ 2,20 (с, ЗН), 2,72 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,11 (м,
ЗН), 6,98 (дд,1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 10,82 (ушир.с.1Н)
Мас-спектр (Е5І): 479 (МН)7
Елементний аналіз: Знайдено С 65,4 Н 6,8 М 11,3 се 25 С27НазаМАО, 0,8НоО Обчислено С 55,8 Н 7,2 М 11,496 о
Приклад 287
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (1ООмг, 0,28ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 278) і 4-(З-амінопропіл)уморфоліну (0,12мл, 0,в64ммоль) у ДМФ (бмл) нагрівали при 702С протягом З годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок поміщали в дихлорметан. Цю с 30 суміш промивали водою, сушили (Ма5О4), фільтрували й упарювали. Залишок очищали колонковою со хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 5905 метанол/959о дихлорметан, 2090 метанольний аміак (7/М)У809о дихлорметан), одержуючи ме) (2К)-7-(2-гідрокси-3-(З3-морфолін-пропіламіно) пропокси)-6-метокси-4-(З-метиліндол-б-ілокси) хіназолін (б7мг, со 46905).
Зо ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,28 (м, 2Н), 2,30 (т, 4Н), 2,56 (т, 2Н), 2,650 (м, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 3,98 (с, -
ЗН), 4,15 (м, ЗН), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с.1Н)і 11,19Хушир.с,1Н)
Мас-спектр (Е5І): 508 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 59,7 Н 6,6 М 13,4 «
С27НаззМБО» 1,880 Обчислено С 60,1 Н 6,8 М 13,095 З 40 Приклад 288 с Суміш /(2К)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (1ООмг, 0,28ммоль)
Із» (отриманого, як описано в прикладі 278) і 1-(3-амінопропіл)-4-метилпіперазина (132мг, 0,в64ммоль) у ДМФ (бмл) нагрівали при 702С протягом З годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок поміщали в дихлорметан. Цю суміш промивали водою, сушили (Ма5зО4), фільтрували й упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 5905 метанол/959о ї дихлорметан, 2090 метанольний аміак (7/М)У809о дихлорметан), одержуючи (4) (2К)-7-(2-гідрокси-3-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)упропіламіно)пропокси)-6-метокси-4-(3-метил-індол-5-ілокси)хіна со золін (44мг, 31965). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,55 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,30 (т, 8Н), 2,62 (м, 6Н), 3,98 (с, ЗН), 4,12 (м, (95) 50 ЗН), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), і 11,19 (ушир.с1Н) кз Мас-спектр (ЕБІ): 521 (МН)"
Елементний аналіз: Знайдено С 61,3 Н 7,3 М 16,1
СовНзеМеО4 1,6Н20 Обчислено С 61,2 Н 7,2 М 16,3965
Приклад 289
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (7Омг, 0,19ммоль)
ГФ) (отриманого, як описано в прикладі 278) і 1-(3-амінопропіл)піролідину (74мг, О,58ммоль) у ДМФ (5мл) нагрівали з при 6092 протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією з використанням градієнтного елюювання (дихлорметан, 595 метанол/9595 дихлорметан, 2095 метанольний аміак во (7/М)У8095 дихлорметан), одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-(3-(піролідин-1-іл)упропіламіно)пропокси)-6-метокси-4-(3 метиліндол-5-ілокси)-хіназолін (б4мг, 6895).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,60 (м, 6Н), 2,25 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 3,08 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,12 (м,
ЗН), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) і 11,80 (ушир.с1Н)
Мас-спектр (Е5І): 492 (МН)7 65 Приклад 290
Суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (З8Омг, 1,1З3ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (469мг, З3З,4ммоль), 4-бром-5-гідроксіндолу (24Омг, 1,13ммоль) і ДМА. (4,О0мл) перемішували при 902 протягом З годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали
Колонковою хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (95/75) одержуючи олію.
Дану олію додатково очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (60/40), одержуючи 4-(4-броміндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піперидинопропокси)-хіназолін (256 мг, 4496).
ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,47 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,14 (м, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 4,08 (с,
ЗН), 4,27 (т, 2Н), 6,67 (м, 1Н), 7,15 (д, 71Н), 7,32 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42 (д, 10 1Н), 7,69 (с, 1Н) 8,55 70 «ушир.с, 1Н) і 8,62 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 511, 513 (МН)
Елементний аналіз Знайдено С 58,2 Н 5,3 М 10,8
СоБНО;ВгМ: ОЗ 0,25 НоО Обчислено С 58,2 Н 5,4 М 10,9965
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Етил 4-бром-5-гідроксіндол-2-карбоксилат (1,49г, ммоль) (дупі. Огу. Спет., 1984, 49, 4761) розчиняли в етанолі (1Омл), додавали воду (3,5мл), гідроксид калію (84О0мг) і суміш перемішували при 502 в атмосфері азоту протягом 1 години, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Розчинник упарювали і залишок повторно розчиняли у воді (25мл). Додавали 2М водну соляну кислоту до досягнення значення рН реакційної суміші, рівного 4, що приводило до утворення осаду, який відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі, одержуючи 4-бром-5-метоксііндол-2-карбонову кислоту (1,30г, 96905).
ПН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 3,83 (с, ЗН), 6,90 (д, 1Н), 7,16 (д, 71Н), 7,40 (д, 1Н), 11,88 (ушир. син) і 13,19 (ушир, с, 1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 268, 270 (М-Н)
Змішували разом 4-бром-5-метоксіндол-2-карбонову кислоту (1,25г, 4,19ммоль), хінолін (1Бмл) і хроміт СМ міді (313мг). Через суміш обережно барботували азот протягом 5 хвилин, потім суміш швидко нагрівали до о 2459С7 в атмосфері азоту. Через 90 хвилин суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом (100мл) і промивали 2М водною соляною кислотою (бОмл). Етилацетатний шар фільтрували, фільтрат сушили (Мо5зО,) і розчинник упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/гексан (1/1), одержуючи 4-бром-5-метоксііндол (6З5мгГг, с 6095). со
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 3,94 (с, ЗН), 6,55 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 8,18 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 224, 226 (М-Н)/ Ф
Розчин 4-бром-5-метоксііндолу (54Омг, 2,4ммоль) в дихлорметані (12мл) охолоджували до -40-С ватмосфері со азоту. Додавали по краплях трибромистий бор (4,мл 1М розчину в дихлорметані, 4,8ммоль) потім суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години. Суміш розбавляли ге дихлорметаном (бмл) і промивали 2М водною соляною кислотою (Змл). Органічний шар відокремлювали, сушили (Ма5О)) і упарювали, одержуючи темну олію. Дану олію очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/етилацетат (8/2), одержуючи 4-бром-5-гідроксіїндол (295мг, « дю 5590). з с Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 6,46 (м, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 8,80 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 210, 212 (М-Н)- :з» Приклад 291
Через суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3З-піперидинопропокси)хіназоліну (335мг, 0,б8ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (281,5мг, 2,04ммоль), 5-гідрокси-1-метиліндолу - (100мг, О,б6вммоль) і ДМА (4,Омл) протягом 5 хвилин барботували азот. Потім суміш перемішували при 902 протягом 4 годин в атмосфері азоту і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. і Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали, розтираючи з метанолом, потім о з водою, одержуючи б-метокси-4-(1-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (148мг, 4996). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,38 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 1,93 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,41 (т, 2Н), 3,83 (с, о ЗН), 3,97 (с, ЗН), 4,24 (т, 2Н), 6,42 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,59
ГЯ6) (с, 1Н) і 8,47 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 447 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 69,5 Н 6,8 М 12,5
СовбНзоМаОз Обчислено С 69,9 Н 6,8 М 12,690
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: іФ) Розчин 5-бензилокси-1-метиліндолу (3,5г, 15,7ммоль) в етанолі (10Омл) гідрували при температурі ко навколишнього середовища і тиску водню 1 атмосфера протягом 4 годин з використанням як каталізатора 1090 паладію-на-вугіллі (0,5г). Каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали бо Колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетат/дихлорметан (10/90), одержуючи 5-гідрокси-1-метиліндол (2,1г, 9790).
Мас-спектр (ЕІ): 146 (М-Н)-
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 3,74 (с, ЗН), 4,50 (с, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 7,00 (м, 2Н),7,17(д1Нн)
Приклад 292 65 Суміш (2К)-4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (ЗО0Омг, 0О,8Зммоль) і піролідину (17бмг, 2,48ммоль) у ДМФ (бмл) перемішували при 759Спротягом З годин в атмосфері азоту і залишали охолоджуватися до температуринавколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали насилікагелі з використанням градієнтного елюювання дихлорметаном, сумішшю дихлорметан/метанол (95/5), дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 98/2 до 90/19), одержуючи 'о00(2Б)-7-(2-тідрокси-З-(піролідин-1-ілупропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (326мг, 8790).
ІН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,80 (м, 4Н), 2,56 (м, ЗН), 2,71 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 4,23 (м,
ЗН), 6,59 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н) і 8,60 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 435 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 63,4 Н 5,9 М 12,3
СоаНовМАО». 1 НгО Обчислено С 63,7 Н 6,2 М 124960
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Через суміш "7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (3,07г, 1Оммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 107), карбонату калію (4,14г, ЗОммоль) і (2К)-(-)-гліцидилтозилату (4,57г, 75 2Оммоль) у ДМА (З5мл) протягом 5 хвилин барботували азот. Потім суміш перемішували при 602 протягом 2 годин в атмосфері азоту і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при градієнтному елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (від 100/0 до 95/5), одержуючи (2кК)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназолін у виді жовтої твердої речовини (1,92г, 53965). "ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 2,75 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,06 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,40 (м, 4Н) 7,62 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,19 (ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 364 (МН)"
Приклад 293
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 292, Ге (2К)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназолін (З0Омг, 0,8Зммоль), (отриманий, як о описано для вихідної речовини в прикладі 292) піддавали взаємодії з морфоліном (211мг, 2,49ммоль), одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (338мг, 85965). "ЯН ЯМР спектр: (СОСІї) 2,48 (м, 2Н), 2,624 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 3,78 (м, 4Н), 4,04 (с, ЗН), 4,24 (м,
ЗН), 6,58 (м, 1), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1), 7,34 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (д, 1.Н), 7,62 (с, 1н), 8,31... (ушир, с, 1Н) і 8,62 (с, 1Н). со
Масс-спектр(Е51І): 451 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 60,3 Н 5,9 М 12,3 б»
СоаНов МАО» 1,5820 Обчислено С 60,4 Н 6,1 М 11,795 со
Приклад 294
Зо З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 292, в. (2кК)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназолін (З0Омг, О0,8Зммоль) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 292), піддавали взаємодії з піперидином (211мг, 2,49ммоль), одержуючи (2к)-7-(2-гідрокси-3-піперидинпропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (325мг, 8690). «
ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,47 (м, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 2,54 (д, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 4,04 (с, 70 ЗН), 424 (м, ЗН), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,62 не) с (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н) і 8,60 (с, 1Н) з Мас-спектр (Е5І): 449 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 65,9 Н 6,3 М 12,3
СоБНовМА4О, 0,5 НгО Обчислено С 65,6 Н 6,4 М 12,3965
Приклад 295
Ше Суміш (2К)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (З0Омг, 0,8Зммоль) (отриманого,
Ге) як описано для вихідної речовини в прикладі 292) і диметиламіну (1,24мл 2М розчину в ТГФ, 2,48ммоль) у ДМФ (бБмл) перемішували при 7592 протягом З годин в атмосфері азоту, потім залишали охолоджуватися до шо температури навколишньої середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали розтиранням з о 20 метанолом, одержуючи (2К)-7-(2-гідрокси-3-диметиламіно-пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін ' (265мг, 6390). ? "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОайв) 2,21 (с, 6Н), 2,38 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,073 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (м, ЗН), 7,62 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)і 11,20 (ушир, с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 409 (МН)7
Елементний аналіз Знайдено С 62,8 Н 5,8 М 13,2
ГФ) Со2Нод МАО, 0,7 НгО Обчислено С 62,8 Н 6,1 М 13,395
ГФ Приклад 296
Суміш (2К)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (З0Омг, 0,8Зммоль) (отриманого, во як описано для вихідної речовини в прикладі 292) і діїізопропіламіну (1,35мл, 9,/ммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при 702 протягом 19 годин в атмосфері азоту, потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали на силікагелі з використанням градієнтного елюювання дихлорметаном, сумішшю дихлорметан/метанол (95/5), дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 98/2 до 90/19), одержуючи ве (2кК)-7-(2-гідрокси-3-((М.М-діїізопропіл)аміно)-пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (343 мг, 8690) "ЯН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,08 (м, 12Н), 1,57 (м, 1Н), 1,75 (м, 71Н), 3,10 (м, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 4,16 (м,
ЗН), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,32 (ушир, с, 1Н) і 8,61 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 465 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 64,8 Н 6,8 М 11,9
СовіНз» МАО». 1,020 Обчислено С 64,6 Н 7,0 М 11,695
Приклад 297
Суміш (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (100мг, 0,28ммоль) і піролідину (бомг, О,84ммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при 75923 протягом З годин в атмосфері азоту і потім залишали 7/0 охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали на силікагелі, піддавали градієнтному елююванню дихлорметаном, сумішшю дихлорметан/ метанол (95/5), дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 98/2 до 90/19), одержуючи (25)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (114мг, 9296).
ПН ЯМР спектр: (СОСІ) 1,80 (м, 4Н), 2,56 (м, ЗН), 2,71 (м, 2Н), 2,86 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 4,23 (м, 75 ЗН), 6,59 (м, 1Н), 7,07 (дд, 71Н), 7,25 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,30 (ушир, с, 1Н) і 8,60 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕІ): 435 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 64,7 Н 6,0 М 12,6
Со4НовМА4О, 0,5820 Обчислено С 64,9 Н 6,1 М 12,79
Вихідну речовину одержували в такий спосіб;, Азот барботували через суміш 7-гідрокси-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (3,07г, 1ТОммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 107), карбонату калію (4,14г, ЗОммоль) і (25)-(к)-гліцидилтозилату (4,57г, 20ммоль) у
ДМА. (З5мл) протягом 5 хвилин. Дану суміш потім перемішували при 602 протягом 2 годин в атмосфері азоту і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат С упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при градієнтному (5) елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (від 100/0 до 95/5), одержуючи після видалення розчинників у вакуумі і розтирання залишку з простим ефіром, (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназолін (1,88г, 52905) у виді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 2,75 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,06 (м, 1Н), 4,58 (дд, СМ 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,46 (м, 4Н) 7,62 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) і 11,19 (ушир.с,1Н) со
Мас-спектр (Е5І): 364 (МН)"
Приклад 298 (о)
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 297, со (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназолін (100мг, 0,28ммоль) (отриманий, як описано
Зо для вихідної речовини в прикладі 297) піддавали взаємодії з морфоліном (73,2мг, 0,84ммоль), одержуючи - (25)-7-(2-гідрокси-3-морфолінпропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін (82мг, 63905).
ІН ЯМР спектр: (СОСІї) 2,48 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 3,78 (м, 4Н), 4,04 (с, ЗН), 4,29 (м,
ЗН), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,31 «Х (ушир.с, 1Н) і 8,62 (с, 1Н) т0 Мас-спектр (ЕБІ): 451 (МН)7 8 с Елементний аналіз Знайдено С 61,7 Н 5,7 М 11,8 "» Со4НовМАО»Б. 1,0 НоО Обчислено С 61,5 Н 6,0 М 12,090 " Приклад 299
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 297, (25)-4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназолін (100мг, 0,28ммоль) (отриманий, як описано
Ш- для вихідної речовини в прикладі 297) піддавали взаємодії з піперидином (7Омг, 0,8Зммоль), одержуючи
Га (257)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін (9Змг, 73905).
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,47 (м, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 2,54 (д, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 4,04 (с, шо ЗН), 4,29 (м, ЗН), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,62
Фа 070. (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н) і 8,60 (с, 1Н)
Кз Мас-спектр (ЕБІ); 449 (МН
Елементний аналіз Знайдено С 65,8 Н 6,2 М 12,2
СоБНовМАО». 0,5 НоО Обчислено С 65,6 Н 6,4 М 12,390
Приклад З00 25 Суміш (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (100мг, 0,28ммоль) (отриманого,
ГФ) як описано для вихідної речовини в прикладі 297) і диметиламіну (0,42мл 2М розчину в ТГФ, О,в4ммоль) у ДМФ юю (бБмл) перемішували при 7593 протягом З годин в атмосфері азоту, а потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали за допомогою розтирання Кк! метанолом, одержуючи бо (25)-7-(2-гідрокси-3-диметиламінопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (100мг, 8590).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОав) 2,21 (с, 6Н), 2,38 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,083 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (м, ЗН), 7,62 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 11,20(ушир.с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 409 (МН)7 в5 Елементний аналіз Знайдено С 63,6 Н 6,0 М 13,3
СоаНодМАО». 0,5 НО Обчислено С 63,3 Н 6,0 М 13,490
Приклад 301
Суміш (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (100мг, 0,28ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 297) і діїізопропіламіну (0,45мл, З,2ммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при 7092 протягом 19 годин в атмосфері азоту, а потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/метанол (від 100/0 до 95/5), дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 98/2 до 90/19), одержуючи (25)-7-(2-гідрокси-3-((М,М-діїзопропіл)аміно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназолін (43мг, 3390). 70 "ЯН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,08 (м, 12Н), 1,57 (м, 1Н), 1,759 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 4,16 (м,
ЗН), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,32 (ушир.с, 1Н) і 8,61 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 465(МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 67,2 Н 7,0М 11,9
СобНз».М.Оу Обчислено С 67,2 Н 6,9 М 12,190
Приклад 302
Суміш (25)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (100мг, 0,28ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 292) і ізопропіламіну (1,Омл) у ТГФ (10мл) перемішували при 7590 протягом 18 годин в атмосфері азоту, а потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, градієнтне елюювання сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до 90/10), одержуючи (2кК)-7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (82мг, 6895).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОсдв) 0,98 (м, 6Н), 2,68 (м, ЗН), 3,96 (м, 4Н), 4,13 (м, 2Н), 5,06 (ушир, с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,439 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) і 11,22 (с, 1Н) с
Мас-спектр (ЕІ): 423(МН)" о
Елементний аналіз Знайдено С 63,6 Н 6,4 М 12,9
СозНовМА4О,. 0.6Н»О Обчислено С 63,8 Н 6,3 М 12,9965
Приклад ЗОЗ
Суміш (28)-4-(індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназоліну (100мг, 0,28ммоль) (отриманого, ЄМ як описано для вихідної речовини в прикладі 297) і ізопропіламіну (1,Омл) у ТГФ (10мл) перемішували при 7592 со протягом 18 годин в атмосфері азоту, а потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на Ме) силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до со 90/19), одержуючи (25)-7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно) пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-хіназолін (вббмг, 5696). ї-
ТН ЯМР спектр: (ДМСОд4в5) 0,985 (м, 6Н), 2,68 (м, ЗН), 3,96 (м, 4Н), 4,13 (м, 2Н), 5,06 (ушир.с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) і 11,22 (С, 1Нн)
Мас-спектр (Е5І): 423 (МН)" «
Елементний аналіз Знайдено С 63:1 Н 6,3 М 12,7 З 70 СозНовбМаОу. 0,9 НО Обчислено С 63,0 Н 6,4 М 12,895 с Приклад 304
Із» Суміш (25)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-«(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (25Омг, 0,6бммоль) і піролідину (1,5мл) у ТГФ (1Омл) перемішували при 75923 протягом З годин в атмосфері азоту і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у 15 вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю - дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до 90/19), одержуючи (4) (25)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (10бмг, 3690). с "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,60 (с, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,57 (м, 6Н), 4,11 (м, 6Н), 4,95 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 11,00(с1Н) о Мас-спектр (ЕЗБІ): 45О (МН)
Кз Елементний аналіз Знайдено С 67,0 Н 6,5 М 12,0
СоБНовМАО». 0,1 НО Обчислено С 66,7 Н 6,3 М 12,490
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Суміш /7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназоліну (ЗО0Омг, 0,9Зммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49), карбонату калію (385мг, 2,79ммоль) і (25)-(-)-гліцидилтозилату (426бмг, 2,79ммоль) у
ГФ) ДМФ (15мл) перемішували при 6б0еС протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до температури
ГІ навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані і промивали насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар потім сушили во (М95О)), фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину. її розтирали з простим ефіром, відфільтровували і сушили, одержуючи (25)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси)хіназолін в у виді жовтої твердої речовини (277мг, 7896). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОав) 2,40 (с, ЗН), 2,75 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 4,05 (м, 65 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,30 (м, ЗН) 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) і 10,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕБІ): 378 (МН)
Приклад 305
Суміш /(25)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (250мг, 0,6ббммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 269) і піролідину (1,5мл) у ТГФ (1Омл) перемішували при 75905 протягом З годин в атмосфері азоту і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до 90/10), одержуючи /(2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-илокси)хіназолін (165мг, 5596). 70 "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,60 (с, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,57 (м, 6Н), 4,11 (м, 6Н), 4,95 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) і 11,00 (сн)
Мас-спектр (Е5І): 45О (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,8 Н 6,3 М 12,4
СоБНовМА4аО4.0,1 НгО Обчислено С 66,7 Н 6,3 М 12,496
Приклад 306
Суміш /(25)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (250мг, 0,6ббммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 304) і ізопропіламіну (1,5мл) у ТГФ (1Омл) перемішували при 7523 протягом 18 годин в атмосфері азоту і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі Залишок очищали
Ххроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до 90/19), одержуючи (25)-7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназолін (21Омг, 73905).
ІН ЯМР спектр: (ДМСОсв) 0,99 (д, 6Н), 2,39 (с, ЗН), 2,66 (м, ЗН), 4,07 (м, 6Н), 5,08 (д,1Ю, 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) і 11,03(с1Н) с
Мас-спектр (ЕБІ): 437 (МН)" о
Елементний аналіз Знайдено С 64,3 Н 6,4 М 12,3
Со4НовМАО». 0,5 НО Обчислено С 64,7 Н 6,6 М 12,690
Приклад 307
Суміш /(22)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (250мг, О,ббммоль) М (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 269) і ізопропіламіну (1,5мл) у ТГФ (10мл) со перемішували при 759 протягом 18 годин в атмосфері азоту, а потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали Ме) хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі со (7М) (від 100/0 до 90/19), одержуючи
Зо (28)-7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-хіназолін (24Змг, 8495). ї- "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО4в) 0,99 (д, 6Н), 2,39 (с, ЗН), 2,66 (м, ЗН), 4,07 (м, 6Н), 5,08 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) і 11,03(с1Н)
Мас-спектр (Е5І): 437 (МН)" «
Елементний аналіз Знайдено С 64,3 Н 6,5 М 12,3 З 70 СоБНовМаОу. 0,5 НО Обчислено С 64,7 Н 6,6 М 12,695 с Приклад 308
Із» Азот барботували через суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-морфолінпропокси)хіназоліну (40Омг, 1,19ммоль) (отриманому, як описано для вихідної речовини в прикладі 1), карбонату калію (47бмг, З3,45ммоль), 5-гідрокси-1-метиліндолу (220мг, 1,5ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 291) і
ДМА (5,Омл) протягом 5 хвилин. Суміш потім перемішували при 902С протягом З годин в атмосфері азоту і - залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат (4) упарювали у вакуумі. Залишок очищали розтиранням Кк! метанолом, одержуючи со б-метокси-4-(1-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін (312мг, 59965).
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 2,13 (м, 2Н), 1,48 (т, 4Н), 1,57 (т, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 4,05 (с, (65) 50 ЗН), 4,3 (т, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 7,08-7,13 (м, 2Н), 7,32 (с,МН), 7,37 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н) 8,59 (с, 1Н) кз Мас-спектр (Е5І): 449. (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,5 Н 6,4 М 12,3
СоБНовМА4аО4.0,1 НгО Обчислено С 66,7 Н 6,3 М 12,496
Приклад 309
Азот барботували через суміш 4-хлор-б6-метокси-7-(2-піперидиноетокси)хіназоліну (40Омг, 1,24ммоль)
ГФ) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 180), карбонату калію (50Омг, 3,62ммоль), з 5-гідрокси-1-метиліндолу (231мг, 1,57ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 291) і
ДМА (5,Омл) протягом 5 хвилин. Суміш потім перемішували при 9092С протягом З годин в атмосфері азоту і во потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі Залишок очищали розтиранням з метанолом, одержуючи б-метокси-4-(1-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піперидинопропокси)хіназолін (447мг, 8395).
ПН ЯМР спектр: (СОСІї) 1,47 (м, 2Н), 1,64 (м, 4Н), 2,57 (т, 4Н) 2,94 (т, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,05 (с,
ЗН), 4,34 (т, 2Н), 6,49 (д, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,62 (с,1Н) 8,60 (с1Н) 65 Мас-спектр (Е5ІБ: 433 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 69,2 Н 6,7 М 12,7
СовНовМаОз Обчислено С 69,4 Н 6,5 М 13,090
Приклад 310
Азот барботували через суміш 4-хлор-б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну (40Омг, 1,24ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 9), карбонату калію (50Омг, 3,62ммоль), 5-гідрокси-1-метиліндолу (231мг, 1,57ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 291) і
ДМА (5,Омл) протягом 5 хвилин. Суміш потім перемішували при 9092С протягом З годин в атмосфері азоту і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією, градієнтне елюювання сумішшю 7/0 дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до 90/19), одержуючи б-метокси-4-(1-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназолін (247мг, 4496).
ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,81 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 2:56 (м, 4Н), 2,69 (т, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,05 (с,
ЗН), 4,30 (т, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 7,09 (дд, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н) і 8,59 (с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 433 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 66,5 Н 6,3 М 12,4
СовНовМАОз.0,1 Дихлорметан «т 0,7 НоО Обчислено С 66,7 Н 6,6 М 12490
Приклад 311
Азот барботували через суміш 4-хлор-6-метокси-7-(З-піперидинпропокси)хіназоліну (114мг, 0,34ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), карбонату калію (141мг, 1,02ммоль), 5-гідрокси-4-нітроіїндолу (60,5мг, О0,З4ммоль) і ДМА. (8,5мл) протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища. Дану суміш потім перемішували при 902С протягом 4 годин в атмосфері азоту і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/метанол (від 100/0 до 95/5), потім дихлорметан/аміак у метанолі см «(7М) (95/5), одержуючи частково очищену олію. Дану олію додатково очищали колонковою хроматографією на (5) діоксиді кремнію, градієнтне елюювання сумішшю етилацетат /аміак у метанолі (від 95/5 до 80/20), одержуючи б-метокси-(4-нітроіндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (бЗмг, 3990).
ІН ЯМР спектр: (СОСІз) 1,46 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,16 (м, 2Н), 2,43 (м, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 3,85 (с,
ЗН), 4,33 (т, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н),7,95(д, 1Н) і 9,09(с, 1Н) с
Мас-спектр (Е5І): 478 (МН)" со
Елементний аналіз Знайдено С 62,5 Н 5,8 М 14,7
СоБНа7/М5О5 Обчислено С 62,9 Н 5,7 М 14,790 (22)
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: со
Суміш етил 5-метоксиіндол-2-карбоксилату (8,15г, 37,2ммоль) (отриманого способом, описаним у публікації Неїегосусіев, Мої. 43, Мо. 2, р. 263-266), азотної кислоти, адсорбованої на силікагелі (24г) і дихлорметану ї- (15О0мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Дихлорметан видаляли у вакуумі і продукт відмивали від силікагелю ацетоном. Ацетон упарювали у вакуумі. Залишок знову обробляли азотною кислотою на діоксиді кремнію (1г), як зазначено вище, і повторювали процедуру обробки, одержуючи « етил 5-гідрокси-4-нітроіндол-2-карбоксилат (5,8г, 5996). "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,33 (т, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,35 (кв, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,75 (д, в с 1Н) і 12,45 (ушир, с, 1Н) "з Етил 5-гідрокси-4-нітроіїндол-2-карбоксилат (1,0г, З, вммоль) суспендували в суміші етанолу (20мл) і води " (бмл). Додавали гідроксид калію (84Омг) і суміш перемішували при 5023 в атмосфері азоту протягом 1 години, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Розчинник упарювали у вакуумі і залишок повторно розчиняли у воді (25мл). рН доводили до рН 2 з використанням водної хлористоводневої кислоти (2М). і Отриманий осад відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі, одержуючи оз 5-метокси-4-нітроіндол-2-карбонову кислоту (79Омг). Її використовували без додаткового очищення.
Сиру 5-метокси-4-нітроіїіндол-2-карбонову кислоту (720мг, З,0бммоль), хінолін (Фхмл) і хроміт міді (180мг) о перемішували спільно. Через суміш протягом 5 хвилин обережно барботували азот, потім суміш швидко со 20 нагрівали до 2259 і перемішували при даній температурі протягом 40 хвилин в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом (8Омл) і нерозчинну їз речовину відфільтровували. Фільтрат двічі екстрагували водною хлористоводневою кислотою (2М) і потім насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію. Етилацетатний шар сушили (Мо5О )), упарювали і залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, одержуючи 99 5-метокси-4-нітроіндол (129мг, 22965). (Ф) Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 3,99 (с, ЗН), 6,88 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,55 (д, 1Н) і 8,38 (ушир, с, 1Н) ко Масс-спектр(Е5І): 193 (МН)"
Розчин 5-метокси-4-нітроїндолу (11Омг, 0,57ммоль) в дихлорметані (12мл) охолоджували до -3092б в во атмосфері азоту. Додавали по краплях трибромистий бор (0,74мл 1М розчину в дихлорметані, 0,74ммоль), потім суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до 59С, розбавляли дихлорметаном (бмл) і водою (1Омл). Після перемішування протягом 5 хвилин нерозчинну речовину відфільтровували і шар дихлорметану відокремлювали, сушили (Мо5Од) і упарювали, одержуючи темну олію, що очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи д5 /дихлорметаном, одержуючи 5-гідрокси-4-нітроіндол (б8мг, 6790).
Т"Н ЯМР спектр: (СОСІ») 6,95 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7:43 (т, 1Н), 7,63 (д, 1Н) і 11,60 (ушир.с, 1Н)
Масс-спектр(Е5І): 177 (М-Н)У"
Приклад 312 6-Метокси-(4-нітроіндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)-хіназолін (45мг 0,094ммоль) (отриманий, як описано в прикладі 311), етанол (2Омл) і 1095 паладію-на-вугіллі гідрували при 452С і тиску водню 1 атмосфера протягом 3,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан/аміак у метанолі (7М) (від 100/0 до 95/5), одержуючи 4-(4-аміно-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидино-пропокси)хіназолін (ЗОмг, 87905). 70 ПН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,39(м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,43 (т, 2Н), 3,80 (с,
ЗН), 4,28 (т, 2Н), 4,84 (ушир, с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Нн), 7,69 (с, 1Н), 8,45 (ушир, с, 1Н) і 8,98 (с, 1Н)
Мас-спектр (ЕЗІ): 448 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 64,0 Н 6,4 М 144
СовНооМ5Оз. 0,3 Н»2ОО,4 дихлорметан Обчислено С 63,6 Н 6,3 М 144965
Приклад 313
Суміш 4-хлор-б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну (227мг, 0,6в8ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 67), 5-гідрокси-1Н-піроло(2,3-б|піридину (10Омг, 0,75ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 182) і карбонату калію (З5Омг, 2,5ммоль) у ДМФ (4мл) перемішували при 952С протягом 6 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли 1,0н водяним розчином гідроксиду натрію і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом декількох хвилин. Отриманий осад відфільтровували, промивали водою і сушили на повітрі, одержуючи сирий продукт. Його очищали колонковою хроматографією, елююючи спочатку сумішшю дихлорметан/метанол (85/15) для виділення менш полярної домішки і потім сумішшю Ге дихлорметан/метанол/0,88 аміак (100/8/1) для виділення цільової сполуки. Відповідні фракції поєднували й (5) упарювали у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину, що розтирали з ацетоном, відфільтровували і сушили, одержуючи б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-(1Н-піроло|2,3-в|Іпіридин-5-ілокси)хіназолін (58мг, 2090).
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,99 (с,
ЗН), 4,22 (т, 2Н), 6,47 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,18 (д, їн), 849. ФМ (с, 1Н) їі 11,76 (ушир.с, 1Н) со
Мас-спектр (Е5І): 434 (МН)"
Елементний аналіз Знайдено С 63,9 Н 6,4 М 154 (о)
С24Н27М5Оз. 1,0 НгО Обчислено С 63,8 Н 6,5 М 15,590 со
Приклад 314 3 До розчину 7-(3З-бромпропокси)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну (200мг, 0,47ммоль) у хлористому ї- метилені додавали 4-піперидинопіперидин (237мг, 1,41ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 402С протягом 1 години. Додавали додаткову порцію 4-піперидинопіперидину (100мг, 0,59ммоль) і реакційну суміш нагрівали додатково протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали флеш-хроматографією при елююванні, починаючи від « хлористого метилену до суміші 15956 метанолу/хлористий метилен (14195 гідроксиду амонію). Продукт упарювали, розтирали з простим ефіром і фільтрували, одержуючи 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-(4-піперидино) в) с піперидинопропокси) хіназолін (200мг, 8395) у виді жовтої речовини. з» ПН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,48-2,18 (мМ, 19Н), 2,58 (т, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,26 (т, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,30 (с,1Н),8,59(с,1Н)
Масс-спектр: 516ІМНІ"
Вихідну речовину одержували в такий спосіб: 7 До розчину 7-гідрокси-4-«1Н-індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (1г, З,2ммоль) (отриманого, як описано оз для вихідної речовини в прикладі 107) у ДМФ (5Омл) додавали порошкоподібний карбонат калію (1,32г, 9,бммоль) і 1,3-дибромпропан (6,43г, З2ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 509С протягом 2 годин. ї-о Неорганічну речовинувідфільтровували і потім видаляли ДМФ. Залишок розподіляли між (4) 50 хлористимметиленом/водою. Органічну частину відокремлювали, сушили над М95О,, фільтрували, упарювали у вакуумі й очищали флеш-хроматографією при елююванні, починаючи відхлористого метилену до суміші 595 їз метанол/9595 хлористий метилен. Продуктконцентрували у вакуумі розтирали з простим ефіром і отриману тверду речовину відфільтровували, одержуючи 7-(3-бромпропокси)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метоксихіназолін (90Омг, 6695) у виді білої твердої речовини.
ПН ЯМР спектр: (СОСІз) 2,46-2,57 (мМ, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 4,38 (т, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,09 (Ф) (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н) г Масс-спектр: 428ІМНІ"
Приклад 315
До розчину 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)хіназоліну (225мг, О,7ммоль) (отриманого, як 60 й й У й й описано в прикладі 49) у ДМФ додавали порошкоподібний карбонат калію (29Омг, 2,ммоль) і (55)-5-(п-толуолсульфонілметил)-1-метил-2-піролідинон (34Омг, 1,2ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали при 95927 протягом 5 годин. Неорганічну речовину відфільтровували і ДМФ видаляли випаровуванням. Залишок потім очищали хроматографією при елююванні, починаючи від хлористого метилену до суміші 1296 метанол/889о 65 хлористий метилен (195 гідроксиду амонію). Продукт упарювали, розтирали з простим ефіром і відфільтровували, одержуючи
(55)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(1-метил-2-оксопіролідин-5-ілметокси)хіназолін (1ООмг, 3390) у виді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,84-1,96 (м, 1Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,43-2,53 (м, 1Н), 2,80 (с,
ЗН), 3,98 (с, 4Н), 4,22 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 10 7,23 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 10,98 (ушир, с, 1Н)
Мас-спектр: 429 МНІ"
Елементний аналіз: Знайдено С 64,4 Н 5,4 М 12,6
С24Нод4 МАО, 0,8 НоО Обчислено С 64,5 Н 5,8 М 12,596 70 Вихідну речовину одержували в такий спосіб: (55)-5-(п- Толуолсульфонілметил)-2-піролідинон (0,8г, Зммоль) розчиняли в сухому ТГФ і охолоджували до -1020. Повільно додавали діїзопропіламід літію і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин перед додаванням йодистого метилу (2мл, надлишок). Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляли між етиладетатом і водою, 75 органічний шар відокремлювали, сушили над МаЗО), фільтрували й упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією при елююванні, починаючи від хлористого метилену до суміші 590 метанол/9590 хлористий метилен і продукт упарювали, одержуючи (55)-5-(п-толуолсульфоніл-метил)-1-метил-2-піролідинон (34Омг, 40905) у виді коричневої олії. "ЯН ЯМР спектр: (СОСІ5) 2,10-2,44 (м, 4Н), 2.,48 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 3,30-3,54 (м, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н)
Масс-спектр: 284 ІМНІ"
Приклад 316
До розчину 7-гідрокси-4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну (бООмг, 1,95ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 107) у ДМФ (20мл) додавали порошкоподібний карбонат калію (540мг, С
З У9ммоль) і (55)-5-(п-толуол-сульфонілметил)-2-піролідинон (58Омг, 2,1бммоль). Реакційну суміш потім о нагрівали при 1009 протягом 4 годин. Неорганічну речовину відфільтровували і ДМФ видаляли випаровуванням. Залишок потім очищали хроматографією при елююванні, починаючи від хлористого метилену до суміші 1295 метанол/38895 хлористий метилен (4195 гідроксиду амонію. Продукт упарювали, розтирали з простим ефіром і фільтрували, одержуючи (55)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-оксо-піролідин-5-ілметокси) ЄМ хіназолін (24Омг, 31965) у виді білої твердої речовини. со
ПН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,87-2,48 (м, 4Н), 3,97 (с, ЗН), 4,17 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,38-7,49 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н) Ме.
Масс-спектр: 405 ІМНІ" со
Приклад 317
До розчину 7-гідрокси-4-(1Н-індол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну (800мг, 2,бммоль) (отриманого, як описано - для вихідної речовини в прикладі 107) у ДМФ (20мл) додавали порошкоподібний карбонат калію (1,08Гг, 7,вммоль) і (5К)-5-(п-толуолсульфонілметил)-2-піролідинон (1,13г, 4,2ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали при 902С протягом 4 годин. Неорганічну речовину відфільтровували і ДМФ видаляли випаровуванням. Залишок « потім очищали хроматографією при елююванні, починаючи від хлористого метилену до суміші 1296 метанол/889о - 70 хлористий метилен (4195 гідроксиду амонію). Невелику порцію повторно хроматографували з використанням с того ж градієнта. Продукт упарювали, розтирали з простим ефіром і фільтрували, одержуючи
Із» (5К)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-оксопіролідин-5-ілметокси) хіназолін (7Омг, 6,590) У виді білої твердої речовини.
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,64-2,45 (м, 4Н), 3,78 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 4,18 (т, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,97 -1 175 (дд, 1Н), 7,38 -7,48 (м, ЗН), 7,60 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 11,18 (ушир.с1Н)
Масс-спектр: 405 |МНІ" (95) Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
До розчину (5К)-5-гідроксиметил-2-тролідинону (5,0г, 4Зммоль) у хлористому метилені (10Омл) додавали се) пий й Я що . 4-диметиламінопіридин (15,7г, 129ммоль) і п-толуолсульфонілхлорид (9,0г, 47ммоль). Реакційну суміш (95) 50 перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш потім "з промивали 1М соляною кислотою й органічний шар відокремлювали. Потім його сушили над Мао у, фільтрували й упарювали одержуючи (5К)-5-(п-толуолсульфонілметил)-2-піролідинон (10,3г, 8995) у виді білої твердої речовини. 5 "ЯН ЯМР спектр: (СОСІЗ) 1,68-1,86 (м, 1Н), 2,16-2,38 (м, ЗН), 2,48 (с, 3.Н), 3,86-3,96 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н) (Ф) Масс-спектр: 270 МНІ" г Приклад 318
До суспензії 7-гідрокси-б-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)хіназоліну (1,36г, 4,24ммоль) (отриманого во як описано в прикладі 49 у ДМФ (7Омл) додавали карбонат калію (2,34г, 17,0ммоль, 4екв.), потім (5К)-5-(п-толуол-сульфонілметил)-2-піролідинон (1,25г, 4,6бммоль, 1,Теквів-) (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 317) і отриману жовту суспензію нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником. Через 4 години залишалася деяка кількість вихідної речовини і проводили додаткове додавання (5К)-5-(п-толуолсульфонілметил)-2-шролідинона (0,57г, 2,12ммоль, О0,беквів.). Реакційну суміш нагрівали при ве кипінні зі зворотним холодильником додатково протягом 2 годин, досягаючи витрачання вихідної речовини.
Реакційну суміш оохолоджували до температури навколишнього середовища, неорганічний залишок відфільтровували і фільтрат упарювали у вакуумі, залишаючи коричневу олію, що очищали колонковою хроматографією (хлористий метилен/метанол, (від 100/0 до 90/10)), одержуючи ясно-коричневу олію. Розтирання з простим ефіром давало густу олію, що при хроматографічному елююванні давало жовту олію. Розтирання даної олії з простим ефіром давало первісну порцію (5К)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-оксопіролідин-5-ілметокси) хіназолін (5мг) у виді не зовсім білої твердої речовини (приблизно 9095 чистота за ЯМР). Хроматографія залишку (елюювання, як зазначено вище) з наступним розтиранням із простим ефіром давала додаткові порції (5К)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-оксопіролідин-5-ілметокси)хіназоліну у виді білої твердої 7/0 речовини (180мг, 29575 чистота за ЯМР) у виді не зовсім білої твердої речовини (800 мг, приблизно 9595 чистота за ЯМР).
ТН яЯМР спектр: (ДМСОав) 1,8-2,2 (м, 5Н), 2,4 (с, ЗН), 4,0 (утлир. с, ЗН), 4,1-42 (м, 2Н), 6,1 (ушир, с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,З (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,0 (ушир.с,1Н)
Масс-спектр: 419 МНІ"
Елементний аналіз: Знайдено С 60,8 Н 5,3 М 12,1
СозНо2М4О, 2Н20 Обчислено С 60,8 Н 5,7 М 12,390
Приклад 319
До розчину 7-гідрокси-6-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)хіназоліну (4,8г, 15,/ммоль) (отриманого, як описано в прикладі 49) у ДМФ (100мл) додавали карбонат калію (6,5г, 47ммоль) і З-хлорпропілпіперидин (3,Зг, 20,4ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали при 1009С протягом 4 годин. Неорганічну речовину відфільтровували і ДМФ видаляли випаровуванням. Залишок потім очищали хроматографією при елююванні, починаючи від хлористого метилену до суміші 10 90 метанолу/9090 хлористого метилену (ї-195 гідроксиду амонію). Відповідні фракції концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті. Додавали гексан і осад відфільтровували. Фільтрат упарювали і залишок розтирали з простим ефіром і фільтрували одержуючи є б-метокси-4-(1-(З-піперидинопропіл)-1Н-індол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)хіназолін (17Омг, 1,990) у виді о білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 1,38 (ушир.с, 4Н), 1,50 (ушир.с, 8Н), 1,92 (м, 4Н), 2,14-2,48 (м, 12Н), 3,98 (с, ЗН), 4,24 (т, АН), 6,43 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,53 (Д.1Н), 7,58 (с,1Н), 8,44 (с/1Н)
Масс-спектр: 558 |МНІ" с
Приклад 320 с
Суміш /(2К)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-«оксиран-2-ілметокси) хіназоліну 36,201г, 16б,4ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 269) і піперидину (4,8мл, 49,Зммоль) у ДМФ (100мл) (о) перемішували при б0еС протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього с середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали на силікагелі, елююючи дихлорметаном, сумішшю дихлорметан/метанол (95/5), потім сумішшю дихлорметан/метанол/0,880 водний аміак (89:10:1). їч-
Продукт потім перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи (2К)-6-метокси-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси 3-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)хіназолін (3.,33г, 4490) у виді не зовсім білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОд4в) 1,35 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н) , 2,30-2,40 (м, 9Н), 3,98 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), « 4,21 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н) 7,30 (д, 71Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с,
АН), 8,45 (с, 1Н) і 10,98 (ушир.с) в с Мас-спектр (ЕБІ): 463 (МН)" "» Елементний аналіз: Знайдено С 66,5 Н 9,6 М 12,0 " СовНзоМАаО,Х. 0,4Н2О Обчислено С 66,5 Н 6,6 М 11,9965
Приклад 321
Суміш /(25)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(оксиран-2-ілметокси) хіназоліну (175мг 0,4бммоль) - (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 304) і піперидину (0,14мл, 1,39ммоль) у ДМФ (5мл)
Га перемішували при б0еС протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищали на силікагелі з використанням градієнтного о елюювання при елююванні дихлорметаном, сумішшю дихлорметан/метанол (95/5), потім со 20 дихлорметан/метанол/О0,880 водний аміак (89:10:11). Продукт потім перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи (25)-6-метокси-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-гідрокси-З-піперидино-пропокси) хіназолін (88мг, о 4190) у виді не зовсім білої твердої речовини. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОав) 1,35 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 2,30-2,40 (м, 9Н), 3,98 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,86 (м, 71Н), 6,10 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н) 7,30 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 59 ВдБ(с, 1Н) і 10,98 (ушир.с, 1Н) (Ф) Мас-спектр (Е5І): 463 (МН)" т Елементний аналіз: Знайдено С 66,2,Н 6,8 М 11,9
СовНзоМаО40,5Н820 Обчислено С 66,2 Н 6,6 М 11,9960 во Приклад 322 б5
Приклад 322
Кві й ще Зк ї й -к ран Зк сни то не 70 Розчин 4-хлор-б-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназоліну (1,22г, З,б5ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 241), 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу (72Змг, 4,38мМмоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 237) у ДМФ (20мл), що містить карбонат калію (756мг, 5,48ммоль), перемішували при 959С протягом З годин. Після охолодження суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол 75. (9/1), потім хлористий метилен/метанол/метанол, насичений аміаком (90/5/5). Фракції, що містять очікуваний продукт, поєднували й упарювали. Залишок розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли в суміші хлористий метилен/етилацетат і мінімальній кількості метанолу, фільтрували і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, фільтрували, промивали простим ефіром і сушили у вакуумі при 509С, одержуючи 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназолін (1,06г, 6290).
Мас-спектр-Е5І: 465 ІМНІ" "ЯН ЯМР спектр: (ДМСО4в) 1,1-1,3 (м, 2Н); 1,35-1,5 (м, 1Н); 1,6-1,9 (м, 6Н); 2,12 (с, ЗН); 2,4 (с, ЗН); 2,75 (д, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 4,22 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 6,95 (дд, 1Н); 7,15 (д, 1Н);7,4(с, 1Н);7,6(с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)
Приклад 323 см
Гідрид натрію (7їмг, 1,8ммоль) додавали до б5-гідрокси-2-метилбензімідазолу (204мг, 0,89ммоль) у (5) безводному ДМФ (2,5мл) в атмосфері аргону. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Додавали 4-хлор-6б,7-диметоксихіназолін (20О0мг, 0,89ммоль) і реакційну суміш перемішували при 959 протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш виливали у воду й екстрагували етил ацетатом. Органічну фазу промивали насиченим водяним розчином. /-ЄМ солі, сушили (М950)), додавали діоксид кремнію і розчинник упарювали. Отриманий порошок поміщали у со верхню частину одноразової колонки з діоксидом кремнію (ЗОЇ ТЕ) і продукт елюювали з використанням градієнта сумішшю метанол/дихлорметан (3/97, 55/95, 8/92). Розпарювання розчинника давало (22) 6,7-диметокси-4-(2-метил-1Н-бензімідазол-б-ілокси)хіназолін (145мг, 4895). со
ІН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,50 (с, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 4,0 (с, ЗН); 7,05 (д, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,60 (с,1Н); 8,50 (сн) ї-
Мас-спектр (ЕБ5І): 337 ІМНІ"
Приклад 324 сі ол « ря Мі | А я - с СО р нак на В в НИ о. я а |. ; я й М о У ран що. г М ми '
Ге) 7-Гідроксихіназолін (87мг, О,бммоль) і карбонат калію (11Омг, О,бммоль) додавали до 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолінпропокси)хіназоліну (18О0мг, 0,5З3ммоль) (отриманого, як описано для вихідної речовини в прикладі 1) у виді суспензії в ДМФ (Змл) в атмосфері аргону. Реакційну суміш нагрівали при 1002С (95) 50 протягом 90 хвилин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш
Кз розбавляли етилацетатом і насиченим розчином хлориду амонію. Водяну фазу повторно екстрагували етилацетатом, органічні фази поєднували, сушили (Ма5О)) і розчинник упарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією з використанням градієнтного елюювання сумішшю метанол/дихлорметан (3/97, 4/96, 5/95). Розпарювання розчинника і розтирання твердої речовини з простим ефіром давали б-метокси-7-(З3-морфолінпропокси)-4-(хіназолін-7-ілокси)хіназолін (197мг, 8390). (Ф. "ЯН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,01 (т, 2Н); 2,47 (м, 4Н); 2,49 (м, 2Н); 3,60 (м, 4Н); 4,01 (с, ЗН); 4,29 (т,
ГІ 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 8,01 (д, 1Н); 8,32 (д, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 9,34(с, 1Н); 9,69(с, 1Н)
Мас-спектр (Е5І): 448 ІМНІ" во Елементний аналіз: Знайдено С 63,4 Н 5,7 М 15,6
СоаНоБМ5ОХ; 0,4 НО Обчислено С 63,4 Н 5,7 М 15,49
Вихідну речовину одержували в такий спосіб:
Нікель Ренею (приблизно 200мг) (попередньо промитий кілька разів етанолом) додавали до розчину 7-гідрокси-4-тіометилхіназоліну (40Омг, 2,08ммоль), (Теї. Іейф., 1999, 40, 3881) і розчин нагрівали при в5 кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Додавали нікель Ренею (100Омг) і суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником додатково протягом 1 години. Суміш фільтрували, промивали етанолом і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю хлористий метилен/метанол (97/3, потім 96/4), одержуючи 7-гідроксихіназолін (62мг, 20905).
Приклад -425 ке ; М. І | ; Ме щ у їх Ме. Зк ш "бо боби но" на "он СТ М
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 201, 7-гідрокси-4-(індол-б6-іламіно)-6-метоксихіназолін (98мг, 0,32ммоль), (отриманий, як описано для вихідної речовини в прикладі 217) піддавали взаємодії з 5-(2-гідроксіетил)-4-метилтіазолом (бО9мг, 0,48ммоль), 75 одержуючи б-метокси-4-(індол-б-іламіно)-7-(2-(4-метилтіазол-5-іл)етокси)-хіназолін (47мг, 3490).
Мас-спектр-ЕЗ5І: 432 МНІ"
ТН ЯМР спектр: (ДМСОдв) 2,4 (с, ЗН); 3,3 (т, 2Н); 4,0 (с, ЗН); 4,35 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,25-7 А (м, 2НУ; 7,55 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,87 (с,1Н); 9,45 (с, 1Н)
Приклад 326
Наступні приклади далі ілюструють фармацевтичні дозовані лікарські форми, що містять сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль (далі сполука Х), для лікування або профілактичного застосування у людей: (а) Таблетка | мг/таблетку с
Сполука Х 100 Ге)
Лактоза РИ.ЕБи 182,75
Кроскармелоза натрію 12,0
Паста кукурудзяного крохмалю 2,25 (595 ваг./об. Пасти) с
Стеарат магнію 3,0 со (в) Таблетка І! мг/таблетку
Сполука Х 50 о
Лактоза РИ.ЕБи 223,75 Гео)
Кроскармелоза натрію 6,0
Зо Кукурудзяний крохмаль 15,0 т
Полівінілпіролідон (5905 ваг./об. пасти) 2,25
Стеарат магнію 3,0 (с) Таблетка І мг/таблетку «
Сполука Х 1,0 2
Лактоза РИ.ЕБи 93,25 с Кроскармелоза натрію 4,0 :з» Паста кукурудзяного крохмалю 0,75 (595 ваг./об. Пасти)
Стеарат магнію 1,0 -і (8) Капсула мг/капсулу
Сполука Х 10 і Лактоза РИ.ЕБи 488,5 («е) Стеарат магнію 1,5 (е) Ін'єкція І (БОмг/мл) о Сполука Х 5,095 ваг./об.
Із З1н Розчин гідроксиду натрію 15,09606./06.
Он соляна кислота (для доведення рН до 7,6)
Поліетиленгліколь. 400 5,595 ваг./об
Вода для ін'єкцій до 10095 (І Ін'єкція І! (1Омг/мл)
ІФ) Сполука Х 1,095 ваг./об іме) Фосфат натрію ВР 3,695 ваг./об. 1 н Розчин гідроксиду натрію 15,09606./06. бо Вода для ін'єкцій до 10095 (д) Ін'єкція ПЇ 1мг/мл, забуферений до рН 6)
Сполука Х 0,195 ваг./об
Фосфат натрію ВР 2,2690 ваг./об. б5 Лимонна кислота 0,38 ваг./об.
Поліетиленгліколь. 400 3,5 ваг./об.
Вода для ін'єкцій до 10095
Примітка
Вищевказані препаративні форми можуть бути отримані звичайними способами, добре відомими в області фармацевтики, наприклад, шляхом змішування активного компонента з інертним носієм. Таблетки (а)-(с) можуть бути покриті розчинною в кишечнику оболонкою звичайними способами, наприклад, для одержання покриття ацетатфталатом целюлози.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Агент, придатний для досягнення антиангіогенної і/або знижуючої проникність судин дії у теплокровних тварин, таких як людина, який являє собою похідну хіназоліну формули І: Е пса се Те н. о де кільце С являє собою 8-, 9-, 10-, 12- або 13-ч-ленний біциклічний або трициклічний фрагмент, що може бути насиченим або ненасиченим, який може бути ароматичним або неароматичним, і який необов'язково може містити 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних ізО, М і 5; 7 являє собою -О-, -МН-, -5-, -СН»о-; с п являє собою ціле число від 0 до 5; со т являє собою ціле число від 0 до 3; 2 являє собою водень, гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С 4залкіл, С. залкокси, б С, далкілсульфаніл, -МАЗВ (де ВЗ і 27, що можуть бути однаковими або різними, кожен являє собою воденьабо -«О Сізалкіл) або ВУХ! (де Х! являє собою простий зв'язок, -О-, -СН 2-, -ОС(О)-, -С(0)-, -5-, -80-, -5025-, -МА9С(О), -к(о)ме 7, -502М28-, -МК?505- або -МКО- (де 9, Кк", 8, ВЗ ї КО, кожен, незалежно являє собою водень,
    С. залкіл або С. залкоксіС».залкіл) і ВЕ? вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: 1) водень, оксиранілС..лалкіл або Сі 5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним « однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, фтору, хлору, брому й аміно; 50 23 Сі валкілХх?С(О)К (де Х? являє собою -О- або -МЕ "7- (де БК"? являє собою водень, С 1залкіл або З с С. залкоксіСо залкіл) і К'" являє собою С /4залкіл, -МА'ЗВ"! або -ОК'З (де КЗ, В і К5, що можуть бути :з» однакові або різні, кожен являє собою водень, С. 5алкіл або С. залкоксіС» залкіл); 3) СівалкілхЗвВ? (де ХО являє собою -О-, -5-, -50-, -5О 5-, -ОС(0)-, -МА"С(0)-, -«С(О)МА8-, -502МВ 5. -МА?О502- або -МВ?!- (де КИ", 8, ВУ, то Її дл, кожен, незалежно являє собою водень, С 1залкіл або -і С. залкоксіС».залкіл) і "5 являє собою водень, С / залкіл, циклопентил, циклогексил або 4-6--ленну насичену с гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С..залкільна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену і Сі.алкокси, і зазначена циклічна група може се) містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.ціаноалкілу, С..алкілу, сю 50 Сілгідроксіалкілу, С.алкокси, С.і.лалкоксісС-алкілу, Сі лалкілсульфонілС. лалкілу, С..лалкоксикарбонілу, Сі даміноалкілу, С. лалкіламіно, ді(С- лалкіл)аміно, С..алкіламіноС. лалкілу, ді(С-4 далкіл)амінос 4.залкілу, ІК) Су далкіламіноС 1. лалкокси, ді(Су далкіл)аміноС у.далкокси і групи. -5-О-ЖС. далкіл)укільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце ЮО являє собою 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних із С..залкілу)); о 4) Сі валкілХ "Сі валкілХ "В? (де Х" і ХУ, що можуть бути однаковими або різними, являють собою, кожен, -О-, -8-, -80-, -505-, -МА?ЗС(0)-, -С(О)МЕ?-, -502М829-, -МА?6502- або -МК?"- (823, Я, 5, Вб | Кг, кожен, з незалежно являє собою водень, С 4 залкіл або С. залкоксіСо залкіл), а К?? являє собою водень, С 1залкіл або во С, далкоксіС» залкіл); 5) 28 (де К28 являє собою 4-6-ч-ленну насичену гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, З і М, зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..ціаноалкілу, С.далкілу, С. гідроксіалкілу,
    С.ілалкоксі, Сі лалкоксіС-алкілу, Сі.алкілсульфонілС. лалкілу, Сі алкоксикарбонілу, С. ламіноалкілу, 65 С. далкіламіно, ді(С4 лдалкіл)аміно, С. далкіламінос 4. далкілу, ді(С-.далкіл)амінос 4 лалкілу, Су далкіламіноС 1. лалкокси, ді(Су далкіл)аміноС у.далкокси і групи. -5-О-ЖС. далкіл)укільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце ЮО являє собою 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних з С. залкілу)); 6) Сі валкілк 28 (де К28 такий, як визначено раніше); 7) Со валкеніл": 29 (де К28 такий, як визначено раніше); 8) Со валкініле 9 (де 29 такий, як визначено раніше); 9) 22? (де К?? являє собою піридонову групу, фенільну групу або 5-6--ленну ароматичну гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-3 гетероатомами, вибраними з 0, З і М, зазначена піридонова, 70 фенільна або ароматична гетероциклічна група може містити до 5 замісників, вибраних з гідрокси, галогену, аміно, С..алкілу, С-.лалкокси, С..лгідроксіалкілу, С..4аміноалкілу, С.і.лалкіламіно, С. лгідроксіалкокси, карбокси, трифторметилу, ціано, -С(О)МЕЗ983!, -Ме32с(0)823- (де ВО, ВЗ, 2 і 3, що можуть бути однаковими або різними, кожен, незалежно являє собою водень, С 1-4алкіл або С.ізалкоксіСозалкіл) і групи --0-ЖС. лалкіл)уукільце ЮО (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце ОО являє собою, 19 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, вибраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних з С..далкілу)); 10) С далкілЕ 29 (де К?9 такий, як визначено раніше); 11) Со валкенілЕ 2? (де КЕ? такий, як визначено раніше); 12) Со валкінілі 9 (де К?9 такий, як визначено раніше); 13) Сі валкілХх "ВЗ (де Х9 являє собою -О-, -5-, -30-, -50 25-, -МАС(0)-, -С(О)МЕ5-, -502М835-, -МА 37 505- або -МЕЗ8. (де КЗ, ВЗ Зб З їі ВЗ кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або С, далкоксісС,., залкіл), і 829 є таким, як визначено раніше); 14) Со валкенілх "ВЗ (де Х" являє собою -О-, -5-, -30-, -505-, - МА З9С(0)-, -«С(О)МЕ9-, -БО2МЕ71-, -МВ72805- с 29 або -мМв33. (де ВЗ. в'б Вл, т? ов, кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або (3
    С. залкоксісС. залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); 15) Со валкінілЛх?Е?9 (де ХУ являє собою -О-, -5-, -50-, -805-, -МВ""С(0)-, - (О)МА5-, -8О2МВ75-, -МА"7805- або -МЕ8- (де В, В Вб, Вл! і в, кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або «М С, далкоксісС,., залкіл), і 829 є таким, як визначено раніше); со 16) С. далкілх УС. далкілЕ?? (де ХЗ являє собою -О-, -5-, -30-, -80 5-, -МА"ЗС(0)-, -С(О)МЕО-, -ВО2МА-, -МАК52505- або -МВЗ- (де В79, ВО, в, 52 | 53, кожен, незалежно являє собою водень, С 1залкіл або Ф
    С. залкоксісС -залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); со 17) С. далкілХ "С. далкілі: 29 (де ХУ і Е?8 є такими, як визначено раніше); ча 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, вибраними з огідрокси, фтору, аміно, С. далкіламіно, М,М-ді(С- далкіл)аміно, аміносульфонілу,
    М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4.лалкіл)аміносульфонілу; « 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, 70 вибраними Кк! гідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М, М-ді(С. лалкіл)аміно, аміносульфонілу, - с М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4.лалкіл)аміносульфонілу; з» 20) С» валкенілх УС. далкілі: 28 (де Х? і Е28 є такими, як визначено раніше); " 21) Со валкінілХ УС. далкілЕ: 29 (де Х? і 228 є такими, як визначено раніше); і 22) Сідалкілі У! (С. далкіл)д(ХУ), 5 (де ХУ є таким, як визначено раніше, 4 складає 0 або 1, г складає 0 -1 15 або 1, а ВМ і В». кожний, незалежно вибирають з водню, С..залкілу, циклопентилу, циклогексилу і 4-6б-членної насиченої гетероциклічної групи з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С. залкільна (95) група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену і Сі. лалкокси, і зазначена циклічна с група може містити 1 або 2 замісники, вибрані Кк! оксо, гідрокси, галогену, ціано, Сі ацівноалкілу, С. залкілу,
    С. агідроксіалкілу, С. лалкоксі, С. лалкоксіс. залкілу, Сі залкілсульфонілс 4 залкілу, С. далкоксикарбонілу, (95) Сі ламіноалкілу, С.ілалкіламіно, ді(С.-.лалкіл)аміно, С..4алкіламіноС. лалкілу, ді(С..4алкіл)амінос 4 далкілу, "з Сі далкіламіносС і. лалкокси, ді(С4 -залкіл)аміносС у далкокси і групи -(-0-)КСі.; далкіл)укільце Ю (де Її являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце ЮО являє собою 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних із С. лалкілу) за умови, що КЕ" не може бути воднем); і додатково, де будь-яка С..залкільна, Со валкенільна або С». валкінільна група в ВЕРХ! може містити один або (Ф; декілька замісників, вибраних з гідрокси, галогену й аміно); ко В являє собою водень, оксо, галоген, гідрокси, С 4далкокси, С.і.лалкіл, Сі далкоксиметил, Су лалканоїл,
    С. дгалогеналкіл, ціано, аміно, Совалкеніл, Сорвалкініл, С. залканоїлокси, нітро, С. 4алканоїламіно, бо С..лалкоксикарбоніл, С. лалкілсульфаніл, С. лалкілсульфініл, С. лалкілсульфоніл, карбамоїл,
    М-С..лалкілкарбамоїл, М,М-ді(С..далкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, М-С4 далкіламіносульфоніл, М,М-ді(С4.далкіл)аміносульфоніл, ІМ-(С4.лалкілсульфоніл)аміно, ІМ-(С4.лалкілсульфоніл)-М-(С 4 лалкіл)аміно, М,М-ді(С4.лалкілсульфоніл)аміно, Сз7алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами С,
    С. далканоїламіноС 1 4алкіл, карбокси або групу КРЯХ'О (де ХО являє собою простий зв'язок, -О-, -СН о-, бо -ОС(0)-, -С(0)-, -8-, -50-, -805-, -МАУ"С(О0), -С(О)Ме8, -502М-, -МА9О505- або -МКУ- (де КР", 8, в,
    Ко | Ве кожен, незалежно являє собою водень, С /.залкіл або Су залкоксіС» залкіл), і 226 вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: 1) водень, оксиранілС..алкіл або С. 5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, фтору, хлору, брому й аміно; 23 Сі валкілх "С(00822 (де Х'"! являє собою -О- або -МЕ 93- (де КЗ являє собою водень, С /залкіл або
    С. залкоксіСо залкіл) і К92 являє собою С 4залкіл, -МАЯ95 або -ОК56 (де кб, б | б, що можуть бути однакові або різні, кожен являє собою водень, С. 5алкіл або С. залкоксіС» залкіл)); 3) Сі валкілХ "79" (де Х"? являє собою -О-, -5-, -50-, -50 5-, -ОС(0)-, -«МА8с(0)-, -«С(О)МА9-, -802М 75. то -МА 780.- або -МЕ"?- (де К98, в вл Вл і в", кожен, незалежно являє собою водень, С ізалкіл або
    С. здалкоксісС»-залкіл) і 97 являє собою водень, С 41. залкіл, циклопентил, циклогексил або 5-6-ч-ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С..залкільна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену і може містити 1 або 2 замісники, вибрані з 75 КСО, гідрокси, галогену, ціано, С. аціаноалкілу, С. лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. лалкоксі,
    С. лалкоксіС. алкілу, С..алкілсульфонілС і лалкілу, С..лалкоксикарбонілу, С..ламіноалкілу, С..4алкіламіно, ді(С-.далкіл)аміно, С. далкіламінос 4. далкілу, ді(С4 далкіл)амінос 4 далкілу, С. далкіламіносС 4.алкокси, ді(С-далкіл)амінос 4.4алкокси і групи -(-О-)КСч .-далкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце О являє собою 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, З і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних із С. залкілу)); 4) Су валкілх 13С. лалкілХх "В З (де Х"З ї Х"Я, що можуть бути однаковими або різними, являють собою, кожний -0-, -8-, -5БО-, -505-, -«МА "С(0)-, -«С(О)МА 7-, -502М879-, -МА "77802- або -МКЗ- (де 2", Кк, 5 Ки і КВ, кожен, незалежно являє собою водень, С 4 залкіл або Сі залкоксіС» залкіл), а КЗ являє собою водень, С 4 залкіл або С. залкоксіС» залкіл); с 29 5) 2 (де В являє собою 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з Ге) 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, З і М, зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..ціаноалкілу, С.далкілу, С. гідроксіалкілу, Сі далкоксі, С..лалкоксіС- лалкілу, С..4алкілсульфонілС і лалкілу, С..лалкоксикарбонілу, /С..ламіноалкілу,
    С. далкіламіно, ді(С4 лдалкіл)аміно, С. далкіламінос 4. далкілу, ді(С-.далкіл)амінос 4 лалкілу, сч Су далкіламіноС 1. лалкокси, ді(Су далкіл)аміноС у.далкокси і групи. -5-О-ЖС. далкіл)укільце О (де ї являє собою 0 со або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце О являє собою 4-б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька о замісників, вибраних із С. лалкілу)); со зе 6) Сі валкілії "У (де ВК У такий, як визначено раніше); м 7) Со валкенілік "? (де К З такий, як визначено раніше); 8) Со валкінілії "У (де К У такий, як визначено раніше); 9) К80 (де К8О являє собою піридонову групу, фенільну групу або 5-6--ленну ароматичну гетероциклічну « групу (зв'язану Через вуглець або азот) з 1-3 гетероатомами, вибраними з О, 5 і М, зазначена піридонова, фенільна або ароматична гетероциклічна група може містити до 5 замісників, вибраних з гідрокси, галогену, й с аміно, С..алкілу, С-.лалкокси, С..лгідроксіалкілу, С..4аміноалкілу, С.і.лалкіламіно, С. лгідроксіалкокси, карбокси, ц трифторметилу, ціано, -С(О)МЕ8'в82, -МА8Зс(0)884- (де 81, 82, 83 | 8. що можуть бути однаковими або є» різними, кожен, незалежно являє собою водень, С 1-4алкіл або С.ізалкоксіСозалкіл) і групи --0-ЖС.. лалкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце О являє собою 4-б-членну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група -| може містити один або декілька замісників, вибраних з С..дзалкілу)); сю 10) С. валкілк 99 (де КО такий, як визначено раніше); 11) Со валкенілі: 99 (де К 99 такий, як визначено раніше); ї-о 12) Со валкінілк 99 (де КО такий, як визначено раніше); с» 7 13) Сі валкілХх "7889 (де Х"? являє собою -О-, -5-, -80-, -505-, -МЕ85с(0)-, -С(О)МЕ85-, -5802М887-, -ЧЕ88505- "з або -МЕЗ9- (де 85 86 8", 88 і в кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або С, далкоксісС,., залкіл), і 299 є таким, як визначено раніше); 14) Со валкенілх "9889 (де Х"Є являє собою -О-, -5-,-50-, -805-, МАУОС(О)-, -«С(О)МА?-, -ВО2МА2-, МА?З3805- або -МЕУЯ- (де КО, ВЗ, З? ВУЗ | ВІ, кожний, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або ГФ) С, далкоксісС,., залкіл), і 280 є таким, як визначено раніше); юю 15) Со валкінілЛХх 80 (де Х!"" являє собою -О-, -5-, -80-, -50 5-, -МАР5С(0)-, -С(О)МАЗ8-, -5025М85, -МА2У850.- або -МЕУ9. (де КУ», Зб ВЗ ЗВ | З кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або 60 С, далкоксіС» залкіл), і 280 є таким, як визначено раніше); 16) Сі лалкілх "С. далкілвЗ9 (де Х'З являє собою -О-, -5-, -50-, -30 5-, -МЕ'бОс(0)-, -«С(ОМА 1.
    -50.М722., -МА"3805- або -МА"2!- (де КО, Вот, то? ВОЗ | ВО, кожен, незалежно являє собою водень,
    С. залкіл або С. залкоксіС».залкіл), і К є таким, як визначено раніше); вв 17) Сі лалкілх С. далкілВ "У (де Х "8 | В. є такими, як визначено раніше); 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами,
    вибраними з огідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М, М-ді(С. лалкіл)аміно, аміносульфонілу,
    М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4.лалкіл)аміносульфонілу; 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, вибраними з огідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М, М-ді(С. лалкіл)аміно, аміносульфонілу,
    М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4.лалкіл)аміносульфонілу; 20) Со валкенілх "ЗС. далкілЕВ "У (де Х"З і 2 є такими, як визначено раніше); 21) Со валкінілх 18С. далкілЕї У (де ХВ | 2.9 є такими, як визначено раніше); і 22) Сі.далкілі "05(С. далкіл),(Х79)у8796 (де Х"? є таким, як визначено раніше, х складає 0 або 1, у складає 0 70 або 1, а К"95 ї "Об , кожен, незалежно вибирають з водню, Сізалкілу, циклопентилу, циклогексилу і 4-6--ленної насиченої гетероциклічної групи з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з ОО, 5 і М, зазначена С. залкільна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену і Сі.далкокси, і зазначена циклічна група може містити 71 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, Су дціаноалкілу, С. лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. лалкокси, С. лалкоксісС і далкілу, 79 С. далкілсульфонілС і далкілу, Сі далкоксикарбонілу, Сі4аміноалкілу, С. алкіламіно, ді(С. лалкіл)аміно, С) далкіламіноС .залкілу, ді(С- далкіл)аміноС .лалкілу, С. лалкіламіноС..лалкокси, ді(С.і далкіл)аміносС 5. /алкокси і групи --0-ЖС. далкіл)удкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце О являє собою 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних із Сі далкілу) за умови, що К'О5 не може бути воднем); і додатково, де будь-яка С. 5алкільна, Со. залкенільна або С» в5алкінільна група в Хо Може містити один або декілька замісників, вибраних з гідрокси, галогену й аміно); або його солей.
    2. Агент формули І за п. 1: сч Щ ше о Ян ЩІ й Ф н. їч- де кільце С являє собою 9-10--ленний біциклічний фрагмент, що може бути насиченим або ненасиченим, який може бути ароматичним або неароматичним, і який необов'язково може містити 1-3 гетероатоми, незалежно вибраніізО, М і 5; « 7 являє собою -О-, -МН-, -5-, -СН»о-; З 70 ВЕ" являє собою водень, оксо, галоген, гідрокси, С 4лалкокси, С..далкіл, С- лалкоксиметил, С. лалканоїл,
    с С. дгалогеналкіл, ціано, аміно, Совалкеніл, Сорвалкініл, С. залканоїлокси, нітро, С. 4алканоїламіно, ; т Су далкоксикарбоніл, Су далкілсульфаніл, Су далкілсульфініл, С. лалкілсульфоніл, карбамоїл,
    М-С..лалкілкарбамоїл, М,М-ді(С..далкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, М-С4 далкіламіносульфоніл, М,М-ді(С4.далкіл)аміносульфоніл, ІМ-(С4.лалкілсульфоніл)аміно, ІМ-(С4.лалкілсульфоніл)-М-(С 4 лалкіл)аміно, - М,М-ді(С4.лалкілсульфоніл)аміно або С. ;алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами С, п являє собою ціле число від 0 до 5; і95) т являє собою ціле число від 0 до 3; Ге) 2 являє собою водень, гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С 4залкіл, С. залкокси, о 50. С. далкілсульфаніл, -МЕЗВ (де З і 27, що можуть бути однаковими або різними, кожен являє собою водень або
    С. залкіл)у або ЕХ! (де Х" являє собою простий зв'язок, -О-, -СН 5-, - ОС(О)-, -С(0)-, -5-, -80-, -505-, -МА9С(О), г» -к(о)ме 7, -502М28-, -МК?505- або -МКО- (де 9, Кк", 8, ВЗ ї КО, кожен, незалежно являє собою водень,
    С. залкіл або С. залкоксіС» залкіл), і ВЕ? вибирають з однієї з наступних двадцяти однієї групи: 1) водень або С..5алкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, фтору й аміно; (Ф) 2) СілалкілХх?С(О)В! (де Х? являє собою -О- або -МЕ "2- (де Б"? являє собою водень, С /залкіл або г С. залкоксісозалкіл) і Б"! являє собою С 4залкіл, -«МЕ"В"! або -ОВ"? (де КЗ, В" "5, що можуть бути однакові або різні, кожний, являє собою водень, С..5алкіл або С. залкоксіС» залкіл)); бо 3) Сі валкілХх ЗВ (де ХЗ являє собою -О-, -5-, -50-, -50 2-, - ОС(0)-, -МА"С(0)-, -С(О)МЕ 8. -502Мв 9. -М2?9502- або -МК?!- (де ВК", "8, ВЗ, о Її В?! кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або С, далкоксіС» залкіл), і 25 являє собою водень, С 1-залкіл, циклопентил, циклогексил або 5-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, зазначена С..залкільна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену і Сі.алкокси, і зазначена циклічна група може бо містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С. .лалкілу, С.4.лгідроксіалкілу і С..алкокси);
    4) Сі валкілХ "Сі валкілХ "В? (де Х" і ХУ, що можуть бути однаковими або різними, являють собою, кожен, -О-, -85-, -БО-, -505-, -МКЗС(0)-, -«ОЧ(О)МА2-, -ВО2МВ25-, -МАК2680- або -МА2"- (де ВЗ, Я, 5, бів, кожен, незалежно являє собою водень, С. залкіл або Сі залкоксіС» залкіл), а ЕК? являє собою водень або С. залкіл); 5) 28 (де К28 являє собою 4-6-ч-ленну насичену гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з О, З і М, зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, сгідрокси, галогену, ціано, С..4ціаноалкілу, С.лалкілу, С. лгідроксіалкілу,
    С. далкоксі, С. .далкоксіс і далкілу, Сі лалкілсульфоніле 4 залкілу); 6) Сі валкілк 28 (де К8 такий, як визначено раніше); то 7) Со валкенілі: 29 (де К?8 такий, як визначено раніше); 8) Со валкінілк 78 (де К?8 такий, як визначено раніше); 9) к29 (де К?9 являє собою піридонову групу, фенільну групу або 5-6--ленну ароматичну гетероциклічну групу (зв'язану через вуглець або азот) з 1-3 гетероатомами, вибраними з 0, З і М, зазначена піридонова, 7/5 фенільна або ароматична групи може містити до 5 замісників біля вільного атома вуглецю, вибраних з гідрокси, галогену, аміно, С..далкілу, Сі.лалкокси, С. лгідроксіалкілу, С.4.4аміноалкілу, С. далкіламіно, С. лгідроксіалкокси, карбокси, трифторметилу, ціано, -С(О)МЕЗОВ3!, -МАЗ2Сс(0О833- (де КЗ, ВЗ, т і 33 що можуть бути однаковими або різними, кожен, незалежно являє собою водень, С. .залкіл або С. .залкоксіС» залкіл)); 10) Сі валкіли 9 (де 9 такий, як визначено раніше); 11) Со валкенілЕ 2? (де КЕ? такий, як визначено раніше); 12) Со валкінілЕ 9 (де К?9 такий, як визначено раніше); 13) Сі валкілхУв?з (де Х9 являє собою -О-, -5-, -30-, -50 25-, -МАС(0)-, -С(О)МЕ5-, -502М835-, -МА 37 505- або -МЕЗ8. (де КЗ, ВЗ Зб З їі ВЗ кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або С, далкоксісС,., залкіл), і 29 є таким, як визначено раніше); см 14) Со валкенілх "29 (де Х" являє собою -О-, -5-, -50-, -505-, -МА9ЗС(О)-, -«(ОМА-, -802МА71-, МЕ7250»5- о або -МБЗ- (де КЗ, к' ', ' ії КЗ, кожен, незалежно являє собою водень, С 4залкіл або
    С. залкоксісС. залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); 15) Со валкінілх в? (де ХЗ являє собою -О-, -5-, -50-, -505-, -МВ""С(0)-, -«ЧЧОМЕ2-, -802МВ75-, -МЕ7"850»5- с або -мв8. (де В, в, в'б В' і в'З кожен, незалежно являє собою водень, С залкіл або «9 С, далкоксісС,., залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); Фо 16) С. залкілх УС. залкіл?? (де ХУ являє собою -О-, -5-, -30-, -80 5-, -МА"ЗС(0)-, -С(О)МЕО-, -ВО2МА-, -МАК5250.- або -МЕЗ- (де Б79, ВО, ве, 52 і 33, кожен, незалежно являє собою водень, С ізалкіл або о Зо С. залкоксісС »-залкіл), і 229 є таким, як визначено раніше); в. 17) С. залкілХ "С. залкілі: 29 (де ХУ і В? є такими, як визначено раніше); 18) Со валкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, вибраними з сгідрокси, фтору, аміно, С.іалкіламіно, /М,М-ді(С..лалкіл) аміно, аміносульфонілу, «
    М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4.лалкіл)аміносульфонілу; -о 70 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним однією або декількома групами, с вибраними з огідрокси, фтору, аміно, С. лалкіламіно, М, М-ді(С. лалкіл)аміно, аміносульфонілу, :з» М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4.лалкіл)аміносульфонілу; 20) Со валкенілх УС. далкілЕ. 28 (де ХУ ії Е?8 є такими, як визначено раніше); 21) Со валкінілх Сі далкілІ?? (де ХУ ї Б?8 є такими, як визначено раніше); або його солі і пролікові -І засоби, наприклад, складні ефіри, аміди або сульфіди.
    о 3. Агент за п. 1, де В? являє собою гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С 4.залкіл, аміно або ее (де Х такий, як визначено за п. 1, а КО вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: (Се) 1) С..лалкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, с 50 вибраними з фтору, хлору і брому, або Сг-валкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з гідрокси й аміно; Із 2) Со залкілХх"С(ОВ (де Х? є таким, як визначено за п. 1, а КБ"! являє собою -МЕ 738" або -ОБ'З (де КЗ, Вл |В 5, що можуть бути однакові або різні, кожен, являє собою С .далкіл або С. далкоксіетил)); 3) Содалкілх ЗВ? (де ХЗ є таким, як визначено за п. 1, а Б 9 являє собою групу, вибрану з С 4залкілу, 25 циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, імідазолідинілу, азетидинілу і ГФ) тетрагідропіранілу, зазначена Сі залкільна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, юю галогену і С.оалкокси, і зазначені циклопентильна, циклогексильна, піролідинільна, піперазинільна, піперидинільна, імідазолідинільна, азетидинільна і тетрагідропіранільна групи можуть містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкілу, С.ізалкілу, С. згідроксіалкілу, 60 Сізалкоксі, С.»алкоксіС;залкілу, С.і.»алкілсульфонілС.залкілу, С.залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ді(С4. залкіл)аміно, С. залкіламінос залкілу, ді(С.4 залкіл) аміносС. залкілу, С. залкіламіносС. залкокси, ді(Су-залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-)ЖС.залкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, Її кільце О являє собою гетероциклічну групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або бо декілька замісників, вибраних з С..залкілу));
    4) СозалкілХ "Со залкілх У? (де Х" і Х? є такими, як визначено за п. 1, і Б? являє собою водень або
    С. далкіл); 5) 28 (де К28 є таким, як визначено за п. 1); 6) Сідалкіл "9 (де КО являє собою групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідин-1-ілу, азетидинілу, 1,3-діоксолан-2-ілу, 1,3-діоксан-2-ілу, 1,3-дитіолан-2-ілу і 1,3-дитіан-2-ілу, зазначена група зв'язана з С. 5алкілом через атом вуглецю, і зазначена група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С..залкілу, С. згідроксіалкілу, Сізалкоксі, С.»алкоксіС;залкілу, С.і.»алкілсульфонілС.залкілу, С.залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, 70 ді(С. залкіл)аміно, С. залкіламінос 4 залкілу, ді(С4 залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС 4 .залкокси, ді(Су-залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-)ЖС.залкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, Її кільце О являє собою гетероциклічну групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних з Сі залкілу)) або Со лалкілК /! (де БК"! являє собою групу, вибрану з морфоліно, 19 тіоморфоліно, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу і піперидино, зазначена група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкілу, С.залкілу, С. згідроксіалкілу, Сізалкокси, С.оалкоксіС.ізалкілу, Сі оалкілсульфонілС. залкілу, С.залкоксикарбонілу, /С..залкіламіно, ді(С4. залкіл)аміно, С. залкіламінос 4 залкілу, ді(С4 залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС 4 .залкокси, ді(Су-залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-)ЖС.залкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, Її кільце О являє собою гетероциклічну групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних з С..залкілу)); 7) Сз далкеніл 772 (де К 2 являє собою КУ або К"", як визначено раніше); 8) Сз далкінілі. 12 (де К 772 являє собою К 1792 або ВК", як визначено раніше); см 9) 29 (де К29 є таким, як визначено за п. 1); (8) 10) С. далкілк ?9 (де К?9 такий, як визначено за п.1);
    11). 1-К?Зпроп-1-ен-З-іл або 1-К522-бут-2-ен-4-іл (де В? такий, як визначено за п. 1, за умови, що коли В являє собою 1-КЗпроп-1-ен-3-іл, ВЕУ зв'язаний з алкенільною групою через атом вуглецю); с 12) 1-К?Зпроп-1-ін-З-іл або 1-К29-бут-2-ин-4-іл (де КЗ такий, як визначено за п. 1, за умови, що коли А? (у являє собою 1-КУпроп-1-ін-3-іл, К29 зв'язаний з алкінільною групою через атом вуглецю); 13) Сі валкілх "229 (де ХУ ї КЗ такі, як визначено за п. 1); Ф 14) 1-(829Х 7)-бут-2-ен-4-іл (де Х 7 і В29 такі, як визначено раніше); (зе) 15) 1-(829Х8)-бут-2-ен-4-іл (де ХЗ і В29 такі, як визначено за п. 1); їм 16) С2-залкілХ УС. залкіл?? (де Х? і 229 такі, як визначено за п. 1); 17) Со залкілХх УС залкілі: 28 (де Х? і 28 є такими, як визначено за п. 1); 18) Со залкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору « або однією або двома групами, вибраними з гідрокси, фтору, аміно, С..лалкіламіно, М,М-ді(С.-.лалкіл)аміно, аміносульфонілу, М-С. лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.- лалкіл)яаміносульфонілу; - с 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору а або однією або двома групами, вибраними з гідрокси, фтору, аміно, С..далкіламіно, М,М-ді(С- лалкіл) аміно, "» аміносульфонілу, М-С. лалкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.- лалкіл)яаміносульфонілу; 20) Со далкенілх УС. залкілЕ. 28 (де ХУ ії Е?8 є такими, як визначено за п. 1); 21) Со далкінілх УС. залкіл: 28 (де ХУ ії Е?8 є такими, як визначено за п.1); і і 22) Сі-залкілІ У(С. залкіл)а(Х7),А я» (де ХУ, д, г, КУ! Кк є такими, як визначено за п. 1); (95) і додатково, де будь-яка С..5алкільна, Со валкенільна або С». валкінільна група в ВХ" може містити один або декілька замісників, вибраних з гідрокси, галогену й аміно. се) . .
    4. Агент за будь-яким з попередніх пунктів, де 7 являє собою -О-, -МН- або -5-. (95) 20 5. Агент за будь-яким з попередніх пунктів, де кільце С являє собою 9-10--ленний гетероароматичний "з біциклічний фрагмент, що містить 1 -3 гетероатоми, незалежно вибрані ізО, М і 5.
    б. Агент за будь-яким з попередніх пунктів, де В являє собою оксо, галоген, гідрокси, С 4.2алкокси,
    С.оалкіл, Сіоалкоксиметил, Созалканоїл, С. огалогеналкіл, Цціано, аміно, Содалкеніл, С» далкініл, Б Созалканоїлокси, нітро, Созалканоїламіно, С. оалкоксикарбоніл, С. оалкілсульфоніл, С. оалкілсульфініл, Су галкілсульфоніл, карбамоїл, М-С..»залкілкарбамоїл, М,М-ді(Сі.»2алкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, Ф) М-С4.»алкіламіносульфоніл, М,М-ді(С4.2)аміносульфоніл, ІМ-(С..»залкілсульфоніл)аміно, ка М-(С4.залкілсульфоніл)-М-(С 4.2алкіл)аміно або С». ;алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами с. во 7. Агент за будь-яким з попередніх пунктів, де п дорівнює 0, 1 або 2.
    8. Агент за будь-яким з попередніх пунктів, де т дорівнює 1 або 2.
    9. Сполука формули ІІ: б5 реж ; (І) й що ва... . й кт ші 70 ато и ІК тп де кільце С, В, В2 і п є такими, як визначено за п. 1, 75 являє собою -О- або -5-, і В 22 являє собою водень, /5 Галоген, Сі залкіл, трифторметил, Сі залкокси, С. залкілсульфоніл, -МКавла (де За і ла, що можуть бути однаковими або різними, кожен являє собою водень або С 4залкіл) або КЕРЯ(СНо)ах 2 (де КР? являє собою 4-, 5- або б--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними незалежно з 0, 5 і М, при цьому зазначена гетероциклічна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, Су дціаноалкілу, С. лалкілу, С. лгідроксіалкілу, С. лалкокси, С. лалкоксісС і далкілу, Сі-«алкілсульфонілС і далкілу, С. далкоксикарбонілу, Сіаміноалкілу, С.іалкіламіно, ді(С.-алкіл)аміно, С) далкіламіноС .залкілу, ді(С- далкіл)аміноС .лалкілу, С. лалкіламіноС..лалкокси, ді(С.і далкіл)аміносС 5. /алкокси і групи --0-ХС..лалкіл)у кільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кільце О являє собою 4-6--ленну насичену гетероциклічну групу з 1-2-гетероатомами, вибраними незалежно з О, 5 і М, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних із С. далкілу), га являє собою ціле число (с Від 0 до 4, а Х'"г являє собою простий зв'язок, -О-, -СН »5-, -5-, -50-, -5О05-, - МК Фас(0)-, -С(О)Ме 78-, - 50288, о -МКзЗабво- або -МЕ ба. (де ба рда рба доба | в'ба кожен, незалежно являє собою водень, С 1залкіл або С, залкоксісС -залкіл)); за умови, що КЗ не є воднем і крім сполук: 6,7-диметокси-4-(1-нафтилсульфаніл)хіназолін, 6,7-диметокси-4-(2-н-афтилсульфаніл)хіназолін, сч 6,7-диметокси-4-(1-нафтилокси)хіназолін 6,7-диметокси-4-(2-нафтилокси)хіназолін і «о 6,7-диметил-4-(нафтилсульфоніл)хіназолін; і її сіль. о
    10. Сполука формули І! за п. 9, де В? являє собою гідрокси, галоген, ціано, нітро, трифторметил, С 4 залкіл, со аміно або ВУХ! (де Х! такий, як визначено за п. 1, а В? вибирають з однієї з наступних двадцяти двох груп: М 1) С.далкіл, що може бути незаміщеним або який може бути заміщеним однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору і брому, або Совалкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з гідрокси й аміно; 2) СозалкілХх"С(ОВ 7! (де Х? є таким, як визначено за п. 1, а В"! являє собою -МЕ ЗВ або «ОВ (де В З, В « 0 і 5, що можуть бути однакові або різні, кожен, являє собою С. далкіл або С. далкоксіетил)); 8 с 3) Содалкілх ЗВ? (де ХЗ є таким, як визначено за п. 1, а БК 9 являє собою групу, вибрану з С 4 залкілу, ц циклопентилу, циклогексилу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, імідазолідинілу, азетидинілу |і "» тетрагідропіранілу, зазначена Сі залкільна група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену і С.оалкокси, і зазначені циклопентильна, циклогексильна, піролідинільна, піперазинільна, піперидинільна, імідазолідинільна, азетидинільна і тетрагідропіранільна група може містити 1 або 2 замісники, -| вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С.зціаноалкілу, С.залкілу, С..згідроксіалкілу, С..залкоксі,
    о С. галкоксіс 4 залкілу, С. »алкілсульфонілс 4 залкілу, Сі залкоксикарбонілу, Су залкіламіно, ді(С4. залкіл)аміно, С. залкіламінос 4 залкілу, ді(С4 залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС 4 .залкокси, (Се) ді(Су-залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-)ЖС.залкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, і кілауце ОО являє собою гетероциклічну групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, мні імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або що) декілька замісників, вибраних з С..залкілу)); 4) СозалкілХ "Со залкілХ?В?? (де Х" ї ХО є такими, як визначено за п. 1, і КБ? являє собою водень або
    С. далкіл); 52 5) 28 (де К28 є таким, як визначено за п. 1); ГФ) 6) Сідалкіл/"9 (де БО являє собою групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, 7 імідазолідин-1-ілу, азетидинілу, 1,3-діоксолан-2-ілу, 1,3-діоксан-2-ілу, 1,3-дитіолан-2-ілу і 1,3-дитіан-2-ілу, зазначена група зв'язана з С..алкілом через атом вуглецю, і зазначена група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С..залкілу, С. згідроксіалкілу, бо Сізалкокси, С.оалкоксіС.ізалкілу, Сі оалкілсульфонілС. залкілу, С.залкоксикарбонілу, /С..залкіламіно, ді(С4. залкіл)аміно, С. залкіламінос 4 залкілу, ді(С4 залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС 4 .залкокси, ді(Су-залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-)ЖС.залкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, Її кільце О являє собою гетероциклічну групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або 65 декілька замісників, вибраних з Сі залкілу)) або Сі залкілВ /"! (де В!!! являє собою групу, вибрану з морфоліно,
    тіоморфоліно, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, піперазин-1-ілу і піперидино, зазначена група може містити 1 або 2 замісники, вибрані з оксо, гідрокси, галогену, ціано, С..зціаноалкілу, С..залкілу, С. згідроксіалкілу, Сізалкоксі, С.»алкоксіС;залкілу, С.і.»алкілсульфонілС.залкілу, С.залкоксикарбонілу, С. залкіламіно, ВІ(С-залкіл)аміно, С. залкіламінос 4 залкілу, ді(С4 залкіл)амінос 4. залкілу, С. залкіламіносС 4 .залкокси, ді(Су-залкіл)аміносС /.залкокси і групи --0-)ЖС.залкіл)дкільце О (де ї являє собою 0 або 1, д являє собою 0 або 1, Її кільце О являє собою гетероциклічну групу, вибрану з піролідинілу, піперазинілу, піперидинілу, імідазолідинілу, азетидинілу, морфоліно і тіоморфоліно, зазначена циклічна група може містити один або декілька замісників, вибраних з С..залкілу)); 70 7) Сз далкенілї 72 (де В? являє собою ВУ або В", як визначено раніше); 8) Сз далкініл. "2 (де ВК"? являє собою ВК 179 або ВК", як визначено раніше); 9) 29 (де КЗ є таким, як визначено за п. 1); 10) С. далкілк ?9 (де К?9 такий, як визначено за п. 1);
    11). 1-К29проп-1-ен-3З-іл або 1-529-бут-2-ен-4-іл (де КО такий, як визначено за п. 1, за умови, що коли В т являє собою 1-К2Упроп-1-ен-3-іл, В29 зв'язаний з алкенільною групою через атом вуглецю); 123 1-2Зпроп-1-ін-З-іл або 1-К29-бут-2-ин-4-іл (де К?? такий, як визначено за п. 1, за умови, що коли ВК? являє собою 1-КУпроп-1-ін-3-іл, К29 зв'язаний з алкінільною групою через атом вуглецю); 13) Сі валкілх "229 (де Х5 і В? такі, як визначено за п. 1); 143 1-(829Х Убут-2-ен-4-іл (де Хі 229 такі, як визначено раніше); 15) 1-(829Х8)бут-2-ен-4-іл (де ХЗ і 229 такі, як визначено за п. 1); 16) Со залкілХ "С. залкілі: 29 (де ХУ і В: такі, як визначено за п. 1); 17) Со залкілХ "С. залкілі: 28 (де ХУ і Е?8 є такими, як визначено за п. 1); 18) Со залкеніл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору с або однією або двома групами, вибраними з гідрокси, фтору, аміно, С..лалкіламіно, М,М-ді(С..лдалкіл)аміно, Ге) аміносульфонілу, М-С..лалкіламіносульфонілу і М,М-ди(С. лалкіл)аміносульфонілу; 19) Со валкініл, що може бути незаміщеним або може бути заміщеним одним або декількома атомами фтору або однією або двома групами, вибраними з гідрокси, фтору, аміно, С..лалкіламіно, М,М-ді(С.-.лалкіл)аміно, аміносульфонілу, М-С4 далкіламіносульфонілу і М,М-ді(С.4 далкіл)уаміносульфонілу; с 20) Со далкенілх УС. залкілі: 28 (де Х? і Е28 є такими, як визначено за п. 1); со 21) Со далкінілХ УС. залкілЕ: 29 (де Х? і 228 є такими, як визначено за п. 1); і о 22) Сі.залкілв УС. залкіл)д(Х),А 5 (де ХУ, д, г, КУ! 855 є такими, як визначено за п. 1); і додатково, де будь-яка С..5алкільна, Со валкенільна або С». валкінільна група в ВЕРХ! може містити один або і. декілька замісників, вибраних з гідрокси, галогену й аміно. -
    11. Сполука за будь-яким з пп. 9 і 10, де 75 являє собою -О-.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 9, 10 ії 11, де кільце С являє собою 9-10--ленний гетероароматичний біциклічний фрагмент, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані незалежно з О, М і 5. «
    13. Сполука за будь-яким з пп. 9, 10, 11 їі 12, де ВК являє собою оксо, галоген, гідрокси, С .4.2алкокси,
    С.оалкіл, Сіоалкоксиметил, Созалканоїл, С. огалогеналкіл, ціано, аміно, Содалкеніл, С» залкініл, - с Созалканоїлокси, нітро, С»озалканоїламіно, С. оалкоксикарбоніл, С. оалкілсульфоніл, С. оалкілсульфініл, "» Су галкілсульфоніл, карбамоїл, М-С..залкілкарбамоїл, М,М-ді(Сі.»2алкіл)карбамоїл, аміносульфоніл, " М-С..»2алкіламіносульфоніл, М, М-ді(С галкіл)аміносульфоніл, ІМ-(С4. »2алкілсульфоніл) аміно, М-(С4.2алкілсульфоніл)-М-(С 4.2алкіл)аміно або С». ;алкіленовий ланцюг, зв'язаний із двома кільцевими атомами б. -і 14. Сполука за будь-яким з пп. 9, 10, 11, 12 і 13, де п дорівнює 0, 1 або 2. о 15. Сполука формули ПІБ за п. 9: АКБ, о (ПВ) ще о) ку БЕ ва... . й кт «ЖИ о ее не І ше де кільце С, ВЕ, В2 і п є такими, як визначено за п. 1, 75 являє собою -О-, і В 72 є таким, як визначено за п. 60о 9, за умови, що 2 не приймає жодного з наступних значень: водень, заміщений або незаміщений С. валкіл, галоген, С-.5алкокси, Со. валкеніл, фенокси або фенілС. валкокси; або її сіль.
    16. Сполука за п. 9, вибрана з: б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(2-нафтилокси)хіназоліну, 65 б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-б-метокси-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну,
    б-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, 4-(4-хлорхінолін-7-ілокси)-б6-метокси-7-(3-морфоліно-пропокси)хіназоліну, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(4-метилхінолін-7-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну, б-метокси-7-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, б-метокси-7-(1-(2-метилсульфонілетил)піперидин-4-іл)метокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну, 70 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназоліну, б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-(-2--рифторметиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-4--2--трифторметиліндол-5-ілокси)хіназоліну, (К,5)-4-(3-фторхінолін-7-ілокси)-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-іл)метокси)хіназоліну, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-метилсульфонілпропокси)хіназоліну, 7-(3-М,М-диметиламінопропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-морфоліноетоксі)етокси)хіназоліну, 7-(2-(М,М-діетиламіно)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-морфолінопропокси)хіназоліну, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)хіназоліну, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етокси)хіназоліну, б-метокси-7-(З-піперидинопропокси)-4-(б--рифторметиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 7-(3--"метилсульфоніл)пропокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 7-(3-(«М,М-диметиламіно)пропокси)-4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну, сч 4-(2,3-диметиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)хіназоліну, 7-(2-(М,М-діетиламіно)етокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну, і) 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(піперидин-2-іл)етокси)хіназоліну, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(піперидин-1-іл)етокси)хіназоліну, 4-(індол-б-ілокси)-б6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназоліну, с зо 7-(3--еетилсульфоніл)пропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(3З-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, о 7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, Ге! 7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метиламіно)етокси)хіназоліну і ме) 7-(2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)пропокси)-б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну; ї- або її сіль.
    17.Сполука за п. 9, вибрана з: б-метокси-7-(3-морфолінопропокси)-4-(хінолін-7-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназоліну, « 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну, з с 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназоліну,
    . б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З3-метилсульфонілпропокси)хіназоліну, и?» 7-(1-ціанометил)піперидин-4-ілметокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-морфоліноетокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну, -І б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-метилпіперидин-З-ілметокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-піперидиноетокси)хіназоліну, о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-(4-піридил)аміно)етокси)хіназоліну, Ге) б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-морфолінопропокси)хіназоліну, б-метокси-7-(2-(2-метоксіетокси)етокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, о б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етокси)хіназоліну, Ге б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етоксі)етокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, б-метокси-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-((2-(2-піролідин-1-ілетил)карбамоїл)вініл)хіназоліну, Ф) б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)хіназоліну, ка б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметоксі)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси)хіназоліну, во б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(М-метил-М-метилсульфоніламіно)етокси)хіназоліну, 7-(2-(1-(2-ціаноетил)піперидин-4-ілоксі)етокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідиніл)пропокси)хіназоліну, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)хіназоліну, 4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(піперидин-4-ілметокси)хіназоліну, 65 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)хіназоліну, 7-(3-(«М,М-диметиламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну,
    7-(3-(М,М-діетиламіно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну, 4-(індол-5-ілокси)-б-метокси-7-(2-(4-піридилоксі)етокси)хіназоліну, 4-(індол-б-ілокси)-б6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, 7-(1(2-метоксіетил)піперидин-4-ілметокси)-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 7-(2-(1-2-метоксіетил)піперидин-4-іл)етокси)-б6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 7-(2-гідрокси-З-піролідин-1-ілпропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 70 7-(3-(М,М-діетиламіно)-2-гідроксипропокси)-6б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, 7-(3-(1,1-діоксотіоморфоліно)пропокси)-6б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(2-(4-піридилоксі)етокси)хіназоліну, 4-(індол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(З-морфолінопропокси)хіназоліну, (2кК)-6-метокси-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)хіназоліну, (5К)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-оксопіролідин-5-ілметокси)хіназоліну, 4-(4-броміндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-(2-(піролідин-1-іл)їетил)піперидин-4-ілметокси)хіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-((М,М-діїзопропіл)аміно)пропокси)-4-(індол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-4-(індол-5-ілокси)-б-метоксихіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-піперидинопропокси)-6-метокси-4-(3-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(З-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, сч (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-6-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)хіназоліну, і) б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(1-(-2-морфоліноетил)піперидин-4-ілметокси)хіназоліну, 4-(З-фторхінолін-7-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, 4-(З-фторхінолін-7-ілокси)-б6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну, с зо б-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(1Н-піроло|2,3-6|Іпіридин-5-ілокси)хіназоліну, (25)-6-метокси-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-7-(2-гідрокси-3З-піперидинопропокси)хіназоліну, о і 4-(6-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну о або її сіль. о
    18. Сполука за п. 9, вибрана з: ї- б-метокси-4-(2-метиліндол-5-ілокси)-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну, 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)хіназоліну, 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)хіназоліну, 4-(6-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну, « 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)хіназоліну, з с 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну,
    . 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-б6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназолін, и?» 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(З-піперидинопропокси)хіназоліну, 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хіназоліну, 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси)хіназоліну, -І 4-(4-фторіндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназоліну, (2К)-7-(2-гідрокси-3-(піролідин-1-іл)упропокси)-4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метоксихіназоліну і о 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназоліну, або її сіль. Ге) 19. Сполука за п. 9 у формі фармацевтично прийнятної солі.
    20. Спосіб одержання сполуки за п. 9 формули ЇЇ або її солі, що включає: о (а) взаємодію сполуки формули ПІ то шо, (Ю ес : Зо ко НН. де В? і т є такими, як визначено за п. 1, а |" являє собою фрагмент, що заміщається, зі сполукою формули бо М. олія (М 6БЕ ЕН: де кільце С, К , 7 і п є такими, як визначено за п. 1, і коли потрібно сіль сполуки формули | для одержання цільової солі використовують взаємодію отриманої сполуки з кислотою або основою.
    21. Спосіб одержання сполуки формули І! або її солі за п. 9, де, принаймні, один 22 являє собою ВУХ", де ВО є таким, як визначено за п. 1, а Х" являє собою -О-, -5-, - ОС(О)- або -МЕ 79- (де К"О незалежно являє собою водень, С..залкіл або С. .залкоксіС» залкіл), що включає взаємодію сполуки формули М: Е -о Ме "не Н. Й (де кільце С, 7, 2", В2 і п є такими, як визначено за п. 1, Х! є таким, як визначено раніше в даному розділі, а з являє собою ціле число від 0 до 2) зі сполукою формули МІ: г (Му (де ВЕ? визначено за п. 1, а /" такий, як визначено в п. 20); і коли потрібно сіль сполуки формули І! для одержання цільової солі використовують взаємодію отриманої сполуки з кислотою або основою. 22, Спосіб одержання сполуки формули І! або її солі за п. 9, де, принаймні, один 22 являє собою ВУХ", де ВО є таким, як визначено раніше, а Х являє собою -О-, -5-, -ОС(О0)- або -МА 79. (де К являє собою водень, С. залкіл сч або С. залкоксіС» залкіл), що включає взаємодію сполуки формули МІ: щ ше о чл з тен. со вн, ї- з сполукою формули МІ: В-Х7-Н (МІ) (де І", В", БК, В», кільце С, 7 і п є такими, як визначено за п. 1, а І!" такий, як визначено за п. 20, з такий, « як визначено за п. 20, і Х' є такий, як визначено раніше); і коли потрібно сіль сполуки формули | для одержання з с цільової солі використовують взаємодію отриманої сполуки з кислотою або основою. ц 23. Спосіб одержання сполуки формули І! або її солі за п. 9, де, принаймні, один 22 являє собою ВУХ", де Х! ,» є таким, як визначено за п. 1, а В? являє собою -С. валкілю 73, де В/!7З вибирають з однієї з наступних дев'яти груп: 1) Х"ЗсС, дзалкіл (де Х"? являє собою -О-, -5-, -505, -МА 7С(О) або -МАЕ 75805- (де В" їв "75, що можуть бути - однаковими або різними, являють собою водень, С..залкіл або С. залкоксіС» залкіл); с 2у МА" б (де В 716 Її Кк", що можуть бути однаковими або різними, являють собою водень, С /залкіл або С. залкоксіС» залкіл); о 3) Х?9С. валкілх?В?? (де Х?О являє собою -О-, -5-, -50 5, -МА8С(0), -МЕ79805- або -МК720- (де К"8, с» 70 вв у 729, що можуть бути однаковими або різними, кожен, являє собою водень, С залкіл або Кз С, залкоксіс,, ззалкіл), а ХВ є такими, як визначено за п. 1); 4) К28 (де К28 є таким, як визначено за п. 1); 5) Х7"В9 (де Х7! являє собою -О-, -5-, -505, -«МА7С(О), -МК 72505- або -МЕ "23. (де В", 2 |З що 22 можуть бути однаковими або різними, кожен, являє собою водень, С 41.залкіл або Сі залкоксіС» залкіл), і ВЗ є Ф! таким, як визначено раніше); і юю 6) Хх2С,. залкілІ?? (де Х?? являє собою -О-, -5-, -50 2-, -МА"?'С(0), -МК!7550.- або -МК29- (де 7, К125 | 726, кожен, незалежно являє собою водень, С 1залкіл або С. залкоксіСсозалкіл), і 229 є таким, як во визначено за п. 1); 7) ВЗ (де КЗ є таким, як визначено за п. 1); 8) Х?2с. далкілк 28 (де Х?? | Е28 є такими, як визначено за п. 1); і 9) Ук. далкіл)а(ХУ),ВУ» (де д, г, ХУ, 5 | 55 є такими, як визначено за п. 1), що включає взаємодію сполуки формули ІХ: б5
    КН (х) ТО ісгвалкілея МОН (де Хв, в, кільце С, 7 і п є такими, як визначено зап. 1, а | 7 такий, як визначено за п. 20 і в є такий, як визначено за п. 20), зі сполукою формули Х: /5 в"т3н 0 (де ВЗ є таким, як визначено раніше); і коли потрібно сіль сполуки формули І для одержання цільової солі використовують взаємодією отриманої сполуки з кислотою або основою.
    24. Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.
    25.Спосіб одержання антиангіогенної і/або знижуючої проникність судин дії в теплокровних тварин, що потребують такого лікування, що включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули І, як визначено за п.1, або її фармацевтично прийнятної солі.
    26.Сполука 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол або його сіль. сч
    27. Сполука 4-фтор-5-гідроксііндол або його сіль.
    28. Сполука 6б-фтор-5-гідрокси-2-метиліндол або його сіль. і)
    29. Сполука б-фтор-5-гідроксііндол або його сіль.
    30. Спосіб одержання 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу, що включає наступні стадії: ї взаємодію 2-фтор-4-нітроанізолу з 4-хлорфеноксіацетонітрилом з одержанням суміші с зо 4-фтор-5-метоксіїндолу і б-фтор-5-метоксіїндолу; ії) взаємодію 4-фтор-5-метоксіїндолу і б-фтор-5-метоксіндолу з ди-трет.бутилдикарбонатом з одержанням о суміші 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу і б-фтор-5-метокси-1-трет. бутоксикарбоніліндолу; Ге! ії) взаємодію 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу і б-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу з трет.бутиллітієм з наступним зняттям захисту з одержанням ме) 4-фтор-5-метокси-2-метиліндолу і б-фтор-5-метокси-2-метиліндолу; ї- їм) деалкілування 4-фтор-5-метокси-2-метиліндолу з одержанням 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу.
    31. Спосіб одержання 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу, що включає наступні стадії: ї взаємодію алкіл або арилацетоацетату і 1,2,З-трифтор-4-нітробензолу з одержанням З-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нітробензолу; « її) взаємодію З-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нітробензол з орто-форміатом з одержанням з с 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропіл)-4-нітробензолу; ії) взаємодію бензилового спирту або заміщеного бензилового спирту, або етанолу, або пропанолу з ; » гідридом натрію і 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропіл)-4-нітробензолом з одержанням З-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нітробензолу; і їм) гідрування З-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нітробензолу з одержанням -І 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу.
    32. Спосіб одержання 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу, що включає наступні стадії: о ї взаємодію алкіл або арилацетоацетату і 1,2,З-трифтор-4-нітробензолу з одержанням Ге) З-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нітробензолу; її) взаємодію З-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нітробензолу з орто-форміатом з одержанням о 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропіл)-4-нітробензолу; Ге ії) взаємодію метоксиду натрію з 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропіл)-4-нітробензолом з одержанням З-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нітробензолу; їм) взаємодію З-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нітробензолу з трихлортитаном з одержанням дво 4-фтор-5-метокси-2-метиліндолу; і м) деалкілування 4-фтор-5-метокси-2-метиліндолу з одержанням 4-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу. Ф) 33. Спосіб одержання 4-фтор-5-гідроксіндолу, що включає наступні стадії: ка ї) взаємодію 2-фтор-4-нітрофенолу і бромистого бензилу з одержанням 2-фтор-4-нітробензилоксибензолу; ії) взаємодію 2-фтор-4-нітробензилоксибензолу з 4-хлорфеноксіацетонітрилом з одержанням суміші во З-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу і 5-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу; і ії) гідрування суміші З-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу і 5-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу з одержанням 4-фтор-5-гідроксііндолу і б-фтор-5-гідроксііндолу з наступною хроматографією суміші і виділенням цільового продукту.
    34. Спосіб одержання б-фтор-5-гідроксіндолу, що включає наступні стадії: 65 ї) взаємодію 2-фтор-4-нітрофенолу і бромистого бензилу з одержанням 2-фтор-4-нітробензилоксибензолу; ії) взаємодію 2-фтор-4-нітробензилоксибензолу з 4-хлорфеноксіацетонітрилом з одержанням суміші
    З-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу і 5-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу; і ії) гідрування суміші З-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу і 5-ціанометил-2-фтор-4-нітробензилоксибензолу з одержанням 4-фтор-5-гідроксііндолу і б-фтор-5-гідроксііндолу з наступною хроматографією суміші і виділенням цільового продукту.
    35. Спосіб одержання б-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу, що включає наступні стадії: ї взаємодію 2-фтор-4-нітроанізолу з 4-хлорфеноксіацетонітрилом з одержанням суміші 4-фтор-5-метоксііндолу і б-фтор-5-метоксіїндолу; ії) взаємодію 4-фтор-5-метоксіїндолу і б-фтор-5-метоксіндолу з ди-трет.бутилдикарбонатом з одержанням 7/0 буміші 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу і б-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу; ії) взаємодію 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу і б-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбоніліндолу з трет.бутиллітієм з наступним зняттям захисту з одержанням 4-фтор-5-метокси-2-метиліндолу і б-фтор-5-метокси-2-метиліндолу; їм) деалкілування б-фтор-5-метокси-2-метиліндолу з одержанням б-фтор-5-гідрокси-2-метиліндолу.
    36. Застосування сполуки формули ІІ за п. 9 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу, використовуваного в продукуванні протиракової дії в теплокровної тварини, такої як людина.
    37. Застосування сполуки формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу, використовуваного для інгібування дії МЕСЕ у теплокровної тварини, такої як людина. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) с со (22) со і - -
    с . и? -І (95) се) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA2001096186A 1999-02-10 2000-08-02 Похідні хіназоліну як інгібітори ангіогенезу UA73932C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10
PCT/GB2000/000373 WO2000047212A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73932C2 true UA73932C2 (uk) 2005-10-17

Family

ID=8241873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001096186A UA73932C2 (uk) 1999-02-10 2000-08-02 Похідні хіназоліну як інгібітори ангіогенезу

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (uk)
EP (3) EP1553097B1 (uk)
JP (3) JP3893026B2 (uk)
KR (2) KR100838617B1 (uk)
CN (2) CN1167422C (uk)
AT (2) ATE298237T1 (uk)
AU (1) AU763618B2 (uk)
BR (2) BRPI0017548B8 (uk)
CA (2) CA2362715C (uk)
CY (1) CY1110979T1 (uk)
CZ (3) CZ303692B6 (uk)
DE (2) DE60020941T2 (uk)
DK (2) DK1154774T3 (uk)
EE (3) EE05345B1 (uk)
ES (2) ES2351699T3 (uk)
HK (1) HK1041212B (uk)
HU (2) HU230000B1 (uk)
ID (1) ID30552A (uk)
IL (4) IL144745A0 (uk)
IS (2) IS2512B (uk)
MX (1) MXPA01008182A (uk)
NO (3) NO321604B1 (uk)
NZ (2) NZ530832A (uk)
PL (2) PL205557B1 (uk)
PT (2) PT1154774E (uk)
RU (1) RU2262935C2 (uk)
SI (2) SI1154774T1 (uk)
SK (3) SK288365B6 (uk)
TR (2) TR200500745T2 (uk)
UA (1) UA73932C2 (uk)
WO (1) WO2000047212A1 (uk)
ZA (1) ZA200106340B (uk)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
CZ301689B6 (cs) 1999-11-05 2010-05-26 Astrazeneca Ab Derivát chinazolinu a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
AU2001235804A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
ES2267748T3 (es) 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CA2419301C (en) * 2000-08-21 2009-12-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
DE60137273D1 (de) 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
EP1343782B1 (en) 2000-12-21 2009-05-06 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
MXPA03008659A (es) * 2001-03-23 2005-04-08 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
DE60229046D1 (de) * 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP4608215B2 (ja) * 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2004004732A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
EP1548008A4 (en) * 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND THIS MEDICAL COMPOSITION CONTAINING
RU2350618C2 (ru) * 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005016346A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
ES2305844T3 (es) 2003-09-16 2008-11-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa.
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
EA009994B1 (ru) 2003-12-23 2008-06-30 Пфайзер Инк. Новые хинолиновые производные
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP4932495B2 (ja) 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
WO2005090331A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-dimethyl-2h-pyrazole-3-carboxylic acid {2-fluoro-5-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indasol-6-ylamino]-phenyl}-amide
WO2005092384A2 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Astrazeneca Ab Combination therapy with azd2171 and a platinum anti-tumour agent
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
EP1751136B1 (en) 2004-05-07 2014-07-02 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006035203A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
EP1802591B1 (en) 2004-10-12 2012-01-11 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
BRPI0519596B1 (pt) 2004-12-21 2022-01-18 Astrazeneca Ab Agente de ligação alvejado, anticorpo monoclonal que se liga a angiopoietina-2, molécula de ácido nucleico, vetor, e, uso do agente de ligação alvejado
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
US7462639B2 (en) 2005-04-14 2008-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Aminopyrazole derivatives
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
SG177981A1 (en) 2005-05-18 2012-02-28 Array Biopharma Inc 4-(phenylamino)-6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2007005668A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
EP1925941B1 (en) * 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CN101316590B (zh) * 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
ATE502641T1 (de) * 2005-12-22 2011-04-15 Astrazeneca Ab Kombination aus azd2171 und pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
AU2007296745B2 (en) 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
NZ580671A (en) 2007-04-16 2012-03-30 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
EP2190287B1 (en) 2007-09-10 2014-10-29 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
WO2009058267A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
ES2385118T3 (es) * 2008-01-17 2012-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
WO2009104019A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
BRPI0909082A2 (pt) * 2008-03-26 2019-02-26 Novartis Ag imidazoquinolinas e derivados de pirimidina como moduladores potentes de processos angiogênicos acionados por vegf
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
EP2303276B1 (en) 2008-05-13 2013-11-13 AstraZeneca AB Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
RU2581962C2 (ru) 2008-09-19 2016-04-20 Медиммун Ллк Нацеленные средства связывания, направленные на dll4, и их применение
EP2340244A4 (en) * 2008-10-14 2012-07-25 Ning Xi COMPOUNDS AND APPLICATION PROCEDURES
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
WO2010072740A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
ES2427917T3 (es) 2009-02-10 2013-11-04 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo [4,3-b] piridazina y sus usos para el cáncer de próstata
WO2010103094A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
ES2578990T3 (es) * 2009-03-21 2016-08-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados de amino éster, sales de los mismos y métodos de uso
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
US9242987B2 (en) 2009-10-20 2016-01-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
BR112012011518B8 (pt) 2009-11-18 2023-01-10 Astrazeneca Ab Compostos, composição farmacêutica, kit e usos de um composto
NZ628923A (en) 2009-11-24 2016-02-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
ES2857626T3 (es) 2010-01-15 2021-09-29 Suzhou Neupharma Co Ltd Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos
WO2011089416A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
US9249129B2 (en) 2010-03-04 2016-02-02 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
BR112012027803A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-09 Cellzome Ltd compostos de pirazol como inibidores de jak
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
AU2011328237A1 (en) 2010-11-09 2013-05-23 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6049642B2 (ja) 2011-02-15 2016-12-21 イミュノジェン・インコーポレーテッド 複合体の調製方法
JP5937112B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ 選択的ｆａｋ阻害剤
EP2675793B1 (en) 2011-02-17 2018-08-08 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
CN103702990B (zh) 2011-07-27 2015-09-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN103781780B (zh) 2011-07-28 2015-11-25 赛尔佐姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CA2846574C (en) 2011-08-26 2020-07-07 Neupharma, Inc. Quinoxaline sulfonamide derivates for use as kinase inhibitors
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
ES2609606T3 (es) 2011-09-21 2017-04-21 Cellzome Limited Derivados de urea y carbamato de 2-morfolino-1,3,5-triazina como inhibidores de mTOR para el tratamiento de enfermedades inmunológicas o proliferativas
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
BR112014008241A2 (pt) 2011-10-07 2017-04-18 Cellzome Ltd composto, composição farmacêutica, métodos para tratar, controlar, retardar ou prevenir doenças e distúrbios, e para preparar um composto, e, uso de um composto
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
WO2013165924A1 (en) 2012-04-29 2013-11-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PL2859017T3 (pl) 2012-06-08 2019-07-31 Sutro Biopharma, Inc. Przeciwciała zawierające swoiste dla miejsca, niewystępujące naturalnie reszty aminokwasowe, sposoby ich wytwarzania i sposoby ich zastosowania
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
HRP20220455T1 (hr) 2012-08-31 2022-05-27 Sutro Biopharma, Inc. Modificirane aminokiseline koje sadrže azid grupu
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9458137B2 (en) 2012-11-05 2016-10-04 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9598409B2 (en) 2013-01-31 2017-03-21 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and uses thereof
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
JP2016510000A (ja) * 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
UY39848A (es) 2013-03-13 2022-09-30 Abbvie Ireland Unlimited Co Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
US9550760B2 (en) 2013-03-15 2017-01-24 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
WO2014144227A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Magceutics, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CA2908849C (en) 2013-04-09 2017-11-07 Guangzhou Hui Bo Rui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
AU2014308616B2 (en) 2013-08-23 2018-12-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
NZ719185A (en) * 2013-11-01 2017-11-24 Kala Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3062795A4 (en) * 2013-11-01 2017-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
CN107613769A (zh) 2015-02-17 2018-01-19 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
RU2740849C2 (ru) 2016-02-15 2021-01-21 Астразенека Аб Способ, включающий фиксированное дробное дозирование цедираниба
LT3442535T (lt) 2016-04-15 2022-10-25 Cancer Research Technology Limited Heterocikliniai junginiai kaip ret kinazės inhibitoriai
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CN109843858B (zh) 2016-08-15 2023-05-05 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2017332839B2 (en) 2016-09-22 2021-11-11 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
WO2018098361A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
KR102495436B1 (ko) 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
US11111245B2 (en) 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3624800A4 (en) 2017-05-16 2021-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA
WO2018215798A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
EP3630291B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
JP7423513B2 (ja) 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
EP3697775A1 (en) * 2017-10-20 2020-08-26 Kala Pharmaceuticals, Inc. Ret9 and vegfr2 inhibitors
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
SG11202007492XA (en) 2018-02-08 2020-09-29 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
ES3060268T3 (en) 2018-04-13 2026-03-25 Cancer Research Tech Ltd Bcl6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2020228760A1 (en) 2019-02-25 2021-09-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited Treatment with P2X3 modulators
KR102861189B1 (ko) 2019-03-28 2025-09-16 앰플리아 테라퓨틱스 리미티드 Fak 억제제의 염 및 결정 형태
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
KR20210144844A (ko) 2019-03-29 2021-11-30 아스트라제네카 아베 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시머티닙
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
EP4013749B1 (en) 2019-08-15 2026-03-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
KR20220066922A (ko) 2019-09-20 2022-05-24 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 Parg 억제제로서 4-치환된 인돌 및 인다졸 설폰아미도 유도체
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
IL293340A (en) 2019-12-02 2022-07-01 Storm Therapeutics Ltd Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022245061A1 (ko) 2021-05-17 2022-11-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
CN118103074A (zh) 2021-08-13 2024-05-28 葛兰素史克知识产权发展有限公司 用于ccr2表达细胞的细胞毒性靶向嵌合体
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
KR20250043602A (ko) 2022-06-30 2025-03-28 서트로 바이오파마, 인크. 항-ror1 항체 및 항체 접합체, 항-ror1 항체 또는 항체 접합체를 포함하는 조성물, 및 항-ror1 항체 및 항체 접합체의 제조 및 사용 방법
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
JP2025535036A (ja) 2022-10-03 2025-10-22 フォークス セラピューティクス アーゲー Ｐａｒｇ阻害化合物
EP4612148A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
JP2026509311A (ja) 2023-03-10 2026-03-17 ブレークポイント・セラピューティクス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｄｎａポリメラーゼシータの阻害剤
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
AU2024358957A1 (en) 2023-10-13 2026-04-02 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
TW202542120A (zh) 2023-12-18 2025-11-01 美商愛德亞生物科學公司 化合物及其用途
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US5773449A (en) 1994-10-07 1998-06-30 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone compounds which have useful pharmaceutical activity
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
KR100567649B1 (ko) * 1996-09-25 2006-04-05 아스트라제네카 유케이 리미티드 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1999010349A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
HRP20020349A2 (en) 1999-10-19 2004-02-29 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
CA2416525A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
ES2317923T3 (es) 2000-08-09 2009-05-01 Astrazeneca Ab Compuestos de cinolina.
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
JP4608215B2 (ja) 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
EE05708B1 (et) 2014-04-15
HU228964B1 (en) 2013-07-29
PL350565A1 (en) 2002-12-16
IL191581A0 (en) 2008-12-29
IL191580A (en) 2011-08-31
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
CA2674803C (en) 2012-10-09
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
IL144745A (en) 2008-11-03
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
NO20052773L (no) 2001-10-09
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
IS8708A (is) 2008-01-25
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
NO331175B1 (no) 2011-10-24
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
ZA200106340B (en) 2002-11-01
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
US7074800B1 (en) 2006-07-11
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
PT1154774E (pt) 2005-10-31
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
US8492560B2 (en) 2013-07-23
IS6022A (is) 2001-07-24
NO321604B1 (no) 2006-06-12
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
IS2807B (is) 2012-09-15
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
EE200900039A (et) 2011-02-15
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
IL191580A0 (en) 2008-12-29
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
CN100360505C (zh) 2008-01-09
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
PT1553097E (pt) 2010-12-13
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
NZ530832A (en) 2005-05-27
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
AU763618B2 (en) 2003-07-31
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
IL144745A0 (en) 2002-06-30
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
CN1346271A (zh) 2002-04-24
HK1041212B (en) 2005-12-02
CN1597667A (zh) 2005-03-23
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
CA2362715C (en) 2010-10-19
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
EE05345B1 (et) 2010-10-15
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
IS2512B (is) 2009-05-15
NO20013882L (no) 2001-10-09
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
BR0008128A (pt) 2002-02-13
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
CN1167422C (zh) 2004-09-22
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
NZ513204A (en) 2004-04-30
EE200100409A (et) 2002-12-16
NO20111095L (no) 2001-10-09
EE201100025A (et) 2011-08-15
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
AU2447500A (en) 2000-08-29
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
NO332895B1 (no) 2013-01-28
HU230000B1 (en) 2015-04-28
ID30552A (id) 2001-12-20
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
CY1110979T1 (el) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73932C2 (uk) Похідні хіназоліну як інгібітори ангіогенезу
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
RU2267489C2 (ru) Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция
US20080027069A1 (en) Quinazoline compounds
WO1997042187A1 (en) Oxindole derivatives
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
WO2002012226A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
MXPA02012943A (es) Compuestos de cinolina.
US7989460B2 (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
HK1076104B (en) Intermediate compounds, their use in the preparation of quinazoline derivatives and methods for their preparation
HK1130477A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
HK1078579A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors and intermediates therefore