CZ20012889A3 - Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze - Google Patents

Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze Download PDF

Info

Publication number
CZ20012889A3
CZ20012889A3 CZ20012889A CZ20012889A CZ20012889A3 CZ 20012889 A3 CZ20012889 A3 CZ 20012889A3 CZ 20012889 A CZ20012889 A CZ 20012889A CZ 20012889 A CZ20012889 A CZ 20012889A CZ 20012889 A3 CZ20012889 A3 CZ 20012889A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
moiety
yloxy
Prior art date
Application number
CZ20012889A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303692B6 (cs
Inventor
Laurent François Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Darren Mckerrecher
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20012889A3 publication Critical patent/CZ20012889A3/cs
Publication of CZ303692B6 publication Critical patent/CZ303692B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Použití sloučenin obecného vzorce I, kde kruh C je 8, 9, 10, nebo 13-členná bicyklická nebo tricyklická část, která případně obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z O, N a S; Z je skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina CH2- nebo přímá vazba; n je celé číslo 0 až 5; m je celé číslo 0 až 3; R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina, alkoxylová skupina, alkyl sul fanylová skupina, skupina -NR3R4 nebo skupina R5X*-kde R3, R4, X’a R5 mají uvedený význam; R1 je atom vodíku, oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina,, alkylová skupina, alkoxymethylová skupina, alkanoylová skupina, halogenalkylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkanoyloxyskupina, nitroskupina, alkanoylaminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylsulfanylová skupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, karbamoylová skupina, Nalkylkarbamoylová skupina, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina, N(alkylsulfonyl)aminoskupina, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina, N,N- (alkylsulfonyl)aminoskupina, alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku, alkanoylaminoalkylová skupina, karboxyskupina nebo skupina R56X10(kde X10 a R54 * 56 mají význam uvedený v tomto dokumentu); a jejich solí pro přípravu antiangiogenického činidla a/nebo činidla, které má za účinek snížení propustnosti cév u teplokťevných živočichů.
Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
Í79825/HK
·· ··«
7/ 4ΛΟ4Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku, způsobu léčby onemocněni spojených s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév a jejich použiti při přípravě léků, které snižují angiogenenzi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojeni ran a některých složek reprodukční schopnosti samic. Nežádoucí a pathologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriásy, rakoviny, revmatoidní arthritidy, ateromu, Kaposova sarkomu a hemangiomu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31) . Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i pathologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst obsahují kyselé a bazické .fibrioblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného výskytu jejich receptorů je aktivita růstového faktoru VEFG, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i pathologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cévní propustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:2001720024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou může vyústit v inhibici nádorového bujení (Kim a kol., 1993, Nátuře 362: 841-844). Bázický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenéze (například Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) a zvýšené úrovně FGF byly nalezeny v séru (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) a močovině (Nguyen a kol., 1993, J. Nati. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacientů s rakovinou.
Receptory tyrosinkinás (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plasmatickou membránu buněk. Tyto transmembranové molekuly se skládají z extracelulárních domén ligand-vazba připojených přes úsek v plasmatické membráně k intracelulární tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptorů má za výsledek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptorů a na jiných intracelulárních molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologii aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinásovou doménu Fit a Fit 1, KDR (také označený jako Flk 1) a další receptory fms podobné tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255:989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm.. 1992, 187: 1579-1586) . Vazba VEGF k těmto receptorům vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Předkládaný vynález je založen na objevení sloučenin, které překvapivě inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností
cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatiodní arthritida, Kaposův sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropathie, etherom, restenosa tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferaci sítnicových cév. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptoru tyrosinkinázy než proti EGF receptoru tyrosinkinázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazují aktivitu proti VEGF receptoru tyrosinkinázy, a mohou být použity v množství, které dostačuje pro inhibici VEGF receptoru tyrosinkinázy, zatímco nevykazují významnou aktivitu proti EGF receptoru tyrosinkinázy. Sloučeniny podle vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptoru tyrosin kinázy, než proti FGF R1 receptoru tyrosinkinázy.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I:
(I) kde:
kruh C je 8, 9, 10, 12 nebo 13-členná bicyklická nebo tricyklická část, která může být nasycená nebo nenasycená, která může být aromatická nebo nearomatická a která případně obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z O, N a S;
Z je skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina -CH2- nebo přímá vazba;
n je celé číslo 0 až 5; m je celé číslo 0 až 3;
R2 je atom vodíku, hydroxylové skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představuji atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina R^1- (kde X1 představuje přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -0C(0)-, skupinu -C(0)-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR6C(O)-, skupinu -C(O)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2- nebo skupinu -NR10(kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části), a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 22 skupin:
1) atom vodíku, oxiranylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
2) skupina alkylX2C (0) R11 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části(kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR12- (kde R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R11 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části)) ;
3) skupina alkylX3R16 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části(kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -0C(0)-, skupina -NR17C(0)-, skupina -C(0)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2- nebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z 0, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ♦ ♦ ·« alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 56 členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO, skupina -S02“, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR26SO2~ nebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R26 a R27 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R22 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části);
5) R28 (kde R28 je 5-6 členná nasycená heterocyklické skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, kde může heterocyklické skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
6) skupina alkyIR28 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R28 má význam definovaný shora);
7) skupina alkenylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R28 má význam definovaný shora));
8) skupina alkinylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R28 má význam definovaný shora);
9) R29 (kde R29 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklické skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom siry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo heterocyklické skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4
atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
10) skupina alkylR29 obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
11) skupina alkenylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
12) skupina alkinylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina — S0—, skupina -SO2-, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2~ nebo skupina -NR38- (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
14) skupina alkenylX7R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2- nebo skupina -NR43- (kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo •4 4444
4 4 · 4| • 4 44 44
4 4 4 44 alkoxyalkylovou skupinu obsahující atomy uhlíku a alkylové části 2 až alkoxylové části 1 atomy uhlíku) a R29 až 3 má až 5 atomů uhlíku význam definovaný shora);
15) skupina alkinylX8R29 obsahující v alkinylové části (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, —S0-, skupina -S02-, skupina -NR44C(O)-, skupina -C(0)NR' skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2- nebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atom vodíku, skupina
45_ alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2- nebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
· 9« 99 ··»
9 9 9 9 «9 9 9 · · · ♦ ♦ 9 9 99999
JQ 9 999999999« XV 9 9 999« 99«
9999 999 ·· ·· 99«99
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N~di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora); a
22) skupina Ci_4alkylR54 (Ci_4alkyl) q (X9) rR55 (kde X9 má význam definovaný shora, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1 a každý R54 a R55 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z O, S a N, kde může alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku
4 9444 ·· 4
444 4 44 4 4 ♦ 44
4 4444 44 4
444 44 444 4 4
4 4444 444
4444 444 44 44 44 444 v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), s podmínkou, že R54 nemůže být vodík) ;
a kde kterákoliv z alkylových skupin obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R5Xx může nést jeden nebo více substituentů. vybraných z hydroxylové skupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny); R1 je atom vodíku, oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina • · obsahuj ící až atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující až atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, obsahuj ící až atomy uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupina nebo skupina R56X10 (kde X10 je přímá vazba, skupina -0-, skupina
-CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02~, skupina -NR57C(0)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde každý R57, R58, R59, R60 a R61 znamená nezávisle vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkyoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a R56 se zvolí z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku, oxiranylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
2) skupina alkylX11C (0) R62 obsahující 1 až 5 atom uhlíku v alkylové části (kde X11 je skupina -0- nebo skupina -NR63(kde R63 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
ΦΦ · ·· φφ ·· φφφφ φφφφ · · · • φ φφφφ φ 4
Φ φ φφφφ φ·φ φφφφ φφφ φ* φφ ·· φφφ až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R62 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR64R65 nebo skupina -OR66 (kde R64, R65 a R66, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části));
3) skupina alkylX12R67 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X12 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -0C(0)-, skupina -NR68C(O)-, skupina -C(0)NR69-, skupina -SO2NR70-, skupina -NR71SO2- nebo skupina -NR72- (kde každý R68, R69, R70, R71 a R72 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R67 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z 0, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 • · atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 56 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
4) skupina alkylX13alkylX14R73 obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X13 a X14, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0, skupina -S02-, skupina -NR74C(O)-, skupina -C(0)NR75-, skupina -SO2NR76-, skupina -NR77SO2- nebo skupina -NR78- (kde každý R74,
R °, R , R a R nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R73 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
5) R79 (kde R79 je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny · 44 ·· ··
4·4 4 · 4 · 4 4 4 • · 4 4 44 · · • 4 · · · · 4 · 4 • ••4 444 44 44 ·4 444 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
6) skupina alkylR79 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R79 má význam definovaný shora);
7) skupina alkenylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R79 má význam definovaný shora);
8) skupina alkinylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R79 má význam definovaný shora);
9) R80 (kde R80 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 3 heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, atom
Φ · φ ·· ·· ·· φ · ·· φ φ φ · φ « · • · · φ ·Φ · · • · · φ · · φ * φ
ΦΦ·· φφφ ·· φφ φφ φφφ halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR81R82 a skupina -NR83COR84 (kde R81, R82, R83 a R84 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
10) skupina alkylR80 obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R80 má význam definovaný shora);
11) skupina alkenylR80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R80 má význam definovaný shora);
12) skupina alkinylR80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R80 má význam definovaný shora);
13) skupina alkylX15R80 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X15 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR85C(O)-, skupina -C(O)NR86-, skupina -SO2NR87-, skupina -NR88SO2- nebo skupina -NR89- (kde každý R85, R86, R87, R88 a R89 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný shora);
• 9 · ·4 ·· ·· · • · · <· · · · 9 · 4·· • 4 · · ·* ···
9 99 99 9··· 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 99*
14) skupina alkenylX16R80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X16 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR90C(O)-, skupina C(0)NR91-, skupina -SO2NR92-, skupina -NR93SO2- nebo skupina NR94- (kde každý R90, R91, R92, R93 a R94 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný shora);
15) skupina alkinylX17R80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkiny.lové části (kde X17 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR95C(O)-, skupina -C(O)NR96-, skupina -SO2NR97-, skupina -NR98SO2- nebo skupina -NR99- (kde každý R95, R96, R97, R98 a R99 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný shora);
16) skupina alkylX18alkylR80 obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X18 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR100C(O)-, skupina C(O)NR101-, skupina -SO2NR102-, skupina -NR103SO2- nebo skupina -NR104- (kde každý R100, R101, R102, R103 a R104 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný shora);
17) skupina alkylX18alkylR79 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný shora);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu
9 9 • 9 99 • 9
• 9 9 9 • • 9 9 • · • ·
• • • • • · • ·
9 • • • 9 9 • ·
• 999 • 99 ·« 9· ·· » ·
obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-
-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20) skupina alkenylX18alkylR70 obsahuj ící 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný shora);
21) skupina alkinylX18alkylR79 obsahuj ící 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný shora); a
22) skupina Ci_4alkylR105 (Ci-4alkyl) x (X18) rR106 (kde X18 má význam definovaný shora, x je 0 nebo 1, y je 0 nebo 1 a každý R105 a R106 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z O, S a N, kde může alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu
4« • • 4 ·· 4 4
• 4 44 4 4 4 4 ♦ • 4 4
4 • 4 • 4 4 • •
• 4 4 4 4 4 4
4·· 4 «44 4· 44 Λ 4 • 4
halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), s podmínkou, že R105 nemůže být vodík) ;
a kde kterákoliv z alkylových skupin obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R56X10- může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxylové skupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny);
nebo jejich solí nebo proléčiv, například esteru nebo amidu pro přípravu léčiva které snižuje angiogenenzi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje
• 99 99 99
i « 99 9 8 9 9 9 9 • 9
9 • 9 9 99 9 9
9 • 9 9 9 9 9 •
9989 ··· 49 99 99 ··
použiti sloučenin obecného vzorce I
(I) kde kruh C je 9-10-členná bicyklická část, která může být nasycená nebo nenasycená, která může být aromatická nebo nearomatická a která případně obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z O, N a S;
Z je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina -CH2- nebo přímá vazba;
R1 je atom vodíku, oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina alkylsulfonylová skupina karbamoylová skupina, φ· φ ·· ·· ·· ···· ···· · · · • · · · ·· · · • · ·· · · ··· · • · · · · · · ♦ ···· ··· φ· ·· ·· ·
N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl) -N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku;
n je celé číslo 0 až 5; m je celé číslo 0 až 3;
R2 je atom vodíku, hydroxylové skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alyklová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina R^1- (kde X1 představuje přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -0C(0)-, skupinu -C(0)-, skupinu S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR6C(0)-, skupinu C(O)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2- nebo skupinu -NR10(kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části), a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 21 skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují hydroxyskupinu, atom fluoru a aminoskupinu;
2) skupina alkylX2C (O) R11 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 je skupina -O- nebo skupina -NR12- (kde R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R11 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části));
3) skupina alkylX3R16 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR17C(0)-, skupina -C(0)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2~ nebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z 0, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0- ·· ♦ ·· ·· ·♦ ···· ···· ··· • · ···· · · • · ········ • · ···· · · ···· ··· · · ·· ·· · f skupina -S02-, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR26SO2- nebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R26 a R27 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R22 znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5) R28 (kde R28 je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
6) skupina alkylR28 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R28 má význam definovaný shora);
7) skupina alkenylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R28 má význam definovaný shora);
8) skupina alkinylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R28 má význam definovaný shora);
9) R29 (kde R29 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodných atomech uhlíku, vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující
až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku));
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
11) skupina alkenylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
12) skupina alkinylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02~, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37S02- nebo skupina -NR38- (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
14) skupina alkenylX7R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2- nebo skupina -NR43- (kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
9 φ · · ·· ··
9 · · · · · · ··· • 9 9 9 9 9 99 ········· φ 9 999« 99 • 999 999 9« ·· «♦ ·
15) skupina alkinylX8R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR44C(O)-, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2- nebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR49C(O)~, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2- nebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný shora);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
18) alkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X a R mají význam definovaný shora);
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora); a nebo jejich solí nebo proléčiv, například esterů, amidů nebo sulfidů pro přípravu léčiva které snižuje angiogenenzi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Výhodně je kruh C 9-10-členná aromatická bicyklická část, která obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z O, N a
S.
Výhodněji je kruh C 9-10-členná heteroaromatická bicyklická část, která obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z O, N a S.
Zejména je kruh C 9-10-členná heteroaromatická část, která obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku.
Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu je kruh C 9členná heteroaromatická bicyklická část, která obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, například indolylová skupina.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je kruh C 10členná heteroaromatická bicyklická část, která obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, například chinolinylová skupina.
Zejména je kruh C indolylová skupina nebo chinolinylová skupina.
Výhodně Z je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- nebo přímá vazba.
Výhodněji Z je skupina -0-, skupina -NH- nebo skupina -S-.
• · 4 4 4 4 4 ·· ··«· ··· «4 44 44 44 4
Zejména Z je skupina -O- nebo skupina -S-, obzvláště skupina -0-.
Výhodně je X10 přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR57C(O)~, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R60 a R61 jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Výhodně je X10 přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR57G(O)-, skupina -NR60SO2- (kde každý R57 a R60 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupina NH.
Výhodněji je X10 skupina -0-, skupina -S-, skupina NR57C(O)- (kde R57 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupina NH.
Zejména je X10 skupina -0- nebo skupina -NR57C (0) - (kde R57 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), výhodněji skupina -0- nebo -NHC(O)-, zejména skupina -0-.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu X10 znamená skupinu -0- nebo přímou vazbu.
Výhodně X12 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR68C(O)-, skupina -NR71SO2~ nebo skupina -NR72- (kde každý R68, R71 a R72 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) .
Výhodněji X12 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- nebo skupina -NR72- (kde R72 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Ještě výhodněji X12 je skupina -0- nebo skupina -NR72- (kde R72 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu X12 je skupina -0-, skupina -S02-, skupina -NR71S02- nebo skupina -NR72(kde každý R71 a R72 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu Obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části).
Výhodně X18 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR104- (kde R104 znamená atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části).
Výhodněji X18 je skupina -0- nebo -NR104- (kde R104 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu X18 znamená skupinu -0-, skupinu -CONR101- nebo skupinu -NR104 (kde každý R101 a R104 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodně R67 představuje 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodně R67 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy « · · «· * · • 4 · 4 · ♦ ♦ 4 4 • 4 · ·· * ·
• · · · · 4 · 4 « · · 4 · · 4 4 4 · · · uhlíku) gkruh D (kde f je O nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, morfolinové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodněji R67 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkýlové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkýlové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, •Φ φ φ· φφ ·· ♦ φ φφφ φ φφ φ φ φφφ » · · « ·· ··!
azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny) .
Zejména R67 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Výhodně R79 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodněji R79 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je • · • 4 ···· 4 4 • 44 · 4 4· ♦· *· ♦ ♦ heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Zejména R79 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Výhodně každý R105 a R106 představuje 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z 0, S a N, kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, « · · · · · · f • · · · · · · * ··· · ··· ♦ * ·· ♦♦ di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 56 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodně každý R105 a R106 představuje nezávisle pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodněji každý R105 a R106 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v.první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, • 4· ·4··
4 4 4 4 44 • 4444 44 » 4 4 4 4·
44· ·· 44·· azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Zejména každý R105 a R106 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Výhodně R1 j e oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,řídit alkyl) karbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, Nalkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylu, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)-NΦΦ φ ΦΦ ♦* ·· • φφφ φ φφφ φ · φ φ φ φ φ ΦΦ φ φ • φ «φφφ φφφ
ΦΦΦΦ Φ4Φ ♦· ·· Φ· ··* (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupina nebo skupina R56X10 (kde X10 má význam definovaný shora a R56 se zvolí z následujících devíti skupin:
1) skupina alkylX12R67 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X12 a R67 mají význam definovaný shora) ;
2) R79 (kde R79 má význam definovaný shora);
3) skupina alkylR79 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R79 má význam definovaný shora);
4) skupina alkenylR79obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R79 má význam definovaný shora);
5) skupina alkinylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R79 má význam definovaný shora);
6) skupina alkylX18alkylR79 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný shora);
7) skupina alkenylX18alkylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný shora);
8) skupina alkinylX18alkylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný shora); a
9) skupina alkylR105 (alkyl) x (X18) yR106 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X18, x, y, R105 a R106 mají význam definovaný shora;
a kde kterákoliv z alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v R56X10- může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, «φ ·· «4 · ·
4444 atomu halogenu a aminoskupiny s podmínkou, že když X10 je přímá vazba, R56 není R79) .
Výhodně R1 j e oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina
obsahuj ící 1 až 2 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina
obsahuj ící 1 až 2 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina
obsahuj ící 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylová skupina,
N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl) -N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku.
Výhodněji R1 je oxoskupina, hydroxyskupina, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku.
« ··*«··* *«·· ··· ·♦ ·· ·· ·
Zejména R1 je methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová nebo atom halogenu.
Zvláště R1 je methylová skupina, atom fluoru, atom chloru nebo bromu, nejlépe methylová skupina nebo atom fluoru.
Výhodně je n celé číso od 0 do 3.
Výhodně je η 0, 1 nebo 2.
Výhodně je m celé číslo od 0 do 2, výhodněji 1 nebo 2, nejvýhodněji 2.
Výhodně je X1 přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR6C(O)-, skupina -NR9SO2~ nebo skupina -NR10- (kde R6, R9 a R10 jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Výhodně je X1 přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR6C(0)-, skupina -NR9SO2- (kde každý R6 a R9 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupina NH.
Výhodněji je X1 skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR6C(0)(kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupina NH.
Zejména je X1 skupina -0- nebo skupina -NR6C (0) - (kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), výhodněji skupina -0- nebo -NHC(O)-, zejména skupina -0-.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu X1 znamená skupinu -0- nebo přímou vazbu.
Výhodně je X2 skupina -0- nebo skupina NR12 (kde R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodně je X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR17C(0)-, skupina -NR20SO2- nebo skupina -NR21- (kde každý R17, R20 a R21 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo
00 00 00
9 · «0 • • 0 0 0 0 0
• 0 0 • 0« 0 0
0
• 0 • 0 0 0 • •
0000 000 • 0 00 00 0
alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části).
Výhodněji X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- nebo skupina -NR21- (kde R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části) .
Ještě výhodněji X3 je skupina -0- nebo skupina -NR21- (kde R21 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu X3 je skupina -0-, skupina -S02~, skupina -NR20S02- nebo skupina -NR21- (kde každý R20 a R21 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části).
Výhodně každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé je skupina -0-, skupina -S0-, skupina -S-, skupina -S02- nebo skupina -NR27- (kde R27 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části) .
Výhodně každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR27- (kde R27 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části).
Ještě výhodněji každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé je skupina -0- nebo skupina -NH-.
Výhodně X6 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR38(kde R38 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji X6 je skupina -0- nebo skupina -NR38- (kde R38 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
·· 9 9 99 ·· ♦
9 ·· 99·· 99·· • 9 · · ·♦ ··· * 9 9· 99 999 · *
9 9··· 9··
9 9 9 ··· ·· ♦ ♦ ·♦ ···
Výhodně X7 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR43(kde R43 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji X7 je skupina -0- nebo skupina -NR43- (kde R43 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodně X8 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR48(kde R48 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části).
Výhodněji X8 j e skupina -O- nebo -NR48- (kde R48 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) .
Výhodně X9 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR53(kde R53 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části) .
Výhodněji X9 je skupina -0- nebo skupina -NR53- (kde R53 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu X9 znamená skupinu -0-, skupinu -CONR50- nebo skupinu -NR53- (kde každý R50 a R53 znamená nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Obvykle je R28 pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolylová skupina, azetidinylová skupina morfolinová skupina nebo thiomorfolinová skupina která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny
M • 9* ♦ 9 99
9 · ·· • 9 9 9 • 9 9 9
• 9 9 9 • 9 9 9
•
• 9 9 9 9 9 9 •
• 999 999 9 9 99 • 9 *9
obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodněji R28 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku • Φ· • · ·· φ♦ φ· •*
ΦΦΦ···· φφ φφ φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ φφ
Λ «· φφ »φ φφ φ v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di (alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupinu - (-O-) f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
V jednom provedení předkládaného vynález R28 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Zejména R28 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy
··
• * ·· • · • · • · 4
• ♦ Φ 9 • ·
•
• • • · i · • ·
·« <· 1
uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části.
Podle dalšího aspektu R28 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části.
Jestliže R29 je 5-6-členná aromatická heterocyklická skupina, výhodně obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z 0, N a S, přičemž výhodněji je alespoň jeden N a může být substituovaná jak je definováno shora.
R29 je zejména pyridinová skupina, fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina nebo pyridazinylová skupina, přičemž tato skupina může být substituována jak je definováno shora, výhodně je pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina nebo triazolylová skupina, zejména pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, přičemž tato skupina může být substituována jak je popsáno shora.
4· • · ····
• ·· ·· ··
·· • • • • · • ·
• • · ·'· • •
• • · • • • · · •
• • · • • · •
··· ·· ·· *· ·
V jednom provedeni vynálezu je R28 pyridonová skupina, fenylová skupina nebo 5-6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z 0, N a S, přičemž uvedená skupina může výhodně obsahovat až dva substituenty, výhodněji až jeden substituent, vybraný ze skupiny substituentů definovaných shora.
V definici R29 jsou substituenty obvykle vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je O nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
V definici R29 jsou substituenty obvykleji vybrány z atomu chloru, atomu fluoru, methylové skupiny, ethylové skupiny a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je O nebo 1, g je O nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu jsou substituenty v R29 obvykle vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupiny, obvykleji jsou substituenty vybrány z atomu chloru, atomu fluoru, methylové skupiny a ethylové skupiny.
Výhodně každý R54 a R55 představuje nezávisle 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde cyklická skupina může nést
nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodně každý R54 a R55 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-) f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
Výhodněji každý R54 a R55 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Zejména každý R54 a R55 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, ·· * ·· ·· ·· • · · · ···· · · · azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny nebo thiomorfolinové skupiny).
Obzvláště každý R54 a R55 představuje pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu a thiomorfolinovou skupinu, kde tato skupina je nesubstituovaná.
Obvykle R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina Κ5Χχ- [kde X1 má význam definovaný shora a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 22 skupin:
1) oxiranylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
2) skupina alkylX2C (O) R11 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části(kde X2 má význam definovaný shora a R11 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části));
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný shora a R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z 0, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu • φ φ · φ φ φ φφφφ · · φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφφφφφφφ φ φ φφφφ φφ
....... ......
halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5) R28 (kde R28 má význam definovaný shora) ;
6) skupina alkylR107 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R107 je 5-6-členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až 2 heteroatomy, vybranými nezávisle z 0, S a N a kde
heterocyklické skupina je vázána k alkylové skupině obsahující až 5 atomů uhlíku přes atom uhlíku a kde heterocyklické skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 56 členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)) nebo skupina alkylR108 se 2 až atomy uhlíku v alkylové části (kde R108 je 5-6-členná nasycená heterocyklické skupina s 1 až 2 heteroatomy, z nichž jeden je N a zbývající jsou vybrány nezávisle z O, S a N a kde heterocyklické skupina je vázána k alkylové skupině obsahující až 5 atomů uhlíku přes atom uhlíku a kde heterocyklické skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové ·· · ·· ·· • · · · · · · · · • · · · ·· · · • · ·· ·· ··· · • · ······ ···· · · · · · · · · · skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylu, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 56 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku));
7) skupina alkenylR109 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R109 znamená R107 nebo R108 jak jsou definovány shora);
8) skupina alkinylR109 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R109 znamená R107 nebo R108 jak jsou definovány shora);
9) R29 (kde R29 má význam definovaný shora) ;
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
11) skupina alkenylR29 obsahující 3 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
• · · ·· ·· ·· • · · · · · · · ·
9 9 9 99 9 9
12) skupina alkinylR29 obsahující 3 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný shora);
14) skupina alkenylX7R29 obsahující 4 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X7 a R29 mají význam definovaný shora);
15) skupina alkinylX8R29 obsahující 4 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde X8 a R29 máji význam definovaný shora);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný shora);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,li- di (alkyl) aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N- di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
•· 4 ·· ·· 44
4 44 4··4 444
4 4444 4 4
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora); a
22) skupina Ci_3alkylR54 (Ci-3alkyl) q (X9) rR55 (kde X9, q, r, R54 a
R mají význam definovaný shora); a dále kde kterákoliv alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinyklová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině rN1- může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny].
Výhodně R2 je hydroxylové skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina rN1- [kde X1 má význam definovaný shora a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 22 skupin:
1) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
2) skupina alkylX2C (0) R11 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části(kde X2 má význam definovaný shora a R11 je skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R1S, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části));
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný shora a R16 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu,
piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina • · může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku));
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
5) R28 (kde R28 má význam definovaný shora) ;
6) skupina alkylR110 obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R110 je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidin-l-ylová skupina, azetidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina,
1,3-dithiolan-2-ylová skupina a 1,3-dithian-2-ylová skupina, přičemž tato skupina je vázána k alkylové skupině obsahující až 4 atomy uhlíku přes atom uhlíku a kde skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v 1. alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v 2. alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-) f(alkylová skupina
4 ·· 99 ··
4 44 ···· 4 · ·
4 » 4 44 * 4
4 4444 44 • 444 444 44 44 44 4 s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku)) nebo skupina alkylR111 obsahující 2 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R111 je morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v 1. alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v 2. alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, ·· · ·· ·· • · ·· · · · · · • · · ♦ · · · · imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku));
7) skupina alkenylR112 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R112 znamená R110 nebo R111 jak jsou definovány shora);
8) skupina alkinylR112 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R112 znamená R110 nebo R111 jak jsou definovány shora);
9) R29 (kde R29 má význam definovaný shora) ;
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
11) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora s podmínkou,.že když R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 se váže k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
12) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 se váže k alkinylové skupině přes atom uhlíku);
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný shora);
14) 1-(R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 mají význam definovaný shora);
15) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 mají význam definovaný shora);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahujicí 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný shora);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
φφ · ·Φ ··♦ • · φφ · · φ · Φ φ φ φ φ ΦΦ φφ φ φ φ · ΦΦ φφφφ <2 φφφφφφφφ —* μ φφφφφφφ φφ · · φφ φ
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde
X9 a R28 mají význam definovaný shora);
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde
X9 a R28 mají význam definovaný shora); a
22) skupina Ci_3alkylR54 (Ci-3alkyl) q (X9) rR55 (kde X9, q, r, R54 a
R55 mají význam definovaný shora); a dále kde kterákoliv alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku/ alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinyklová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R5X4 může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny].
• ·
Výhodně R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina nebo skupina R5X][kde X1 má význam definovaný shora a R5 se zvolí z jedné z následujících dvaceti skupin:
1) alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
2) 2-(3,3-dimethylureido)ethylová skupina, 3-(3,3-dimethylureido)propylová skupina, 2-(3-methylureido)ethylová skupina,
3-(3-methylureido)propylová skupina, 2-ureidoethylová skupina, 3-ureidopropylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethylová skupina,
3-(N-methylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(karbamoyloxy)ethylová skupina, 3-(karbamoyloxy)propylová skupina nebo
2-(N-methyl)-N-(butoxykarbonyl)amino)ethylová skupina;
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný shora a R16 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, a tetrahydropyranylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána k X3 přes atom uhlíku a kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, azetidinylová skupina, imidazolidinylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina • φφφ · φφ · φ φ φ φ φφ φφφφ φ · · • φφφφφφφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ ♦· ··· může nést 1 nebo· 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny));
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
5) R28 (kde R28 má význam definovaný shora) ;
6) skupina alkylR110 obsahující 1 až 3 atomů uhlíku v alkylové části (kde R110 je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, azetidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, • 4 4 ·« 44 >4 • 4 44 4*44 4
4 * 4 44 * * • 4 4*44 4*4
444* 444 44 ·· ·· 4*4
1, 3-dithiolan-2-ylová skupina a 1,3-dithian-2-ylová skupina, přičemž tato skupina je vázána k alkylové skupině obsahující až 3 atomy uhlíku přes atom uhlíku a kde tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každém alkylu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny) ) ; nebo skupina alkylR111 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R111 je morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až «φ φφ φ φ φ φ φ φφφ • Φ φφφ φ φ φ φ φφ φ· atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkýlové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny));
7) R29 (kde R29 má význam definovaný shora);
8) skupina alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
9) l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R23 má význam definovaný shora);
10) l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora);
11) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 3 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný shora);
12) 1- (R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 mají význam definovaný shora);
9» 9 ♦ ♦ ·♦ *··
9 99 9 · · 9 9 9 9 «9 «9 9* 9 9 • 9 · 9 · 9 99 • •99 999 99 99 99 9
13) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 mají význam definovaný shora);
14) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný shora);
15) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
16) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
17) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N- di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
18) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora) ;
19) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora); a · 99 99 ·· • ΦΦΦ · Φ · · Φ ΦΦ • Φ · · ΦΦ · « φ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ
Φ · ΦΦΦΦ ΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φφ Φ
20) skupina Ci-3alkylR54 (Ci-3alkyl) q (X9) rR55 (kde X9, q, r, R54 a
R55 mají význam definovaný shora); a dále kde kterákoliv alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinyklová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R5X4- může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny].
Výhodněji je R2 hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo R5X1- [kde X1 je jak uvedeno výše a R5 je methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, trifluormethylová skupina,
2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
3-hydroxypropylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl)ethylová skupina,
2-(ethylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethylová skupina,
2- (N-methylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-sulfamoylethylová skupina, 2-(methylamino)ethylová skupina,
3- (methylamino)propylová skupina, 2-(ethylamino)ethylová skupina, 3-(ethylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylamino)propylová skupina, 2-(N,N-diethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-diethylamino)propylová skupina, 2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethylová skupina, 3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-methylpiperidino)ethylová skupina, 3-(methylpiperidino)propylová skupina, 2-(ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-ethylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmethylová
·· ·· ·» · • · · · c · ·· • · ·· · · · • · ·· 9·· · 9 • · · « · · ♦ ·· *· ·· ··· skupina, piperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-2-yl)ethylová skupina,
3-(piperidin-2-yl)propylová skupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-methylpiperidin-4-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (1-kyanmethylpiperidin-4-yl)methylová skupina, 2-(methylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)ethylová skupina,
2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- (methylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(methylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(ethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2-(ethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina,
2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina,
3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina,
2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidino-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina,
3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethyl, l-izopropylpiperidin-3-ylmethylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethylová skupina,
2- (l-izopropylpiperidin-2-yl)ethylová skupina, 2-(1-izopropylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4···· ♦ · · ♦ · « · • · · · ·· · ·
-yl)-ethylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina,
2- (1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethylová skupina,
3- (1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrrolidin-2-yl)methylová skupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(pyrrolidin-1- yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, 5(R)-(2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (5S) - (2-oxo-tetrahyd.ro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methylová skupina,
2- (1,3-dioxolan-2-yl)ethylová skupina, 2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethylová skupina, 2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina, 3-(2-methoxyethylamino)propylová skupina,
3- (N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)propylová skupina,
3-(2-hydroxyethylamino)propylová skupina, 2-methylthiazol-4-ylmethylová skupina, 2-acetamidothiazol-4-ylmethylová skupina, l-methylimidazol-2-ylmethylová skupina, 2-(imidazol-
1- yl)ethylová skupina, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(2-ethylimidazol-l-yl)ethylová skupina,
3-(2-methylimidazol-l-yl)propylová skupina, 3-(2-ethylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethylová skupina,
2- (1,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethylová, 4-pyridylmethylová skupina, 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina,
2-(4-pyridyloxy)ethylová skupina, 2-(4-pyridylamino)ethylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethylová skupina,
2-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(2-oxoimidazolidin-l-yl) propylová skupina, 2-thiomorfolinoethylová skupina, 3-thiomorfolinopropylová skupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethylová skupina, 3-(1,1-dioxothiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(methylsulfinyl)propylová skupina, 3-(methylsulfonyl)propylová skupina,
3- (ethylsulfinyl)propylová skupina, 3-(ethylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, morfolinová skupina, 2-((N-(l-methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethylová skupina,
3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propylová skupina,
2-(2-morfolinoethoxy)ethylová skupina, 3-(2-morfolinoethoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina,
2- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinylová skupina,
3- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina, 1-(2-pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(2-thiomorfolinoethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(3-thiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(2-azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina nebo
1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-morfolino-268 • ··· · * 9 · · · · · • · ···· · · · • ········· · • · ···· V · · ···· ··· ·· ·· ·· ···
-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, 3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-piperidino-2-hydroxy-propylová skupina, 3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, 3-(l-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(l-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(l-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina nebo (2S)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina].
Výhodněji je R2 alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R^X1- [kde X1 je jak uvedeno výše a R5 je ethylová skupina, benzylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina,
2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina,
2-methoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina,
2-(methylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)ethylová skupina,
2- (N-methylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-sulfamoylethylová skupina, 2-(methylamino)ethylová skupina, 3-(methylamino)propylová skupina, 2-(ethylamino)ethylová skupina,
3- (ethylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylamino)propylová skupina, 2-(N,N• ·
-dimethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-diethylamino)propylová skupina, 2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethylová skupina,
3- (N-methyl-N-m.ethylsulfonylam.ino) propylová skupina,
2-morfolinoethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina,
2- methylpiperidino)ethylová skupina, 3-(methylpiperidino)propylová skupina, 2-(ethylpiperidino)ethylová skupina,
3- ethylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmethylová skupina, piperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-2-yl)ethylová skupina,
3-(piperidin-2-yl)propylová skupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-methylpiperidin-4-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (1-kyanmethylpiperidin-4-yl)methylová skupina, 2-(methylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)ethylová skupina,
2- (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(methylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(methylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propylová skupina,
3- (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propylová skupina,
2-(ethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(ethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (1-(270
-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina, 2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-((2-methylsulfonylethyl)piperidino-4-yl)ethylová skupina, 3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, 1-izopropylpiperidin-2-ylmethylová skupina, 1izopropylpiperidin-3-ylmethylová skupina, 1
-izopropylpiperidin-4-ylmethylová skupina, 2—(1—
-izopropylpiperidin-2-yl)ethylová skupina, 2-(l
-izopropylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2—(1—
-izopropylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3—(1—
-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3—(l—
-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3—(l—
-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-4
-yloxy)ethylová skupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(1-(2
-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(piperazin-1-yl)ethylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrrolidin-2-yl)methylová skupina, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethylová skupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, 5(R)
-(2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (5S)(2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methylová skupina, 2-(1,3-dioxolan-2
-yl)ethylová skupina, 2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethylová skupina, 2-(2hydroxyethylamino)ethylová skupina, 3-(2-methoxyethylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyethylamino)propylová skupina, 2-methylthiazol-4-ylmethylová skupina, 2-acetamidothiazol-4—
ylmethylová skupina, l-methylimidazol-2-ylmethylová skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(2-ethylimidazol-l-yl)ethylová skupina, 3-(2-methylimidazol-l-yl)propylová skupina, 3-(2-ethylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-lyl)ethylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethylová skupina,
2- (1,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethylová, 4-pyridylmethylová skupina, 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 2-(4-pyridyloxy)ethylová skupina, 2-(4-pyridylamino)ethylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethylová skupina, 2-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(2-oxoimidazolidin-l-yl)propylová skupina, 2-thiomorfolinoethylová skupina, 3-thiomorfolinopropylová skupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethylová skupina, 3-(1,1-dioxothiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina, 2—(4— -methylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylová skupina, 3-(methylsulfinyl)propylová skupina,
3- (methylsulfonyl)propylová skupina, 3-(ethylsulfinyl)propylová skupina, 3-(ethylsulfonyl)propylová skupina, 2—(5— -methyl-1,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, morfolinová skupina, 2-((N-(l-methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethylová skupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propylová skupina, 2—(2— morfolinoethoxy)ethylová skupina, 3-(2-morfolinoethoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinylová skupina, 3-((2-
-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina,
1-(2-pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, l—(3— -pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-
• · · · · · 4* 4 ···· ··· ·· ·· ·· ···
-piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, l—(2— -morfolinoethyl) piperidin-4-ylinethylová skupina, l—(3— -morfolinopropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(2-thiomorfolinoethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(3-thiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1- (2-azetidinylethyl) piperidin-4-ylinethylová skupina nebo
1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-morfolino-2
-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, 3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, 3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina,
-hydroxypropylová
-hydroxypropylová skupina, skupina, (2R)-3-pyrrolidin-l-yl-2(2S)-3-pyrrolidin-l-yl-23-(l-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová
-hydroxypropylová
-hydroxypropylová skupina, skupina, skupina, (2R) -3-(l-methylpiperazin-4-yl)-2(2S)-3-(l-methylpiperazin-4-yl)-23-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-di izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N, N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina nebo (2S)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina].
Výhodněji je R2 alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R5X1- [kde X1 je jak uvedeno výše a R5 je ethylová skupina, trifluormethylová skupina,
2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
3-hydroxypropylová skupina, 2-methoxyethylová skupina,
3-methoxypropylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(ethyl73 sulfinyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfonyl)ethylová skupina,
2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-sulfamoylethylová skupina,
2- (methylamino)ethylová skupina, 3-(methylamino)propylová skupina, 2-(ethylamino)ethylová skupina, 3-(ethylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina,
3- (N,N-dimethylamino)propylová skupina, 2-(N,N-diethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-diethylamino)propylová skupina,
2- (N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethylová skupina,
3- (N-methyl-N-methylsulfonylamino)propylová skupina,
2-morfolinoethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina,
2-piperidinoethylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina,
2- methylpiperidino)ethylová skupina, 3-(methylpiperidino)propylová skupina, 2-(ethylpiperidino)ethylová skupina,
3- ethylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmethylová skupina, piperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-2-yl)ethylová skupina,
3-(piperidin-2-yl)propylová skupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-methylpiperidin-4-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (1-kyanmethylpiperidin-4-yl)methylová skupina, 2-(methylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- (methylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(methylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(ethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2-(ethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina,
2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina,
3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina, 2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethylová skupina, 1-izopropylpiperidin-3-ylmethylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)ethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- (1-izopropylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(1-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)ethylová skupina,
3- (piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrrolidin-2-yl)methylová skupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethylová skupina,
3-(pyrrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl) methylová skupina, 5 (R) - (2-oxo-tetrahydro-2Jf-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (5S)-(2-oxo-tetrahydro-2Hpyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methylová skupina, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylová skupina,
2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethylová skupina, 2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina, 3-(2-methoxyethylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyethylamino)propylová skupina,
2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina,
2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethylová, 4-pyridylmethylová skupina,
2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina,
2-(4-pyridyloxy)ethylová skupina, 2-(4-pyridylamino)ethylová skupina, 2-(4-oxo-1,4-dihydro-l-pyridyl)ethylová skupina,
2- (2-oxo-imidazolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)propylová skupina, 2-thiomorfolinoethylová skupina,
3- thiomorfolinopropylová skupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethylová skupina, 3-(1,1-dioxothiomorfolino)propylová skupina,
2- (2-methoxyethoxy)ethylová skupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(methylsulfinyl)propylová skupina,
3- (methylsulfonyl)propylová skupina, 3-(ethylsulfinyl)propylová skupina, 3-(ethylsulfonyl)propylová skupina,
2-(5-methyl-^,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, morfolinová skupina, 2- ( (N- (3-morfo'linopropylsulfonyl) -N-methyl) amino) ethylová skupina, 2-((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina,
2- (2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethylová skupina,
3- (2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propylová skupina,
2-(2-morfolinoethoxy)ethylová skupina, 3-(2-morfolinoethoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina,
2- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinylová skupina,
3- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina, 1-(2-pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
I-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(2-thiomorfolinoethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(3-thiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
1-(2-azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethylová skupina nebo
1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethylová skupina,
3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, 3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2R) -3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, propylová propylová propylová propylová skupina, skupina, skupina, skupina, (2S)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, 3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxy3-(l-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxy(2R) -3- (l-methylpiperazin-4-yl) -2-hydroxy(2S) -3- (l-m.ethylpiperazin-4-yl) -2-hydroxy3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylová skupina,
3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina,
3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina nebo (2S)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina].
V dalším aspektu R2 je ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina,
2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 2-(methylsulfinyl)ethoxyskupina, 2-(methylsulfonyl)ethoxyskupina, 2-(ethylsulfinyl)ethoxyskupina, 2-(ethylsulfonyl)ethoxyskupina,
2-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)ethoxyskupina, 2-(N-methylsulfamoyl)- ethoxyskupina, 2-sulfamoylethoxyskupina, 2-(methylamino)77
• · • · • • • · • ♦ • • · • • • · * · ·· ·
9 • • • • · •
• • • • • · • • •
• · · · • · · ·· ·· • · • · 1
ethoxyskupina, 3-(methylamino)propoxyskupina, 2-(ethylamino)ethoxyskupina, 3-(ethylamino)propoxyskupina,
2- (N,N-dimethylamino)ethoxyskupina, 3-(N,N-dimethylamino)propoxyskupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethoxyskupina, 3-(N,N-diethylamino)propoxyskupina, 2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxyskupina, 3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-(methylpiperidino)ethoxyskupina, 3-(méthylpiperidino)propoxyskupina, 2-(ethylpiperidino)ethoxyskupina,
3- ethylpiperidino)propoxyskupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethoxyskupina, 3-((2-methoxyethyl)-piperidino)propoxyskupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxyskupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxyskupina, piperidin-3-ylmethoxyskupina, piperidin-4- —ylmethoxyskupina, 2-(piperidin-3-yl)ethoxyskupina,
2-(piperidin-4-yl)ethoxyskupina, 3-(piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(piperidin-4-yl)propoxyskupina,
2-(piperidin-2-yl)ethoxyskupina, 3-(piperidin-2-yl)propoxyskupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methoxyskupina, (1-methylpiperidin-4-yl)methoxyskupina, (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)methoxyskupina, (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methoxyskupina,
2- (methylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)-ethoxyskupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethoxyskupina,
3- (methylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(methylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propoxyskupina,
2- (ethylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-(ethylpiperidin-4-yl)ethoxyskupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propoxyskupina,
3- (ethylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methoxyskupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methoxyskupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxyskupina,
• · 4 • 4 44 • 4 4 4 44 • 4 4 4 • *44 44 4 4 • · • 4 4 •
4 4 4 4 4 4 • · 4
4444 444 4 4 4 4 44 ♦ · 4
3-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxyskupina,
3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxyskupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methoxyskupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxyskupina,
2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxyskupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxyskupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxyskupina,
3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxyskupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethoxyskupina, 1-izopropylpiperidin-3-ylmethoxyskupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethoxyskupina,
2- (l-izopropylpiperidin-2-yl)ethoxyskupina, 2-(1-izopropylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)ethoxyskupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propoxyskupina,
3- (l-izopropylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(1-izopropylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxyskupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(l-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxyskupina, 3-(1-(kyanmethyl)piperidin-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxyskupina, 3-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(piperazin-1-yl)propoxyskupina, (pyrrolidin-2-yl)methoxyskupina,
2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxyskupina, 5(R)-(2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxyskupina, (5S)-(2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxyskupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methoxyskupina, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethoxyskupina, 2-(2-methoxyethylamino)ethoxyskupina, 2-(N(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxyskupina, 2-(2-hydroxyethylamino)ethoxyskupina, 3-(2-methoxyethylamino)propoxyskupina, 3-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)propoxyskupina, 3-(2-hydroxyethylamino)propoxyskupina,
2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethoxyskupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxyskupina, 2φ · φ · · φ φ · φ φφφ φφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφφφ φ
7Q · · φφφφφφ φ • s φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
-(1,2,4-triazol-4-yl)ethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, 2-(4-pyridyl)ethoxyskupina, 3-(4-pyridyl)propoxyskupina, 2—(4— -pyridyloxy)ethoxyskupina, 2-(4-pyridylamino)ethoxyskupina,
2- (4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethoxyskupina, 2-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-thiomorfolinoethoxyskupina, 3-thiomorfolinopropoxyskupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethoxyskupina, 3-
-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxyskupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,
3- (4-methylpiperazin-l-yi)propoxyskupina, 3-(methylsulfinyl)propoxyskupina, 3-(methylsulfonyl)propoxyskupina, 3-(ethylsulfinyl)propoxyskupina, 3-(ethylsulfonyl)propoxyskupina,
2-(5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl)ethoxyskupina, 2-((N-(3— morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethoxyskupina, 2-((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethoxyskupina, 3-(4-oxidomorfolino)propoxyskupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxyskupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propoxyskupina, 2-(2-morfolinoethoxy)ethoxyskupina, 3-(2-morfolinoethoxy)propoxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propoxyskupina,
2- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinyloxyskupina,
3- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-l-oxyskupina,
1-(2-pyrrolidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(3-pyrrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(2-piperidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(2-thiomorfolinoethyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(3-thiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-(2-azetidinylethyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina nebo
1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina,
3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-morfolino-29 9 9 9 9 9 9 9 · * 9 • 9 · · 99 · · • 9 9999 999 *999 999 9* - 99 9· 999
-hydroxypropoxyskupina, (2S)-3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina, (2S)-3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropoxyskupina, (2S)-3-pyrrolidin-l-yl-2-hydroxypropoxyskupina, 3—(l— -methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-(1-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxyskupina, (2S)-3-(1-methylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxyskupina, 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2S)-3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, 3-(izopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2S)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, 3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina nebo (2S)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina].
Podle dalšího předkládaného vynálezu R2 j e konvenčně hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina nebo skupina R^1[kde X1 má význam definovaný shora a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 21 skupin:
1) alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou atom fluoru, alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
2) skupina alkylX2C (O) R11 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku.
v alkylové části(kde X2 má význam definovaný shora a R11 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být
4« 4 ·* «4 44
4444 4 44 4 4 44 • · · » 4 · 44
4 *444 « 44
4444 444 44 44 44444 stejné nebo různé, a každý představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části));
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný shora a R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5) skupina alkylR129 obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R129 je 5-6-členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy, vybranými nezávisle z 0, S a N a kde heterocyklická skupina je vázána k alkylové skupině obsahující 1 až 5 atomů uhlíku přes atom uhlíku a kde heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové ·♦ 4 ·· ·· ·· ···· · · · · · ♦ · • 9 9 9 9· 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 ·9 99 99 999 skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo skupina alkylR130 se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde R130 je 5-6-členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy, z nichž jeden je atom N a zbývající jsou vybrány nezávisle z 0, S a N a kde heterocyklická skupina je vázána k alkylové skupině obsahující 2 až 5 atomů uhlíku přes atom uhlíku a kde heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části);
6) skupina alkenylR131 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R131 znamená R129 nebo R130 jak jsou definovány shora);
7) skupina alkinylR131 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R131 znamená R129 nebo R130 jak jsou definovány shora);
8) R29 (kde R29 má význam definovaný shora);
9) skupina alkylR29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
10) skupina alkenylR29 obsahující 3 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
11) skupina alkinylR29 obsahující 3 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R29 má význam definovaný shora);
12) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný shora);
13) skupina alkenylX7R29 obsahující 4 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X7 a R29 mají význam definovaný shora);
•φ · ·« ·· ·· » · · · ···· · ) · • · 9 · ♦· · · • · ······· ···· ··· ♦* ·· a··
14) skupina alkinylX8R29 obsahující 4 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde X8 a R29 mají význam definovaný shora);
15) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný shora);
16) R28 (kde R28 má význam definovaný shora);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora) ; a «·«4 » · · · t ·· • t ·· ·· • · »·* · 4· 4 * · · · · ·
4· «· 4· *
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora)]
Podle dalšího aspektu výhodně R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina nebo skupina R^1- [kde X1 má význam definovaný shora a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoři následujících 21 skupin:
1) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
2) skupina alkylX2C (0) R11 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části(kde X2 má význam definovaný shora a R11 je skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části));
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný shora a R16 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána k X3 přes atom uhlíku kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
99 • ·© ··
• · »· • • 9 • • • ··
• • • • ·« • •
• • • • • • • •
·· ·· ·· »·
hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku);
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahuj ící 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
5) skupina alkylR132 obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R132 je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina,
1,3-dithiolan-2-ylová skupina a 1,3-dithian-2-ylová skupina, přičemž tato skupina je vázána k alkylové skupině obsahující až 4 atomy uhlíku přes atom uhlíku a kde skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) nebo skupina alkylR133 obsahující 2 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R133 je morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části);
6) skupina alkenylR134 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R134 znamená R132 nebo R133 jak jsou definovány shora);
7) skupina alkinylR134 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R134 znamená R132 nebo R133 jak jsou definovány shora);
8) R29 (kde R29 má význam definovaný shora);
9) skupina alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora) ;
10) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 se váže k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
11) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 se váže k alkinylové skupině přes atom uhlíku);
12) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný shora);
13) 1- (R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 mají význam definovaný shora);
14) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 mají význam definovaný shora);
15) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný shora);
16) R28 (kde R28 má význam definovaný shora) ;
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou ·· · ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • · ♦ ♦ · · nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou , skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora); a
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora)].
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu výhodně R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina nebo skupina R^1- [kde X1 má význam definovaný shora a R5 se zvolí z jedné z následujících devatenácti skupin:
1) alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, kterými jsou atom fluoru nebo alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která může být
ΦΦ φ ΦΦΦ· φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ φ φφφ ΦΦΦΦΦΦ φ φ φ φφφ φ φφφ •ΦΦΦ φφφ φφ φφ φφ ··· nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
2) 2-(3,3-dimethylureido)ethylová skupina, 3-(3,3-dimethylureido)propylová skupina, 2-(3-methylureido)ethylová skupina, 3-(3-methylureido)propylová skupina, 2-ureidoethylová skupina, 3-ureidopropylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethylová skupina, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(karbamoyloxy)ethylová skupina, 3-(karbamoyloxy)propylová skupina;
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X3 má význam definovaný shora a R16 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, přičemž tato skupina je vázána k X3 přes atom uhlíku a kde může alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku);
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahuj ící 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
5) skupina alkylR132 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části (kde R132 je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina,
1.3- dioxan-2-ylová skupina, 1,3-dithiolan-2-ylová skupina a
1.3- dithian-2-ylová skupina, přičemž tato skupina je vázána • · ·· • · · · · · · • · · · · · ··· k alkylové skupině obsahující 1 až 2 atomy uhlíku přes atom uhlíku a kde tato skupina může nést 1 substituent vybraný z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) nebo skupina alkylR133 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde R133 je morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, piperidinová skupina, piperazin-l-ylová skupina a pyrrolidin-l-ylová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části);
6) R29 (kde R29 má význam definovaný shora) ;
7) skupina alkylR29 obsahujicí 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný shora) ;
8) l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora);
9) l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný shora);
10) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný shora);
• · • ··· · ·· · · ··♦ • « · · · · ··· • ········· ♦ • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··· (kde X7 a R29 mají význam (kde X8 a R29 mají význam
R29 mají význam definovaný
11) 1-(R29X7)but-2-en-4-ylová skupina definovaný shora);
12) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina definovaný shora);
13) skupina ethylX9methylR29 (kde X9 a shora);
14) R28 (kde R28 má význam definovaný shora);
15) skupina ethylX9alkylR28 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora);
16) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-
-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
17) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
18) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora) ;
• · · · ♦ · ·· •··· ··· ·· · · ··
19) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný shora) .
Podle dalšího aspektu vynálezu výhodněji je R2 hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R^1- [kde X1 je jak uvedeno výše a R5 je methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl ) ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-sulfamoylethylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylamino)propylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(methylpiperidino)ethylová skupina, 3-(methylpiperidino)propylová skupina, 2-(ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-ethylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propylová skupina,
2- ((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethylová skupina,
3- ((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmethylová skupina, piperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-methylpiperidin-4-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methylová skupina, 2-(methylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(methylpiperidin-4-
-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, » ·
3- (methylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(methylpiperidin-
4- yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(ethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(ethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina,
2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidino-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethyl, l-izopropylpiperidin-3-ylmethylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethylová skupina,
2- (l-izopropylpiperidin-2-yl)ethylová skupina, 2-(1-izopropylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina,
3- (l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperazin-1-yl)ethylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrrolidin-2-yl)methylová skupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)-ethylová skupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methylová skupina, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylová skupina, 2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethylová skupina,
2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina, 3-(2-methoxyethylamino) propylová skupina, 3-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)• · · 4* · ··· • · · · · · * · * • · · · ·· ·· * · · · 4 4 4 4 4·
QQ 4 4 · ♦ · · ·· yj 4444 444 44 ·· ··4 propylová skupina, 3-(2-hydroxyethylamino)propylová skupina, 2-methylthiazol-4-ylmethylová skupina, 2-acetamidothiazol-4-ylmethylová skupina, l-methylimidazol-2-ylmethylová skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(2-ethylimidazol-l-yl)ethylová skupina,
3- (2-methylimidazol-l-yl) propylová skupina, 3-(2-ethylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethylová, 4-pyridylmethylová skupina, 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina,
2-(4-pyridyloxy) ethylová skupina, 2-(4-pyridylamino)ethylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethylová skupina,
2- thiomorfolinoethylová skupina, 3-thiomorfolinopropylová skupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethylová skupina,
3- (1,1-dioxothiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylová skupina,
3-(methylsulfinyl)propylová skupina, 3-(methylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, morfolinová skupina, 2-((N-(l-methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-methylN-4-pyridyl)amino)ethylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethylová skupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoethoxy)ethylová skupina,
3-(2-morfolinoethoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinylová skupina nebo 3-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-1-ylová skupina].
Φ φ φ φ φ ·· φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ • ······#·· φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Podle dalšího aspektu vynálezu ještě výhodněji je R2 alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R^1- [kde X1 je jak uvedeno výše a R5 je ethylová skupina, benzylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-sulfamoylethylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylamino)propylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina,
2- (methylpiperidino)ethylová skupina, 3-(methylpiperidino)propylová skupina, 2-(ethylpiperidino)ethylová skupina,
3- (ethylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino) ethylová skupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino ) propylová skupina, piperidin-3-ylmethylová skupina, piperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (1-methylpiperidin-4-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methylová skupina,
2- (methylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- (methylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(methylpiperidin—4—yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(ethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2-(ethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidin-395 ·· · ·♦ ·♦ ·· • · 99 9 9 9 9 ···
9 9 9 99 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9 · 9 · 9 · 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9 9· 9
-yl)propylová skupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina,
2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina,
3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina, 2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidino-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethylová skupina, 1-izopropylpiperidin-3-ylmethylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)ethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- (l-izopropylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(1-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(piperazin-1-yl)propylová skupina, (pyrrolidin-2-yl)methylová skupina,
2-(pyrrolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methylová skupina,
2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylová skupina, 2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethylová skupina, 2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina, 3-(2-methoxyethylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyethylamino ) propylová skupina, 2-methylthiazol-4-ylmethylová skupina, 2-acetamidothiazol-4-ylmethylová skupina, 1-methylimidazol-2-ylmethylová skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethylová skupina,
0 0 0
0· 00
0 0 0 0 0
00 0 0
0 0 0 0
00 0* 0
2-(2-ethylimidazol-l-yl)ethylová skupina, 3-(2-methylimidazol-1-yl)propylová skupina, 3-(2-ethylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethylová skupina, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethylová skupina, skupina,
2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethylová 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethylová, 4-pyridylmethylová 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová 2-(4-pyridyloxy)ethylová skupina, 2-(4-pyridylamino)skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethylová 2-thiomorfolinoethylová skupina, 3-thiomorfolinoskupina, skupina, ethylová skupina, propylová skupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethylová skupina,
3-(1,1-dioxothiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylová skupina,
3-(methylsulfinyl)propylová skupina, 3-(methylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl)ethylová skupina, morfolinová skupina, 2-((N-(l-methylimidazol-4
-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina,
2- ((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethylová skupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoethoxy)ethylová skupina,
3- (2-morfolinoethoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4
-yloxy)ethylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2- ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinylová skupina nebo 3-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-1-ylová skupina].
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je ještě výhodněji R2 alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R5Xx- [kde X1 je jak uvedeno výše a R5 je ethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-tri fluorethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová skupina,
9 99 9 9 9 9 «99
9 9 * 9· 9 9
9 9999 99
9999 999 99 99 99 9
2-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylsulfamoyl)ethylová skupina, 2-sulfamoylethylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina, 3-(N,N-dimethylamino)propylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(methyipiperidino)ethylová skupina, 3-(methylpiperidino)propylová skupina, 2-(ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethylová skupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmethylová skupina, piperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-methylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (1-methylpiperidin-4-yl)methylová skupina, (l~kyanmethylpiperidin-3-yl)methylová skupina, (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methylová skupina,
2- (methylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- (methylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(methylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(ethylpiperidin-3-yl)ethylová skupina, 2-(ethylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina,
4 44 4 4 * · « · ·
4 · * 44 4 · • · · · · · 4 4 4 ···· ··« ·· 44 444 (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)methylová skupina, (1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methylová skupina,
2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethylová skupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl·)propylová skupina,
3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propylová skupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethylová skupina, 1-izopropylpiperidin-3-ylmethylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)ethylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)ethylová skupina,
2- (l-izopropylpiperidin-4-yl)ethylová skupina, 3-(1-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(piperazin-1-yl)propylová skupina, (pyrrolidin-2-yl)methylová skupina,
2-(pyrrolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)methylová skupina,
2- (1,3-dioxolan-2-yl)ethylová skupina, 2-(2-methoxyethylamino ) ethylová skupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethylová skupina, 2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina,
3- (2-methoxyethylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-methoxyethyl) -N-methylamino) propylová skupina, 3-(2-hydroxyethylamino ) propylová skupina, 2-thiomorfolinoethylová skupina, 3-thiomorfolinopropylová skupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethylová skupina, 3-(1,1-dioxothiomorfolino)propylová skupina,
2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(methylsulfinyl)propylová skupina, 3-(methylsulfonyl) propylová skupina, morfolinové skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethylová skupina,
2-((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l99 ·· 9 99 «9 ·« • · 99 999« 999
9 9 9 99 * 9
999«9·99 9
9 9999 99
9999 999 99 99 ·· ·
-yl)ethoxy)ethylová skupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoethoxy)ethylová skupina, 3-(2-morfolinoethoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)vinylová skupina nebo 3-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina].
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu R2 je methoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 2-methylsulfonylethoxyskupina, 3-methylsulfonylpropoxyskupina, benzyloxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-1-yl)propoxyskupina, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethoxyskupina,
3- (1,1-dioxothiomorfolino)propoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxyskupina,
2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxyskupina, 2-((N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethoxyskupina, 3-(N, N-dimethylamino)propoxyskupina, 2-(N-methoxyacetyl-N-methylamino)ethoxyskupina, 3-(N-methoxyacetyl-N-methylamino)propoxyskupina, l-methylpiperidin-3-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-ylmethoxyskupina, (1-kyanmethylpiperidin-3-yl)methoxyskupina, (l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methoxyskupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)ethoxyskupina, 3-(1-kyanmethylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(l-kyanmethylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)methoxyskupina, ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methoxyskupina, 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxyskupina,
4- (pyrrolidin-l-yl)but-2-en-yloxyskupina, 2-(2-oxopyrrolidin1-yl)ethoxyskupina, 3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxyskupina,
99 * • 9 9 9 *· «9 9 9 9 9 9* 9 9 9 99
• · 9 · 9« • 9 9
100 • · • ••9 999 '· Š 9 9 • 9 99 9 9 • 9 9 • 99
(pyrrolidin-2-yl)methoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)ethoxyskupina, (2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxyskupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-(methylpiperidino)ethoxyskupina, 3-(methylpiperidino)propoxyskupina, 2-(ethylpiperidino)ethoxyskupina, 3-ethylpiperidino)propoxyskupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidino)ethoxyskupina, 3-((2-methoxyethyl)piperidino)propoxyskupina, 1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-ylmethoxyskupina, 1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxyskupina, 2-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)ethoxyskupina, 3-((2-methylsulfonyl)ethylpiperidino)propoxyskupina, piperidin-3-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, 2-(piperidin-3-yl)ethoxyskupina,
2- (piperidin-4-yl)ethoxyskupina, 3-(piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(piperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(methylpiperidin-
3- yl)ethoxyskupina, 2-(methylpiperidin-4-yl)ethoxyskupina,
3-(methylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(methylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(ethylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina,
2-(ethylpiperidin-4-yl)ethoxyskupina, 3-(ethylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(ethylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)ethoxyskupina,
2- ((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxyskupina,
3- ((2-methoxyethyl)piperidin-3-yl)propoxyskupina,
3-((2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)propoxyskupina,
2-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)ethoxyskupina,
2- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)ethoxyskupina,
3- ((2-methylsulfonylethyl)piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-((2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)propoxyskupina,
1- izopropylpiperidin-2-ylmethoxyskupina, 1-izopropylpiperidin-3-ylmethoxyskupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmethoxyskupina,
2- (l-izopropylpiperidin-2-yl)ethoxyskupina, 2-(1-izopropylpiperidin-3-yl)ethoxyskupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)• ·
101 ethoxyskupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propoxyskupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(1-izopropylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxyskupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)propoxyskupina, 2-(2-morfolinoethoxy)ethoxyskupina, 3-(2-morfolinoethoxy)propoxyskupina, 2-((2-(pyrrolidin-lyl ) ethyl ) -karbamoyl ) vinylskupina nebo 3-((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylskupina.
Jestliže jeden z R2 substituentů je skupina R^1-, pak je výhodně v 6- nebo 7-poloze chinazolinového kruhu, výhodněji v 7-poloze chinazolinového kruhu.
Jestliže jeden ze substituentů R2 je v 6-poloze chinazolinového kruhu, je výhodně atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,.
trifluormethylvá skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina NR3R4 (kde R3 a R4 mají význam definovaný shora).
Jestliže jeden ze substituentů R2 je v 6-poloz'é chinazolinového kruhu, je výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučenin obecného vzorce Ia:
(Ia)
H
102 • ·
kruh C, R1, R2, n a Z mají význam definovaný shora s podmínkou, že R2 není vodík a Z není CH2 nebo přímá vazba; a
R2a je atom vodíku atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylcwá skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NR3aR4a (kde R3a a R4a mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo skupina
RSa (CH2) zaXla (kde RSa znamená 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická
103 • · · · ♦· · · ♦ • ·· ·· ··· · · • · ···· · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··· skupina může nést jeden nebo vice substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), za je celé číslo 0 až 4 a Xla znamená přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu CH2-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -S02-, skupinu NR6aC(0)-, skupinu -C(O)NR7a-, skupinu -SO2NR8a-, skupinu NR9aSO2- nebo skupinu -NR10a- (kde každý R6a, R7a, R8a, R9a, R10a nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) ) ;
a jejich solí a jejich proléčiv, například esterů a amidů k přípravě léčiva pro léčbu onemocněni spojených s angiogenezi a/nebo zvýšenou propustností cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučenin obecného vzorce la:
(la) [ kde:
kruh C, R1, R2, n a Z mají význam definovaný shora s podmínkou, že R2 není vodík a Z není CH2 nebo přímá vazba; a
R2a je atom vodíku atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupin NR3aR4a (kde R3a a R4a mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo
104 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo skupina
R5a (CH2) zaXla (kde R5a znamená 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, za je celé číslo 0 až 4 a Xla znamená přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02~, skupinu -NRSaC(0)~, skupinu -C(O)NR7a-, skupinu -SO2NR8a-, skupinu -NR9aSO2- nebo skupinu -NR10a- (kde každý R6a, R7a, R8a, R9a, R10a nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části));
a jejich solí a jejich proléčiv, například esterů a amidů k přípravě léčiva pro léčbu onemocnění spojených s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Výhodně Xla znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -NR6aC(O)-, -NR9SO2- nebo skupinu -NR10a- (kde každý R6a, R9a a R10a nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části);
Výhodněji Xla znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -NR6aC(0)~, skupinu -NR9SO2- (kde R6a a R9a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupinu NH.
Výhodněji Xla znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -NR6aC(0)~, (kde R6a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupinu NH.
Zejména Xla znamená skupinu -0- nebo skupinu -NR6aC(0)-, (kde R6a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující • · · ·· ·· ·· • φ · · · · · · * · · • · · · ·· · *
105 • · · · · · · • · · · ·· · · · až 2 uhlíku), obzvláště skupinu -O- nebo skupinu -NHCO-, obzvláště skupinu -0-.
Výhodně za je celé číslo od 1 do 3.
Výhodně R5a je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina, morfolinová skupina a thiomorfolinové skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů, vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku).
106
Výhodněji R5a je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, azetidinylová skupina, morfolinová skupina a thiomorfolinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny) .
Výhodněji R5a je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, azetidinylová skupina, morfolinová skupina a thiomorfolinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny 0-) f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina
107 • · · · · ♦ · · · • · · ·· ··· · · • « · · · · · · · ···· ··· 9· ·· ·· ··· vybraná z pyrrolidinylové skupiny, methylpiperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny).
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu R5a je výhodně pyrrolidinylové skupina, piperazinylová skupina, piperidinylové skupina, morfolinové skupina a thiomorfolinové skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
Výhodně R2a je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R5a (CH2) zaXla (kde R5a, Xla mají význam definovaný shora). Další výhodná hodnota pro R2a jé vodík.
Výhodně je R2a methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo skupina R5a (CH2) zaXla (kde R5a, Xla a za mají význam definovaný shora) . Další výhodná hodnota pro R2a je vodík.
Výhodněji je R2a methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo skupina R5a (CH2) zaXla (kde R5a je skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, Xla je skupina 0-, skupina -S-, skupina -NRSaC(0)~, skupina -NR9aSO2- (kde R6a a R9a nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo skupina NH a za je celé číslo od 1 do 3).
• 4
4444 · · 4 · ·
44 44 4 · 4 • 444 44 4*4 · 4
4 4444 4 4 4 •444 444 44 44 44 444
Zejména R2a znamená methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu R5a (CH2) zaXla (kde R5a, Xla a za mají význam definovaný shora).
Výhodněji R2a znamená methoxyskupinu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití
108
sloučenin obecného vzorce lb:
& -(Rj,
H
R2\
N
A
R N H
H
(lb)
[ kde:
kruh C, R1, R2, R2a a n máji význam definovaný shora s podmínkou, že R2 není atom vodíku;
a
Zb je skupina -O- nebo skupina -S-;
a jejich solí a jejich proléčiv, například esterů, amidů a sulfidů, zejména esterů a amidů, k přípravě léčiva pro léčbu onemocnění spojených s angiogenezi a/nebo zvýšenou propustností cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Výhodně Zb je skupina -O-.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce II:
109
(Π) [ kde :
kruh C, R1, R2, R2a, Zb a n mají význam definovaný shora s podmínkou, že R2 není atom vodíku a s výjimkou sloučenin:
6,7-dimethoxy-4-(1-naftylsulfanyl)chinazolinu a 6,7-dimethoxy -4-(2-naftylsulfanyl)chinazolinu, 6,7-dimethoxy-4-(1-naftyloxy)chinazolinu a 6,7-dimethoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolinu;
a jejich solí, a proléčiv, například esterů, amidů a sulfidů, výhodně esterů a amidů.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce Ha:
kruh C, R1, R2, R2a, Zb a n mají význam definovaný shora s podmínkou, že R2 nemá žádný z následujících významů: atom
110 vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu nebo fenoxyskupinu a s výjimkou sloučenin:
6, 7-dim.ethoxy-4- (1-naftylsulfanyl) chinazolinu, 6, 7-dimethoxy-
4-(2-naftylsulfanyl)chinazolinu, 6,7-dimethoxy-4-(1-naftyloxy)chinazolinu a 6,7-dimethoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolinu;
a jejich solí, a proléčiv, například esterů, amidů a sulfidů, výhodně esterů a amidů.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce lib:
(Hb) [kde:
kruh C, R1, R2, R2a, Zb a n mají význam definovaný shora s podmínkou, že R2 nemá žádný z následujících významů: atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenoxyskupinu nebo fenylalkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části;
a jejich solí, a proléčiv, například esterů, amidů a sulfidů, výhodně esterů a amidů.
111 •Φ φ φφφφ φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ •φφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Výhodné sloučeniny současného vynálezu zahrnují
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naftyloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-
-yloxy)chinazolin,
7- (3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-
-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)- chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-
-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-yl- propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethyl- indol-5-yloxy)chinazolin, (R,S) -4- (3-fluorchinolin-7-yloxy) -6-methoxy-7- ( (1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)- chinazolin,
7- (3-N,N-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-
112 φ · · ·· φφ φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφ φ · φ φ φφ φφ φφφ φ φ φ · · · · φφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φ
-yloxyjchinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolinoethoxy)- ethoxy)chinazolin,
7- (2-(Ν,Ν-diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-
-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)- chinazolin,
4- (2-methylindol-5-yloxy) -7- (2- (1Ή-1,2,4-triazol-l-yl) ethoxy) - chinazolin,
6- methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluormethylindol-5-
-yloxy)chinazolin,
7- (3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)- chinazolin,
7-(3-N,N-dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-
-3-ylmethoxy)chinazolin,
7-(2-(Ν,Ν-diethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
4- (indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- (2- (piperidin-2-yl) ethoxy) - chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)- chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
7- (3- (ethylsulfonyl) propoxy) -6-methoxy-4- (2-meth.ylindol-5-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidino- propoxy) chinazolin,
7- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-
-5-yloxy)chinazolin,
7- (2-hydroxy-3- (4-inethylpiperazin-l-yl)propoxy) -6-methoxy-4113
-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methylamino)ethoxy)chinazolin, a
7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, a jejich soli, zvláště jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva například estery a amidy.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
7- ((1-kyanmethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2~methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5114
·· • 9 9 9 « ΦΦ
-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoyl)vinyl)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy)chinazolin,
7- (2-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
7-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7-(3-(Ν,Ν-diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy) -6-methoxychinazolin,
7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6115
·· · ·* ·· 99 »
9 · ·· • • • 4 • 9 9 ·
• • • • ·· • 9
•
• ·«·· • • »· • • 9 9 99 9 99 9
-methoxychinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(2-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin, (2R)-6-methoxy-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3piperidinopropoxy)chinazolin, (5R)-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yi)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-Ί-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
116
(2S)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy) -6-methoxychinazolin, (2Sj-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2jR) -7- (2-hydroxy-3- (pyrrolidin-l-yl) propoxy) -6-methoxy-4- (2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(ΙΗ-pyrrol[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin, (2S)-6-methoxy-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin, a
4-(6-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, a jejich soli zejména jejich hydrochloridové soli soli a jejich proléčiva například estery a amidy.
Ještě výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuj í
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-
117 ···· ·«·· · · · • · · · ·· · · • · · · ·· ··· · ···· ··· ·· ·· ·· ·
-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy) -6-methoxy-7- (3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-Ί-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva například estery a amidy.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují ty, jejichž příprava je popsána v příkladech 23, 10, 5, 176, 7,
22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159,
87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 a 166, a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva, například estery a amidy.
Zejména výhodné sloučeniny současného vynálezu zahrnují ty, jejichž příprava je popsána v příkladech 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, ··
118
123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292,
293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182,
321 a 250, a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva, například estery a amidy.
Ještě výhodnější sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují ty, jejichž příprava je popsána v příkladech 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 a 322, a jejich soli, zejména jejich chlorovodíkové soli a jejich proléčiva, například estery a amidy.
V dalším provedení zahrnuji výhodné sloučeniny současného vynálezu
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin, (S)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin.
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(1-naftyloxy)chinazolin,
4-(lH-indazol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6,7-dimethoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((2-piperidin-l-yl)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(2-chlor-ljff-benzimidazol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(2,4-dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
119
4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
4-(1,3-benzothiazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6- methoxy-7- ( (l-methylpiperidin-4-yl)methoxy) -4- (3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin,
7- hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yloxy) -7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(tetrahydropyran-4-yloxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(1,2-cykloheptanbenzimidazol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-2-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7- (3-morfolinopropoxy) -4- (3-oxo-l, 2-dihydro-3JT-indazol-l-yl)chinazolin,
4-(2,3-dihydro-lB-indan-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(4-methyl-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-((3-pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
7- benzyloxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(2,4-dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy) chinazolin,
120 ···· · ·· · · · • · » · · · · ♦ ,* · ···»·· • ·· · · · «· ·· ··
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-l,4-
-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin,
7- hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6,7-dimethoxy-4-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yloxy)chinazolin, a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva, například estery, amidy a sulfidy, nejlépe estery a amidy.
V dalším provedení zahrnuji výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu
6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin, (R)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-morfolinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
4-(7-hydroxy-2-naftyloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
121
6- methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin, (S)-6-methoxy-7-((2-oxo-tetrahydro-2H-pyrrolidin-5-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva například estery, amidy a sulfidy, nejlépe estery a amidy.
V dalším provedení vynález zahrnuje výhodně sloučeniny
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
122 • · · · · • · · · · ·
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naftyloxy)- chinazolin,
7- (3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-
-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-(l-methylpiperazin-4-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy~7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)- methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)-chinazolin,
7- ((l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methoxy)-6-methoxy-4-(2-methyl- indol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
4-(3—flurochinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin,
123
6- methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (3-(N,N-dimethylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(1-methylpiperazin-4-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin, a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva, například estery, amidy a sulfidy, nejlépe estery a amidy.
V jiném aspektu předkládaný vynález zahrnuje výhodné sloučeniny
6-methoxy-7-((1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethylkarbamoyl)vinyl)chinazolin,
4-(3-kyanchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(4-trifluormethylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methyl-lK-benzimidazol-5-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin, • ·
124
4-(3-karbamoylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(l-methylpiperazin-4-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-4- (2-methylindol-5-yloxy) -7- (piperidin-4-ylmethoxy) chinazolin a jejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli a jejich proléčiva, například estery, amidy a sulfidy, zejména estery a amidy.
Zvlášť výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-yl)propoxychinazolin a její soli, zejména její hydrochloridové soli a její proléčiva, například estery, amidy a sulfidy, zejména estery a amidy.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je zde uvedena formulace „jak je zde definováno nebo definováno shora, takto označená skupina zahrnuje první a nej širší definici i všechny výhodné definice této skupiny.
V tomto popisu termín „alkylová skupina zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny jako je „propylová skupina jsou specifické pouze pro verze s přímým řetězcem. Podobné pravidlo platí pro ostatní všeobecné termíny. Jestliže není uvedeno jinak, termín „alkylová skupina s výhodou znamená řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Termín „alkoxylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „alkyl-O-, kde „alkylová skupina je definována shora. Termín „arylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která může, pokud je to nutné, obsahovat jeden nebo více substituentů, mezi které patří atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina a kyanoskupina, (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina jsou definovány shora). Termín „aryloxyskupina
125
znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „aryl-O-, kde „aryl je definován shora. Termín „sulfonyloxyskupina zahrnuje alkylsulfonyloxyskupinu a arylsulfonyloxyskupinu, kde „alkyl a „aryl jsou definovány shora. Termín „alkanoylová skupina, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje skupiny alkylC=O, kde „alkyl je definován shora, například ethanoylová skupina znamená skupinu CH3C=O. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butenyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 4 atomy uhlíku. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkinylová skupina zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butinyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkinylová skupina s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 4 atomy uhlíku. Pokud není uvedeno jinak, termín „halogenalkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu jak jsou uvedeny shora, která nese jeden nebo více atomů halogenu, jako je například trifluormethylová skupina.
Aby nedošlo k pochybnostem, kde R2 má hodnotu substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R2 se zvolí z alkylové obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo ze skupiny R^1, kde X1 je přímá vazba nebo skupina -CH2- a R5 je alkylová vazba obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo více skupinami, vybranými z hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a aminoskupiny.
Je třeba poznamenat, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo její sůl mohou vykazovat jev tautomerie, a proto vzorce uvedené v této specifikaci mohou ·
• 9
126 představovat pouze jednu z možných tautomernich forem. Předkládaný vynález zahrnuje jakékoli tautomerni formy, které vykazují inhibični aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy a neomezuje se pouze na jednu tautomerni formu, která je uvedena na obrázcích vzorců. Obrázky vzorců uvedené v této specifikaci mohou představovat pouze jednu z možných tautomernich forem a je třeba vzít v úvahu, že specifikace zahrnuje všechny možné tautomerni formy sloučenin a nikoliv pouze ty formy, které jsou zobrazeny.
Je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich sůl mohou mít asymetrický atom uhlíku. Takový asymetrický atom uhlíku je také zahrnut v tautomerii popsané shora a je třeba uvést, že předkládaný vynález zahrnuje jakoukoliv chirální formu (včetně jak čistých enantiomerů, tak skalemických tak racemických směsí) a rovněž jakoukoliv tautomerni formu, která vykazuje inhibični aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy a není omezen pouze na tautomerni nebo chirální formu uváděnou na obrázcích vzorců. Je třeba uvést, že vynález zahrnuje všechny optické diastereomery, které vykazují inhibični aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy. Dále je třeba uvést, že názvy chirálních sloučenin (R,S) označují jakoukoliv racemickou nebo skalenickou směs, zatímco (R) a (S) označuje enantiomery. Pokud není (R,S), (R) nebo (S) v názvu uvedeno, je třeba vzít v úvahu, že název se týká jakékoliv skalemické nebo racemické směsi, kde skalemická směs obsahuje enantiomery R a S v jakémkoliv vzájemném poměru a racemická směs obsahuje enantiomery R a S v poměru 50:50.
Dále je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, jako je například hydratovaná forma. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují inhibični aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je X1 například skupina obecného vzorce -NR6CO-, je atom dusíku
127 nesoucí skupinu R6 připojen k chinazollnovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R5. Pokud X1 je například skupina obecného vzorce -CONR7-, karbonylová skupina je připojena k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R7 je připojen k R5. Podobná pravidla se vztahují na jiné dva atomy X1 připojující skupiny, jako například -NR9SO2a -SO2NR8-. Pokud X1 je -NR10-, atom dusíku nesoucí skupinu R10 je připojen k chinazolinovému kruhu a k R5. Analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny. Dále je třeba poznamenat, že pokud X1 je skupina -NR10- a R10 je alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku připojená k atomu dusíku X1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R5 je například alkylX9alkylR29 skupina, obsahující v obou alkylových částech 1 až 3 atomy uhlíku, je koncová alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku připojena ke skupině X1, podobně, pokud R5 je například skupina vzorce alkenylR28 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, je alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku vázaná ke skupině X1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny. Pokud R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, je k prvnímu atomu uhlíku připojena skupina R29 a ke třetímu atomu uhlíku je připojena skupina X1 a podobné pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R5 je například R28 a R28 je pyrrolidinylový kruh, který nese skupinu -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D, je skupina -O- nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je připojena k pyrrolidinylovému kruhu, pokud f a g nejsou v obou případech 0, kdy je v takovém případě kruh D vázán
128
4 ·
4· • · k pyrrolidinylovému kruhu a podobné pravidlo se uplatňuje pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že když R29 nese aminoalkylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je alkylová část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku připojena k R29, zatímco když R29 nese alkylaminový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku, je aminová část, která je připojena k R29 a podobné pravidlo se uplatňuje pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že když R28 nese alkoxyalkylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je alkylová část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je připojena k R28 a podobné pravidlo se uplatňuje pro ostatní skupiny.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích budou farmaceuticky přijatelné soli, ale při přípravě sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity také ostatní soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle předkládaného vynálezu jsou soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou definovány výše, a které jsou dostatečně bazické pro tvorbu solí, s kyselinami. Mezi takové soli kyselin patří například soli anorganických nebo organických kyselin, které tvoří farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou soli s halogenovodíky (zejména kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, ze kterých jsou výhodnější soli s kyselinou chlorovodíkovou) nebo soli s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo soli s kyselinou trifluoroctovou, kyselina citrónovou nebo kyselina maleinovou. Dále, pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými látkami nebo organickými bázemi za vzniku farmaceuticky přijatelného kationtu. Mezi takové soli patří například soli alkalických ♦ *
129 kovů, jako je sodná nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá nebo horečnatá sůl, amoniové soli nebo například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl a další sloučeniny podle předkládaného vynálezu (které budou definovány dále) se mohou připravit podle jakéhokoli postupu, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Mezi takové postupy patří například ty, které jsou popsány v Evropské patentové přihlášce číslo 0520722, 0566226, 0602851 a 0635498. Takové postupy zahrnují například syntézu v pevné fázi. Tyto postupy poskytují další charakteristiky podle předkládaného vynálezu a jsou popsány dále. Potřebné výchozí látky je možno získat pomocí postupů běžných v organické chemii. Příprava těchto výchozích látek je popsána ve spojení s příklady, které nejsou pro předkládaný vynález omezující. Alternativně je možné získat výchozí látky pomocí postupů, které jsou analogické popsaným postupům, a které jšou v organické chemii známé. Následující postupy (a) až (f) a (i) až (ví) jsou tedy další charakteristikou podle předkládaného vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce I (a) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
H (III)
9 9
9 ·
(kde R2 a m jsou definovány shora a L1 je odstupující skupina), se sloučenou obecného vzorce IV:
130
9··9 • · 9·
9·· ·
··*9
ZH (IV) (kde kruh C, R1 Z a n jsou definovány shora), za získání sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Běžnou odstupující skupinou L1 je například atom halogenu, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), aryloxyskupina, alkylsulfanylová skupina, arylsulfanylová skupina, alkoxyalkylsulfanylová skupina nebo sulfonyloxyskupina, například atom chloru, atom bromu, methoxyskupina, fenoxyskupina, methylsulfanylová skupina, 2-methoxyethylsulfanylová skupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.
Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti báze. Bází je například organický amin jako je pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N- methylmorfolin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, tetramethylguanidin nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativně je takovou bází například hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný, amid draselný nebo bis(trimethylsilyl)amid draselný. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například etheru jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla jako je toluen nebo dipolárního aprotického rozpouštědla jako je * 9
131
9999
• f ·· 99 ·
« 9 • ♦ 9 9 9 3 9 9
9 • • 9· 9 •
9 • • • 9 9 9
• 99 99 99 • 9 9 ·
N, N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se většinou provádí při teplotě například 10 až 150 °C, s výhodou 20 až 90 °C.
Kde je žádoucí získat sůl kyseliny, potom se působí na volnou bázi kyselinou, jako je halogenovodík, například chlorovodík, kyselina sírová, kyselina sulfonová, například kyselina methansulfonová nebo karboxylová kyselina, například kyselina octová nebo kyselina citrónová, za použití konvenčního postupu.
b) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde alespoň jeden R2 je R5X1, kde R5 má význam definovaný shora a X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -OC(O)- nebo skupina -NR10- (kde R10 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) se může provést reakcí, konvenčně v přítomnosti báze (jak je definováno shora v postupu a)), sloučeniny obecného vzorce V: i
(V) (kde kruh C, Z, R1, R2 a n mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v této části as je celé číslo od 0 do 2) se sloučeninou obecného vzorce VI:
R5-!?
(VI)
132
9 9 a ·· ··
« · *· • · • • • • ·
• * · • 4 • •
• • • · · • % • * 9
• • • · > 9 • 9
···· ·· 9« ·· 4
(kde R5 a L1 jsou definovány shora); L1 je odstupující skupina například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je atom bromu nebo methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina nebo L1 se může generovat in šitu z alkoholu při standardních Mitsunobuových podmínkách („Organic Reactions, John Wiley & Sons lne, 1992, vol. 42, kapitola 2,
David L Hughes). Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti báze (jak je definováno shora pro postup (a)) a s výhodou inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno shora pro postup (a)), s výhodou při teplotě 10 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 50 °C.
c) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je RsXx kde R5 má význam definovaný shora a X1 j e skupina -0-, skupina -S-, skupina -0C(0)- nebo skupina -NR10(kde R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII:
se sloučeninou obecného vzorce VIII:
r4-yx-h (VIII) (kde L1, R1, R2, R5, kruh C, Z, n a s mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný shora v této sekci). Reakce se běžně provádí za přítomnosti báze (stejně jako je definováno v postupu (a) shora) a s výhodou za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (stejně jako je definováno v postupu (a) shora), s výhodou při teplotě 10 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo 100 °C.
d) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde alespoň jeden z R2 je rK1 kde X1 má význam definovaný shora a R5 je alkylR113 skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části, kde R113 se zvolí z jedné z následujících skupin:
1) skupina X19alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X19 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO2-, skupina -NR114C(O)~ nebo skupina -NR115SO2- (kde R114 a R115 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části);
2) skupina NR116R117 (kde R116 a R117 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku.
v alkylové části) ;
3) skupina X20alkylX5R22 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X20 znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu —SO2—, skupinu -NR118C(O)~, skupinu -NR119SO2- nebo skupinu -NR120- (kde R118 , R119 a R120 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a X5 a R22 mají význam definovaný shora);
4) R28 (kde R28 má význam definovaný shora) ;
5) skupina X21R29 (kde X21 znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S02-, skupinu -NR121C(0)-, skupinu -NR122SO2~ nebo
134 skupinu -NR123- (kde R121 , R122 a R123 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R29 m význam definovaný shora);
6) skupina X22alkylR29 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X22 znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S02-, skupinu -NR124C(O)~, skupinu -NR125SO2- nebo skupinu -NR126- (kde každý R124 , R125 a R125 nezávisle je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R29 m význam definovaný shora);
a dále R113 může být vybrán z následujících tří skupin:
7) R29 (kde R29 má význam definovaný shora);
8) skupina X22alkylR28 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X22 a R28 mají význam definovaný shora); a
9) skupina R54 (alkyl) q (X9) rR55 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde q, r, X9, R54 a R55 mají význam definovaný shora);
se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX:
H
(IX) shora) se sloučeninou obecného vzorce X:
(kde L1, X1, R1, R2, kruh C, Z, n a s mají význam definovaný • ·
135
R113-H (X) (kde R113 má význam definovaný shora) a získá se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze (jak je definováno shora v postupu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno shora v postupu (a)) a při teplotě v rozsahu například 0 až 150 °C, obvykle 50 °C.
Postupy (a) a (b) jsou výhodnější než postupy (c) a (d). Postup (a) je výhodnější než postupy (b), (c) a (d).
(e) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů (R2)m je skupina NR127R128, kde jedna (a zbývající je vodík) nebo obě skupiny R127 a R128 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, se provádí pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent (R2)m je aminoskupina a alkylačniho činidla, s výhodou za přítomnosti báze, která je definovaná shora. Alkylačními činidly jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, které nesou odstupující skupinu, která je definovaná shora, jako jsou alkylhalogenidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku například alkylchloridy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylbromidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkyljodidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno výše pro postup (a)) a při teplotě 10 až 100 °C, většinou při teplotě místnosti. Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R2 je aminoskupina, může být provedena pomocí redukce odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového kruhu jsou nitroskupiny. Redukce se obvykle provádí pomocí postupu, který je popsaný v postupu (i) dále. Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí kde substituenty v odpovídajících « e • ·
136 • 9 9 9 9·9
9 9 9 9 9 9 99
9 9 99 ·* • · · 9 · 9 99
999 99 99 99999 polohách chinazolinového kruhu jsou nitroskupiny, může být uskutečněna pomoci postupu popsaného shora a dále v postupech (a-d) a (i-v) ze použití sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecných vzorců (I-XXII), ve kterých substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového kruhu jsou nitroskupiny.
(f) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde X1 je skupina -SO- nebo skupina -SO2- se mohou připravit oxidací z odpovídající sloučeniny, kde X1 je skupina -S- nebo skupina -SO- (když X1 je skupina -S02~, která je požadována ve finálním produktu). Obvyklé oxidační podmínky a činidla pro takové reakce jsou odborníkům známé.
Příprava meziproduktů (i) Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, ve kterých L1 je atom halogenu mohou být například připraveny pomocí halogenace sloučeniny obecného vzorce XI:
(XI) (kde R2 a m jsou definovány shora).
Mezi obvyklá halogenační činidla patří halogenidy anorganických kyselin, například thionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenační reakce se provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla jako jsou například halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo aromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen. Reakce se provádí při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě 40 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI a jejich soli, se mohou připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce XII:
137
(ΧΠ) (kde R2, s a L1 jsou definovány shora) se sloučeninou obecného vzorce VIII, která je definována shora. Reakce se provádí za přítomnosti báze (jak je uvedeno výše v popisu (a)) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je uvedeno výše v popisu (a)), s výhodou při teplotě například 10 až 150 °C, většinou při teplotě okolo;100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI a jejich soli, kde alespoň jeden z R2 je RSX1 a kde X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -C(O)-, skupina -C(0)NR7-, skupina -SO2NR8- nebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) je možné také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII:
138
(kde R2 a s mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v této sekci) se sloučeninou obecného vzorce VI definovanou shora. Reakce se může například provést jak je popsáno pro postup (b) shora. Pivaloyloxymethylová skupina se může potom rozštěpit reakcí produktu s bází, jako je například vodný amoniak, triethylamin ve vodě, hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodně vodný amoniak, vodný hydroxid sodný nebo vodný hydroxid draselný v polárním protickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu 20 až 100 °C, výhodně v rozsahu 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI a jejich soli se také mohou připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV:
(kde 'R2 a m mají význam definovaný shora a A1 je hydroxylová skupina, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo aminoskupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli. Cyklizace se může provést
139 • ·
pomoci reakce sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, s formamidem nebo jeho ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli, jako je [3-(dimethylamino)-2azaprop-2-ényliden)dimethylamoniumchloridu. Cyklizace se většinou provádí za přítomnosti formamidu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla jako je 1,4-dioxan. Cyklizace se většinou provádí za zvýšené teploty, s výhodou při 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce XI je také možno připravit pomocí cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravenčí' nebo jejím ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli. Ekvivalenty kyseliny mravenčí, které jsou účinné pro cyklizaci jsou trialkoxymethan obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizace se většinou provádí v přítomnosti katalytického množství bezvodé kyseliny, jako je kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová, a inertního rozpouštědla nebo ředidla jako jsou například halogenovaná rozpouštědla například methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, ethery jako je diethylether a tetrahydrofuran, nebo aromatické uhlovodíky jako je toluen. Cyklizace se provádí při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIV a jejich soli je možno připravit například redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XV:
(XV)
140 (kde R2, m a A1 jsou definovány shora) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, který je uveden shora. Redukce nitroskupiny se provádí pomocí postupů, které jsou pro tuto transformaci známé. Redukce se může provést například mícháním roztoku nitrosloučeniny pod tlakem vodíku 0,101 až 0,404 MPa v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, která jsou definována shora, v přítomnosti kovového katalyzátoru, který účinně katalyzuje hydrogenaci, jako je palladium nebo platina. Dalšími redukčními činidly jsou například aktivované kovy jako je aktivované železo (připravené například promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny jako je kyselina chlorovodíková). Redukce může být tedy například provedena pomocí zahřívání nitrosloučeniny pod atmosférou vodíku 0,202 MPa, v přítomnosti aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu 50 až 150 °C, většinou na teplotu okolo 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XVI:
(kde R2, s, L1 a A1 jsou definovány shora) se sloučeninou obecného vzorce VIII, která je definována shora za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce sloučeniny obecného
141 vzorce XVI a VIII se většinou provádí za podmínek, které jsou popsané v postupu (c) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli, kde alespoň jeden z R2 je R5Xx a kde X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -C(0)-, skupina -C(0)NR7-, skupina -SO2NR8- nebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) je možné také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII:
(kde R2, s a A1 mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v této sekci) se sloučeninou obecného vzorce VI definovanou shora za získání sloučeniny obecného vzorce XV definované shora. Reakce sloučenin obecného vzorce XVII a VI se obvykle provádí za podmínek popsaných v postupu (b) shora.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R^1 a X1 je skupina -CH2- se mohou připravit například jak je popsáno shora ze sloučeniny obecného vzorce XV (kde R2 j e skupina -CH3) nebo XIII (kde skupina HX1- je skupina -CH3) radikálovou bromací nebo chlorací za získání sloučeniny -CH2Br nebo -CH2C1, která může reagovat se sloučeninou obecného vzorce R5-H za standardních podmínek pro substituční reakce.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R5X1 a kde X1 je přímá vazba se mohou připravit například jak je popsáno shora ze sloučeniny
142 obecného vzorce XI, kde skupina R5 je již přítomná v meziproduktových sloučeninách (například ve sloučenině obecného vzorce XV) použité k přípravě sloučeniny obecného vzorce XI.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R^1 a kde X1 je skupina -NR6C(O)- nebo NR9SO2- se mohou připravit například ze sloučeniny obecného vzorce XIII, kde skupina HX1- je skupina -NHR6- nebo skupina NHR9- (připravena například z aminoskupiny (později funkcionalizované, pokud je to nezbytné) redukcí nitroskupiny), která reaguje s chloridem kyseliny nebo sulfonylchloridovou sloučeninou obecného vzorce R5COC1 nebo RSO2C1.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden z R2 je skupina R^1 a kde X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)NR7-, skupina -SO2NR8- nebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) je možné také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII:
(kde R2 a s mají význam definovaný shora, X1 má význam definovaný v této sekci a L2 znamená odštěpitelnou chránící ··
143
část) se sloučeninou obecného vzorce VI jak je popsána shora, přičemž se získá sloučenina obecného III, kde L1 znamená L2.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se většinou použije, pokud L2 je fenoxyskupina, která může nést až 5 substituentů, s výhodou až 2 substituenty, kterými je atom halogenu, nitroskupina a kyanoskupina. Reakce se provádí za podmínek, které jsou popsány pro postup (b) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a jejich soli, které jsou definovány výše, je možné připravit pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIX:
(kde R2, s a L2 .jsou definovány shora, P1 je chránící skupina a X1 je definována shora v sekci popisující sloučeniny obecného vzorce XVIII). Výběr chránící skupiny P1 patří k běžným znalostem odborníka, například jsou osaženy v „Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene a R.G.M. Wuts,
2.vyd., Wiley 1991, zahrnující N-sulfonylové deriváty (například p-toluensulfonyl), karbamáty (například terc.butylkarbonyl), N-alkylderiváty (například 2-chlorethyl, benzyl) a aminoacetalové deriváty (například benzyloxymethyl). Odstranění chránící skupiny je možno provést pomocí postupů, které jsou popsány v literatuře, která je uvedena shora nebo příbuzným postupem. Například, pokud P1 je benzylová skupina, odstranění této skupiny se'provede pomocí hydrogenolýzy nebo reakcí s kyselinou trifluoroctovou.
Jedna sloučenina obecného vzorce III může být, pokud je to nutné, převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce III,
144 která obsahuje jinou skupinu L1. Například sloučenina obecného vzorce III, ve které je L1 jiné než atom halogenu, například popřípadě substituovaná fenoxylová skupina, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu pomocí hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce III (kde L1 je jiné než atom halogenu) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, která je definována výše, a následně zavedením atomu halogenu do sloučeniny obecného vzorce XI, jak je definováno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu.
(ii) Sloučeniny obecného vzorce IV a jejich soli, kde kruh C je indolylová skupina se mohou připravit jakýmkoliv způsobem známým ve stavu techniky, například jak je popsáno v „Indoles Part I, „Indoles Part II, 1972 John Wiley & Sons Ltd a „Indoles Part III 1979, John Wiley & Sons Ltd, vyd. W.J. Houlihan.
Příklady přípravy indolů jsou uvedené v následujících příkladech, jako jsou příklady 48, 237, 242, 250 a 291.
Sloučeniny obecného vzorce IV a jejich soli, kde kruh C je chinolinyl se mohou připravit podle kteréhokoliv způsobu známém ve stavu techniky, například podle způsobu popsaném v „The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinoles Parts I, II a III, 1982 (Interscience Publications) John Wiley & Sons
Ltd, ed. G.J. Jones a v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol II, A.R. Katritzski, 1984 Pergamon Press, ed. A.J. Boulton a A McKillop.
(iii) Sloučeniny obecného vzorce V jak jsou definovány shora a jejich soli mohou být připraveny pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XX:
145
(XX) (kde kruh C, Z, R1, R2, P1, n a s mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v sekci popisující sloučeniny obecného vzorce V) podle postupu popsaném v (i) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XX a jejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučenin obecných vzorců XIX a IV, které jsou definovány výše, za podmínek popsaných pro (a) shora, za získání sloučeniny obecného vzorce XX nebo její soli.
(iv) Sloučeniny obecného vzorce VII a jejich soli Se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI:
(kde R2, s a každé L1 má význam.definovaný shora a L1 ve 4poloze a další L1 v jiné poloze chinazolinového kruhu může být stejné nebo různé) se sloučeninou obecného vzorce IV jak je definováno shora, přičemž reakce se provede postupem popsaným v (a) shora.
146
ΦΦ · φφ φφ φφ * > φ · φ φ φφ -» · φφφ φφ φφφφ φφφ « φ ·· φφ φφφ φ · • · φφφφ Φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ (v) Sloučeniny obecného vzorce IX jak jsou popsány shora a jejich soli se mohou například připravit reakcí sloučenin obecného vzorce V jak jsou definovány shora se sloučeninou obecného vzorce XXII:
L1-Ci-5alkyl-L1 (kde L1 má význam definovaný shora) za získání sloučenin obecného vzorce IX nebo jejích solí. Reakce se může provést například postupem popsaným v (b) shora.
(vi) Meziproduktové sloučeniny, kde X1 je skupina -S0- nebo skupina -SO2- se mohou připravit oxidací z odpovídající sloučeniny ve které X1 je skupina -S- nebo -S0- (když X1 je skupina -SO2- požadovaná ve finálním produktu). Obvyklé oxidační podmínky a činidla pro takové reakce jsou odborníkovi dobře známé.
Jestliže se požadují farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, mohou se získat například reakcí jmenované sloučeniny například s kyselinou pomocí obvyklého postupu, přičemž kyselina obsahuje farmaceuticky přijatelný anion.
Mnoho meziproduktů definovaných v souladu s předkládaným vynálezem je nových, například sloučeniny obecného vzorce V, VII, IX a XX a tyto sloučeniny jsou proto další součásti předkládaného vynálezu. Příprava těchto sloučenin je zde popsána a/nebo se provede způsoby, které jsou odborníkům dobře známé.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují aktivitu tyrosinkinázy spojenou s VEGF receptory jako je Fit a/nebo KDR a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou propustnost cév je žádoucí a je předmětem předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být testovány například za použití postupů popsaných níže.
(a) In vitro test inhibice receptoru tyrosinkinázy
9« Φ 99 ·· ·9 • 999 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 99 9 9
147 φ φ φφφφ 9 · 9 φφφφ 999 99 *· 99 999
Tato zkouška stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu tyrosinkinázy. DNA kódující VEGF, FGF nebo receptor epidermálního růstového faktoru (EGF) cytoplasmatických domén mohou být získány totální syntézou genu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25,1987) nebo klonováním. Poté mohou být kultivovány ve vhodném kultivačním prostředí za získání polypeptidu s aktivitou tyrosinkinázy. Například VEGF, FGF a EGF receptor cytoplasmických domén, které byly získány pomocí exprese rekombinantního proteinu v buňkách hmyzu, vykázaly skutečnou aktivitu tyrosinkinázy. V případě VEGF receptoru Fit (číslo v genové bance X51602),
1,7 kb fragment DNA kódující většinu cytoplasmatických domén, začínajících methioninem 783 a obsahujících koncový kód popsaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se izoluje z cDNA a klonuje se na bacilovirový přenosový vektor (například pAcYMl (viz The Baculovirus Epression Systém: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman a Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Takto vybudovaný rekombinant se převede na buňky jedince (například Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold) a připraví se rekombinant baciloviru. (Podrobnosti metod pro přípravu rekombinantu molekul DNA a příprava a použití rekombinantu baciloviru je uvedeno například v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press a 0'Reilly a kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors- A Laboratory Manual, W. H. Freeman a kol., New York). Pro další tyrosinkinázy pro použití při testech mohou být cytoplasmatické fragmenty pocházející od methioninu
806 (KDR, číslo v genové bance L04947) a methioninu 668 (EGF
receptor, číslo v genové bance X00588) a methionin 399 (FGFR1
receptor, číslo v genové bance X51803) klonovány a kultivovány
podobným způsobem.
148 «· « ·· ·· · • ♦ · · 9 · · 9 ♦ · · · • · ···♦ · * · • »········ · • 9 ·♦·· · * · ···· ··· ·· ·* ·· ···
Pro určeni aktivity cFlt tyrosinkinázy se buňky Sf21 infikují cFtl rekombinantním virem při multiplicitě infikace 3 a sklidí se po 48 hodinách. Sklizené buňky se promyjí ledově studeným roztokem fosfátového pufrového fyziologického roztoku, (PBS) (lOmM fosforečnanu sodného pF7,4, 138mM NaCl,
2,7 mM KC1), resuspendují se v ledově studeném HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% obj./obj. glycerol, 1% obj./obj. Triton X100, 1,5 mM MgCl2, 1 mM ethylenglykol-bis(Paminoethylether)-N,N,Nř,Nř-tetraoctová kyselina (EGTA), lmM PMSF (fenylmethylsulfonylfluoridh; PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného 100 mM roztoku v methanolu) za použití 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspenze se odstřeďuje 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při 4 °C, supernatant (zásoba enzymů) se vyjme a skladuje v alikvotních dílech při -70 °C. Každá nová dávka zásobního enzymu se titruje při zkoušce zředěním ředidlem enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM Na3VC>4, 0,1% obj./obj. Triton X100, 0,2 mM dithiothreitol). Pro typickou dávku se zásobní enzym zředí 1 ku 2 000 a pro každou zkušební jamku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátového roztoku se připraví z náhodného kopolymeru obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml roztoku v PBS při -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro pokrytí desky.
Jeden den před testem se do všech jamek testovací desky nanese 100 μΐ zředěného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamek), tato deska se utěsní a přes noc se skladuje při 4 °C.
V den testu se substrátový roztok vylije a testovací deska se jednou promyje PBST (PBS obsahující 0,05 % objemového Tween 20) a jednou 50mM roztokem Hepes s pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10% dimethylsulfoxidem (DMSO) a 25 μΐ zředěné sloučeniny se převede do jamek promytých testovacích desek. Kontrolní jamky obsahují místo
149 sloučeniny 10% dimethylsulfoxid. Do všech jamek kromě kontrolní, která obsahuje MnCl2 bez ATP, se přidá 25 μΐ 40mM roztoku MnCl2 obsahujícího 8 pmol adenosin-5'-trifosfátu (ATP). Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu do každé jamky a desky se inkubuji při teplotě místnosti 20 minut. Tekutina se pak vylije a jamky se dvakrát promyji PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321) zředěné 1 ku 6000 pomocí PBST obsahující 0,5 % hmotnost/objem hovězího albuminového séra (BSA) a desky se 1 hodinu inkubuji při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyji dvakrát PBST. Pak se přidá 100 μΐ křenovou peroxidasou (HRP)spojené ovčí anti-myší Ig protilátky (Amersham produkt NXA 931) zředěné 1 ku 500 pomocí PBST obsahující 0,5 % w/v hmotnost/objem BSA a desky se 1 hodinu inkubuj! při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyji dvakrát PBST. Pak se do každé jamky přidá 100 μΐ 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonové) kyseliny (ABTS) čerstvě připravené z jedné 50mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50mM fosfát-citrát pufru pH 5,0 + 0,03% perborátu sodného (připraveného z 1 fosfát-citrátového pufru a kapsle perborátu sodného (PCSB - Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Desky se pak inkubují 20-60 minut při teplotě místnosti dokud optická hustota kontrolní jamky měřená při 405 nm nedosáhne přibližně hodnoty 1,0. Hodnoty vzorků blank (bez ATP) a total (bez sloučeniny) se použijí ke stanovení zřeďovacího poměru, při kterém testovaná sloučenina indukuje 50% inhibici aktivity enzymu.
(b) In vitro HUVEC proliferační test
Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat růstovým faktorem stimulovanou proliferaci lidských endothelových žilních buněk pupeční šňůry (HUVEC).
HUVEC buňky se izolují v MCDB 131 (Gibco BRIL) + 7,5% objemově plodového telecího séra (FCS) a nanesou se (v řadě 2 • 9 • · • « ««····
150 ..........* “ až 8) v MCDB 131 + 2% objemově FCS + 3 pg/ml heparin + 1 pg/ml hydrokortisonu při koncentraci 1000 buněk/jamku na 96 jamkovou desku. Po minimálně 4 hodinách se přidá vhodný růstový faktor (t.j. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná sloučenina. Kultury se pak inkubuji 4 dny při 37 °C a 7,5% CO2. Čtvrtý den se kultury očkuji 1 μθί/jamku tritiovaným thymidinem (Amersham produkt TRA 61) a inkubuji se 4 hodiny. Buňky se zpracují pomocí aparátu Tomtek a pak testují na inkorporaci tritia pomocí Beta-counteru.
Inkorporace radioaktivity do buněk vyjádřená jako cpm se použije pro hodnocení inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace vyvolané sloučeninou.
(c) Model in vivo pevného nádorového onemocněni
Tento test stanoví kapacitu sloučenin inhibovat růst pevného nádoru.
Xenoimolantáty nádoru CaLu-6 se zavedou do boku samic athymických švýcarských nu/nu myší subkutánní injekcí lxlO6 CaLu-6 buněk/myš ve 100 μΐ 50% (ojem/objem) roztoku Martigel v séru prostém kulturního média. Deset dnů po buněčném implantátu se myši rozdělí do skupin po 8 až 10, aby se dosáhlo srovnatelných hodnot průměrných objemů. Nádory se měří za použití vernier kaliperu a objemy se vypočtou jako: (lxw)xV(lxw)x(π/6), kde 1 je nej delší průměr a w je průměr, který je kolmý k nejdelšímu. Sloučeniny se podávaly denně, minimálně 21 dnů a kontrolní skupina obdržela ředidlo pro sloučeninu. Nádory se měřily dvakrát týdně. Úroveň inhibice růstu se počítala porovnáním objemu středního nádoru kontrolní skupiny vůči léčené skupině, za použití testu Student T a/nebo Mann-Whitney Rank Sum Test. Inhibiční účinek sloučeniny použité k léčbě se pokládá za podstatný, když p<0,05.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je
151 *··· · · · · · ♦ · • · · · ·· · · « · ·· · · ··» · • » »··»·» •••a ·♦· a· ·· aa a definovaná dřivé, ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet nebo tobolek, pro parenterální podávání (včetně nitrožilního, podkožního, mezisvalového, cévního nebo infuzního) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro místní podávání ve fromě masti nebo krému nebo pro rektální podáváni ve formě čípků. Výše uvedené prostředky se připraví běžným způsobem za použití obvyklých excipientů.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny do jednotlivých dávkových forem. Sloučenina se bude podávat teplokrevným živočichům v dávkách 5 až 5 000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, t.j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a toto množství normálně představuje terapeuticky účinné množství. Jednotlivá dávková forma jako je tableta nebo tobolka, bude obvykle obsahovat 1 až 250 mg aktivní složky.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definována výše pro použití při léčbě lidí a zvířat.
Nyní jsme zjistili, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu VEGF receptoru tyrosinkinázy a proto jsou zajímavé jejich antiangiogenické účinky a/nebo jejich schopnost způsobit snížení propustnosti cév.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léků s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje způsob léčby s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na
152 ·· · «« ·· · ···· ···· · ··· • · ··«· · ·· • « * · · · · 3·
9··· ··· ·· ·· ·· »·· snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud tuto léčbu potřebují. Způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definována výše, jmenovaným živočichům.
Jak je uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro léčbu nebo profylaxi případných onemocnění bude nutně záviset na pacientovi, způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Denní dávka se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se bude měnit v závislosti na pacientovi, konkrétním způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Optimální dávku proto určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Antiangiogenická a/nebo propustnost cév snižující léčba definovaná výše, se může použít jako samostatná terapie nebo může zahrnovat jednu nebo více dalších látek a/nebo způsobů léčby kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Této současné léčby může být dosaženo pomocí souběžného, sousledného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. V oblasti léčebné onkologie je běžné používat kombinaci různých forem léčby pro léčbu každého pacienta s nádorem.
V onkologii mohou být jinými složkami takové souběžné léčby kromě antiangiogenické léčby a/nebo léčby pro snížení propustnosti cév použity následující terapie: chirurgický zásah, radioterapie nebo chemoterapie. Pro chemoterapii mohou být použity tři hlavní skupiny léčebných činidel:
(i) jiná antiangiogenická činidla, která působí jiným mechanismem, než látky definované v předkládaném vynálezu, (například linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, razoxin, thalidomid) a zahrnující činidla zaměřená na cévy (například combretastin fosfát a činidla poškozující cévy, popsaná v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/02166, která je zde uváděna jako odkaz (například Nacetylcolchinol-O-fosfát));
(ii) cytostatická činidla jako jsou antiestrogeny (například
153 • >
• 9 9 >··» • 9«9 · ··
9♦♦
9 99 · ·· >··· • 9· •·
9· • · • 99 tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progesterony (například megestrolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogesterony, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelinacetát, luprolid), inhibitory testosteron
5a-dihydroreduktázy (například finasterid, antiinvasní činidla (například inhibitory metaloproteináz jako marimastat a inhibitory funkce receptoru urokinás plasminogen aktivátoru) a inhibitory funkce růstového faktoru (růstový faktor zahrnuje například růstový faktor odvozený od destiček a hepatocytový růstový faktor jako jsou inhibitory zahrnující protilátky růstového faktoru, receptory protilátek růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy);
(iii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, které se používají v léčebné onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty jako methotrexát, fluorpyrimidiny jako 5-fluoruracyl, purin a analoga adenosinu, cytosin arabinosid); protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatin, carboplatin) , alkylační činidla (například nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, cyklofosfamid, ifofsfamid, nitrosomočovina, thiotepa); antimitotická činidla (například vinca alkaloidy jako vincrisitin a taxoidy jako taxol, taxoter); inhibitory topoizomeráz (například epipodophyllotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrine, topotecan a také irinotecan); také enzymy (například asparagináza; a inhibitory thymidylát syntázy (například raltitrexed);
(iv) modifikátory biologické odezvy (například interferon); a (v) protilátky (například edrecolomab).
154
Takové souběžné léčby může být dosaženo současným, postupným nebo odděleným podáním sloučeniny obecného vzorce I jak je definována shora a činidly zaměřenými na cévy, jako jsou činidla popsaná ve WO 99/02166 jako je N-acetylcolchinolO-fosfát (příklad 1 WO 99/02166)
Jak je uvedeno výše, sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu mají zajímavé antiangiogenické účinky a/nebo účinky snižující propustnost cév. Očekává se, že tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou využitelné při léčbě mnoha onemocnění včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatoidní arthritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, arteriální restenosy, autoimunních onemocnění, akutních zánětů, tvorby jizev a adheze, endometriózy, děložního krvácení a očních onemocnění s bujením sítnicových cév. Od sloučenin podle předkládaného vynálezu se zejména očekává, že s výhodou zpomalí růst primárních a opakovaných nádorů, například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže. Výhodněji se od těchto sloučenin očekává, že budou inhibovat růst primárních a opakovaných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou význačně závislé na VEGF z hlediska jejich růstu a rozšíření, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také využitelné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro zhodnocení účinků inhibitorů aktivity VEGF receptorů tyrosinkinázy na laboratorních zvířatech jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, při vývoji nových léků.
Je třeba poznamenat, že kdekoliv zde použitý termín „ether označuje diethylether.
Vynález bude v další části ilustrován příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Vysvětlivky (pokud není uvedeno jinak):
• ·
155
• · · (i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo) filtrací;
(ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18-25 °C, a v atmosféře inertního plynu jako je argon;
(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografíe (MPLC) byly prováděny na Měrek silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Měrek Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Měrek, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
(vi) struktura konečných produktů vzorce I byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostním spektrem; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále a multiplicita signálů je vyjádřena následovně: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vii) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografíe na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografíe s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) HPLC byla prováděna při 2 různých podmínkách:
1) na koloně TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 20 až 100 % během 5 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
2) na koloně TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 0 až 100 % během 7 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
156 ···· · · · ·* · · · · (ix) petroléther se týká frakce o bodu varu mezi 40 až 60 °C (x) používají se následující zkratky:
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
TFA kyselina trifluoroctová
NMP 1-methyl-2-pyrrolidon
THF tetrahydrofuran
HMDS 1,1,1.,3,3,3-hexamethyldisilazan
HPLC RT retenční čas HPLC
DEAD diethylazodikarboxylát
DMA dimethylacetamid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
• 9
157
9 9 9 9 · · • 9 ·9 99 999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,67 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 6-hydroxychinolinu (112 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100' °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší se a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin (163 mg, 55%).
XH NMR Spektrum (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t,
2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,4 0 (s, 1H); 7,58
(m, 1H); 7, 62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H);
8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H) .
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C25H26N4O4.0, 5H20
Vypočteno: C, 65,9; H, 5,7; N, 12,4
Nalezeno: C, 65,9; H, 6,0; N, 12,3%
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149) a činidla Gold (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá 24 hodin při zpětném toku. K reakční směsi se přidají octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a reakční směs se zahřívá další 3 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařováním, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se sebere
158 filtraci, promyje se vodou a suší se. Rekrystalizací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84 %) .
7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (35 g, 124 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (400 ml) a DMF (1,75 ml) a zahřívá se 4 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem.
Zbytek se rozpustí v NMP (250 ml) a získá se roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu.
Fenol (29,05 g, 309 mmol) sé rozpustí v NMP (210 ml) a po částech se za ochlazování přidá hydrid sodný (11,025 g, 60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 3 hodiny. Viskózní suspenze se zředí NMP (180 ml) a míchá se přes noc. Přidá se roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 100 °C. Suspenze se ochladí na teplotu okolí a za intenzivního míchání se vlije do vody (1,5 1). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se solankou a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a poté se trituruje s etherem a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (87,8 g, 83 %) jako pevná látka světle krémové barvy.
XH NMR Spektrum: (CDC13) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7, 63 (s, 1H) .
MS (ESI): 359 (MH)+. 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (36,95 g, 105,5 mmol) se suspenduje v TFA (420 ml) a zahřívá se 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se mechanicky míchá ve vodě a poté se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se přes noc. Voda se dekantuje a pevná látka se suspenduje v acetonu. Po míchání se bílá pevná látka sebere filtrací, promyje se acetonem, suší se a získá se 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (26,61 g, 96 %) .
159 _ ¢.
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H) . MS (ESI): 269 (MH)+.
Morfolin (52,2 ml, 600 mmol) a l-brom-3-chlorpropan (30 ml, 300 mmol) se rozpustí v suchém toluenu (180 ml) a zahřívají se 3 hodiny při teplotě 7 0 °C. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný olej se dekantuje z dodatečného pevného zbytku a olej se destiluje ve vakuu. Získá se l-chlor-3-morfolinopropan (37,91 g, 77 %) jako olej. XH NMR Spektrum: (DMSDd6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H) .
MS (ESI): 164 (MH)+.
7-Hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (25,27 g, 0,1 mol) a l-chlor-3-morfolinopropan (18,48 g, 0,11 mol) se přenesou do DMF (750 ml) a přidá se uhličitan draselný (39,1 g, 0,33 mol). Suspenze se zahřívá 3 hodiny při teplotě 90 °C a poté se ochladí. Suspenze se filtruje a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolin (31,4 g, 84 %) se sebere filtrací jako krystalická pevná látka žluté barvy. XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H) ; 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) .
MS (ESI): 396 (MH)+.
6-Methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolin (33,08 g, 84 mmol) se rozpustí v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (800 ml) a zahřívá se 1,5 hodiny při zpětném toku. Reakčni směs se dekantuje a koncentruje na 250 ml. Poté se alkalizuje (pH9) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 400 ml), organická vrstva se oddělí a filtruje se přes filtrační papír. Pevná látka se trituruje s ethylacetátam a získá se 6-methoxy-7-(34 ·4
160
-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 89 %) jako pevná látka bílé barvy.
1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H) ; 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H) ; 12,01 (s, 1H) .
MS (ESI): 320 (MH)+.
6-Methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 75 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (210 ml) a DMF (1,8 ml) a poté se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek se sebere vodou a alkalizuje se (pH8) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 400 ml), organická vrstva se promyje vodou a solankou a poté se suší (MgSO4) . Po filtraci se organická vrstva koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka žluté barvy, která se trituruje s ethylacetátem. Získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (17,39 g, 52 %) jako pevná látka světle krémové barvy.
1H NMR Spektrum: (CDCI3) 2,10 - 2,16 (m, 2H); 2,48 (široký s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H) ; 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) .
MS-ESI: 337 [MH]+.
Příklad 2
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,067 mmol), (připravený podle postupu pro výchozí materiál v příkladě 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxychinolinu (112 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplot okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí.
• · ·♦ ·· ·· ·«·* ···· » ♦ · • · · · ·· · ♦ • · · · · 9 ··· · in · ♦·♦····
101 ······· «>·· · · ·
Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtraci. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (116 mg, 39 %).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t,
2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H) .
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C25H26N4O4.0, 25H2O Nalezeno: C, 66,6; H, 5,7; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,6; H, 5,9; N, 12,4%
Příklad 3
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,67 mmol) (připravený podle postupu pro výchozí materiál v příkladě 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 1-naftolu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou. Organické extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluovánim směsi methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(1-naftyloxy)chinazolin (194 mg, 65 %).
NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t,
2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48
162
(m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H) .
MS (ESI): 446 (MH)+.
Elementární analýza: C26H27N3O4
Nalezeno: C, 69,9; H, 6,2; N, 9,4
Vypočteno: C, 70,1; H, 6,1; N, 9,4%
Příklad 4
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,67 mmol) (připravený podle postupu pro výchozí materiál· v příkladě 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxy-4-methylchinolinu (122 mg, 0,77 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se 6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolin (175 mg, 57 %) .
H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,98 (m, 2H) ; 2,39 (m, 4H) ; 2,48 (t,
2H); 2,71 (s, 3H) ; 3,59 (m, 4H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,26 (t, 2H) ;
7,40 (s, 1H) ; 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H) ; 7, 61 (dd, 1H) ; 7, 62
(s, 1H); 7, 90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; E 1,78 (d,
1H) .
MS (ESI) : 461 (MH) +
Elementární analýza: C26H28N4O4.0,2H20
Nalezeno: C, 67,1; H, 5,9; N, 12,1
Vypočteno: C, 67,3; H, 6,2; N, 12,1%
Příklad 5
163
Směs 4-chlor-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolinu (220 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a hydroxychinazolinu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (205 mg, 73 %) .
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7m58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H) ; 8,44 (d, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 8,92 (m, 1H) .
MS (ESI): 495 (MH)+.
Elementární analýza: C25H26N4O5.0,25H2O Nalezeno: C, 60,0; H, 5,0; N, 11,1
Vypočteno: C, 60,2; H, 5,4; N, 11,2%
Výchozí materiál se připraví následovně: 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (20,3 g, 124 mmol) (připravený podle postupu pro výchozí materiál v příkladě 1) se sebre do thionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) a poté se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku.
Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Získá se 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin.
Směs surového 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu, uhličitanu draselného (50 g, 362 mmol) a 4-chlor-2-fluorfenolu (8,8 ml, 83 mmol) v DMF (500 ml) se míchá 5 hodin při teplotě
Μ . ·· ·· ·· • · * · ···· ·
164
100 °C a poté se přes noc ochlazuje na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (21) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes infuzóriovou hlinku. Na filtrát se působí odbarvovacím aktivním uhlím, několik minut se vaří a poté se filtruje přes infuzóriovou hlinku. Filtrát se filtruje přes filtrační papír a poté se odpaří ve vakuu. Získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje se a suší,a získá se 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenyl)-6-methoxychinazolin (23,2 g, 76 %).
XH NMR Spektrum: (DMSOd5) 3,98 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 7,42 (m, 9H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 8,55 (s, 1H) .
MS (ESI): 411 (MH)+.
7-Benzyloxy~4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (1,4 g, 3,4 mmol) se suspenduje v TFA (15 ml) a zahřívá se 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí, přidá se toluen a těkavé látky se odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a poté s acetonem. Sraženina se sebere filtrací, suší se a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (21,8 g), který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
ý NMR Spektrum: (DMSOdg) 3,97 (s, 3H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,67 (dd, 1H) ; 8,46 (s, 1H) .
MS (ESI): 321 (MH)+.
Směs 3-amino-l-propanolu (650 μΐ, 8,4 mmol) a vinylsulfonu (1 g, 8,4 mmol) se zahřívá 45 minut při teplotě 110 °C. Směs se ochladí a čistí se sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanol (800 mg, 90 %).
XH NMR Spektrum: (CDC13) 1,7 - 1,8 (m, 2H) ; 2,73 (t, 3H) ; 3,06 (široký s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H).
MS - ESI: 194 [MH]+.
<· · í
• · ·
4· ···
165
4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,O g, 15,6 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (150 ml) a přidá se tributylfosfin (11 ml, 44,6 mmol). Poté se míchá 30 minut při teplotě okolí. K této směsi se přidá nejprve 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanol (4,2 g, 21,8 mmol) a poté po částech 1,1'-azodikarbonyl)dipiperidin (11,7 g, 46,6 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě okolí-a poté se zředí etherem (300 ml). Sraženina se sebere filtrací. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5). Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje s ethylacetátam, filtruje se a suší a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin (5,4 g, 70 %) , který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H) ; 2,.65 (t, 2H) ; 2,92 (m, 4H) ; 3,08 (m, 4H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,26 (t, 2H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,56 (m, 2H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 8,54 (s, 1H) . MS (ESI): 496 (MH)+.
Elementární analýza: C22H23N3CIFO5S . 0,25H2O Nalezeno: C, 52,7; H, 4,4; N, 8,3
Vypočteno: C, 52,8; H, 4,7; N, 8,4%
4-(4-Chlor-2-fluofenoxy)-7-(3-(1,1dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin (3,5 g, 7 mmol) se rozpustí v 2M vodné kyselině chlorovodíkové (56 ml) a zahřívá se 2 hodiny při teplotě 95 °C. Na ochlazenou reakční směs se působí pevným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a získá se hustá pasta, která se zředí vodou a filtruje. Pevná látka se přenese do baňky, dvakrát se azeotropuje s toluenem a získá se suchá pevná látka. Pevná látka se mžikově chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5). Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6166
-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 87%) jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 368 (MH)+.
7-(3-(1,1-Dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 11,4 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (45 ml) a DMF (0,1 ml) a poté se zahřívá
2,5 hodiny při zpětném toku. Zbytek se zředí toluenem, thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje s toluenem. Zbytek se sebere do vody a alkalizuje se (pH8) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (x4), organická vrstva se promyje vodou a solankou a poté se filtruje přes filtrační papír. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka oranžové barvy. Pevná látka se mžikově chromatografuje na silice eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5). Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se 4-chlor-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin (2,27 g, 52 %).
MS (ESI): 386 (MH)+.
Příklad 6
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin (290 mg, 1,4 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (5 ml) a DMF (2 kapky) a zahřívá se 2 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje s toluenem a získá se 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin. Směs surového 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, uhličitanu draselného (970 mg, 7 mmol) a 7-hydroxychinolinu (235 mg, 1,62 mmol) v DMF (10 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se přes noc ochlazuje při teplotě okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a míchá se několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (x4) a
167 ·· φ φφ ·Φ ♦♦ ·
ΦΦΦ» φφφφ φφφφ φφ φφφφ ·ΦΦ φ «φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ ΦΦΦ φφφφ φφφ Φ· ·· ♦♦ ·♦· organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Organické extrakty se suší (MgSO4), filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se tirturuje se ethylacetátem a poté se rekrystalizuje z horkého ethylacetátu. Získá se 6,7dimethoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (110 mg, 24 %) jako pevná látka bílé barvy.
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 7,40 (s,
1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H) ; 8,42 (d, 1H);
8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H).
MS (ESI): 334 (MH)+.
Elementární analýza: C19H15N3O3
Nalezeno: C, 68,2; H, 4,3; N, 12,5
Vypočteno: C, 68,5; H, 4,5; N, 12,6%
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá se 5 hodin při teplotě 190 °C. Směs se ochladí na teplotu přibližně 80 °C a přidá se voda (50 ml).
Směs se poté nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti.
Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší a získá se 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g).
Příklad 7
Směs (R, S)-4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (183 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a hydroxychinolinu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a míchá se 10 minut.
Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací.
Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje ♦
168 se a suši a získá se scalemická směs 6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (149 mg, 61 %) .
XH NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,10 (m, 1H) ; 1,51 (m, 1H) ; 1,64 (m, 1H) ; 1,85 (m, 3H) ; 2,09 (m, 1H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,62 (m,1H) ;
2,82 (m, 1H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,09 (d, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ;7,55 (m, 2H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,44(d,
1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d,1H).
MS (ESI): 431 (MH)+.
Elementární analýza: C25H26N4O3.0,3H2O
Nalezeno: C, 68,7; H, 5,7; N, 12,8
Vypočteno: C, 68,9; H, 6,2; N, 12,8 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
(R)-Ethylnipekotát (5,7 g, 365 mmol) (připravený rozpuštěním ethylnipekotátu, na který bylo působeno L(+)-vinnou kyselinou, jak je popsáno v J. Org. Chem. 1991, (56), 1168) se rozpustí v 38,5% vodném roztoku formaldehydu (45 ml) a kyseliny mravenčí (90 ml). Směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a po kapkách se přidá k ochlazeném nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se upraví na pH 12 přidáním hydroxidu sodného a tato směs se poté extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSOty a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Získá se (R)-ethyl l-methylpiperidin-3-karboxylát (4,51 g, 73 %) jako bezbarvý olej.
MS - ESI: 172 [MH]+.
Roztok (R)-ethyl l-methylpiperidin-3-karboxylátu (5,69 g, 33 mmol) v etheru (20 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku lithiumaluminiumhydridu (36,6 ml 1M roztoku v THF, 36,6 mmol) v etheru (85 ml), ochlazeném na takovou teplotu a by udržel teplotu reakční směsi okolo 20 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny a poté se přidají voda (1,4 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml) a poté znovu voda (4,3 ml).
169
Nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Získá se (R)-(lmethylpiperidin-3-yl)methanol) (4,02 g, 94 %) jako bezbarvý olej .
XH NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,06 (q, ÍH) ; 1,51 - 1,94 (m, 5H) ; 2,04 (s, 3H); 2,34 (široký s, ÍH); 2,62 (m, ÍH); 2,78 (d, ÍH); 3,49 (m, ÍH) ; 3,59 (m, ÍH) .
MS -ESI: 130 [MH]+.
4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (12,1 g, 38 mmol) (připravený podle postupu pro výchozí materiál v příkladě 5) se suspenduje v dichlormethanu (375 ml) a působí se na něj trifenylfosfinem (29,6 g, 113 mmol). Poté se 30 minut míchá při teplotě okolí. (l-Methylpiperidin-3-yl)methanol (8,25 g, 63,8 mmol) a (R)-(l-methylpiperidin-3-yl)methanol (1,46 g, 11,3 mmol) (CAS 205194-11-2), dávaje R:S (57,5:42,5 chirálním HPLC) (9,7 g, 75 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (75 ml) a přidají se k suspenzi. Za použití injekční stříkačky se po částech přidá diethylazodikarboxylát (17,7 ml, 75 mmol) a směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá se přes noc. Zbytek se koncentruje ve vakuu, poté se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním nejprve dichlormethanem a poté směsi dichlormethan/methanol/amoniak (93/6/1). Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se olej. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se (R,S)-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (8,7 g, 53 %).
ΧΗ NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, ÍH) ; 1,50 (m, ÍH) ; 1,58 -
1,98 (m, 4H) ; 2,09 (m, ÍH) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,62 (d, ÍH); 2,81
(d, ÍH) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m,
2H) ; 7,67 (d, ÍH) ; 8,53 (s, ÍH) .
MS (ESI): 432 (MH) +.
(R,S)-4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (8,7 g, 20 mmol) se rozpustí v 2M vodné kyselině chlorovodíkové (150 ml) a zahřívá se 1,5
170 ·· · «« 99 ·· • φ φ Φ · · Φ Φ · Φ
9 9 9 99 ·· • * ·· · · 9 9 99 φ φ 9 9 9 9 99 • φφ ΦΦΦ 99 99 999 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje a poté se alkalizuje (pH9) nasyceným vodným roztokem amoniaku (0,88). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x400 ml) a organické extrakty se filtrují přes filtrační papír. Poté se odpaří ve vakuu. Pevná látka se trituruje s etherem a získá se (R,S)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,05 g, 66 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,05 (m, 1H) ; 1,40 - 1,95 (m, 5H) ; 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H) .
MS (ESI): 304 (MH)+.
(R,S)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4- on (2,72 g, 8,9 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (90 ml) a DMF (0,5 ml) a zahřívá se 45 minut při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek se poté sebere do vody a alkalizuje se (pH8) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x400 ml). Organické extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a poté se suší (MgSO4) . Po filtraci se organické extrakty koncentrují ve vakuu a poté se ve vakuu suší přes noc, při teplotě 40 °C a získá se (R,S)-4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (2,62 g, 91 %) jako pevná látka.
4H NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,10 (m, 1H) ; 1,42 - 1,96 (m, 5H) ;
2,09 (m, 1H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,60 (d, 1H); 2,80 (d, 1H); 3,98
(s, 3H); 4, 10 (d, 2H); 7, 35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s,
1H) .
MS (ESI) : 322 (MH)+.
Příklad 8
171 (R,S)-6-Methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 7) se chromatografuje na Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm) (obchodní značka Daicel Chemical Industries Ltd) směsí izohexan/ethanol/triethylamin/TFA (80/20/0,5/0,25). Relevantní frakce pro S (RT 12,55) a R (RT 15,88) enantiomery se jednotlivě spojí a zpracují se následovně.
Roztok se odpaří ve vakuu a získá se kapalina, na kterou se působí 5M vodným roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a která se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a solankou a filtrují se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří a získá se (S)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3yl)-methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (50 mg). Stejné metody se použije pro získání (R)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (71 mg) .
Příklad 9
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroxy-2-methylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda (20 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl) propoxy) chinazolin (80 mg, 46 %).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,05 - 2,2 (m, 2H) ; 2,25 - 2,4 (m, 2H) ; 2,43 (s, 3H) ; 3,05 - 3,2 (m, 2H) ; 3,35 - 3,5 (m, 2H) ; 3, 65 - 3,75 (m, 2H) ; 4,12 (s, 3H) ; 4,35 -
4,5 (t, 2H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
• ·
99··
9 99 •· ··
172 ·
• t ·9
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) se míchá a 3 hodiny se zahřívá při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí, nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky z filtrátu se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v ethanolu (75 ml), přidá se 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje odpařením, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem a poté se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté s gradientem methanolu (0 na 25%) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2). Methanol se odstraní odpařením a vodný zbytek se lyofilizuje a získá se hydrochlorid 3-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,2 g, 77 %).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ;
3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H). MS - El: 279 [M’] + .
Dýmavá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) se při teplotě 0 °C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu 3-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl) propoxy) benzoové kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. TFA se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá směs led/voda. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2), vlije se do Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové kolony a eluuje se methanolem (gradient 0 na 50%) ve vodě. Koncentrací frakcí odpařením se získá sraženina, která se sebere filtrací a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 5-methoxy-2173 • 9 »9 9*99 ·9·9
9 » 99 ♦ · ·
Φ φφ····'·#· · φ φ ······♦ φφφ· 999 99 ·· ·♦ ··· nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,1 g,
%) .
1H NMR Spektrum: (DMSOd6, TFA) 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H) ; 3,0 - 3,1 (m, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3, 6 -
3,7 (m, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v thionylchloridu (20 ml) a DMF (50μ1) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním toluenem (x2). Výsledná pevná látka se suspenduje v THF (250 ml) a směsí se 30 minut probublávají methylenchlorid (100 ml) a amoniak a směs se míchá při teplotě okolí další 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí ve vodě a nanese se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicovou kolonu a eluuje se směsí vod.a/methanol (100/0 na 95/5) . Rozpouštědlo se z frakcí obsahujících produkt odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu a roztok se zředí etherem. Výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73%).
XH NMR Spektrum: (DMSOds, CF3CO2D) 1, 85 - 1, 95 (m, 2H) ; 2-2,1 (m, 2H) ; 2,15 - 2,25 (m, 2H) ; 3,0 - 3,1 (m, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,62 (t, 2H) ; 3,93 (s, 3H) ; 4,2 (t, 2H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,60 (s, 1H).
MS - El: 323 [M’] + .
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) se přidá k suspenzi 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v methanolu (20 ml) a směs se zahřívá při teplotě 50 °C a získá se roztok. Po částech se přidá železný prášek (1,3 g, 23,2 mmol) a reakční směs se poté zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí a nerozpustné složky se odstraní filtrací přes
174
*· • · • • ·· • • a ·· «· ♦ · · *· 9
• 9 9 9 • ·
•
• • • r • · 9 9
···· « »« ·· O· 9 9 ··
infuzóriovou hlinku a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluován! vodou a poté zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH2). Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařováním, výsledná sraženina se sebere filtrací a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 2-amino-5-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85%).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H) ; 2, 05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H) ; 3,61 (široký s, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 4,11 (t, 2H) ; 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H) .
MS - El: 293 [M‘] + .
Směs 2-amino-5-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldova činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxanu (50 ml) se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. K reakční směsi se přidají kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a směs se poté zahřívá dalších 5 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a těkavé látka se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 8 vodným roztokem hydroxidu sodného a čistí se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování methanolem (gradient 0-50%) ve vodě. Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují a získá se 4-hydroxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (4,55 g, 83 %).
XH NMR Spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H) ; 2,0 - 2,1 (m, 2H) ; 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,6 - 3,7 (široký s, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 9, 02 (s, 1H) .
Směs 4-hydroxy-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (1,7 g, 5 mmol) a thionylchloridu (25 ml) obsahujícího DMF (0,2 ml) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a
«· · ·· ·· ·· •
• · ·· • 9 * · • · ··
• · • · • · •
4 · • · · • · · · · •
4 · • < • · • · •
175 ··«· 4·· ·· ·· 99 ···
azeotropováním toluenem (x2). Zbytek se suspenduje v etheru a ke směsi se přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, kvantitativní).
XH NMR Spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,6 (široký s, 4H) ; 2,7 (t, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS - ESI: 322 [MH]+.
Příklad 10
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolinu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 10 hodin při teplotě okolí a přes noc při teplotě 5 °C. Po zředění methylenchloridem (5 ml) se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se vzrůstajícím gradientem směsí methanol/methylenchlorid (10/90, 20/80) a poté směsí amoniak/methanol (5%) v methylenchloridu (25/75) a po odstranění těkavých látek odpařením a sušením ve vakuu se získá 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (82 mg, 88 %).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,7 - 1,9 (m, 3H) ;
1,9 - 2,05 (m, 2H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,8 - 2,9 (d, 2H) ; 4,5 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) . MS (ESI): 431 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku ethyl 4-piperidinkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (150 ml), ochlazenému na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok di-terc.butyl hydrogenuhličitanu (41,7 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (75 ml), přičemž se teplota udržuje
176
mezi O až 5 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a vlije se do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje vodou (200 ml), 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá ethyl 4-(1-terc.butyloxykarbonylpiperidin) karboxylát (48 g, 98 %).
]H NMR Spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,55 1,70 (m, 2H) ; 1,8
2,95 (t, 2H) ; 3,9
2,0 (d, 2H) ; 2,35 - 2,5 (m, 1H) ; 2,7 4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku ethyl 4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchém THF (180 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok 1M lithiumaluminiumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvouhodinové míchání při teplotě 0 °C se přidá nejprve voda (30 ml) a poté 2M hydroxid sodný (10 ml). Sraženina se filtruje přes infuzóriovou hlinku a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-hydroxymethyl-l-terc.butyloxykarbonylpiperidin (36,3 g, 89 %).
LH NMR Spektrum: (CDC13) 1,05 - 1,2 (m, 2H) ; 1,35 - 1,55 (m, 10H) ; 1,6 - 1,8 (m, 2H) ; 2,6 - 2,8 (t, 2H) ; 3,4 - 3,6 (t, 2H) ; 4,0 - 4,2 (široký s, 2H) .
MS (El) : 215 [M,] + .
K roztoku 4-hydroxymethyl-l-terc.butyloxykarbonylpiperidinu (52,5 g, 0,244 mol) v terč.butyl methyletheru (525 ml) se přidá 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, poté se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok toluensulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v terč.butyl methylesteru (525 ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě okolí se přidá petrolether (11). Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se odpaří a získá se pevná látka, která se rozpustí v etheru a postupně se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x500 ml), \ΊΊ vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Tak se získá 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-1-terc.butyloxykarbonylpiperidin (76,7 g, 85%).
XH NMR Spektrum: (CDC13) 1,0 - 1,2 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,65 (d, 2H) ; 1,75 - 1,9 (m, 2H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,55 - 2,75 (m, 2H) ; 3,85 (d, 1H) ; 4,0 - 4,2 (široký s, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 [MNa]+.
K suspenzi ethyl 3-methoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchém DMF (200 ml) se přidá 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-1-terc.butyloxykarbonylpiperidin (40 g, 0,1 mol). Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodu a směs ethylacetát/ether. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Výsledný olej se krystalizuje z petroletheru a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se petroletherem, suší se ve vakuu a získá se 3-methoxy-4-(1-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (35 g, 89 %).
t.t.
až 83 °C.
XH NMR Spektrum: (CDC13) 1,2 - 1,35 (m, (s,
3,9
MS
2H) ; 6,85 (d, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,65 (d, 1H) . (ESI): 416 [MNa]+.
Elementární analýza: C2iH3!NO6.0,3H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočteno: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku ethyl 3-methoxy-4-(1-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyselině mravenčí (35 ml) se přidá formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml, 420 mmol).
Po tříhodinovém míchání při teplotě 95 °C se těkavé látky • · ·
178 odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v etheru (40 ml, 120 mmol). Po zředění etherem se směs trituruje, dokud se nevytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se etherem a přes noc se při teplotě 50 °C suší ve vakuu. Tak se získá ethyl
3-methoxy-4-(1-methylpiperidin kvant.).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,29
(d, 2H); 2,0- 2,15 (široký s,
(m, 2H); 3,35 -3,5 (široký s,
(široký s, 2H) ; 4,3 (q, 2H); 7
(d, 1H).
MS (ESI) : 308 [MH]+.
-4-ylmethoxy) benzoát (30,6 g, (t, 3H) ; 1,5 - 1,7 (m, 2H) ; 1,95
1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1
2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,9 - 4,05 ,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6
Roztok ethyl 3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidají se nejprve TFA (37,5 ml) a poté po kapkách během 15 minut roztok dýmavé 24M kyseliny dusičné (7,42 ml, 178 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Po skončení přidávání se roztok zahřeje a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ether. Sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) a přidají se nejprve 3M chlorovodík v etheru (30 ml) a poté ether (500 ml). Pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tak se získá ethyl 3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H) ; 1, 45 - 1, 65 (m, 2H) ; 1,75 - 2,1 (m, 3H) ; 2,75 (s, 3H) ; 2,9 - 3,05 (m, 2H) ; 3,4 -
3,5 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 7,32 (s,
1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]+.
Suspenze ethyl 3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-
179
-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v methanolu (80 ml), obsahující 10% platinu na aktivním uhlí (50% vlhkost) (389 mg) se hydrogenuje při 0,18 MPa, dokud nedojde k zastavení adsorpci vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a upraví se na pH 10 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsí ethylacetát/ether (1/1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se poté extrahuje směsí ethylacetát/ether a organické vrstvy se spojí. Organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSO4) , filtrují se a odpaří se. Výsledná pevná látka se trituruje směsí ether/petrolether, filtruje se, promyje se petroletherem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá ethyl 6-amino-3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (2,58 g, 80 %).
t.t. = 111 až 112 °C.
XH NMR Spektrum: (CDC13) 1,35 (t, 3H) ; 1,4 - 1,5 (m, 2H) ; 1,85
(m, 3H) ; 1,95 (t, 2H) ; 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H);
3,85 (d, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H) ;
7,33 (s, 1H) .
MS (ESI) : 323 [MH] +
Elementární analýza: C17H26N2O4.0,2H2O Nalezeno: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočteno: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok ethyl 6-amino-3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-methoxyethanolu (160 ml), obsahující formamidinacetát (5,2 g, 50 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 115 °C. Během 4 hodin se každých 30 minut po částech přidává formamidinacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahřívání pokračuje ještě 30 minut po posledním přidání. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v ethanolu (100 ml) a methylenchloridu (50 ml). Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na konečný objem 100 ml. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka se sebere filtrací, promyje se nejprve studeným
180 ethanolem a poté etherem, přes noc se při teplotě 60 °C suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl·)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H) ; 1,75 (d, 2H) ; 1,9 (t, 1H) ; 1,9 (s, 3H) ; 2,16 (s, 2H) ; 2,8 (d, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H) .
MS (ESI): 304 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,8 g, 9,24 mmol) v thionylchloridu (28 ml), obsahující DMF (280μ1), se zahřívá při teplotě 85 °C 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazeni se těkavé látky odstraní odpařením. Sraženina se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (2,9 g, 98 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,75 - 1,9 (m, 3H) ; 2,0 (t, 1H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,85 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]+.
Příklad 11
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s 5-hydroxy-2-methylindolem (74 mg, 0,5 mol) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (137 mg, 79 %).
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H) ; 1,7 - 1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H);
181
4,05 (d, 2H) ; 6,14 (s, 1H) ; 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32
(d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7, 6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) .
MS (ESI) : 433 [MH]+.
Příklad 12
K roztoku 4-chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsuflonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (115 mg, 0,28 mmol) a 7-hydroxychinolinu (50 mg, 0,33 mmol) v DMF (1,5 ml) se přidá uhličitan draselný (60 mg, 0,42 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení a odstranění těkavých látek odpařením se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSOj a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/methylenchlorid/methanol (1/1/0 a poté 40/50/10 a 0/9/1). Po odstranění těkavých látek odpařením se zbytek trituruje pentanem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (110 mg, 76%).
1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H) ; 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3, 35 - 3,45 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,57 (dd, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 523 [MH]+.
Elementární analýza: C27H30N4O5.0,4H2O Nalezeno: C, 61,3; H, 6,0; N, 10,6
Vypočteno: C, 61,2; H, 5,9; N, 10,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,44 g 60% suspenze v minerálním oleji, 36 mmol) se během 20 minut po částech přidá k roztoku 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (8,46 g, 30 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu
182 • · · · · · · · • · · · ··· · · ·· ·· v příkladě 1) v DMF (70 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny. Po kapkách se přidá chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a vlije se do směsi led/voda (400 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkové (4 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje se směsí etheru a petroletheru, pevná látka se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -3, 4-dihydrochinazolin-4-on (lOg, 84 %). XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,27 -(s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,47 (t, 2H) ; 7,49 (d, 2H) ; 7,51 (s, 1H) ; 8,34 (s, 1H) .
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7g, 17,7 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (700 mg) v ethylacetátu (250 ml), DMF (50 ml), methanolu (50 ml) a kyseliny octové (0,7 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 40 minut za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80 %) .
;iH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,89 (s, 2H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Suspenze 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (6,12 g, 20 mmol) a uhličitanu draselného (5,52 g, 40 mmol) v DMF (60 ml) se 30 minut míchá při teplotě okolí. Přidá se 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-1-terc.butoxykarbonylpiperidin (8,86 g, 24 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs vlije do směsi voda/led (400 ml, 1/1),
183 obsahující 2M kyselinu chlorovodíkovou (10 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Pevná látka se trituruje se směsí ether/pentan (1/1), sebere se filtrací a suší se. Tak se získá 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((1-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 78,5 %) .
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,1 (s, 9H) ; 1,1 - 1,3 (m, 2H) ; 1,42 (s, 9H) ; 1,73 (d, 2H) ; 1,93 - 2,1 (široký s, 1H) ; 2,65 - 2,9 (široký s, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,9 - 4,1 (m, 4H) ; 5,9 (s, 2H) ;
7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 526 [MNa] + .
Roztok 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((1-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7,9 g, 16 mmol) v methylenchloridu (80 ml), obsahující 5,5M chlorovodík v izopropanolu (80 ml), se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se ether a pevná látka se sebere filtrací, promyje se etherem, suší se při teplotě 60 °C ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-((piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onhydrochlorid (6,9 g, 100 %) .
XH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,15 (s, 9H) ; 1,5 - 1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (široký s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H) ; 7, 6 (s, 1H) ; 8, 65 (s, 1H) .
MS (ESI): 404 [MH]+.
K roztoku 6-methoxy-7-((piperidin-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy) methyl ) -3 , 4-dihydrochinazolin-4-onhydrochloridu (0,88 g, 2 mmol) a triethylaminu (0,3 ml, 2,1 mmol) v methanolu (10 ml) a methylenchloridu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (280 mg, 2 mmol) a methylvinylsulfon (0,4 ml, 2,1 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří
184
·· · · «· * ·· ·.♦ se. Tak se získá 6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)-piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,55 g, 54 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H) ; 1,25 - 1,4 (m, 2H) ; 1,7
- 1,9 (m, 3H) ; 2,0 (t, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,95 (d, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3, 25 - 3, 45 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) ; 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 510 [MH]+.
K suspenzi 6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (90 mg, 0,18 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (ΙθΟμΙ, 0,35 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se směs upraví na pHIO s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje ve vodě, filtruje se, promyje se vodou a poté etherem, suší se při teplotě 60 °C ve vakuu a získá se 6methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (55 mg, 79 %).
XH NMR spektrum: (DMSDOd6) 1,2 - 1,4 (m, 2H) ; 1,7 - 1,85 (m,
3H) ; 2,0 (t, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,9 (d, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,3
- 3,5 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 396 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (335 mg, 0,85 mmol) v thionylchloridu (5 ml), obsahující DMF, (50μ1) se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem a suší se. Pevná látka se suspenduje v methylenchloridu a přidá se hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (335 mg, 95 %).
185 1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,45 (m, 2H) ,· 1,75 - 1,90 (m, 3H) ; 2,0 (t, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,92 (d, 2H) ; 3,03 (s, 3H) ; 3,2 - 3,35 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 8, 9 (s, 1H) .
MS (ESI): 414 [MH]+.
Příklad 13
Za použiti analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 10, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (130 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s 4-methyl-7-hydroxychinolinem (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Ber. 1967, 100, 2077) a získá se 6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (160 mg, 90 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,7 - 1,95 (m, 3H) ; 1,9 (t, 2H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,74 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,21 (d, 1H) ; 8,54 (s, 1H) ; 8,78 (d, 1H) .
MS (ESI): 445 [MH]+.
Příklad 14
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl) piperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (115 mg, 0,28 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 12), 5-hydroxy-2-methylindolu (50 mg, 0,33 mmol) a uhličitanu draselného (60 mg, 0,42 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Směs se ochladí a poté se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii eluovánim směsi ethylacetát/methylenchlorid ··
186 ......... ** ” (1/1) a poté směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (1/4/5 a 1/0/9) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (60 mg, 41 %).
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H) ; 1,75 - 1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H);
3,05 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS (ESI): 525 [MH]+.
Elementární analýza: C27H32O5S . 0, 5H2O
Nalezeno: C, 60,7; H, 6,2; N, 10,5
Vypočteno: C, 60,8; H, 6,2; N, 10,5%
Příklad 15
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s 7-hydroxy-4-methylchinolinem (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) a získá se 6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (155 mg, 87 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H) , 2,05 (m, 2H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H). MS (ESI): 445 [MH]+.
Příklad 16
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1♦
187 ··· ·
Φ • φ φφφ • φ φ φ φ φ * φ φ φφ φ
φ φφ
-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s 2,2,2-trimethyl-l,2-dihydrochinolin-6-olem (95 mg, 0,5 mmol) (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim, 1981, 9, 2008) a získá se 6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(2, 2,2-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (90 mg, 47 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,23 (s, 6H) ; 1,7 (široký s, 4H) ;
1,85 (s, 3H) ; 2, 0 (m, 2H); 2,45 (široký s, . 4H) ; 2,57 (t, 2H) ;
3,95 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H) ; 6,5 (d,
1H) ; 6, 8 (dd, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H);
8,5 (s, 1H) .
MS ( ESI) : 475 [MH]4
Příklad 17
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin-6-olem (95 mg, 0,5 mmol) (IZV. ACAD. NAVK. SSSR Ser. Khim. 1981, 9, 2008) a získá se 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (140 mg, 74 %). 2Η NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 6H) ; 1,3 - 1,45 (m, 2H) ; 1,7 - 2,0 (m, 8H) ; 2,1 (s, 3H) ; 2, 65 - 2, 85 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 5,35 (s, 1H) ; 5,9 (s, 1H) ; 6,5 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H). MS (ESI): 475 [MH]+.
Příklad 18
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mol) (připravený podle ·
postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s 2,4-dimethyl-7-hydroxychinolinem (87 mg, 0,5 mmol) (Chem.
Berichte, 1903, 36, 4016) a získá se 4-(2,4-dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (61 mg, 33 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,7 - 1,95 (m,
5H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,65 (s, 3H) ; 2,7 (s, 3H) ; 2,75 - 2,9 (široký d, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) 7,8 (s, 1H) ; 8,15 (d,
1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 459 [MH]+.
Příklad 19
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s 6-hydroxy-2H-4H-l,4-benzoxazin-3-onem (83 mg, 0,5 mol) (J. Chem. Soc. C. 1971, 2696) a získá se 6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-l,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin (158 mg, 88 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,45 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,7
-1,9 (m, 1H) ; : 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 3,97 (s,
3H); 4,05 (d, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6, 8 (s, 1H); 6, 85 (d, 1H);
7,05 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H) ; 8,55 ( s, 1H) .
MS (ESI): 451 [MH] +
Příklad 20
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 9, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s
189 ♦ · · · í
6-hydroxy-2H-4H-l,4-benzoxazin-3-onem (83 mg, 0,5 mol) (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696) a získá se 6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(3-oxo-2H-4H-l,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin (170 mg, 94 %).
NMR spektrum: (DMSOds, CF3CO2D) 1,8 - 2,0 (m, 2H) ; 2,0 - 2,15
(m , 2H); 2,2, - 2,35 (m, 2H) ; 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H) ;
3, 6 - 3,75 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ;
6, 85 (s, ÍH) ; 6,9 (d, ÍH) ; 7,1 (d, ÍH) ; 7,5 (s, ÍH) ; 7,7 (S,
ÍH); 8,9 (s, ÍH).
MS (ESI): 451 [MH]+.
Příklad 21
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 10, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s 6-hydroxychinolinem (41 mg, 0,28 mol) a získá se 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)4-(chinolin-6-yloxy)chinazolin (89 mg, 94 %).
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,9
(t, 2H); 1,8 - 1,9 (m, ÍH) ; 2,2 (s, 3H); 2, 82 (d, 2H); 4, 02
(s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, ÍH); 7 ,6 (dd, ÍH); 7,65 (s, ÍH) ;
7,75 (d, ÍH) ; 7,95 (s, ÍH) ; 8,15 (d, ÍH) ; 8 ,4 (d, ÍH) ; 8, 55
(s, ÍH); 8,95 (d, ÍH).
MS (ESI) : 431 [MH]+.
Příklad 22
K 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (250 mg, 0,74 mmol) (připravenému podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) v suspenzi DMF (4 ml) se postupně přidají 4-chlor-7-hydroxychinolin (133 mg, 0,74 mmol) a uhličitan draselný (153 mg, 1 mmol) a reakční směs se zahřeje
190
na teplotu 100 °C. Po 1 hodině se přidá další 4-chlor-7-hydroxychinolin (27 mg, 0,15 mmol) a zahřívání pokračuje dalších 30 minut. Produkt se za ochlazování při teplotě okolí srazí. Reakční směs se zředí vodou, produkt se sebere filtrací a promyje se větším množstvím vody. Sušená pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se a získá se 4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (166 mg, 74 %).
JH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H) ; 3,2 (m, 2H) ; 3,4 (m, 2H) ; 3,5 (m, 2H) ; 3,7 (m, 2H) ; 4,0 (m, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ;
4,4 (m, 2H) ; 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H) ; 7,90 (dd, 1H); 7,95
(d, 1H); 8, 15 (d, 1H) ; 8,45 (d, 1H) ; 8, 80 (s, 1H) ; 9,05 (d,
1H) .
MS - ESI: 481 [MH]+.
Elementární analýza: C25H25C1N4O4
Nalezeno: C, 61, 8; H, 5,1; N, 11,5
Vypočteno: C, 62, 4; H, 5,2; N, 11,7 Q. Ό
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlorchinolinu (17 g, 56 mmol) (Konishi et al. WO 96/11187) v TFA (170 ml) se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a promyje se vodou. Pevná látka se suspenduje ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5,5 g, 65 mmol v 200 vody) a 30 minut se míchá při teplotě okolí. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, přes noc se ve vakuu suší nad oxidem fosforečným a získá se 4-chlor-7-hydroxychinolin (9,85 g, 98 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 7,37 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 8, 15 (d, 1H); 8,8 (d, 1H) .
MS - El: m/z 179 [M. ] +.
Příklad 23
191
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a 2-hydroxynaftalenu (40 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (48 mg, 0,35 mmol), se míchá 3,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá methylenchlorid (4,5 ml), reakční směs se vlije do kolony oxidu křemičitého (SÍO2 Isolute®) a postupně se eluuje methylenchloridem, směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a směsí methylenchlorid/methanol/3M amoniak v methanolu (72/20/5). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naftyloxy)chinazolin (80 mg, 83 %)
MS - ESI: 430 [MHJ+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 2,0 (t, 1H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,85 (d, 2H) ; 3,3 - 3,4 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,5 (dd, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,1 (d,
1H) ; 8,55 (s, 1H) .
Příklad 24
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) a 3,4-(methylendioxy)anilinu (53 mg, 0,24 mmol) v roztoku izopropanolu (3,5 ml), obsahující 5,5M chlorovodík v izopropanolu (42μ1), se zahřívá 3 hodiny.
Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje přes noc.
Sraženina se sebere filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(l,3-benzodioxol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (82 mg, 76 %).
MS - ESI: 439 [MH]+.
192 ·· · ·· ·Φ ·· • » ·· · ♦ · · *1* φ · · · I · · · · ♦ φ φ · ♦ · * ♦ ♦ • ΦΦΦ φ·· ·· ·· * 1Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2Η) ; 3,05 - 3,2 (m,
2H) ; 3,25 - 3,35 (m, 2H) ; 3,5 (d, 2H) ; 3,82 (t, 2H) ; 4,0 (d,
2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 6,1 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H) ;
7,1 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s,
1H) .
Příklady 25 - 29
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 24, se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) použije v syntéze sloučenin popsaných níže, v tabulce 1, tak, jak je podrobněji popsáno v poznámkách
a) - e) této tabulky.
Tabulka I
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek (%) MS- ESI [MH] + poznámka R
25 104 20 435, 1 a l-H-indazol-6-yl
26 102 89 435, 1 b l-H-indazol-6-yl
27 99 84 452 c 1,3-benzothiazol-6-yl
28 108 91 466 d 2-methyll,3- benzothiazol-5-yl
29 102 95 435, 1 e 2,3-dihydro-lH-inden-5- yi
193
Poznámky
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 6-aminoindazolem (32 mg) a získá se 4-(1-H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H) ; 3,05 - 3,2 (m, 2H) ; 3,2 - 3,3 (m, 2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 4,0 (d, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,98 (s, 1H) ; 8,1 (s, 1H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H) .
b) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 5-aminoindazolem (32 mg) a získá se 4-(1-H-indazol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H) ; 3,05 - 3,2 (m, 2H) ; 3,25 - 3,3 (m, 2H) ; 3,45 - 3, 55 (m, 2H) ; 3,8 - 3,9 (m, 2H) ; 3,9 - 4,02 (m, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,65 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 6-aminothiazolem (36 mg) a získá se 4-(1,3-benzothiazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin. XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H) ; 3,05 - 3,2 (m,
2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,8 (t, 2H) ; 4,0 (d,
2H) ; 4,08 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,88 (dd, 1H) ;
8,2 (d, 1H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H) ; 9,42 (s, 1H) .
d) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 6-amino-2-methylthiazolem (57 mg) a získá se 6-methoxy-4-(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-ylamino)-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3,05 - 3,2 (m, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,4 - 3,5 (m, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ;
4 ·
194 ··44 • 4 4 4 · 44
4 44 ·· • 4 4 · ·4 • 4 44 4··
4,0 (d, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,75 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,42 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H) .
e) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 5-aminoindanem (32 mg) a získá se 4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
]Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H) ; 2,3 - 2,4 (m, 2H) ; 2,9 (m, 4H) ; 3,05 - 3,2 (m, 2H) ; 3,2 - 3,3 (m, 2H) ; 3,5 (d, 2H) ;
3,82 (t, 2H) ; 4,0 (d, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,32 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Příklad 30
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (130 mg, 0,4 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu v příkladě 10), 7-hydroxy-2-methylchromonu (88 mg, 0,5 mmol) (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere filtrací, promyje etherem a suší ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (170 mg, 92 %). MS - ESI: 462 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,75 - 1, 95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H) ;
8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
Příklady 31
195
Za použiti analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 30, se získají sloučeniny uvedené v tabulce II dále a podrobně v poznámkách a) až c) tabulky II.
Tabulka II
Přík lad č. Hmotno st (mg) Výtěž ek (%) MS- ESI [MH] + Pozn. Q R
31 180 85 451 a 1- -methylpiperidin- -4-ylmethoxy 4-methyl-3,4- -dihydro-2H- -1,4- -benzoxazin-6- -ýloxy
32 160 87 462 b 3- -pyrrolidin- -1- -ylpropoxy 2-methyl-4- -ΟΧΟ-4Η- -chromen-7- -yloxy
33 100 56 451 c 3- -pyrrolidin- -1- -ylpropoxy 4-methyl-3,4- dihydro-2H—1,4benzoxazin-6-yloxy
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (130 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) reaguje s 3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzoxazin-6-olem (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)) a získá se 6-methoxy-4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin196
-6-yloxy)-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin.
•’Ή NMR spektrum: (DMSÓdg) 1, 6 - 1,75 (m, 2H) ; 1,9 - 2,3 (m,
5H) ; 2,8 (s, 3H) ; 2,9 (s, 3H) ; 3,0 - 3,15 (m, 2H) ; 3,3 (široký s, 2H) ; 3,5 - 3,6 (d, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,2 (d, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,55 (m, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 6,8 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ;
7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
b) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (130 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) reaguje se 7-hydroxy-2-methylchromonem (88 mg) (Bull Soc. Chin. Fr. 1995, 132, 233). Po ochlazení se přidá voda (20) a sraženina se sebere filtrací a při teplotě 60 °C se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8 - 2,0 (m, 2H) ; 2,0 -
2,15 (m, 2H) ; 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,05 - 3,15 (m, 2H) ; 3,3 - 3,4 (m, 2H) ; 3,6 - 3,7 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,3 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (130 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) reaguje s 3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzoxazin-6-olem (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 31 (1)) a získá se 6-methoxy-4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 - 2,0 (m, 2H) ; 2,0 - 2,15 (m,
2H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H) ;
3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (širokým, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,52 (d, 1H) ; 6,7 (s, 1H) ; 6,8 (d, 1H) ; 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Příklad 34
197 • ·
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (110 mg, 0,34 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a 5-hydroxyindolu (55 mg, 0,41 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (70 mg, 0,51 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá voda a sraženina se sebere filtrací, promyje se nejprve vodou a poté etherem a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (90 mg, 64 %) .
MS - ESI: 419 [MH]+.
ςΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ;1,95 (t, 2H) ; 1,7 - 2,0 (m, 1H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,85 (d, 2H) ;4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H);
7,4 - 7,5 (m, 3H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s,1H) .
Elementární analýza: C24H26N4O3.0,5Η2Ο
Nalezeno: C, 67,4; H, 6,5; N, 13,1
Vypočteno: C, 67,4; H, 6,4; N, 13,1 %
Příklad 35
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 34, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin4-ylmethoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího produktu v příkladě 10) s
2,3-dimethyl-5-hydroxyindolem (66 mg, 0,41 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159). Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí 3M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/15/80) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (60 mg, 40 %).
MS - ESI: 447 [MH]+.
198 1H NMR spektrum: (DMSOČU) 1,2 - 1,4 (m, 2H) ; 1,7 (d, 2H) ; 1,8 (t, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H) ; 2,75 (d, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) ; 6,8 (d, 1H) ;
7,15 (s, 1H) ; 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s
1H) .
Elementární analýza: C26H30N4O3
Nalezeno: C, 68, 6; H, 6,9; N, 12,5
Vypočteno: C, 68, 8; H, 6,8; N, 12,4 %
Přiklad 36
Za použiti analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 34, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s
5-hydroxyíndolem (55 mg, 0,41 mmol). Surový produkt se čistí chromatografii na alumině eluováním směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (5/45/50) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (70 mg, 50 %).
MS - ESI: 419 [MH]+.
]H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,1 (m, 2H) ; 2,3 (t, 2H) ; 3,0 - 3,15 (m, 2H) ; 3,4 (t, 2H) ; 3,6 - 3,75 (m, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ;
7,5 (s, 1H) ; 7,5 - 7,6 (m, 2H) ; 7,85 (s, 1H) ; 9,11 (s, 1H) .
Elementární analýza: C24H26N4O3.1,9H2O Nalezeno: C, 63,7; H, 6,4; N, 12,1
Vypočteno: C, 63,7; H, 6,6; N, 12,4 %
Příklad 37
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a 5-amino-2,3199
9 · • 99 • 9 9*
• 9 • 9 9 · • • • • 9
• • • · • •
«1 • • · · • • • · •
• « • · • • • *
··« · 999 • 9 • 9 9· *
-dimethylindolu (55 mg, 0,34 mmol) v izopropanolu (6 ml), obsahující 5,5M chlorovodík v izopropanolu (60μ1), se zahřívá 30 minut při teplotě 70 °C. Po ochlazení se pevná látka sebere filtrací, promyje se nejprve izopropanolem a poté etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinhydrochlorid (118 mg, 74 %).
MS - ESI: 446 [MH]+.
τΗ NMR spektrum: (DMSOdg) 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,0 (d, 2H) ; 2,1 2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (široký s, 3H);
2, 95 - 3,05 (m, 2H) ; 3,5 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,07 (d, 2H) ;
7.25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (široký s, 1H); 10,9 (s, 1H) ;
11.25 (široký s, 1H).
Elementární analýza: C26H31N5O2.1H20.1, 9HC1
Nalezeno: C, 58,5; H, 6,8; N, 12,9
Vypočteno: C, 58,6; H, 6,6; N, 13,1 %
Příklad 38
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 37, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s
5-amino-2,3-dimethylindolem (55 mg, 0,34 mmol) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolinhydrochlorid (114 mg, 72 %) .
MS - ESI: 446 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H) ; 2,05 -
2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H) ; 3,0 - 3,15 (m, 2H) ; 3, 32 - 3, 42 (m, 2H) ; 3,6 -
3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H). Elementární analýza: C26H31N5O.1, 9H20.1,9HC1.0, lizopropanol
200 ·· • · ····
• ·· ·· ··
·· • · • · • •
• • · ·· • •
• • · · • • • · •
• • ♦ • • • •
··· ·· ··
Nalezeno: C, 58,8; Η, Ί,Ο; N, 12,5
Vypočteno: C, 58,6; H, 7,1; N, 12,9 %
Přiklad 39
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 38, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s
5- amino-2-methylindolem (50 mg, 0,34 mmol) a získá se
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolinhydrochlorid (138 mg, 89 %) .
MS - ESI [MH]+.
K NMR sp ektrum: (DMSOd6) 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,0 - 2,1 (m, 2H) ;
2, 15 - 2, 35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3 ,0 - 3,1 (m, 2H); 3 ,2 - 3, 3
(m, 2H); 3,5 - 3,6 (m, 2H ); 4,0 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 6, 2 (s,
1H); 7,2 (d, 1H) ; 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H) ;
8,75 (s, 1H) ; 10,75 (širo ký s, 1H); 11, 15 (s, 1H); 11, 25
(široký s, 1H).
Elementární analýza: C25H29N5O2.2,2HC1.0, lizopropanol
Nalezeno: C, 58,9; H, 6,6; N, 13,5
Vypočteno: C, 58,7; H, 6,2; N, 13,5 %
Příklad 40
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího produktu v příkladě 9) a 7-hydroxy-2,4dimethylchinolinu (64 mg, 0,36 mmol) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (86 mg, 0,62 mmol), se 3 hodiny zahřívá při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsi 2,5M amoniak v methanolu/methylenchlorid (5/95). Tak se ziská 4-(2,4-dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3201
-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (50 mg, 35 %).
MS - ESI: 459 [MH]+.
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H) ; 2,2 (m, 4H); 2,55 (široký s, 4H) ; 2,7 (2s, 4H) ; 2,68 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s,
1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .
Elementární analýza: C27H30N4O3.0,2ether
Nalezeno: C, 70,4; H, 7,1; N, 12,1
Vypočteno: C, 70,5; H, 6,8; N, 11,8 %
Příklad 41
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 37, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (50 mg, 0,155 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) s
5-amino-2-methylindolem (0,171 mmol) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinhydrochlorid (72 mg, kvantitativní).
MS - ESI: 432 [MH]+.
2H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5 - 1,7 (m, 2H) ; 2,05 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H) ; 3,5 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,2 (s, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8, 85 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H29N5O2.2, 6H20.2,07HC1
Nalezeno: C, 53,9; H, 6,8; N, 12,4
Vypočteno: C, 54,2; H, 6,6; N, 12,6 %
Příklad 42
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) a 7-hydroxy-2202
-methylchinolinu (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (86 mg, 0,62 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s minimálním množstvím etheru, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (95 mg, 69 %).
MS - ESI: 445 [MH]+.
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t,
2H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,1 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .
Příklad 43
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 42, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl ) piperidin-4-ylmethoxy) chinazolin (156 mg, 0,38 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 12) se 7-hydroxy-2-methylchinolinem (66 mg, 0,4 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) a získá se
6-methoxy-7-(1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (166 mg, 82 %).
MS - ESI: 537 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOde) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,75 - 1,95 (m, 3H); 1,95 - 2,15 (m, 2H) ; 2,7 (s, 3H) ; 2,7 - 2,8 (m, 2H) ; 2,9 - 3,0 (m, 2H) ; 3,05 (s, 3H) ; 3,2 - 3,35 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,35 (d, 1H) ; 8,55 (s, 1H) . Elementární analýza: C28H32N4O5S . 0,35ether. 0,2DMF Nalezeno: C, 62,2; H, 6,3; N, 10,4
Vypočteno: C, 62,4; H, 6,4; N, 10,2 %
203
Přiklad 44
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (50 mg, 0,155 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a 5-hydroxy-2-trifluormethylindolu (34, mg, 0,17 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (43 mg, 0,31 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (10/50/40/) a poté směsí 2,5M amoniak v methanolu/ethylacetát/methylenchlorid (10/50/40) a získá se 6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (35 mg, 48 %) .
MS - ESI: 487 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H) ; 1,75 (d, 2H) ; 1,8
(t, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 1H) ; 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H) ; 4,0 (s,
3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H) ; 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H) ; 7,6
(d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1 H); 12,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H25 F3N4O3 .0,7H2O.0,2ether
Nalezeno: C, 60,2; H, 5,8; N, 10,9
Vypočteno: C, 60,3; H, 5, 6; N, 10,9 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 1,1-dimethylethylesteru (4-methoxy-2-methylfenyl)karbamové kyseliny (2g, 8,43 mmol) (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119) v suchém THF (25 ml) se ochladí na teplotu -40 °C a přidá se sek.butyllithium (15 ml, 19,5 mmol). Po patnáctiminutovém míchání při této teplotě se po částech přidá N-methyl-N-methoxytrifluoracetamid (1,32 g, 8,43 mmol) v THF (20 ml). Míchání při teplotě -40 °C pokračuje ještě 1 hodinu a
204
poté se směs ohřeje na teplotu okolí. Směs se vlije do směsi ether/ΙΜ kyselina chlorovodíková. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením.
Surový produkt (1,4 g) se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) a přidá se TFA (1,5 ml), Po tříhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Surový produkt se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ether/petrolether (1/9) a získá se 5-methoxy-2-trifluormethylindol (845 mg, 47 %, 2 kroky).
XH NMR spektrum: (CDC13) 3,83 (s, 3H) ; 6,82 (s, 1H) ; 7,0 (dd,
1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H), 8,15 (široký s, 1H).
Roztok 5-methoxy-2-trifluormethylindolu (800 mg, 3,7 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se ochladí na teplotu -15 °C a po částech se přidá roztok 1M bromidu boritého v methylenchloridu (7,44 ml, 7,4 mmol). Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 45 minut. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/petrolether. Těkavé látky se odstraní odpařením a pevná látka se poté trituruje s pentanem, sebere se filtrací a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-hydroxy-2-trifluormethylindol (290 mg, 39 %). MS - El: 201 [M.]+.
ΧΗ NMR spektrum: (CDC13) 4,64 (s, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; 6,92. (dd, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,3 (široký s, 1H).
Elementární analýza: C9H6F3NO. 0,1H2O
Nalezeno: C, 53,3; H, 2,9; N, 6,8
Vypočteno: C, 53,3; H, 3,1; N, 6,9% · 9· 99 ·9 • · · · ·«·· ··· • 9 9 · ·♦ 9 9
205
Příklad 45
Za použiti analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 44, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,3 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s
5-hydroxy-2-trifluormethylindolem (75 mg, 0,37 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 44) a získá se 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (105 mg, 70 %).
MS - ESI: 487 [MH]+.
XH NMR spektrum: (CDCI3) 1/8 (m, 4H) ; 2,1 - 2,3 (m, 2H) ; 2,55 (široký s, 4H) ; 2,7 (t, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,6 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H25F3N4O3
Nalezeno: C, 61,7; H, 5,5; N, 11,5
Vypočteno: C, 61,7; H, 5,2; N, 11,5 %
Příklad 46
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 42, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) se 7hydroxy-2-methylchinolinem (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) a získá se 6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (86 mg, 63 %) .
MS - ESI: 445 [MH]+.
XH NMR spektrum: (CDCI3) 1,4 - 1,6 (m, 2H) ; 1,95 (d, 2H) ; 2,05 (t, 2H) ; 1,9 - 2,1 (m, 1H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,8 (s, 3H) ; 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd,
206
1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,1 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .
Elementární analýza: C26H28N4O3.0,2H2O
Nalezeno:
C, 69,7; H, 6,5; N, 12,8
Vypočteno: C, 69,7; H, 6,4; N, 12,5 %
Příklad 47
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolinu (110 mg, 0,34 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) a 2,3-dimethyl-5-hydroxyindolu (66 mg, 0,41 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (70 mg, 0,5 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se zbytek čistí chromatografii eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí 2,5M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/10/85) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) chinazolin (50 mg, 33 %).
MS - ESI: 447 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,05 2,15 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,3 - 2,4 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,05 - 3,15 (m, 2H) ; 3, 35 - 3,45 (t, 2H) ; 3,7 (široký s, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,95 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Elementární analýza: C26H30N4O3.0,8H2O
Nalezeno: C, 67,7; H, 6,8; N, 12,2
Vypočteno: C, 67,8; H, 6,9; N, 12,2 %
Příklad 47
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 32, reaguje 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1 g, 3,33 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu
207
výchozího materiálu v příkladě 1) s 5-hydroxy-2-methylindolem (0,59 g, 4 mmol) a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,25 g, 91 %).
MS - ESI: 412 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 7,2 - 7,6 (m, 9H) ; 8,5 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H21N3O3.0,2H2O
Nalezeno: C, 72,2; H, 5,1; N, 10,2
Vypočteno: C, 72,3; H, 5,2; N, 10,1 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok bromidu boritého (32,5 ml, 341 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se po částech přidá k roztoku 5-methoxy-2-methylindolu (25 g, 155 mmol) v methylenchloridu (250 ml) , ochlazenému na teplotu -45 °C. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě -30 °C se směs zahřeje na teplotu okolí a 1 hodinu se míchá. Po částech se přidá methylenchlorid (300 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po částech se přidá voda a směs se upraví na pH6 s 4N hydroxidem sodným. Organická vrstva se1 oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem a organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/9 a poté 15/85) a získá se 5-hydroxy-2-methylindol (21,2 g, 93 %) .
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 5,95 (s, 1H) ; 6,5 (dd, 1H) ; 6,7 (s, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Příklad 49
Na roztok 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (0,2 g, 0,5 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 48) ve směsi
208 • · φ · · · φ · ·
Φ·Φ· φφφ ·· φ· φφ φφφ methylenchloridu (5 ml) a DMF (2 ml), obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg), se 2 hodiny působí vodíkem při tlaku 0,18 MPa. Suspenze se filtruje a katalyzátor se promyje nejprve methanolem a poté methylenchloridem. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s vodou. Výsledná pevná látka se promyje vodou a při teplotě 60 °C se ve vakuu suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (140 mg, 89 %). MS - ESI: 322 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Příklad 50
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolinu (150 mg, 0,45 mmol) a 5-hydroxy-2-trifluormethylindolu (109 mg, 0,54 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 44) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (94 mg, 0,67 mmol), se zahřívá 1 hodinu při teplotě 100 °C. Po ochlazení se sraženina sebere filtrací, promyje se etherem, suší se ve vakuu a získá se
6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (195 mg, 87 %).
MS - ESI: 496 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 2,25 - 2,4 (m, 2H) ; 3,1 (s, 3H) ; 3,35 (t, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,78 (s, 1H);
8,9 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 3-(methylthio)-1-propanolu (5,3 g, 50 mmol) v methanolu (500 ml) se přidá k roztoku OXONE (obchodní značka E.I. du Pont de Nemours & Co., lne) (30 g) ve vodě (150 ml) a směs se
209 ·· · φ · · · · · · ····♦··
ΦΦΦ· φφ· ·· ΦΦ ·· ΦΦΦ míchá 24 hodin při teplotě okolí. Sražená pevná látka se odstraní filtrací a methanol se z filtrátu odstraní odpařením. Vodný zbytek se nasytí chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem (4x25 ml). Vodný zbytek se poté nasytí chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem (4x25 ml). Extrakty se spojí, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Tak se získá 3-(methylsulfonyl)-1-propanol (610 mg, 9 %) j ako olej.
XH NMR spektrum: (CDC13) 2,10 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,20 (t, 2H) ; 3,80 (t, 2H) .
MS - ESI: 139 [MH]+.
Alternativně se 3-(methylsulfonyl)-1-propanol může být připravit také následovně:
m-Chlorperoxybenzoová kyselina (67%, 25 g, 97,2 mmol) se po částech přidá k 3-(methylthio)-1-propanolu (5 ml, 48,6 mmol) v roztoku dichlormethanu. Část kyseliny m-chlorbenzoové se vysráží a odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí přes aluminu za použiti nejprve dichlormethanu (100%) a poté směsi dichlormethan/methanol (95/5) a získá se 3-(methylsulfonyl)-1-propanol (4,18 g, 62 %) jako olej. Trifenylfosfin (8,9 g, 35,2 mmol) se přidá k suspenzi
7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (6g, 19,6 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 12) v methylenchloridu (150 ml). Poté se přidá 3-(methylsulfonyl)-1-propanol (3,5 g,
25,4 mmol) a po částech diethylazodikarboxylát (5,55 ml, 35,2 mmol). Reakční směs se zpracuje dokud se nestane homogenní. Přidá se oxid křemičitý a těkavé látky se odstraní odpařením. Volně tekoucí prášek se umístí na horní část kolony pro mžikovou chromatografii, předem vyrovnané ethylacetátem (100%) . Za použití ethylacetátu (100%) a poté směsi methylenchlorid/ethylacetát/methanol (60/35/5) se provede eluce. Těkavé látky se odstraní odpařením a získá se
6-methoxy-7-(3-methylsulfonyl)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-
210
-dihydrochinazolin-4-on (7,58 g, 91 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H) ; 2,4 - 2,5 (m, 2H) ; 3,0 (s, 3H) ; 3,25 - 3, 35 (t, 2H) ; 5,95 (s, 1H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) .
6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7g, 17 mmol) se suspenduje v methanolu a za neustálého míchání se přidá 2M hydroxid sodný (3,3 ml, 6,6 mmol). Reakční směs se stane homogenní po 15 minutách. Po dalších 45 minutách se přidá voda (7 ml) a pH reakční směsi se upravil na pHIO pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (bílá pevná látka) se sebere filtrací, promyje se vodou a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy) -3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g, 90 %).
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 3,05 (s, 3H) ; 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,6 g, 11,5 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (40 ml). Pod argonem se přidá DMF (1,8 ml) a směs se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se eliminuje několika azeotropnimi destilacemi za použití toluenu. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi led/voda a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k úpravě směsi na pH7. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se ve vakuovém exikátoru nad oxidem fosforečným a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (3,35 g, 88 %).
Příklady 51 - 52
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v přiklade 50, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy) chinazolin (připravený podle postupu pro přípravu • · φ · · φφ ·· • · ♦ φ φφφφ φ · φ φ φ φ · φ · φφ výchozího materiálu v příkladě 50) s vhodným fenolem a
211 φ · φφφφ φ·· φφφφ φφφ ·· φ· φ· φφφ získají se sloučeniny popsané v tabulce III.
Tabulka III
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek (%) MS-ESI [MH] + Ar Poznámka
51 189 92 454 2-methylchinolin-7-yl a
52 175 90 428 indol-5-yl b
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (150 mg, 0,45 mmol) reaguje se 7-hydroxy-2-methylchinolinem (86,6 mg, 0,54 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Po ochlazení se přidá voda, sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou, poté etherem, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,35 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,35 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,2 (s,
1H); 8,48 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,12 (d, 1H).
b) Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce a), reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazolin (150 mg, 0,45 mmol) s
5-hydroxyindolem (72,4 mg, 0,54 mmol) a získá se 4-(indol-5-
212
-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,35 (m, 2H) ; 3,1 (s, 3H) ; 3,3 - 3,4 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m, 3H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ;
11.25 (s, 1H).
Přiklad 53
0,5M Trifenylfosfin v methylenchloridu a diizopropylazodikarboxylát (150μ1, 0,75 mmol) se po částech přidají k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (112 mg, 0,35 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49) a N,N-dimethylethanolaminu (62 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs vlije na sloupec Isolute® (10 g oxidu křemičitého) a eluuje se nejprve směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (10/40/50), směsí methanol/methylenchlorid (10/90) a směsí 3M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/15/80). Po odstranění těkavých látek odpařením se zbytek rozpustí v minimálním množství methylenchloridu (okolo 3 ml) a přidají se ether (okolo 10 ml) a petrolether. Výsledná sraženina se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-(2-(N,N-dimethylamino) ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (52 mg, 38 %) .
MS - ESI: 393 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 6H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,87 (d, 1H) ;
7.25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) .
Příklady 54 - 56 ♦· · ·♦ ··♦· · £LJ 9 φ ·· « · · 9 9 999
9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 999 99 99 ·· ♦♦·
Za použiti analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 53, reagují vhodné alkoholy se 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinem (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49), ve shodných poměrech a získají se sloučeniny popsané v tabulce IV:
Tabulka IV
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek (%) [MH] + R Poznámka
54 25 17 419 2-pyrrolidin-l-ylethoxy a
55 112 74 433 l-methylpiperidin-3- ylmethoxy b
56 115 72 . 456 2-(N-methyl-N-(4pyridyl)amino)ethoxy c
a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem (81 mg) a získá se
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (m, 4H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,6 (široký s, 4H) ; 2,9 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7, 6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s l-methyl-3-piperidinmethanolem (90 mg) a získá se
214
4«·· 4 4·· 4 44 • 4 4 4 44 4 4
4 44 44 444 4
4 4444 44
4444 444 ·4 4· ·· ·
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin.
N NMR spektrum: (DMSOds) 1,45 - 2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H); 2,< (s, 3H); 2,6 (široký d, 1H); 2,85 (široký d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethanolem (106 mg), (EP 0359389) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H) ; 3,1 (s, 3H) ; 3,9 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,75 (d, , 2H);
6,87 (dd, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,15 (d, 2H) ; 8,5 (s,' lH).
Příklady 57 - 66
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 53, s výjimkou toho, že amoniak v methanolu není během sloupcové chromatografie nutný, reagují vhodné alkoholy se 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinem (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49), ve shodných poměrech a získají se sloučeniny popsané v tabulce V:
Tabulka V
R
215
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek O. o MS- ESI [MH] + R Poznámka
57 115 76 435 2-morfolinoethoxy a
58 64 42 433 2-piperidinoethoxy b
59 66 43 437 2-(N-(2-methoxyethyl)-N- -methylaminoethoxy c
60 118 75 439 3-morfolinopropoxy d
61 101 68 424 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy e
62 81 57 407 3-(N,N- -dimethylamino)propoxy f
63 160 92 497 3-(1,1- .dioxothiomoefolino)propoxy g
64 121 83 417 2-(1H-1,2,4-triazol-l- *yl)ethoxy h
65 38 22 492 2- (2-(4-methylpiperazin-l- -yl)ethoxy)ethoxy i
6 6 80 48 479 2- (2- —morfolinoethoxy)ethoxy j
a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4- (2-methylindol-5-yloxy) chinazolin reaguje s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem (92 mg) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOds) 2,4 (s, 3H) ; 2,5 - 2,7 (m, 4H) ; 2,8 (t, 2H) ; 3,6 (t, 4H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ;
6,87 (dd, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (90 mg) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H) ; 1,4 - 1,6 (m, 4H); 2,4 (s, 3H) ; 2,4 - 2,5 (m, 4H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,97 (s,
Φ φ ΦΦ · · · · φ · · « φ · · φφ φ ·
216 • · φ··· φφφ • ΦΦΦ φφφ φφ φφ φφ φφφ
3Η) ; 4,3 (t, 2Η) ; 6,15 (s, 1Η) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanolem (93 mg) a získá se 6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,35 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,65 (t,
2H); 2,85 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,97 (s, 3H);
4,25 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-(methylamino)ethanolu (5,4 g, 72 mmol), 2-bromethylmethyletheru (10 g, 72 mmol) a triethylaminu (10 ml, 72 mmol) v acetonitrilu (70 ml) se zahřívá přes noc při zpětném toku. Po ochlazení se pevná látka filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s etherem. Vrstva etheru se oddělí a odpař! se a získá se 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanol (3g, 31 %).
MS - ESI: 134 [MH]+.
’Ή NMR spektrum: (CDCI3) 2,35 (s, 3H) ; 2,6 (t, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 3,35 (s, 3H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,6 (t, 2H) .
d) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)morfolinem (102 mg) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,9 - 2,1 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 2,45 - 2,6 (s, 4H) ; 3,6 (t, 4H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
• 444 4 4 · 4 4 · 4 • · 4 4 ·· 4 4
217
4 · 4 4 4 44 • 444 444 44 44 4 · 4
Morfolin (94 g, 1,08 mmol) se po kapkách přidá k roztoku
3- brom-l-propanolu (75 g, 0,54 mmol) v toluenu (750 ml) a reakční směs se poté zahřívá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a sražená pevná látka se odstraní filtrací. Těkavé látky se odstraní z filtrátu a výsledný žlutý olej se čistí destilací při 0,4 - 0,7 mmHg a získá se
4- (3-hydroxypropyl)morfolin (40 g, 50 %) jako bezbarvý olej, t.t. = 68 až 70 °C (cca 0,5mmHg).
‘‘H NMR spektrum: (DMSOd6') 1, 65 - 1,78 (m, 2H) ; 2,50 (t, 4H) ; 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (široký d, 1H).
e) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(2-methoxyethoxy)ethanolem (84 mg) a získá se
6- methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H) ; 3,27 (s, 3H) ; 3,5 (t,
2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
f) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 3-(N,N-dimethylamino)propanolem (72 mg) a získá se
7- (3-N,N-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,17 (s, 6H) ; 2,4 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H) ;
8, 47 (s, 1H) .
g) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (135 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 5) a získá se 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin.
• t 0 · · » · · « * · ♦ 0 9 9 99 9 9
218 • 9 0 0 0 0 0 0 0 • 000 00« 00 ·« 00 000 1Η NMR spektrum: (DMSOdg) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,65 (t, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,1 (široký s, 4H); 3,96 (s, 3H) ;
4,25 (t, 2H); 6,12 (s, ÍH); 6,85 (dd, ÍH); 7,25 (s, ÍH); 7,3 (d, ÍH); 7,37 (s, ÍH); 7,56 (s, ÍH); 8,45 (s, ÍH).
h) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanolem (79 mg) (Ann.
Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin.
3H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,62 (m, 2H) ; 4,75 (m, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (dd, ÍH) ; 7,27 (s, ÍH) ; 7,32 (d, ÍH); 7,47 (s, ÍH); 7,63 (s, ÍH); 8,03 (s, ÍH); 8,51 (s, ÍH) ; 8, 60 (s, ÍH) .
i) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethanolem (132 mg) (Arzneim. Forsch. 1966, 16, 1557 - 1560) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin—1-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin.
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,15 (s, 3H) ; 2,2 - 2,6 (m, 10H) ; 2,4 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 6,16 (s, ÍH); 6,9 (dd, ÍH); 7,3 (s, ÍH); 7,35 (d, ÍH) ;
7,4 (s, ÍH) ; 7,61 (s, ÍH) ; 8,5 (s, ÍH) .
j) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolem (123 mg) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H) ; 2,4 - 2,5 (m, 4H) ; 2,4
- 2,6 (m, 2H) ; 3,55 (t, 4H) ; 3,6 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H); 3,97 (široký sf 3H); 4,15 (široký s, 2H); 6,15 (s, ÍH); 6,9 (d, ÍH); 7,25 (s, ÍH); 7,3 (d, ÍH); 7,4 (s, ÍH); 7,6 (s, ÍH); 8,48 (s, ÍH).
219
AW · ·· ·Α «· í A ·· A A A A AAA * A · »1 ♦ · A
A A · · A A A · ···· ··· ·· «« ·
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-(2-Chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol) se přidá ke směsi morfolinu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50ml). Směs se zahřívá 6 hodin při zpětném toku a poté se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5, poté 90/10 a 80/20) a získá se 2-(2-morfolinoethoxy)ethanol (600 mg, 34 %).
MS - (El) : 175 [M. ] + .
1H NMR spektrum: (CDC13) 2,5 (široký s, 4H) ; 2,59 (t, 2H) ; 3,6 - 3, 85 (m, 10H) .
Příklad 67
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (100 mg, 0,29 mmol), 5-hydroxy-2-methylindolu (53 mg, 0,36 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 48) a uhličitanu draselného (62 mg, 0,44 mmol) v DMF (2 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 85 °C a poté 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se přidá směs led/voda (15 ml), sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a poté směsí methylenchlorid/methanol/3M amoniak v methanolu (95/3/2) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin (71 mg, 54 %) .
MS - ESI: 447 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,4 (m, 2H) ; 1,45 - 1,55 (m, 4H) ; 1,92 - 2,0 (m, 2H) ; 2,3 - 2,4 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,4 -2,5 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 • · ·· ·· 44·
4 4 4 4 ··· ·· 4 4 44 4 44
ZZU · 4 4444444
444« «44 «4 44 44444 (d, 1Η); 7,27 (s, 1Η); 7,8 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s,
1H); 8,48 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (3,9 ml, 24,5 mmol) se po částech přidá k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5g, 16,3 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 12), 3-brom-l-propanolu (2,21 ml, 24,5 mmol) a trifenylfosfinu (6,42 g, 24,5 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se
7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6g, 83 %).
MS - ESI: 427 - 429 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,7 (t,
2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,51 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
Elementární analýza:Ci8H23BrN2O5. 0, 2H2O Nalezeno: C, 50,1; H, 5,4; N, 6,4
Vypočteno: C, 50,2; H, 5,5; N, 6,5 %
Roztok 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,89 g, 6,78 mmol) v piperidinu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se nasyceným chloridem amonným a solankou. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g, 83 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H) ; 1,35 - 1,5 (m, 1H) ; 1,6 - 1,8 (m, 3H) ; 1,8 - 1,9 (d, 2H) ; 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 2,95 (t,
221
2H) ; 3,25 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H) 4,25 (t, 2H) ;
5,94 (s, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 8,46 (s, 1H) .
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,35 g, 5,45 mmol) v 7M amoniaku v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě okolí přes noc. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, zbytek se tirturuje s etherem, filtruje se, promyje se nejprve etherem a poté směsí ether/methylenchlorid (1/1) a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g, 95 %) .
MS - ESI: 318 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,4 (m, 2H) ; 1,4 - 1,55 (m, 4H); 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,4 (t, 2H) ;
3,9 (s, 3H) ; 4,15 (t, 2H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) .
Elementární analýza: C17H23N3O3.0, 2H2O
Nalezeno: C, 63,5; H, 7,4; N, 13,1
Vypočteno: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,0 %
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g, 4,7 mmol) v thionylchloridu (15 ml), obsahující DMF (1,5 ml), se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se azeotropuje s toluenem. Pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se upraví na pHIO 6M vodným hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin (1,21 g, 76 %) .
MS - ESI: 336 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H) ; 1,5 - 1,6 (m, 4H) ; 1,9 - 2,05 (m, 2H) ; 2,4 (široký s, 4H) ; 2,45 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) .
• · ♦ φ
222 • · ·ΦΦΦ φ · · • ΦΦΦ ··· ·· ·· ·· ··
Přiklad 68
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 67, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (100 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67) s 5-hydroxyindolem (48 mg, 0,36 mmol) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (57 mg, 45 %).
MS - ESI: 433 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (široký s, 2H) ; 1,45 - 1,6 (široký s, 4H); 1,9 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,47 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,45 (s, 2H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 8,49 (s, 1H).
Příklad 69
Roztok 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (161 mg, 0,5 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49), 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l-terc.butoxykarbonylpiperidinu (222 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a uhličitanu draselného (188 mg, 1 mol) v DMF (1,6 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá voda. Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a při teplotě 60 °C se ve vakuu suší nad oxidem fosforečným. Pevná látka se trituruje s petroletherem, sebere se filtrací, promyje se směsí ether/petrolether (1/1), suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (200 mg, 77 %) .
MS - ESI: 541 [MNa]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdJ 1,1 - 1,3 (m, 2H) ; 1,4 (s, 9H); 1,8 (d, 2H) ; 1,95 - 2,1 (m, 1H) ; 2,4 (s, 1H) ; 2,7 - 2,85 (široký
223 φ · · φφ φφ · • to · · · · · ♦· · • ···· ·Φ · φ ·· ·· ··· ·· • ···· ··· ··· ·· · · ··Φ·· s, 2Η) ; 3,95 (s, 3Η) ; 4,05 (d, 2Η) ; 6,12 ) s, 1Η) ; 6,85 (d,
1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H) ;
8, 45 (s, 1H) .
Přiklad 70
Roztok 6-iaethoxy-4- (2-methylindol-5-yloxy) -Ί- (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (155 mg, 0,3 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 69) v methylenchloridu (5 ml), obsahující TFA (1 ml), se 30 minut míchá při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, na zbytek se působí vodou a poté se upraví na pH12 s 2M hydroxidem sodným. Směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/ethylacetát/methanol (5/4/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a směsí 3M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/15/80). Po odstranění rozpouštědla odpařením se zbytek rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a přidá se nejprve ether a poté petrolether. Sraženina se sebere filtrací, promyje se etherem, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (120 mg, 96 %). MS - ESI: 419 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5 - 1,7 (m, 2H) ; 2,05 (široký d, 2H) ; 2,3 - 2,4 (m, 1H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ;
3,4 (d, 2H) ; 4,09 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 9,15 (s, 1H) . Příklad 71
Methoxyacetaldehyd (368 mg, 3,47 mol) (čerstvě destilovaný) a poté triacetoxytetrahydroboritan sodný (552 mg, 2,6 mol) se přidají k roztoku 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(pípě224 ridin-4-ylmethoxy)chinazolinu (726 mg, 1,74 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v přiklade 70) ve směsi methylenchloridu (15 ml) a methanolu (15 ml). Po jeden a půl hodinovém mícháni při teplotě okolí se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (80/20). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se poté trituruje s etherem, sebere se filtrací, promyje se etherem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (392 mg, 47 %). MS - ESI: 477 [MH]+.
K NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6 - 1,8 (m, 2H) ; 2,05
(široký d, 2 H) ; 2,15 -2,3 (m, 1H); 2,4 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H)
3,3 (široký s, 2H); 3,32 (s, 3H :); 3,58 (d, 2H); 3,65 ( široký
s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,18 (d, 2H) ; 6,2 (s, 0,5H (část ečně
vyměněný)), 6,92 (dd, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7, 35 (d, 1H); 7, 55
(s, 1H); 7,8 (s, 1H) ; 9,15 (s, 1H) .
Elementární analýza: C27H32N4O4
Nalezeno: C, 68,0; H, 6,8; N, 11,8
Vypočteno: C, 68,1; H, 6,8; N, 11,8 O. Ό
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 1,1,2-trimethoxyethanu (90 g, 750 mmol) ve vodě (570 ml), obsahující 12N kyselinu chlorovodíkovou (3,75 ml), se míchá 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení se přidá pevný chlorid sodný a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se suší (MgSO4) . Organická vrstva se destiluje a frakce z rozsahu 70 až 90 °C se sebere. Tak se získá methoxyacetaldehyd (20,3 g), který se v dalším kroku použije přímo.
225
Příklad 72
Difenylfosforylazid (83 mg, 0,3 mmol) se po částech přidá k roztoku 7-(2-karboxyvinyl)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (75 mg, 0,2 mmol), triethylaminu (40 mg, 0,4 mmol) a 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (46 mg, 0,4 mmol) v DMF (1,5 ml). Po pětihodinovém mícháni při teplotě okolí se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a poté směsi methylenchlorid/3M: ammoniak v methanolu (9/1). Po odstranění rozpouštědla se pevná látka trituruje s etherem, sebere se filtrací, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoyl)vinyl)chinazolin (25 mg, 26 %).
MS - ESI: 472 [MH]+.
NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8 - 1,95 (m, 2H) ; 1,95 2,1 (m, 2H) ; 2,48 (s, 3H) ; 3,0 - 3,2 (m, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,6 (t, 2H) ; 3,65 (široký s, 2H) ; 4,11 (s, 3H) ; 6,18 (s, 0,5H, částečně vyměněný), 6,95 (dd, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H) ; 7,37 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,76 (s,
1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (338 mg, 1,2 mmol) se přidá k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (320 mg, 1 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 5) v methylenchloridu (2 ml), obsahující pyridin (2 ml) ochlazený na teplotu 5 °C. Když je přidávání dokončeno, zahřeje se směs na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Po odstranění těkavých látek odpařením se zbytek rozdělí mezi směs ethylacetát/ether
I
226 a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejprve 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou a solankou, suší se (MgSO4), odpaří se a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolin (400 mg, 88 %) .
MS - ESI: 453 - 455 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,15 (s, 3H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,78 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,77 (s, 1H).
Triethylamin (33 mg, 0,33 mmol), terč.butylakrylát (77 mg, 0,6 mmol), difenylpropylfosfin (3,4 mg, 0,008 mmol) a acetát palladnatý (1,7 mg, 0,0075 mmol) se pod argonem přidají k roztoku 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(trifluormethylsulfonyloxy) chinazolinu (136 mg, 0,3 mmol) v DMF (1,5 ml). Po skončení přidávání se reakčni baňka vypláchne argonem. Směs se míchá 6 hodin při teplotě mezi 80 a 85 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se upraví na pH6 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSOU a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/ether (95/5). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se pevná látka trituruje se směsí pentan/ether, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(2-(terc.butoxykarbonyl)vinyl)chinazolin (63 mg, 49 %).
MS - ESI: 431 [MH]+.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,51 (s, 9H) ; 4,07 (s, 3H) ; 6,87 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (s, 1H) ; 7,75 (d, 1H); 7,91 (d, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H) .
Elementární analýza: C22H20CIFN2O3
Nalezeno: C, 61,1; H, 4,8; N, 6,6
Vypočteno: C, 61,3; H, 4,7; N, 6,5 %
Roztok 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(2-(terc.butoxykarbonyl ) vinyl ) chinazolinu (581 mg, 1,31 mmol) ve směsi •9 I ·· ·· ·· 9
99·' 9 f » ♦ · * · ·
9 9 9 99 9 · 9
00*7 9 9 99·· <9 9
A* Z* > «999999 · · «9 « · 99 methylenchlorid/TFA (2,5 ml/2,5 ml) se míchá při teplotě okolí
1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se upraví na pH3 s 0,5M hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstva se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se 7-(2-karboxyvinyl)-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (430 mg, 85 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,08 (s, 3H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,45 ) s, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
1M HMDS sodný v THF (0,84 ml, 8,4 mmol) se přidá k suspenzi 7-(2-karboxyvinyl)-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (105 mg, 0,28 mmol) a 5-hydroxy-2-methylindolu (82 mg, 0,56 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 48) v DMSO (1,5 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se upraví na pH3 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a - odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5 a poté 90/10 a 70/30) a získá se 7-(2-karboxyvinyl)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (75 mg, 71 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H) ; 4,06 (s, 3H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,68 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
Příklad 73
Suspenze 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (321 mg, 1 mmol) (připravená podle postupu, který je popsán v příkladě 49), l-brom-3-chlorpropanonu (120 μΐ, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (359 mg, 2,6 mmol) v DMF (5 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Po přidání vody se • ·
228 • · φ · · · ·· • ΦΦΦ φφφ ·» · φ · * sraženina sebere filtraci, promyje se vodou a při teplotě 60 °C se suší nad oxidem fosforečným a získá se 7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (280 mg, 7 0 %) .
MS - ESI: 398 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2 ,2 - 2,35 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,85
(t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,88 (d,
1H); 7,27 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 8,5
(s, 1H).
Příklad 74
Roztok 7-(chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol~5-yloxy)chinazolinu (150 mg, 0,38 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 73) v 1-methylpiperazinu (2 ml) se 2 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na izolutové koloně eluovánim směsi methanol/ethylacetát/methylenchlorid (1/4/5 a poté 1/9/0) a směsi 3M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/10/80). Po odstraněni rozpouštědla ve vakuu se pevná látka rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a přidá se směs ether/petrolether. Sraženina se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (55 mg, 32 %) .
MS - ESI: 462 [MH]+.
2H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD, 60 °C) 2,2 - 2,3 (m, 2H) ;
2.4 (s, 3H) ; 2,9 (s, 3H) ; 3,4 - 3,5 (m, 4H) ; 3,5 - 3,8 (m,
6H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,35 (s, 1H) ;
7.4 (d, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) .
Příklad 75
229
Trifenylfosfin (262 mg, 1 mmol) a N,N-diethylethanolamin (88 mg, 0,75 mmol) se přidají k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (160 mg, 0,5 mmol) (připraven podle postupu, který je popsán v příkladě 49) v methylenchloridu (5 ml) a poté se po částech přidá diethylazodikarboxylát (165μ1, 1 mmol). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a poté směsí methylenchlorid/3M amoniak v methanolu (90/10) a získá se
7-(2-(N,N-diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (147 mg, 70%).
MS - ESI: 421 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 2,6 (q, 4H); 2,88 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,89 (dd, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Elementární
Nalezeno: Vypočteno:
Příklad 76
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 75, reaguje 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (321 mg, 1 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49) s 2-((1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethanolem (294 mg, 1,2 mmol) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-((1-terc.butoxykarbonyl )piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin (420 mg, 76 %). MS - ESI: 549 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOde) 1,4 (s, 9H) ; 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,7 -
1,9 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,0 (široký t, 2H) ; 3,5 - 3,7 (m, analýza: C24H28N4O3.0, 8H2O
C, 66,2; H, 6, 9; N, 13, 1
C, 66,3; H, 6,9; N, 12,9
230
3H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,12 (s, 1H) ;
6,85 (d, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,55 (s,
1H); 8,48 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně: terc.Butoxykarbonylanhydrid (1,52 g, 7 mmol) v acetonu (3,5 ml) se přidá k roztoku 4,4-(ethylendioxy)piperidinu (Íg, 7 mmol) ve směsi aceton/trichlormethan (3,5 ml/3,5 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a roztok etheru se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4,4-(ethylendioxy)-1-terc.butoxykarbonylpiperidin (1,7 g, kvantitativní). 1H NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H) ; 1,65 (t, 4H) ; 3,5 (t, 4H) ; 3, 97 (s, 4H) .
Čerstvě destilovaný fluoridetherát boritý (52μ1, 0,41 mmol) a kyantetrahydroboritan sodný (38 mg, 0,6 mmol) se přidají k roztoku 4,4-(ethylendioxy)-1-terc.butoxykarbonylpiperidinu (100 mg, 0,41 mmol) v THF (1,4 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C. Po šestihodinovém mícháni při teplotě okolí se přidají fluoridetherát sodný (52μ1) a kyantetrahydroboritan sodný (26 mg, 0,41 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs rozdělí mezi ethylacetát a 2M hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a poté směsí methylenchlorid/methanol/3M amoniak v methanolu (80/15/5) a získá se 2-((1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethanol (42 mg, 42 %) .
MS - ESI: 268 [MNa+] .
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,48 (s, 9H) ; 1,5 - 1,6 (m, 2H) ; 1,8 -
1,9 (m, 2H) ; 2,0 (t, 1H) ; 3,05 - 3,15 (m, 2H) ; 3,5 (m, 1H) ;
3,57 (t, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 4H).
j : *
231
Přiklad 77
Roztok 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-((1-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolinu (379 mg, 0,69 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 76) v methylenchloridu (7 ml), obsahující TFA (2,5 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
K úpravě pH vodné vrstvy na okolo 10 se přidají pevný hydrogenuhličitan sodný a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a poté solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin (164 mg, 53
O. Ό 1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,2 - 1,4 (m, 2H) ; 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,4 - 2,5 (m, 2H) ; 2,9 - 3,0 (d, 2H) ; 3,3 - 3,5 (m, 1H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,35 (s, 2H) ; 6,15 (s,
1H); 6,9 (dd, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,41 (s, 1H) ;
7,60 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
MS - ESI: 448 [M. ] +.
Příklad 78
Roztok 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (193 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49), 4-(2-hydroxyethyl)pyridinu (166 mg, 1,2 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) v methylenchloridu (5 ml), obsahujícím trifenylfosfin (330 mg, 1,26 mmol) a diizopropylazodikarboxylátu (255 mg, 1,26 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Sraženina se filtruje, trituruje se nejprve etherem a poté ethylacetátem, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin (142 mg, 54 %).
• ·
232
N NMR spektrum: (DMSOdg) 2,40 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,52 (t, 2H); 4,58 (t, 2H) ; 6,14 (s, 1H) ; 6,89 (dd, 1H) ; 7,07 (d, 2H) ;
7,26 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,41 (d, 2H) ; 8,5 (s, 1H) .
MS - ESI: 443 [MH] + .
Elementární analýza: C25H22N4O4.0,12CH2C12 Nalezeno: C, 66,6; H, 5,0; N, 12,5
Vypočteno: C, 66,9; H, 5,0; N, 12,4 %
Příklad 79
Suspenze 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (148 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu, který je popsán v příkladě 149) v methylenchloridu (4 ml), obsahující TFA (1 ml),.se míchá 1 hodinu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropuje toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a přidá se nejprve triethylamin (215 μΐ, 1,5 mmol) a poté methansulfonylchlorid (48 μΐ, 0,62 mmol). Po hodinovém mícháni při teplotě okolí se směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylcateát/methanol (99/1 a poté 97/3) . Rozpouštědlo se odstraní, pevná látka se poté trituruje s etherem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy)chinazolin (54 mg, 38 %).
1H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,4 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,0 (s, 3H) ; 3,62 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,38 (t, 2H) ; 6,14 (s, 1H) ; 6,88 (dd, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,61 (s, 1H); 8,49 (s, 1H) .
MS - ESI: 457 [MH]+.
• 9 • · ♦ · ϊ
233 «»··
• · · · · 9 «· ·· »·
Přiklad 80
Roztok 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolinu (76 mg, 0,17 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 77) v akrylnitrilu (0,5 ml), methylenchloridu (1 ml) a methanolu (1 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Po odstraněni těkavých látek ve vakuu se zbytek čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (98/2 a poté 95/5 a 90/10). Zbytek se trituruje s ethylacetátem a etherem. Výsledná pevná látka se filtruje, suší se ve vakuu a získá se 7-(2-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (73 mg, 86 %).
1H NMR spektrum: (DMSOds) 1,4 - 1,55 (m, 2H) ; 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,15 (t, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,55 (t, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ;
2,7 - 2,8 (m, 2H) ; 3,4 - 3,5 (m, 1H) ; 3,85 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
MS - ESI: 502 [MH]+.
Elementární analýza: C28H3iN5O4
Nalezeno: C, 67,0; H, 6,2; N, 14,0
Vypočteno: C, 67,1; H, 6,2; N, 14,0 %
Příklad 81
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9), 6-hydroxyindolu (50 mg, 0,37 mmol) a uhličitanu draselného (64 mg, 0,466 mmol) v DMF (1 ml) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs zředí methylenchloridem a vlije se na sloupec oxidu křemičitého. Produkt se eluuje methylenchloridem a poté směsí methylenchlor.id/methanol (80/20 a poté 70/30 a 50/50) . Rozpouštědlo se odstraní odpařením a sraženina se • ♦
234 * · » φ φ · ί · • φ · φφ φ·φ φ. · • ΦΦΦ φφφ φφ ·· ♦· ··♦ poté trituruje etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(indol-6-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (90 mg, 69 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOd6 1,85 (široký s, 4H); 2,15 - 2,25 (m, 2H) ; 2,85 - 3,15 (m, 6H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,4 (s, 2H) ; 7,6 (d, 1H) ;
7, 65 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) .
MS - ESI: 419 [MH]+.
Příklad 82
Diizopropylazodikarboxylát (146 mg, 0,72 mmol) se přidá k roztoku 7-hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,34 mmol), trifenylfosfinu (189 mg, 0,72 mmol) a 3-pyrrolidinpropan-l-olu (89 mg, 0,686 mmol) (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164) v methylenchloridu (2,5 ml). Po míchání přes noc při teplotě okolí se pevná látka filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí ethylacetát/methylenchlorid/methanol (4/5/1), směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a směsí 3M amoniak v methanolu/methylenchlorid (1/9). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrrolidinyl)propoxy)chinazolin (49 mg, 35 %).
ÁI NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,0 (m, 2H) ; 2,0 - 2,15 (m,
2H) ; 2,2 - 2,32 (m, 2H) ; 2, 41 (s, 3H) ; 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3
(t, 2H) ; 3,6 - 3,7 (m, 2H) ; 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H) ; 6,95
(dd, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H); 7,57 (dd,
1H) ; 8,5 (d, 1H) ; 9,15 (s, 1H) .
MS - ESI: 403 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Sodík (368 mg, 16 mmol) se přidá k benzylalkoholu (10 ml, 96
235 mmol) a směs se zahřívá 30 minut při teplotě 148 °C. Přidá se
7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol) (J. Chem.
Soc. section B 1967, 449) a směs se udržuje 24 hodin při teplotě 148 °C. Reakční směs se ochladí, roztok se vlije do vody (170 ml) a vodná směs se upraví na pH3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a etherem, suší se ve vakuu a získá se
7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (890 mg, 89 %) jako bílá pevná látka.
t.t. = 267 až 269 °C.
1H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H) ; 7,25 (d, 1H) ;
7,32 - 7,52 (m, 6H) ; 8,12 (d, 1H) ; 8,99 (s, 1H) .
MS - ESI: 252 [MH]+.
Elementární analýza: Ci5H12N2O2.0, 04H2O
Nalezeno: C, 71,4; H, 4,9; N, 10,7
Vypočteno: C, 71,2; H, 4,8; N, 11,1 %
Směs 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (11 g, 43,6 mmol) a DMF (1 ml) v thionylchloridu (100 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku. Přebytečný thionylchlorid se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje toluenem. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a přidává se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, dokud vodná vrstva nevykazuje pH okolo 9. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se 7-benzyloxy-4-chlorchinazolin (10,5 g, 89 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 5,4 (s, 2H) ; 7,35 - 7,65 (m, 6H) ; 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H).
MS - ESI: 270 [MH]+.
Roztok 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (2g, 7,4 mmol),
5-hydroxy-2-methylindolu (1,3 g, 8,9 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 48) v DMF (20 ml), obsahující uhličitan draselný (1,53 g, 11,1 mmol), se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Po ochlazení se směs po
236 φφφφ · · φ φ φ ·· φ ♦ φ * · φ » · · • φ ♦· · · · · φφφφ φ · částech vlije do směsi led/voda. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a čistí se sloupcovou chromatografii eluováním ethylacetátem a methyíenchloridem (1/1) a získá se 7~benzyloxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (2,28 g, 81 %) .
MS - ESI: 382 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H) ; 5,4 (s, 2H) ; 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H) ; 7,55 (d, 2H) ; 8,32 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H).
10% palladium na aktivním uhlí (200 mg) a poté formiát amonný (4,34 g, 69 mmol) se přidají k roztoku 7-benzyloxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (1,75 g, 4,58 mmol) v DMF (60 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs filtruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s vodou, filtruje se, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,24 g, 93 %). XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H) ; 6,14 (s, 1H) ; 6,88 (dd,
1H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,25 - 7,3 (m, 2H) ; 7,30 (d, 1HJ; 8,24 (d, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Příklady 83 - 89
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 82, reagují vhodné alkoholy s 7-hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinem (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 82) a získají se sloučeniny uvedené níže, v tabulce VI.
Tabulka VI
237
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ R Pozn.
83 34 24 412 a
84 45 32 405 (/ XN—x \—/ V o b
85 5 3 417 (X .0 c
86 56 35 467 0, / i 'S N-\ 0 0' X—/ X—/ d
87 63 44 419 </ p e
88 24 17 403 C-v„ f
89 84 63 387 N=J g
a) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 3-(methylsulfonyl)-1-propanolem (95 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 50) a získá se 7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin.
VI NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H) , 3,3 - 3,45 (m, 2H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,2 (s, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ;
7,6 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,2 (s, 1H).
Elementární analýza: C21H21N3O4S. 0, 4DMF
Nalezeno: C, 60,2; H, 5,3; N, 10,6
Vypočteno: C, 60,5; H, 5,4; N, 10, 8 %
238
b) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem (90 mg) a získá se
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H) ; 3,1 - 3,3 (m, 2H) ; 3,62 (d, 2H) ; 3,7 - 3,9 (m, 4H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,7 (t, 2H); 6,2 (s, 0,5H, částečně změněný), 6,95 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 8,55 (d, 1H) ; 9, 15 (s, 1H) .
Elementární analýza: C23H24N4O3.0,3H2O
Nalezeno: C, 67,2; H, 6,0; N, 13,5
Vypočteno: C, 67,4; H, 6,1; N, 13,7 %
c) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)piperidinem (98 mg) a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(piperidin-l-yl)propoxy)chinazolin.
TH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,2 - 1,5 (m, 2H) ; 1,6 - 1,8 z(m, 2H) ; 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,25 - 2,35 (m, 2H) ; 2,45 (s, 3H) ;
2.95 (t, 2H) ; 3,25 - 3,3 (m, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 4,4 (t, 2H) ;
6.95 (dd, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,55 (d, 1H) ; 9,15 (s, 1H) .
d) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (133 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 5) a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 1,6 -
1,7 (m, 2H); 2,9 (široký s, 4H);
2H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (d, 1H);
7,3 - 7,4 (m, 2H) ; 8,25 (d, 1H) ;
3,1 (široký s, 4H); 4,25 (t
7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H) ;
8,55 (s, 1H) .
• ♦
239
e) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)morfolinem (100 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 60) a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,95 - 2,05 (m, 2H) ; 2,42 (s, 3H) ;
2,5 (t, 2H) ; 2,55 (t, 4H) ; 3,6 (t, 4H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,18 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,3 - 7,4 (m, 2H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .
Elementární analýza: C24H26N4O3.0,14ΟΗ2Ο12.0, 7H2O
Nylezeno: C, 66,5; H, 6,2; N, 12,7
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,4; N, 13,0 %
f) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (89 mg) a získá se
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 - 1,5 (široký s, 2H) ; 1,5 - 1,7 (široký s, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,5 - 2,7 (široký s, 4H); 2,8 3,0 (široký s, 2H) ; 4,35 (široký s, 2H) ; 6,18 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1H); 8,6 (s, 1H) .
Elementární analýza: C24H26N4O2.0,8H2O
Nalezeno: C, 69,0; H, 6,6; N, 13,4
Vypočteno: C, 69,1; H, 6,7; N, 13,4 %
g) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanolem (78 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H) ; 4,6 (m, 2H) ; 4,7 (m, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,3 (d, 2H) ;
7,4 (s, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) .
• φ
• Φ · ·« « · · φ φ φ · φ φ φ · · φφ
240 ·* J * * · · ί
ΦΦΦ· ·Φ· ·· ♦·
Elementární analýza: C2iHi8N6O2.0, 5Η2Ο Nalezeno: C, 63,7; Η, '4,8; N, 21,5
Vypočteno: C, 63,8; H, 4,8; N, 21,3 %
Příklad 90
Roztok 7-hydroxy-4-(2-methylidnol-5-yloxy)chinazolinu (423 mg,
1,45 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 82), trifenylfosfinu (685 mg, 2,61 mmol), 4-hydroxymethyl-l-terc.butoxykarbonylpiperidinu (500 mg, 2,32 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 10) a diizopropylazodikarboxylátu (528 mg, 2,61 mmol) v methylenchloridu (18 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se poté vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 7-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (478 mg, 68 %) · XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,4 (m, 2H) ; 1,42 (s, 9H) ; 1,85
(d, 2H) ; 2,0-2,1 ( m, 1H) ; 2, 42 (s, 3H); 2, 7 - 2,9 (široký s
2H) ; 3,95 - 4,05 (m, 2H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,9 (dd,
1H) ; 7,3 (s, 1H); 7, 33 (d, 1H) ; 7 , 38 (s, 1H) ; Ί, , 35 - 7,4 (m,
1H) ; 8,3 (d, 1H); 8, 6 (s, 1H) .
MS - ESI: 489 [MH]+.
Elementární analýza: C28H32N4O4
Nalezeno: C, 68,7; H, 6,7; N, 11,3
Vypočteno: C, 68,6; H, 6,6; N, 11,5 %
Příklad 91
K suspenzi 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (124 mg, 0,32 mmol) v methylenchloridu (2,5 ml) se po částech přidají trifenylfosfin (179 mg, 0,628 mmol), l-(2• · · » · ♦ ··· ···« ·♦· ♦♦ ·♦ ·· ·*·
241 hydroxyethyl)pyrrolidin (75 mg, 0,65 mmol) a diizopropylazodikarboxylát (134 μΐ, 0,68 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí ethylacetát/methylenchlorid/methanol (4/5/1) a směsí methylenchlorid/methanol (9/1). Po odstranění rozpouštědla se pevná látka trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2,3-dímethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin (51 mg, 37 %).
]H NMR spektrum: (DMSOdfí 1,6 - 1,75 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,28
(s, 3H) ; 2,52 (široký s, 4H) ; 3,85 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,25
(t, 2H) ; 6,8 (d, 1H); 7,17 ( :s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,33 (s,
1H); 7,54 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2,3-dimethyl-5-methoxyindolu (175 mg, 1 mmol) (J. Chem. Soc. 1957, 3175 - 3180) v methylenu (5 ml), ochlazeném na teplotu -60 °C, se po kapkách přidá bromid boritý (210μ1,
2,2 mmol). Po skončení přidávání se směs ohřeje na teplotu místnosti a 1 hodinu se míchá. Přidá se voda a pH se upraví na 6 s 2N hydroxidem sodným. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSCú) a odpaří se. Tak se získá 2,3-dimethyl-5-hydroxyindol (124 mg, 77 %).
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,1 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 6,5 (dd,
1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 8,45 (s, 1H) .
Pod dusíkem se k roztoku 2,3-dimethyl-5-hydroxyindolu (643 mg, 4 mmol) v DMF (10 ml) přidá uhličitan draselný (690 mg, 5 mmol). Po patnáctiminutovém míchání při teplotě okolí se přidá 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (Ig, 3,33 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C a poté 30 minut při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do
242
• φ φ φφ • · ·· · • 9 9 9 ·· • ·· ·Φ • ·
ΦΦ ·« vody (100 ml), ochlazené na teplotu 5 °C. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a etherem, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (1,4 g, 95 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOds) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,22 (d, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,35 - 7,6 (m, 6H) ; 7,65 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Roztok 7-benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (2g, 4,7 mmol) v DMF (120 ml), obsahující formiát amonný (11 g, 174 mmol) a 10 % palladia na aktivním uhlí (200 mg) se 2,5 hodiny míchá při teplotě okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje, promyje se vodou a etherem, při teplotě 50 °C se suší ve vakuu a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (1,1 g, 69 %) . 4H NMR spektrum: (DMSOde) 2,1 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 7,85 (dd, 1H) ; 7,2 (široký s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Příklady 92 - 106
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 91, reaguje vhodný alkohol s 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinem (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 91) a získají se sloučeniny uvedené níže, v tabulce VII.
Tabulka VII
Me
MeO
243
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ R HPLC* RT (min) Pozn.
92 91 65 431 N=/ a
93 • 78 55 438 MeO^^0^ b
94 34 27 435 c
95 39 33 407 d
96 58 44 449 O \Ν-λ \--/ \_Q e
97 58 47 421 \ O f
98 85 66 447 O g
99 24 18 447 H h i
100 110 82 461 O o
101 9 7 447 -Q x—o j
102 81 62 463 (/ /N—\ P 3.4 k
103 75 57 451 1 MeCr > 1
• · ····«·· ···· ··· ·· *· ·* 4··
244
104 96 65 511 \ o - ' m
. 105 103 78 457 0 n
106 64 49 456 o.P 0
Podmínky HPLC 2) jak popsáno shora
a) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (124 mg) reaguje s 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanolem (74 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,10 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 3,93 (s,
3H) ; 4,52 (m, 2H) ; 4,55 - 4, 65 (m, 2H) ; 6,85 (d, 1H); 7,2 (s,
1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,0 (s, 1H) ;
8,48 (s, 1H); 8,58 (s, 1H) .
b) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (124 mg) reaguje s 2-(2-methoxyethoxy)ethanolem (78 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,3 (s,
3H) ; 3, 5 (t, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H);
4,32 (t, 2H); 6,9 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,4 (s,
1H) ; 7, 6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
c) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reguje s N,N-diethylethanolaminem (68 mg) a získá se 7-(2-(N,N-diethylamino)ethoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
·· 0 00 00 0·
0 0· 0··« φ*
0 0 0 00 0 0
0 0000 00 0000 000 00 00 00
(s, 3H); 2,35 (s,
4,0 (s, 3H); 4,25
ÍH) ; 7,4 (s, ÍH) ;
245 XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 6H) ; 2,15
3H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 2,92 (široký s, 2H) ;
(t, 2H); 6,9 (dd, ÍH); 7,25 (s, ÍH); 7,3 (d,
7, 6 (s, ÍH); 8,5 (s, ÍH) .
d) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s N,N-dimethylethanolaminem (52 mg) a získá se 7-(2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 9H) ; 2,85 (široký s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,87 (dd, ÍH); 7,22 (s, ÍH) ; 7,3 (d, ÍH) ; 7,42 (s, ÍH) ; 7,6 (s, ÍH) ; 8,5 (s, ÍH) .
e) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem (59 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,25 -
3,4 (m, 2H) ; 3, 65 (d, 2H); 3, 7 - 3,8 (m, 4H) ; 4,0 - 4, -1 (m,
2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,7 (t, 2H) f 6,95 (dd, ÍH) ; 7,3 (s, ÍH) ;
7,35 (d, ÍH) , ; 7,6 (s, ÍH); 7, 8 (s, ÍH); 9, 0 (s, 1H) .
f) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychínazolin (97 mg) reaguje s 3-(N,N-dimethylamino)propan-l-olem (60 mg) a získá se 7-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ;
2,2 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,9 (dd, ÍH) ; 7,22 (d, ÍH) ; 7,3 (d, ÍH) ; 7,37 (s, ÍH) ;
7,6 (s, ÍH) ; 8,5 (s, ÍH) .
g) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidinem (75 mg) a • ·
246 • · ·· ·· • · · · · · • · ·· · · získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-m.ethoxy-7-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,9 - 2,05 (m, 4H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,25 (t, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,65 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7, 62 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
h) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 2-(2-hydroxyethyl)piperidinem (75 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 - 1,15 (m, 1H) ; 1,25 - 1,4. (m, 2H) ; 1,5 (široký s, 1H) ; 1,65 (d, 1H) ; 1,7 - 1,8 (m, 1H) ; 1,8 -1,9 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,5 (d, 1H) ; 2,6 -
2,7 (m, 1H) ; 2,9 - 3,0 (m, 1H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,2 - 4,35 (m, 2H); 6,88 (dd, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
i) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2,5-dionem (83 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-(2-(2,5-dioxo~ pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin.
XH NMR spektrum: (DMS0d6) 2,12 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,68 (s, 4H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,88 (dd, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
j) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s l-methyl-3-piperidinmethanolem (75 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin.
k) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)morfolinem (75 mg)
247 • · · 9 9 9 9·· • · 9 9 9 9 ·9 • · 9 9 9 99
9 9 9 ··· 9 9 · ·φ · (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 60) a získá se 4-(2, 3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ;
2,35 (s, 3H) ; 2,42 (široký s, 4H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
l) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanolem (77 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 59) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOds) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,9 (t, 2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,45 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H) ;
7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
m) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (112 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 5) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin.
τΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ;
2,35 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H) ; 4,29 (t, 2H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ;
7,3 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) .
n) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 2-(4-pyridyloxy)ethanolem (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) a získá se 4-(2,3-di-
248 methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,55 (m, 2H) ; 4,6 (m, 2H) ; 6,88 (dd, 1H) ; 7,08 (d, 2H) ; 7,22 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,42 (d, 2H); 8,5 (s, 1H); 10,78 (s, 1H).
o) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 3-(methylsulfonyl)-1-propanolem (80 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 50) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 1,9 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H) ; 3,0 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7,7 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Příklad 107
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 91, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) s 2-(2-methoxyethyl)ethanolem (70 mg) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (50 mg, 42 %) .
’ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H) ; 3,5 (m, 2H) ; 3,65 (m,
2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,58 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (široký s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7, 61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) .
MS - ESI: 410 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (3g, 10 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího produktu v příkladě 1), 5-hydroxyindolu (1,46 g, 11 mmol) v DMF (30
249 ml), obsahující uhličitan draselný (2,75 g, 20 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody (100 ml). Sraženina se filtruje, promyje se vodou a ve vakuu se při teplotě 50 °C suší nad oxidem fosforečným. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (3,5 g, 88 %).
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 4,02 (s, 3H) ; 5,4 (s, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,4 - 7,6 (m, 9H) ; 7,65 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H); 11,23 (s, 1H).
MS - ESI: 398 [MH]+.
Roztok 7-benzyloxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (8 g, 20 mmol) v DMF (50 ml) a methylenchloridu (100 ml), obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (2 g) , se hydrogenuje při tlaku 0,18 MPa, dokud se nezastaví sorpce vodíku. Roztok se filtruje, katalyzátor se promyje DMF a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (95/5 a 90/10). Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (2,7 g, 44 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H) ; 6,46 (s, 1H) ; 7,01 (dd, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m, 3H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,41 (s, 1H) .
Příklady 108 - 118
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 107, reaguje vhodný alkohol se 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinem (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 107) a získají se sloučeniny uvedené níže, v tabulce VIII.
250
Tabulka VIII
Η /
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ R Pozn.
108 58 49 407 r
109 14 13 379 XN^\_,0 / s
110 55 48 393 \ O t
111 27 23 405 ά·°' u
112 58 47 421 —\ * __/Ν-ξ 0 v
113 63 52 419 H w
114 64 53 419 O X
115 106 84 435 °CZ/N~\y0 y
116 76 62 423 ( z
251
117 113 81 483 o. r~\ ~S Ν-λ o Ó'V_/ \_/ aa
118 24 19 429 N zHO TJ o bb
r) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reguje s N,N-diethylethanolaminem (68 mg) a získá se 7-(2-(N,N-diethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
s) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s N,N-dimethylethanolaminem (52 mg) a získá se '7-(2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin .
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 6H) ; 2,8 (t, 2H) ; 4,0 (s,
3H) ; 4,3 (s, 3H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m, 4H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
t) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 3-(N, N-dimethylamino)propan-l-olem (60 mg) a získá se 7-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,9 - 2,05 (m, 2H) ; 2,21 (s, 6H) ;
2,45 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,47 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,35 - 7,4 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
u) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reguje s (2S)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidinem (67 mg) a získá se (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpyrrolidin-2-yl)chinazolin.
v) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reguje s 3-(N,N-diethylamino)-1-propanolem (76 mg) a získá se
252 • · · · ·· ·· ·· · • · · · · ··· • · ·· · · ·
7-(3-(N,N-diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 0,95 (t, 6H) ; 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,5
(m, 4H) ; 2,6 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H); 6,48 (s, 1H);
7,0 (dd, 1H); 7, 38 (s, 1H); 7,42 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
w) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 2-(2-hydroxyethyl)piperidinem (75 mg) a získá se
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45 - 1,75 (m, 3H) ; 1,75 - 1,85 (m, 2H) ; 2,0 - 2,1 (m, 1H) ; 2,1 - 2,2 (m, 1H) ; 2,25 - 2,35 (m, 1H) ; 2,95 (t, 1H) ; 3,3 - 3,4 (m, 2H) ; 4,1 (d, 3H) ; 4,4 - 4,5 (m, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 7,45 - 7,6 (m, 4H) ; 7,75 (s, 1H); 9,0 (s, 1H) .
x) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (75 mg) a získá se
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 1H) ; 1,35 - 1,5 ( m,
1H) ; 1,65 -1,8 (m, 2H) ; 1,8- 1,9 (m, 2H) ; 3,1 (t, 2H) ; 3, 6
(d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,1 (s, 3H) ; 4,7 (t, 2H) ; 6, 5 (d, 1H) ;
7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H) ; 7, 5 - 7,55 (m, 2H) ; 7, 61 (s , 1H) ;
7, 8 (s, 1H) ; 9, 0 (m, 1H) .
y) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)morfolinem (84 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 60) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,1 (m, 2H) ; 2,4 (široký s,
4H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,6 (t, 4H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,45
253 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,4 - 7,45 (m, 2H); 7,47 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
z) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanolem (77 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 59) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,9 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
6,45 (s, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m, 4H) ; 7,6 (s, 1H) ;
8,5 (s, 1H).
aa) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (112 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 5) a získá se 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
ςΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,9 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,35 - 7,5 (m, 4H) ; 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
bb) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 2-(4-pyridyloxy)ethanolem (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin.
Příklad 119
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,59 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), 6-hydroxyindolu (96 mg, 0,715 mmol) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (291
254
mg, 0,894 mmol), se zahřívá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou, sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (90/10, poté se zvyšuje na 50/50) a získá se 4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (240 mg, 93 %) .
]H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H) ; 1,45 - 1,55 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H) ; 2,3 - 2,4 (m, 4H) ; 2,45 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ;
7,35 - 7,40 (m, 2H) ; 7,55 - 7, 65 (m, 2H) ; 8,5 (s, 1H) .
MS - ESI: 433 [MH]+.
Elementární analýza: C25H2gN4O3.0, 4H2O
Nalezeno: C, 68,4; H, 6,4; N, 12,8
Vypočteno: C, 68,3; H, 6,6; N, 12,7 %
Příklad 120
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 50) a 6-hydroxyindolu (97 mg, 0,73 mmol) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (125 mg, 0,91 mmol), se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se přidá voda. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy) chinazolin (130 mg, 50 %).
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOds) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3
(m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,48 (s, 1H) ; 6,9 (dd,
1H); 7,3 (s, 1H) ; 7,4 (2s, 2H) ; 7,6 (d, 1H); 7, 65 (s, 1H); 7,9
(d, 1H).
MS - ESI: 428 [MH]+.
Elementární analýza: C21H21N3O5S. 1,1H2O
255
Nalezeno: C, 56,2; H, 4,9; N, 9,3
Vypočteno: C, 56,4; H, 5,2; N, 9,4 %
Příklad 121
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán
v příkladě 120, reaguje 4-chlor- -6-methoxy-7-(3-morfolino
propoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) s
6-hydroxyindolem (95 mg, 0,71 mmol) a získá se 4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (155 mg, 60 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2, 05 (m, 2H) ; 2,4 (široký s,
4H) ; 2,48 (t, 2H) ; 3,6 (t, 4H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,27 (t, 2H) ; 6,5
(s, 1H) ; 6, 93 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (široký s, 2H); 7,6
(d, 1H) ; 7, 61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS - ESI: 435 [MH] +
Elementární analýza: C24H26N4O4.1, 6H2O
Nalezeno: C, 62,0; H, 6,2; N, 12,1
Vypočteno: C, 62,2; H, 6,4; N, 12,2%
Příklad 122
Suspenze 7-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (150 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu, který je popsán v příkladě 90) v methylenchloridu (2 ml) a TFA (1,5 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Po odstranění těkavých látek ve vakuu se zbytek azeotropuje toluenem. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a vodná vrstva se upraví na pHll. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem, suší se ve vakuu a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (80 mg, 67 %).
256 XH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,5 - 1,65 (m, 2H) ; 2,0 (d,
2H) ; 2,15 - 2,3 (m, 1H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,38 (d,
2H); 4,2 (d, 2H); 6,2 (s, 0,5H, částečně přeměněný); 6,9 (dd,
1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H);
8,5 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS - ESI: 389 [MH]+.
Elementární analýza: C23H24N4O2.0,2H2O. 0,12CH2C12
Nalezeno: C, 68,9; H, 6,2; N, 13,7
Vypočteno: C, 69,0; H, 6,2; N, 13,9 %
Příklad 123
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán
v příkladě 71, reaguje 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (150 mg, 0,386 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 122) s methoxyacetaldehydem (83 mg, 0,772 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 71) a získá se 7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4- (2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (80 mg, 46 %).
N NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,42 (m, 2H) ; 1,7 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (t, 2H); 2,92 (d, 2H) ; 3,22 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H) ; 8,28 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .
MS - ESI: 447 [MH]+.
Elementární analýza: C26H30N4O3.0,5H2O
Nalezeno: C, 68,4; H, 6,7; N, 12,2
Vypočteno: C, 68,6; H, 6,9; N, 12,3 %
Příklad 124
Diethylazodikarboxylát (117 mg, 0,67 mmol) se po částech přidá k roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)·· t • ·♦
257 ♦ 9 ··99 • 9 · · 9 9· • 9 φ 99 9· • 9 9 9 9 99 chinazolinu (120 mg, 0,37 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49) a 3-(ethylsulfonyl)-1-propanolu (74 mg, 0,48 mmol) v methylenchloridu (3,5 ml) a trifenylfosfinu (176 mg, 0,67 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se zbytek vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol (97/3, poté 95/5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se poté trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-(3-(ethylsulfonyl) propoxy) -6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (93 mg, 55 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H) ; 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 2,4
(s, 3H); 3, 2 (q, 2H); 3,3 ( t, 2H); 4, .0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H);
6,15 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,32 (d, 1H); 7,4
(s, 1H); 7, 62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS - ESI : 456 [MH]+,
Elementární analýza: C23H25N3O5S
Nalezeno: C, 60,3; H, 5,6; N, 9,2
Vypočteno: C, 60,6; H, 5,5; N, 9,2%
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok ethylthiopropanolu (1,2 g, 10 mmol) v methylenchloridu (30 ml), obsahující kyselinu 3-chlorperoxybenzoovou (5 g, 20 mmol), se míchá 30 minut při teplotě okolí. Sraženina se filtruje, promyje se methylenchloridem a filtrát se vlije do kolony oxidu hliničitého a eluuje se methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (95/5 a 90/10). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se poté rozpustí v methylenchloridu, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 3-(ethylsulfonyl)-1-propanol (1,05 g, 69 %).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,25 (t, 3H) ; 1,75 - 1,9 (m, 2H) ; 3,0 -3,2 (m, 4H) ; 3,5 (q, 2H) ; 4,7 (t, 1H) .
MS - ESI: 153 [MH]+.
♦· * 44 ·· 44 • 4 44 444 4 · « · • * 4 4 44 4 4
258
4 4444 444 • 444 444 44 ··
Přiklad 125
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 124, reaguje 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (120 mg, 0,36 mol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 91) s 3-(ethylsulfonyl)-1-propanolem (71 mg, 0,46 mol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 124) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-(3-ethylsulfonylpropoxy)-6-methoxychinazolin (96 mg, 57 %).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,25 (t, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,2 - 2,3 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,2 (q, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ;
4,35 (t, 2H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 8,51 (s, 1H) .
Elementární analýza: C24 H27 N3O5S.0,4H2O
Nalezeno: C, 60,0; H, 6,0; N, 8,8
Vypočteno: C, 60,5; H, 5,9; N, 8,8 %
Příklad 126
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 124, reaguje přes noc 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (128 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49) s 4-(2-hydroxyethyl)-(1-terc.butoxykarbonyl)piperidinem (119 mg, 0,52 mmol) a získá se 7-(2-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (34 mg, 16 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,05 - 1,2 (m, 2H) ; 1,42 (s, 9H) ;
1, 62 - 1,85 (m, 5H) ; 2,42 (s, 3H) ; 2, 62 - 2,82 (m, 2H) ; 3,9 4,0 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H) ; 6,17 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS - ESI: 533 [MH]+.
Elementární analýza: C30H36N4O5
259 • · · ·
Nalezeno
67,8; Η, 6,9; Ν, 10,5
Vypočteno:
67,7; Η, 6,8; Ν, 10,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 4-(2-hydroxyethyl)pyridinu (1,8 g, 14,6 mol) v kyselině octové (15 ml), obsahující oxid platiny (200 mg), se hydrogenuje 20 hodin za tlaku 0,33 až 0,40 MPa. Po filtrací se filtrát odpaří a dvakrát se azeotropuje toluenem. Zbytek se trituruje s 2N hydroxidem sodným a přidá se pevný hydroxid sodný aby došlo k úpravě pH na 13. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se methylenchloridem a suší se ve vakuu. Tak se získá 2-(piperidin-4-yl)-1-ethanol (860 mg, 46 %).
1H NMR spektrum: (DMSOde, CF3COOD) 1,3 - 1,5 (m, 4H) ; 1,6 - 1,7 (m, 1H) ; 1,7 - 1,9 (d, 2H) ; 1,75 (t, 2H) ; 3,25 (d, 2H) ; 3,55 (t, 2H).
Roztok 2-(piperidin-4-yl)-1-ethanolu (830 mg, 6,4 mmol) v DMF (5 ml), obsahující anhydrid terč.butyldikarbonátu (1,4 g, 6,4 mol), se míchá 48 hodin při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) , odpaří se a získá se 4-(2-hydroxyethyl)-(1-terc.butoxykarbonyl)piperidin (1 g, 68 %).
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 0,9 - 1,1 (m, 2H) ; 1,3 - 1,6 (m, 3H) ;
1,4 (s, 9H) ; 1,6 (d, 2H) ; 2,5 - 2,8 (široký s, 2H) ; 3,45 (dd, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,35 (t, 1H).
Příklad 127
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 121, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,47 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) s
6-hydroxy-2-methylindolem (84 mg, 0,57 mol) (Eur. J. Med.
260 * * • 4 44
4*44
4 4 4 44 • 44 • · 4 44
44 44*
Chem. 1975, 10, 187) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-6-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin 1H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25
2,35 (m, (s, 3H) ; 3,15 (t,
2H); 3,35 (t,
2H) ; 3,5 (d, 2H);
3, 68 (t,
4,0 (d, 2H);
4,35 (t,
6,18 (s,
6, 9 (d, 1H); 7,22 (d, 1H)
7,52
MS
Elementární analýza: C25H28N4O4.0, 2H2O
Nalezeno:
C,
66,4;
H, 6,4;
N,
12,4
Vypočteno:
C,
66,4;
H, 6,3;
N,
12,4
Příklad 128
Za použití analogického postupu tomu, který je popsán pro syntézu 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (připraven podle postupu, který je popsán v příkladě 122), se použije 7-(2-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (400 mg, 0,75 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 126) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (284 mg, 87 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3 - 1,5 (m,
2H); 1,8 - 2,0
(m, 5H); 2,4 (s, 3H) ; 2,9 (t, 2H) ; 3,3 (d, 2H); 4,05 (s, 3H);
4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H ); 7,35 (s, 1H); 7,37
(d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H).
MS - ESI: 433 [MH]+.
Příklad 129
Diethylazodikarboxylát (65 μΐ, 0,4 mmol ) se po částech přidá
k suspenzi 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6261 methoxy-chinazolinu (68 mg, 0,2 mmol), trifenylfosfinu (107 mg, 0,4 mmol), (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (40 mg, 0,28 mmol) v DMF (0,4 ml) a dichlormethanu (1,5 ml), ochlazené na teplotu 0 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a poté se míchá přes noc. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (98/2) a směsí methylenchlorid/3N amoniak v methanolu (95/5 a 90/10) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolin (51 mg, 55 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6 - 1,7 (m, 4H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,3
(s, 3H) ; 2, 4 (široký s, 4H) ; 3,1 (d, 2H) ; 3, 97 (s, 3H) ; 4,7
(d, 2H) ; 5, 8 - - 6,0 (m, 2H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7, 22 (d, 1H) ; 7,3
(d, 1H) ; 7, 55 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H);
10, 62 (s, 1H) .
MS - ESI: 458 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Thionylchlorid (9,3 ml, 128 mmol) se po částech přidá k míchanému roztoku 2-butin-l,4-diolu (10 g, 116 mmol) v toluenu (15 ml) a pyridinu (10,3 ml), ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě okolí a poté se vlije do vody. Směs se extrahuje etherem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí petrolether/ether (7/3) a získá se 4-chlorbut-2-in-l-ol (4,74 g, 39 %) .
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,68 (t, 1H) ; 4,18 (d, 2H) ; 4,33 (d,
2H) .
Pyrrolidin (7,8 ml, 94 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 4-chlorbut-2-in-l-olu (4,74 g, 45 mmol) v toluenu (40 ml) a směs se míchá a zahřívá při teplotě 60 °C 1 hodinu. Těkavé ·« · *4 »4 44 ···· · 4 · 4 • · 4 4 44 4 4 • · ·4 · · 444 4 • 4 · 4 4 4 44
4444 444 44 · · »«
262 látky se odstraní odpařením a zbytek se čisti chromatografii eluovánim směsí methylenchlorid/methanol (96/4) a získá se 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-in-l-ol (4,3 g, 69 %) .
ΤΗ NMR spektrum: (CDC13) 1,82 (t, 4H) ; 2,63 (t, 4H) ; 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H).
Roztok 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-in-l-olu (4,3 g, 31 mmol) v THF (20 ml) se po kapkách přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,35 g, 62 mmol) v bezvodém THF (8 ml) a směs se míchá a zahřívá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (28 ml). Výsledná suspenze se filtruje a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchlorid/ethylacetát, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu hlinitém eluovánim směsí methylenchlorid/methanol (97/3) a získá se (E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-l-ol (3,09 g, 70 %).
1H NMR spektrum: (CDCI3) 1,82 (m, 4H) ; 2,61 (m, 4H) ; 3,17 (m,
2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H).
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu (7g, 23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) a 5-amino-2,3-dimethylindolu (4,5 g, 28 mmol) v izopropanolu (90 ml), obsahující 6,2 N chlorovodík v izopropanolu (380μ1), se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku a přes noc se míchá při teplotě okolí. Směs se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (10,5 g, kvant.).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,0 (s,
3H); 5,34 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 - 7,55 (m,
7H); 8,2 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,15 (s, 1H) .
MS - ESI: 425 [MH]+.
263 • · · 99 • 9 99· • * · · · * • 9 9 ♦9
9*99
Formiát amonný (20 g, 326 mmol) a 10% palladium na uhlí (lg) se přidají k roztoku 7-benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu (10 g, 22 mmol) v DMF (100 ml) a methanolu (300 ml). Po tříhodinovém míchání při teplotě okolí se přidá vodný amoniak (120 ml). Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a čistí se sloupcovou chromatografii eluováním směsí methanol/methylenchlorid (5/95, poté 10/90) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,5 g, 75 %) .
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,97 (s, ’3H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,22 (d, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (široký s, 1H); 10, 62 (s, 1H) .
MS - ESI: 335 [MH]+.
Příklady 130 až 145
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 129, reaguje 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 129) s vhodným alkoholem a získají se sloučeniny popsané v tabulce IX.
Tabulka IX
Příklad Hmotnost Výtěžek MS-ESI R Pozn.
264
číslo (mg) % [MH]+
130 10 11 458 /N- -X a
131 63 69 450 1 b
132 5 6 443 c
133 35 36 475 d
134 53 51 510 (½7 'n-x o ó x—Z \—z e
135 56 58 469 Oí. o f
136 4 4.6 415 0 g
137 29 35 406 XN-\^O h
138 49 56 432 i
139 8 8.6 481 L-0 j
140 15 15 477 >CAo k
141 38 42 446 Cx. 1
142 69 72 470 N-Y V-Λ 0 m
265
99 • ·· 9· ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• • • • 9f 9 € 9
9
9 • 9 • 9' 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 99 99 99 99 9
143 21 21 492 n
144 36 40 440 a Vo 0
145 31 33 460 o 6- 0 P
a) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(5-methyl-[1,2,4]-triazol-l-yl)propan-l-olem (40 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(5-methyl-1H-[1,2,4]-triazol-l-yl)propoxy)chinazolin.
Výchozí materiál se připraví následovně:
1,2,4-Triazol (13,8 g, 200 mmol) se pod argonem přidá k roztoku ethoxidu sodného (čerstvě připravený ze sodíku (4,6 g) a ethanolu (250 ml)). Po úplném rozpuštění se po kapkách přidá 3-brompropan-l-ol (18 ml, 200 mmol). Směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku a pevná látka se filtruje a promyje se ethanolem. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a získá se 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propan-l-ol (22,8 g, 90 %).
NMR spektrum: (CDC13) 2,12 (m, 2H) ; 2,6 (široký s, 1H) ; 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,1 (s, 1H) .
K roztoku 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propan-l-olu (7 g, 55 mmol) v DMF (70 ml') se přidá nejprve terč.butyl·dimethyl·sil·ylchlorid (9,1 g, 60 mmol) a poté DMAP (336 mg, 2,7 mmol) a imidazol (4,5 g, 66 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu
266 *» · ·· ·· ·· · ···· · ·» · ···· • · · · ·* · · · • ·····»··· · • · ······· ···· »·· ·· «· ·· a směs ethylacetát/ether. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/ether (6/4) a získá se 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)propan (11,1 g, 84 %). MS - El: 242 [MH]+.
’Ή NMR spektrum: (CDC13) 0,25 (s, 6H) ; 0,9 (s, 9H) ; 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H). K roztoku 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)propanu (7 g, 29 mmol) v DMF (100 ml), ochlazenému na teplotu -70 °C, se během 45 minut přidá 2,5M n-butyllithium (17,4 ml). Po devadesátiminutovém míchání při teplotě -70 °C se přidá methyljodid (3,6 ml, 58 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije do nasyceného chloridu amonného. Směs se poté zředí etherem a ethylacetátem.
Organická vrstva se oddělí, promyje se nejprve thiosulfátem sodným a poté solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-1-(5-methyl-[1,2,4]-triazol-l-yl)propan (7,3 g, 98 %).
MS - El: 256 [MH]+, 1H NMR spektrum: (CDC13) 0,25 (s, 6H) ; 0,85 (s, 9H) ; 2,0 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H). K roztoku fluoridu amonného (10,4 g, 280 mmol) v methanolu (110 ml) se přidá roztok 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)-1-(5-methyl-[1,2,4]-triazol-l-yl)propanu (7,2 g, 28 mmol) v methanolu (30 ml). Směs se zahřívá 4,5 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se přidá oxid křemičitý (100 g) a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se přenese na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchlorid/ethylacetát (1/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol (9/1). Tak se získá 3-(5-methyl-[1,2,4]-triazol-l-yl)propan-l-ol (3,65 g, 92
MS - ESI: 142 [MH]+.
• · · · 1H NMR spektrum: (CDC13) 2,05 (m, 2H) ; 2,5 (s, 3H) ; 3,62 (t,
2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H).
b) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanolem (38 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 59) a získá se
4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl) -N-methylamino)ethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,65 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H) .
c) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(l-methylimidazol-2-yl)ethanolem (36 mg) (EP 06751112 Al) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOdg) 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,45 (t, 2H); 6,8 (s, 1H);
7,05 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 9,4 (s, 1H) ; 10,62 (s, 1H) .
d) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinem (45 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,15 (2s, 6H) ; 2,0 - 2,9 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,2
268 »* »*···· ·· · ···· ··· ·· ·· ·· ··· (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s,
1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
3- Brompropan-l-ol (20 ml, 20 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 1-methylpiperazinu (29 ml, 26 mmol) v ethanolu (200 ml). Přidá se uhličitan draselný (83 g, 60 mmol) a směs se zahřívá 20 hodin při zpětném toku. Po ochlazeni se pevná látka filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a odpaří se. Zbytek se destiluje pod zhruba 0,2 mm Hg při teplotě mezi 60 až 70 °C a získá se 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (17 g, 53 %).
NMR spektrum: (CDC13) 1,72 (m, 2H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,2 - 2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (široký s, 1H).
e) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino) -1-propanolem (55 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 5) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino) propoxy) chinazolin.
:H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H) ; 2,5 (s, 9H) ; 2,65 (t, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 3,95 (s,
3H); 4,25 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H);
8,15 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 9,6 (s, 1H) ; 10,95 (s, 1H) .
f) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethanolem (43 mg) (EP 0359389) a získá se
4- (2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,07 (s,
3H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,7 (d, 2H);
269 * · · · · · · • · · · ·· ···
7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H) ; 8,15 (d, 2H) ; 8,3 (s, 1H) ; 9,4 (s, 1H) ; 10,65 (s,
1H) .
g) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-furanmethanolem (28 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-furylmethoxy)chinazolin.
h) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-N,N-dimethylethanolaminem (25 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)chinazolin.
]H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,25 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H) ;
7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,32 (s, 1H) ; 9,4 (s, 1H) ; 10,6 (s, 1H) .
i) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem (33 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1, 65 - 1,75 (m, 4H) ; 2,15 (s, 3H) ;
2,35 (s, 3H) ; 2,55 - 2,65 (m, 4H) ; 2,9 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ;
4,25 (t, 2H) ; 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H) ; 7,3 (dd, 1H); 7,55
(s, 1H); 7,85 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H); 9,4 ( s, 1H); 10,62 (s,
1H) .
j) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s triethylenglykolmonomethyletherem (47 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)chinazolin.
270
k) 4- (2,3-Dimethylindol-5-ylamino) -7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-ethanolem (46 mg) a získá se 7-(2-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 0,7 (s, 3H) ; 1,15 (s, 3H) ; 2,05 - 2,1
(m, 2H) ; 2,1 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3, 42 (d, 2H); 3, 57 (d, 2H) ;
4,0 (s, 3H) ; 4,22 (t, 2H); 4,7 (t, 1H ); 7,2 (s, 1H) ; 7 , 82 (s,
1H) ; 8, 0 (dd, 1H) ; 8,17 (d, 1H); 8, 3 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) f
9, 6 (s, 1H) ; 10, 95 (s, 1H).
1) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (37 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-piperidinethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,45 (m, 2H) ; 1,45 - 1,6 (m,
4H); 2,15 (s, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2,45 (široký s, 4H); 2,75 (t,
2H); 3,95 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H);
7,3 (dd, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7, 85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s,
1H) ; 10, 62 (s, 1H) .
m) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethanolem (44 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 3,1 (s, 3H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,85 (dd, 1H) ;
7,15 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 8,58 (d, 1H) ; 8,9 (d, 1H) ; 9,4 (s, 1H) ; 10, 62 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
271 ·· 0 0000 00
000 0 00 0 · 00 • 0 0000 ··
0 00 00 000 0
0 0000 00
0000 000 0· ·· ·* ·
Roztok 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu (1,11 g, 5 mmol) (J. Chem.
Soc. Perkin Trans I, 1974, 696) a 2-(methylamino)ethanolu (0,75 g, 10 mmol) v izopropanolu (10 ml) se zahřívá 30 minut při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a vodná vrstva se upraví na pH9 pevným uhličitanem draselným. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací a suší se ve vakuu. Tak se získá 2-(N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-N-methylamino)ethanol (lg, 90 %).
]H NMR spektrum: (CDCI3) 2,1 (široký s, ÍH) ; 3,09 (s, 3H) ; 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, ÍH).
MS - ESI: 221 [MH]+.
Směs 2-(N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-N-methylamino)ethanolu (444 mg, 2 mmol) a 10 % palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (150 mg) v ethanolu (15 ml), methanolu (5 ml) a vodném amoniaku (15 ml) se míchá za tlaku 0,3 MPa 4 hodiny pod vodíkem. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, nerozpustný materiál se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na neutrálním oxidu hlinitém eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5, poté 90/10). Čištěný produkt se trituruje s petroletherem, pevný produkt se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethanol (275 mg, 91 %).
1H NMR spektrum: (CDCI3) 3,06 (s, 3H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,89 (t,
2H) ; 6,52 (dd, ÍH) ; 8,48 (d, ÍH) ; 8,54 (d, ÍH) .
MS - ESI: 153 [MH]+.
n) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(2-morfolinoethoxy) ethanolem (50 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin.
272 • · 9 9 • • • • · · · • · · · · · · • · · · · · · 9 ♦ · · · · · ··· ·· ·· · · ·
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,35 -
2,45 (m, 4H); 2,45 -2,5 (m, 2H); 3,5 - 3,55 (m, 4H) ; 3,65 (t,
2H); 3,8- 3,85 (m, 2H); 3,95 (s, 1H); 4,25 (m, 2H) ; 7,15 (s,
1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H) ; 9,4 (s, 1H) ; 10,62 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-(2-Chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol) se přidá ke směsi morfolinu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Směs se zahřívá 6 hodin při zpětném toku a poté se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5, poté 90/10, poté 80/20) a získá se 2-(2-morfolinoethoxy)ethanol (600 mg, 34 %).
1H NMR spektrum: (CDC13) 2,5 (široký s, 4H) ; 2,59 (t, 2H) ; 3,6 - 3,85 (m, 10H).
MS - (El): 175 [M.]+.
o) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(2-hydroxyethyl)pyridinem (35 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-
-6-methoxy-7-(2- 1H NMR spektrum: (3-pyridyl)ethoxy)chinazolin. (DMSOdg) 2,15 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 3,15 (t,
1H) ; ,
2H) ; 3, 95 (s, 3H) ;
(dd, 1H) ; 7,35 (dd,
1H) ; 8,32 (s, 1H) ;
10, 68 (s, 1H) .
1H)
1H)
1H) ; ,
p) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-onem (41 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5• · · · · ·· · · • · · · · · · · · ♦ ·
273
-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H) ; 2,12 (s, 3H) ;
2,15 - 2,3 (m, 2H) ; 2,6 (s, 3H) ; 3,3 - 3,45 (m, 4H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H) ;
8,17 (d, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 9,6 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
Přiklad 146
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 121, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 9) s 6-hydroxy-2-methylindolem (83 mg, 0,56 mol) (Eur. J. Med.
Chem. 1975, 10, 187) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-6-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (170 mg, 85 %) .
:H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65 - 1,8 (m, 4H) ; 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,5 (široký s, 1H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ;
7,4 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
MS - ESI: 433 [MH]+.
Elementární analýza: C25H28N4O3.0,4H2O
Nalezeno: C, 68,3; H, 6,4; N, 12,8
Vypočteno: C, 68,3; H, 6, 6; N, 12,7 %
Příklad 147
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán
v příkladě 123, je použito 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)chinazolinu (120 mg, 0,28 mmol) a získá se 7-(2-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)274 ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (55 mg,
%) .
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 - 1,3 (m, 2H) ; 1,4 - 1,55 (m,
1H) ; 1,65 - 1,8 (m, 4H) ; 1,95 (t, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,42 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,85 (dd, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H) ; 7,59 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS - ESI: 491 [MH]+.
Elementární analýza: C28H34N4O4.1, 3H2O
Nalezeno: C, 65,3; H, 7,1; N, 10,9
Vypočteno: C, 65,4; H, 7,2; N, 10,9 %
Příklad 148
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 120 nebo 121 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,48 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1) s 1,2-dimethyl-5-hydroxyindolem (92 mg, 0,57 mol) (Tetrahedron 1994, 50, 13433) a získá se 4-(l,2-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (163 mg, 74 %).
1H NMR spektrum: (DMSOds) 1,95 - 2,1 (m, 2H) ; 2,4 (široký s,
4H); 2,45 (s, 3H); 2,5 (t, 2H); 3,65 (t, 4H); 3,75 (s, 3H);
4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,25 (s, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). MS - ESI: 463 [MH]+.
Elementární analýza: C26H3oN404
Nalezeno: C, 67,2; H, 6,5; N, 12,1
Vypočteno: C, 67,5; H, 6,5; N, 12,1 %
Příklad 149
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 124, reaguje 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol275
-5-yloxy)chinazolin (2,3 g, 7,16 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49) s (N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl)ethanolaminem (1,51 g, 8,6 mmol) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-terč.butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolin (1,93 g, 56 %). XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4 (s, 9H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,90 (s,
3H) ; : 3,65 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H);
6, 8 (dd, 1H); 7,28 (s, 1H); 7, 35 (d, 1H); 7, 42 (s, 1H) ; 7,6
(s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
MS - - ESI: 479 [MH] + .
Elementární analýza: C26H30N4O5S
Nalezeno: C, 65,0; H, 6,4; N, 11,7
Vypočteno: C, 65,3; H, 6,3; N, 11,7 %
Příklad 150
Roztok 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (550 mg, 1,15 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 149) v methylenchloridu (10 ml), obsahující TFA (12 ml), se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi methylenchlorid a hydrogenuhličitan sodný. pH vodné vrstvy se upraví na 11 s 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSOJ a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methylamino) ethoxy) chinazolin (356 mg, 82 %).
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,4 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,9 (t,
2H) ; 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H) ; 6,25 (s, 1H) ; 6,9 (dd, 1H) ;
7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8, 5 (s,
1H); 11,0 (s, 1H) .
MS - ESI: 379 [MH]+.
Elementární analýza: C21H22N4O3.0, 7H2O
276 • 4 4 ·♦ ·· ··
4444 · 4 4 · 444 • 4 4444 44 • 4 ♦· 44 444 4
4 4444 4·
4444 ·44 44 4* ·· 4
Nalezeno: C, 64,6; Η, 5,8; Ν, 14,2
Vypočteno: C, 64,5; Η, 6,0; Ν, 14,3 %
Příklad 151
Směs 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (419 mg, 1 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 70) v DMF (6 ml), obsahující chloracetonitril (114 mg, 1,5 mmol), uhličitanu draselného (345 mg, 2,5 mmol) a jodidu draselného (50 mg, 0,3 mmol) se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se vlije do vody a sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluovánim nejprve methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (98/2 a 95/5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-((1-kyanmethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (304 mg, 66 %).
:Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6 - 1,8 (m, 2H) ; 2,05 2,2 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,2 (t, 2H);
3,65 (d, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,22 (d, 2H) ; 4,6 (s, 2H) ; 6,2 (s, 0,5H, částečně změněný), 6,9 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS - ESI: 458 [MH]+.
Elementární analýza: C26H27N5O3.0, 2H2O Nalezeno: C, 67,6; H, 6,1; N, 15,2
Vypočteno: C, 67,7; H, 6,0; N, 15,2 %
Příklad 152
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolinu (360 mg, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 5-hydroxyindolu (147 mg, 1,10 mmol) ♦ 4 4 44 44
4444 4444 4
4 4444 44 v DMF (8,0 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním methanolem (2,5 až 5%) v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z ethylacetátú, filtruje se a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (77 mg, 17%).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H) ; 2,78 (s, 3H) ; 2,87 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,43 (široký s, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H) ; 7,41 (m, 3H); 7,59 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); a 11,17 (s, 1H).
MS (ESI): 457 (MH)+.
Elementární analýza: C22H24N4O5S Nalezeno: C, 57,5; H, 5,3; N, 12,0
Vypočteno: C, 57,9; H, 5,3; N, 12,3 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán pro syntézu výchozího materiálu v příkladě 5, se podobnou cestou, jakou byl připraven 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin, připraví 4-(brom-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin. Místo 4-chlor-2-fluorfenolu je zde použito 4-brom-2-fluorfenolu.
Směs 4-(4-brom-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (9,64 g, 26,4 mmol) a trifenylfosfinu (20,9 g, 79,8 mmol) v dichlormethanu (240 ml) se pod dusíkem míchá 30 minut při teplotě okolí. Přidají se 3-(N-terc.butoxykarbonyl)propanolamin (6,26 g, 35,8 mmol) a diethylazodikarboxylát (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením a zbytek se sebere v acetonitrilu (250 ml). Roztok se koncentruje na polovinu původního množství a poté se ochladí. Výsledná krystalická pevná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se. Tak se
278 •9 9 ·· 99 99 · • 9 99 9 · 9 · 99 99
9 9999 99 ·
9 99 99 999 9 ·
9 9999 999
9999 999 9« 99 ·9 »99 získá 4-(4-brom-2-fluorfenoxy)-7-(3-(N-terc.butoxykarbonylamino)propoxy)-6-methoxychinazolin (10,0 g, 73%).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H) ; 1,94 (t, 2H) ; 3,13 (q, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,89 (široký s, 1H); 7,38 (s, 1H) ; 7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); a 8,55 (s, 1H) .
MS (ESI): 522 (MH)+.
Elementární analýza: C23H25N3BrFO5 Nalezeno: C, 52,1; H, 4,7; N, 7,9
Vypočteno: C, 52,3; H, 4,9; N, 8,0 %
4-(4-Brom-2-fluorfenoxy)-7-(3-(N-terc.butoxykarbonylamino)propoxy)-6-methoxychinazolin (5,46 g, 10,5 mmol) se sebere v kyselině trifluoroctové (75 ml) a zahřívá se 1,5 hodiny při teplotě 85 °C. Roztok se ochladí a nadbytek kyseliny chlorovodíkové se odstraní odpařením. Na zbytek se poté působí vodným roztokem amoniaku (0,88), poté se extrahuje dichlormethanem (3x150 ml) a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 7— (3 — -aminopropoxy)-4-(4-brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (4,42 g, 100%).
X NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,87 (m, 2H) ; 2,73 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H) ; 7,78 (dd, 1H); a 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)+.
Na roztok 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (2,71 g, 6,4 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se působí roztokem methansulfonylchloridu (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a poté se při teplotě okolí míchá 18 hodin pod dusíkem. Dichlormethan se poté odstraní odpařením a přidá se THF (4 ml). Na výsledný roztok se působí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (na pH 8), poté se 30 minut prudce míchá, sraženina se filtruje, promyje se vodou φφ · ·* ·· ·· φ φ φφ · · · · · φ φ φφφφ φφ a suší se. Tak se získá 4-(4-brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7- (3-(N-methylsulfonylamino) propoxy) chinazolin (2,98 g, 93%). XH NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,01 (m, 2H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 7,06 (s, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,49 (m, 2H); 7,56 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); a 8,54 (s, 1H). MS (ESI): 500/502 (MH)+.
4-(4-Brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(3-(Nmethylsulfonylamino)-propoxy)chinazolin (1,0 g, 2 mmol) se sebere v DMF (10 ml), působí se na něj hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 0,11 g, 2,7 mmol) a 30 minut se míchá pod dusíkem. Přidá se methyljodid (0,16 ml, 2,6 mmol) a směs se míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se sebere ve vodě a extrahuje se dichlormethanem (3 x 30 ml). Organický roztok se poté promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se do sucha. Syrový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním methanolem (z 2,5 na 5%) v dichlormethanu a získá se 4—(4— -brom-2-fluor-fenoxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-propoxy)chinazolin (0,86 g, 83%).
XH NMR Spektrum: (DMSOds) 2,06 (m, 2H) ; 2,78 (s, 3H) ; 2,87 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); a 8,54 (s, 1H). MS (ESI): 514/516 (MH)+.
4-(4-Brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (4,70 g, 9,1 mmol) se rozpustí v 2N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (85 ml) a 1 hodinu se zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se roztok opatrně vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (na pH8) a prudce se míchá 30 minut. Výsledná sraženina se filtruje a suší. Filtrační koláč se poté sebere jako suspenze v acetonu, filtruje se, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin-4-on (3,23 g, 88%) .
280 1H NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,02 (m, 2H) ; 2,77 (s, 3H) ; 2,86 (s,
3H) ; 3,22 (t, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,13 (t, 2H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); a 12,02 (s, 1H).
MS (ESI): 342 (MH)+.
6-Methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin-4-on (2,24 g, 6,6 mmol) se sebere v thionylchloridu (25 ml) a působí se na něj DMF (5 kapek). Výsledný roztok se poté míchá 1 hodinu při zpětném toku a následně se ochladí na teplotu okolí. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a následným azeotropováním s toluenem (3x). Zbytek se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (na pH8) a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a solankou , suší se (MgSO4) a odpaří se do sucha. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (1,90 g, 80%) .
’Ή NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,08 (m, 2H) ; 2,78 (s, 3H) ; 2,88 (s,
3H) ; 3,24 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,26 (t, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H); a 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 360 (MH)+.
Příklad 153
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolinu (360 mg, 1,00 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 152), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 5-hydroxy-2-methylindolu (162 mg, 1,10 mmol) v DMF (8,0 ml) se 5 hodin míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním methanolem (z 2,5 na 5%) v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z ethylacetátu, filtruje se a promyje se diethyletherem. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-59 9
281 «4 * ·· ·« 99 φ·9· · 9 · 4 4
9 9 9 99999
99449 949 49 « 9 9494999 • lit 949 99 «999 Μ·
-yloxy)-Ί-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (166 mg, 35%).
XH NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,06 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,79 (s,
3H); 2,89 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,21 (t, 2H) ;
6,11 (široký s, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (d,
1H); 7,35 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); a 10,98 (s, 1H) .
MS (ESI): 471 (MH)+.
Elementární analýza: C23H26N4O5S
Nalezeno: C, 58,3; H, 5,6; N, 11,7
Vypočteno: C, 58,7; H, 5,6; N, 11,9%
Příklad 154
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolinu (150 mg, 0,42 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 152), uhličitanu draselného (90 mg, 0,63 mmol) a 7-hydroxychinolinu (67 mg, 0,46 mmol) v DMF (5,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí.
Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebre v 2N vodném roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje, suší se, sebere se v dichlormethanu a roztok se filtruje přes fázi dělícího papíru. Filtrát se poté odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z acetonitrilu, filtruje se a promyje se diethyletherem. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (122 mg, 63%).
NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,09 (m, 2H) ; 2,79 (s, 3H) ; 2,90 (s, 3H); 3,26 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,54 (dd, 1H) ; 7,56 (dd, 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); a 8,93 (dd, 1H).
MS (ESI): 469 (MH)+.
Elementární analýza: C23H24N4O5S
282
4 *· ·· • v
« * ·· • • • · • • 1
• 9 * • ·« 9 ·
• • • • · • •
·· »· ·♦· ·· v 9 ·· fl
Nalezeno: C, 58,6; H, 5,1; N, 11,9
Vypočteno: C, 59,0; H, 5,2; N, 12,0%
Příklad 155
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolinu (150 mg, 0,42 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 152), uhličitanu draselného (90 mg, 0,63 mmol) a 7-hydroxy-4-methylchinolinu (71 mg, 0,46 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) v DMF (5,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. DMF rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere v 2Nvodném roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje, suší se, sebere se v dichlromethanu a poté se filtruje přes fázi dělícího papíru. Roztok se poté odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z acetonitrilu, filtruje se, promyje se diethyletherem a získá se 6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (84 mg, 42%).
K NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H) ; 2,71 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); a 8,76 (d, 1H). MS (ESI): 483 (MH)+.
Elementární analýza: C24H26N4O5S Nalezeno: C, 59,1; H, 5,3; N, 11,5
Vypočteno: C, 59,1; H, 5,0; N, 12,0%
Příklad 156
Směs (R,S)-4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (90 mg, 0,28 mmol) (připravený podle • ♦ • · postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 7),
283
A · · • · • · • · · · uhličitanu draselného (60 mg, 0,44 mmol) a 7-hydroxy-4
-trifluormethylchinolinu (65 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed) Vol. 59,
No. 4, pp. 408 - 411, 1993) v DMF (2 ml) se 6 hodin míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. DMF rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere ve směsi methanol/dichlormethan (1/1) a preabsorbuje do oxidu křemičitého. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (95/5/1) a produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá (R,S)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)-methoxy)-4-(4-trifluormethylchinolin-7-yloxy) chinazolin (58 mg, 42%).
TH NMR Spektrum: (DMSOdg, 100 °C)
1,24 (m, 1H) ;
1,59 (m, 1H) ;
1,70 (m, 1H) ; 1,83 (m, 1H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2, 17 (m, 1H); 2,214
(s, 3H); 2,64 (dt, 1H) ; 2, 84 (dd, 1H) ; 4, 05 (s, 3H) ; 4,18 (d,
2H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7, 69 (s, 1H) ; 7,87 (dd , 1H) ; 7,96 (s, 1H);
8, 18 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H) ; 8,59 (s, 1H) ; a 9, 16 (d, 1H).
Elementární analýza: C26H25N4F3O
Nalezeno:
C, 62,2; H, 5,1; N,
11,0
Vypočteno:
C, 62,6; H, 5,1; N,
11,2%
Příklad 157
Směs (R,S)-4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (150 mg, 0,46 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 7), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mol) a 3-fli,ior-7-hydroxychinolinu (119 mg, 0,73 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí.
Rozpouštědlo se odstraní odpařením a na zbytek se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a poté se 30 minut míchá. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje
284
se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá (R,S)-4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (83 mg, 40%).
TH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H) ; 1,50 (m, 1H) ; 1,64 (m,
1H); 1,84 (m, 3H) ; 2, 10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d
2,83 (d, 1H); 4,00 (s, 1H); 4,08 (d, 2H); 7,38 (s, 1H)
(s, 1H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 7,97 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,
1H); 8,54 (s, 1H) ; a 8, 97 (d, 1H) .
MS (ESI): 449 (MH) +
Elementární analý za: C 25H25N4FO3.0,2H2O
Nalezeno: c, 66, 2; H, 5,6; N, 12,3
Vypočteno: c, 66, 4; H, 5,7; M, 12,4%
; 7,62 (dd,
Výchozí materiál se připraví následovně:
3-Fluor-7-methoxychinol-2(1H)-on (300 mg, 1,55 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v Tetrahedron, Vol. 52, No. 9, pp. 3223 - 3228, 1996) se rozpustí v thionylchloridu (3 ml), působí se na něj DMF (1 kapka) a zahřívá se 1 hodinu při zpětném toku. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje toluenem (3x). Zbytek se alkalizuje na pH8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4), odpaří se do sucha a získá se 2-chlor-3-fluor-7
-methoxychinolin (320 mg, 97%).
1H NMR Spektrum: (CDCI3) 3,95 (s, 3H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7,37 (d,
1H); 7,67 (d, 1H) ; a 7,78 (d, 1H). MS (ESI): 212 (MH)+.
Směs 2-chlor-3-fluor-7-methoxychinolinu (310 mg, 1,47 mmol), triethylaminu (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (50 mg) v suchém ethanolu (5 ml) se míchá pod vodíkovým plynem 24 hodin při teplotě okolí. Směs se poté • ·
285 filtruje přes celit. Celit se promyje methanolem a rozpouštědlo se ze spojených filtrátu odstraní odpařením. Surový materiál se čistí chromatografii na oxidu křemičitém eluováním 10% ethylacetátem v izohexanu a získá se 3-fluor-7-methoxychinolin (130 mg, 54%).
XH NMR Spektrum: (CDC13) 3,96 (s, 3H) ; 7,24 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); a 7,73 (dd, 1H); a 8,76 (d, 1H).
MS (ESI): 178 (MH)+.
3-Fluor-7-methoxychinolin (130 mg, 0,74 mmol) se pod dusíkem sebere v dichlormethanu (2 ml) a působí se na něj bromidem boritým (4 ml 1M roztoku v dichlormethanu). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a reakce se poté zastaví pomalým přidáním nadbytečného methanolu. Roztok se míchá další 2 hodiny, poté se odpaří do sucha a získá se 3-fluor-7-hydroxychinolin, který se použije bez dalšího čištění. MS (ESI): 164 (MH)+.
Příklad 158
Směs (R,S)-4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (240 mg, 0,75 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 7), uhličitanu draselného (160 mg, 1,16 mmol) a 3-fluor-7-hydroxy-2-methylchinolinu (150 mg, 0,85 mmol) v DMF (6 ml) se 5 hodin míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a na zbytek se poté působí vodou a 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a poté se 30 minut míchá. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se pevný zbytek, který se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá 4—(3— -fluor-2-methylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (71 mg, 21%).
1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H) ; 1,68 (m, 5H) ; 2,10 (m,
286 • ·
1H); 2,20 (s, 3H) ; 2,64 (m, 4H) ; 2,87 (d, 1H) ; 3,98 (s, 3H) ;
4,09 (d, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,57 (dd, 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,86
(d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); a 8,53 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementární analýza: C26H27N4FO3.0, 4H2O
Nalezeno: C, 66,4; H, 6,1; N, 11,8
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,0; N, 11,9%
Výchozí materiál se připraví následovně:
2- Chlor-3-fluor-7-methoxychinolin (210 g, 1 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 157) v bezvodém THF (1 ml) se při teplotě -78 °C přidá ke směsi bromidu měďného (570 mg, 4, mmol) a methylmagnesiumbromidu (3,0M roztok v diethyletheru, 2,7 ml, 8 mmol) v bezvodém THF (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, poté se zahřeje na teplotu okolí a následně se míchá dalších 18 hodin. Přidají se nasycený vodný roztok chloride amonného a 5N vodný roztok hydroxidu sodného (pH 12) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) , odpaří se do sucha a získá se
3- fluor-7-methoxy-2-methylchinolin (0,17 g, 91%).
NMR Spektrum: (CDC13) 2,70 (d, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 7,17 (dd, 1H) ; 7,37 (d, 1H) ; a 7,61 (m, 2H) .
MS (ESI): 192 (MH)+.
3-Fluor-7-methoxy-2-methylchinolin (0,16 g, 0,85 mmol) se pod dusíkem sebere v dichlormethanu a působí se na něj roztokem bromidu boritého (4 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 4,0 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a poté následuje pomalé přidání nadbytku methanolu. Roztok se míchá další 2 hodiny, poté se odpaří do sucha a získá se 3-fluor-7-hydroxy-2-methylchinolin, který se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI): 178 (MH)+.
• ·
Přiklad 159
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (400 mg, 1,19 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), uhličitanu draselného (255 mg, 1,84 mmol) a 7-hydroxychinolinu (180 mg, 1,32 mmol) v DMF (10 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na výslednou směs se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a míchá se 1 hodinu. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se pevný zbytek, který se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (0,27 g, 52%) .
2H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H) ; 1,51 (m, 4H) ; 1,95 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,56 (m, 2H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); a 8,91 (dd, 1H).
MS (ESI): 445 (MH)+.
Elementární analýza pro: C26H28N4O3 Nalezeno: C, 70,9; H, 6,3; N, 12,7
Vypočteno: C, 70,3; H, 6,3; N, 12,6%
Příklad 160
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolinu (360 mg, 1,00 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 152), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 2,3-dimethyl-5-hydroxyindolu (177 mg, 1,10 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (8,0 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a
288 • *
• · poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním methanolem (2,5 v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje ze směsi terc.butylmethylether/acetonitril, filtruje se a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (201 mg, 52%).
XH NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,07 (m, 2H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,31 (s,
3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 2,89 (s, 3H) ; 3,25 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ;
4,23 (t, 2H); 6,86 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); a 11,17 (s, 1H).
MS (ESI): 485 (MH)+.
Elementární analýza: C24H28N4O5S
Nalezeno: C, 59,5; H, 5,8; N, 11,4
Vypočteno: C, 59,5; H, 5,8; N, 11,6%
Příklad 161
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (322 mg, 1,00 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49), uhličitanu draselného (414 mg, 3,00 mmol) a epibromhydrinu (274 mg, 2,00 mmol) v DMF se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere v dichlormethanu (10 ml). Na podíl (5 ml) tohoto roztoku se působí morfolinem (48μ1, 0,6 mmol) a poté se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, na roztok se poté působí vodou a 30 minut se prudce míchá. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se. Výsledná pevná látka se míchá jako suspenze v acetonu, filtruje se, promyje se diethyletherem, suší se a získá se 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (127 mg, 27%).
• · (d, 1H); 7,29
289 • · •· •· •· •· • · • ·· • · · • · ·· • ·· ’Ή NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s,
3H) ;
6H) ;
3,57 (t,
4H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,03 - 4,
1H) ; 6,12 (s, 1H) ; 6, 86 (dd,
7,37 (s, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ;
MS (ESI): 465 (MH) +
1H) ;
7,23 (d, 1H) ;
8,47 (s, 1H); a 10,98 (s,
Elementární analýza: C25H2gN4O5.0, 7H2O
Nalezeno: C, 62,7; H, 5,9; N, 11,5
Vypočteno: C, 62,9; H, 6,2; N, 11,7%
Přiklad 162
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) a piperidinu (79μ1, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Pevná látka se filtruje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (80 mg, 65%).
'Ή NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H) ; 1,51 (m, 4H) ; 2,39 (m, 9H); 3,96 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,21 (dd, 1H); 4,86 (široký s, 1H) ; 6,11 (s, 1H) ; 6,87 (dd, 1H) ; 7,23 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); a 10,98 (s, 1H) .
MS (ESI): 464 (MH)+.
Elementární analýza: C26H30N4O4.0, 4H2O Nalezeno: C, 66,2; H, 6,4; N, 11,9
Vypočteno: C, 66,5; Η, 6,6; N, 11,9%
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (1,89 g, 5,90 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 49), uhličitanu draselného (2,43 g, 17,6 mmol) a epibromhydrinu (1,61 g, 11,7 mmol) v DMF (40 ml) se 2 hodiny ·
?Q0 4 · 4444 44 ···· ·44 ·· 44 ·* * míchá při teplotě 60 °C a poté se ochladí na teplotu okolí.
Nerozpustný anorganický materiál se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s diethyletherem, filtruje se, promyje se dalším diethyletherem a suší se. Tak se získá 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,97 g, 98%). 1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H) ; 2,76 (m, 1H) ; 2,90 (t,
1H); 3,43 (m, 6,11 (s, 1H) ; (s, 1H) ; 8,46 1H) ; 3,97 6,86 (dd, (s, 1H); (MH) + . (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,57 (dd, 1H); 1H); 7,59
1H); 7,27 ( m, 2H); 7,38 (s, 1H) .
a 10,92 (s,
MS (ESI ) : 378
Příklad 163
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 162) a pyrrolidinu (67μ1, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se 24 hodin zahřívá při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantní frakční složky se odpaří do sucha a na zbytek se poté působí malým dichlormethanem a suší se ve velkém vakuu. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (44 mg, 37%) jako bílá pěna.
1H NMR Spektrum (DMSOd6) 1,69 (široký s, 4H) ; 2,38 (s, 3H) ;
2,50 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,21 (dd, 1H); 4,96 (široký s, 1H); 6,11 (s, 1H); 6,86 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H) ;
7,29 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); a 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)+.
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,2H2O Nalezeno: C, 65,5; H, 6,3; N, 11,8
291
Vypočteno :
C, 65,9; H, 6,4; N, 12,3%
Příklad 164
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 162) a diethylaminu (ΙΟΟμΙ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantní frakční složky se odpaří do sucha a na zbytek se působí malým dichlormethanem a suší se ve velkém vakuu. Tak se získá 7-(3-N,N-diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (55 mg, 46%) jako bílá pěna. XH NMR Spektrum: (DMSOds) 0,96 (t, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,52 (m, 6H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,97 (m, ÍH) ; 4,09 (m, ÍH) ; 4,23 (dd, ÍH) ; 4,84 (široký s, ÍH); 6,12 (s, ÍH); 6,88 (dd, ÍH); 7,24 (d, ÍH) ; 7,29 (d, ÍH) ; 7,36 (d, ÍH) ; 7,56 (s, ÍH) ; 8,45 (s, ÍH) ; a 10, 98 (s, ÍH) .
MS (ESI): 452 (MH)+.
Elementární analýza: C25H30N4O4 Nalezeno: C, 66,2; H, 6,7; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,6; H, 6,7; N, 12,4%
Příklad 165
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 162) a N-methylpiperazinu (200μ1, 1,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Pevná látka se filtruje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 7-(2-hydro·♦
292 .··. . : :
• ♦ · · · · · · ···· ··♦ ·· ·· ·* xy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (41 mg, 32%).
4H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H) ; 2,29 (m, 4H) ; 2,40 (s,
3H) ; 2,47 (m, 6H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,20 (dd, 1H) ;
4,89 (d, 1H) ; 6,11 (s, 1H) ; 6, 87 (dd, 1H) ; 7, 23 (d, 1H); 7,29
(d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s, 1H) ; 8,46 (s, 1H); a 10, 98 (s,
1H) .
MS (ESI): 479 (MH)+.
Elementární analýza: C26H31N5O4.0,3H2O
Nalezeno: C, 64,4; H, 6,5; N, 14,4
Vypočteno: C, 64,7; H, 6,6; N, 14,5%
Příklad 166
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 162) a izopropylaminu (100μ1, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (18 mg, 16%).
2H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,00 (d, 6H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,56 2,78 (m, 3H) ; 3,97 (m, 4H) ; 4,07 - 4,28 (m, 2H) ; 5,04 (m, 1H) ; 6,12 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,22 - 7,33 (m, 2H); 7,38 (s, 1H) ; 7,58 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; a 10,98 (s, 1H) .
MS (ESI): 437 (MH)+.
Příklad 167
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (168 mg, 0,5 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), uhličitanu draselného (276 mg, 2,0
293 mmol) a 5-hydroxy-6-trifluormethylindolu (110 mg, 0,5 mmol) a DMA (4,0 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/O,880 vodný amoniak (89/10/1) a získá se částečně čistý olej. Tento olej se dále čistí sloupcovou chromatografii vysoké účinnosti na oktadekylsilanové zpětné fázi na oxidu křemičitém eluováním směsí acetonitril/voda/trifluoroctová kyselina (60/39,8/0,2) a získá se olej, který se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, Dichlormethanová vrstva se odpaří a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluor-methylindol-5-yloxy)chinazolin (62 mg, 25%).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H) ; 2,13 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 2,56 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,27 (t, 2H);
6,63 (široký s, 1H) ; 7,33 (s, 1H) ; 7,40 (t, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; a 8,60 (m, 2H) .
MS (ESI): 501 (MH)+.
Elementární analýza: C26H27F3N4O3.0, 35H2O Nalezeno: C, 62,0; H, 5,6; N, 10,6
Vypočteno: C, 61,6; H, 5,5; N, 11,0%
Výchozí materiál se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,8 g, 60% disperze v oleji, 45 mmol) se za prudkého míchání v atmosféře dusíku při teplotě okolí přidá po částech k míchanému roztoku benzylalkoholu (10,8 g, 100 ml) v DMA (100 ml). Po třicetiminutovém ohřívání při teplotě 45 °C se směs ochladí na teplotu okolí a po kapkách se přidá k míchanému roztoku 2-chlor-5-nitrotrifluormethylbenzenu (11,3 g, 50 mmol) v DMA (30 ml), přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C, poté se okyselí kyselinou octovou a odpaří se. Získá se pevná látka. Zbytek se • 9
294 · ·♦·· « « ·· 9 9 99
9 9 9 99
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9
9999 999 9999 rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se suspenduje ve směsi hexanu (70 ml) a diethyletheru (10 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje. Tak se získá 2-benzyloxy-5-nitrotrifluormethylbenzen (6,6 g, 49%) .
XH NMR Spektrum: (CDCI3) 5,33 (s, 2H) ; 7,13 (d, 1H) ; 7,31 7,43 (m, 5H); 8,35 (dd, 1H); 8,52 (d, 1H).
Terc.Butoxid draselný (3,94 g, 35,4 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (15 ml) a během 30 minut se přidá směs 2-benzyloxy-5-nitrotrifluormethylbenzenu (3,5 g, 16,1 mmol) a
4- chlorfenylacetonitrilu (2,96 g, 17,7 mmol) v DMF (20 ml), přičemž teplota se udržuje na -15 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -10 °C a poté se vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické extrakty se suší (MgSO4) a čistí se sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/hexan (1/1) a získá se 5-benzyloxy-2-nitro-4-
-(trifluormethyl)fenylacetonitril (5,2 g, 77%).
2Η NMR Spektrum: (CDC13) 4,30 (s, 2H) ; 5,38 (s, 2H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,33 - 7, 50 (m, 5H) ; a 8,51 (s, 1H) .
MS (ESI): 335 (M-H).
5- Benzyloxy-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenylacetonitril (2,22 g, 6,6 mmol) se rozpustí v ethanolu (45 ml), vodě (5 ml) a kyselině octové (0,32 ml) a poté se 2 hodiny hydrogenuje s 10% paladiem na uhlí za 1 atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 5-hydroxy-6-tri- fluormethylindol (1,12 g, 84%).
XH NMR Spektrum: (CDCI3) 4,48 (s, 1H) ; 6,48 (m, 1H) ; 7,14 (s, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); a 8,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 200 (M-H)-.
Příklad 168
295
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), uhličitanu draselného (248 mg, 1,8 mmol) a 5-hydroxy-6-methoxyindolu (127 mg, 0,78 mmol) v DMA (4,0 ml) se míchá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na ocxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (89/10/1) a výsledný olej se trituruje s diethyletherem a získá se 4-(6-methoxyindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (106 mg, 38%).
XH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H) ; 1,47 (m, 4H) ; 1,95 (m,
2H) ; 2,32 (m, 4H) ; 2,4 0 (m, 2H) ; 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H) ;
4,28 (t, 2H) ; 6, 35 (široký s, 1H) ; 7,06 (s, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,34 (s, 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H); a 8,41 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+
Elementární analýza: C26H30N4O4.1,0H2O. 0, 3diethylether
Nalezeno:
C, 65,2; H, 6,8; N, 11,2
Vypočteno:
C, 64,9; H, 7,0; N, 11,1%
Výchozí materiál (5-hydroxy-6-methoxyindol) se připraví následovně:
5-Benzyloxy-6-methoxyindol (253 mg, 1,0 mmol) se při teplotě 25 °C za 1 atmosférického tlaku 2 hodiny hydrogenuje v methanolu (10 ml) s 10% paladiem na uhlí (50 mg). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se
5-hydroxy-6-methoxylindol (141 mg, 87%).
XH NMR Spektrum: (CDCI3) 3,92 (s, 3H) ; 5,40 (s, 1H) ; 6,42 (široký s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,93 (široký s, 1H).
MS (ESI): 162 (M-H)~.
Příklad 169
296
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,595 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), uhličitanu draselného (411 mg, 2,98 mmol) a 4-hydroxyindolu (103 mg, 0, 774 mmol) v DMA.
(2,0 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě 85 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje, filtrát se odpaří a získá se pevný zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu s 0%, 2%, 4% a 10% methanolikamoniakem jako graduačního eluentu a získá se 4-(indol-4-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (131 mg, 51%).
1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H) ; 1,50 (m, 4H) ; 1,98 (t,
2H) ; 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,25. (t, 2H);
6,10 (t, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,15 (t, 1H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; a 11,29 (s, 1H) .
MS (ESI): 433 (MH)+.
t.t. = 80 až 82 °C.
Příklad 170
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,595 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), uhličitanu draselného (411 mg, 2,98 mmol) a 3-hydroxykarbazolu (142 mg, 0,774 mmol) v DMA (2,0 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě 85 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se pevný zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu s 0%, 2%, 4% a 10% methanolikamoniakem jako graduačního eluentu a získá se 4-(9H-karbazol-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (212 mg, 74 %) .
XH NMR Spektrum: (DMSOds) 1,39 (m, 2H) ; 1,50 (m, 4H) ; 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H);
7,15 (t, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s,
1H); 7,40 (s,
1H); 7,50
297 (d, 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,55 (s,
1H); a 11,33 (s, 1H). MS (ESI): 483 (MH)+.
Přiklad 171
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (84 mg, 0,24 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 67), uhličitanu draselného (162 mg, 1,18 mmol) a ethyl 7-chlor-5-hydroxyindol-2-karboxylátu (62 mg, 0,26 mmol) v DMA (2,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu s 2,5%, 5% a 10% methanolem a poté dichlormethanu s 2% amoniakem jako graduačního eluentu a získá se 4-(7-chlor-2--ethoxykarbonyl)indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (78 mg, 63 %).
1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,30 (t, 3H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,50 (m, 4H) ; 1,98 (t, 2H) ; 2,35 (m, 4H) ; 2,40 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); a 12,60 (s, 1H).
MS (ESI): 539 (MH)+.
Elementární analýza: C28H3iCIN4O5.0, 2H2O Nalezeno: C, 61,2; H, 5,9; N, 10,3
Vypočteno: C, 61,4; H, 5,9; N, 10,2%
Výchozí materiál se připraví následovně: 2-Chlor-4-methoxyanilin (2,719 g, 14 mmol) se přidá k 8,0M vodné kyselině chlorovodíkové (15 ml) a suspenze se ochladí na teplotu -5 °C. Jako roztok ve vodě (3 ml) se přidá dusitan sodný (1,063 g, 15,4 mmol). Po přidání se pH upraví na 4 až 5 přidáním acetátu sodného. V dělící baňce se při teplotě -15 °C
298 • Φ
Φ 4
Φ Φ
Φ* •Φ •» « · ·4 • Φ ·· ·· ♦ · ·· • t · • · • · · • · φφ · působí hydroxidem, draselným (864 mg, 15,4 mmol) ve vodě (3 ml) a následně ledem (4g) na ethyl-a-ethylacetoacetát (2,18 ml,
15,4 mmol) v ethanolu (15 ml). Původně připravená sůl diazonia se poté rychle přidá k druhému roztoku a 4 hodiny se míchá při teplotě -5 °C a poté se přes noc zahřívá při teplotě okolí. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 y 100 ml) a organické roztoky se suší (MgSOJ, suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se oranžový olej. Tento olej se rozpustí v ethanolu (35 ml) a baňky se podloží zpětnotokovým chladičem. Poté se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová, což způsobí, že reakční směs se neexterně zahřívá při zpětném toku. Roztok se míchá 1 hodinu a rozpouštědlo se poté odstraní odpařením. Zbytek se sebere ve vodě a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organický roztok se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se a získá se hnědý olej. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním dichlormethanem a získá se ethyl 7-chlor-5-methoxyindol-2-karboxylát (125 mg, 4%).
XH NMR Spektrum: (CDC13) 1,40 (t, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,40 (q, 2H); 6,60 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; a 9,10 (s, 1H) . MS (ESI): 254 (MH)+.
K roztoku ethyl 7-chlor-5-methoxyindol-2-karboxylátu (82 mg, 0,323 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě -78 °C přidá bromid boritý (1,07 ml ÍM roztoku v DCM, 1,07 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se přes noc zahřívá při teplotě okolí. Opatrně se přidá voda a pH se upraví na 6 až 7 přidáním 2M hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a organický roztok se promyje solankou, suší se (MgSO4) , filtruje se a odpaří se a získá se ethyl 7-chlor-5-hydroxyindol-2-karboxylát (55 mg, 71%) jako oranžová pevná látka.
1H NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,38 (t, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 9,80 (s, 1H) a 11,80 (s, 1H) . MS (ESI): 238 (MH).
299
Přiklad 172
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,5 g, 4,99 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1), uhličitanu draselného (2,07 g, 15 mmol) a 2,3-dimethyl-5-hydroxyindolu (1,21 g, 7,5 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (75 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluovánim 2,5% methanolem v dichlormethanu a získá se 7-benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (976 mg, 46 %). 1H NMR Spektrum: (CDC13) 2,10 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H);
7,40 (m, 6H); 7,60 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); a 10,74 (s, 1H). MS (ESI): 426 (MH)+.
Příklad 173
Směs 7-benzyloxy-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (912 mg, 2,14 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 172), di.tercbutylhydrogenuhličitanu (1,871 g, 8,56 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (70 mg, 5 mol%) v acetonitrilu (40 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se poté odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje dvakrát 2N kyselinou chlorovodíkovou a poté solankou. Organická vrstva se poté suší (MgSO4) , filtruje se a odpaří se a získá se
7-benzyloxy-4-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (1,108 g, 99%) jako žlutá pevná látka.
··
300 • 4 ···<
• 4·· • 4 44 • 444 • 4 4· • 4 44
4»44 • 4 •44 «4 •4
444 XH NMR Spektrum; (CDC13) 1,70 (s, 9H) ;
3H) ; 4,10 (s,
1H) .
Příklad 174
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu mg, 0,67 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1), uhličitanu draselného (225 mg, 0,77 mmol) a 2-hydroxychinolinu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a poté se míchá několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí vodou a solankou.
Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol (95/5) a získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, filtruje se a suší se a získá se
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-2-yloxy)chinazolin (33 mg, 11%).
XH NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,98 (m, 2H) ; 2,38 (m, 4H) ; 2,48 (t, 2H) ; 3,58 (m,
4H) ; 3,98 (s,
3H); 4,26 (t, 2H); 7,41 (s, 1H);
7,52 (d, 1H) ;
7,58 (s, 1H);
Elementární analýza: C25H26N4O4.0, 2H2O
Nalezeno:
C,
Vypočteno:
Příklad 175
301
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,67 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladě 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 5-hydroxychinolinu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se solankou a chvíli se suší na vzduchu. Vlhká pevná látka se rozpustí v dichlormethanu, filtruje se přes fázi dělícího papíru a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-5-yloxy)chinazolin (178 mg, 59%) .
1H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1, 98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2, 48 (t
2H); 3,59 (t, 4H) ; 4,01 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H) ;
7,50 (m, 1H) ; 7,59 (d, 1H) ; 7,74 (s, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,02
(d, 1H) ; 8,20 (m, 1H); 8,44 (s, 1H) ; a 8,96 (m, 1H) .
MS (ESI): 447 (MH)+.
C25H26N4O4.0, 4H2O
Elementární
Nalezeno:
Vypočteno:
analýza:
C, 66,2; H,
C, 66,2; H,
5,7; N, 12,4
6,0; N, 12,4%
302
Přiklad 176
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)-propoxy)chinazolinu (200 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxychinolinu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7 ml) se míchá při 100 °C po dobu 5 hodin a ochladí se na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1,0 N roztokem vodného hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje se směsí etheru a izohexanu, filtruje a suší, získá se 6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (102 mg, 39 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,35 (m,
8H), 2,46 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H) , 7,39 (s, 1H) ,
7,56 (m, 1H), 7, 61 (m, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7, 92 (d, 1H) , 8,10
(d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) a 8,92 (m, 1H) .
MS (ESI): 460 (MH)+.
Elementární analýza: C26H29N5O3.0, 3 H20
Nalezeno: C, 67,2; H, 6,2; N 15,0
Vypočteno: C, 67,2; H, 6,4; N 15,1 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Na roztok 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinu (2,4 g, 15 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) v dichlormethanu (60 ml) se působí triethylaminem (4,6 ml, 33 mmol) a p-toluensulfonylchloridem (3,2 g, 17 mmol) a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté vodou a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se 3-(4-methyl-piperazin-l-yl)propyl-4-toluensulfát jako olej, který stáním krystalizuje (3,7 g, 78 %).
303
MS (ESI): 313 (MH)+.
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, lOg, 0,04 mol) a Goldova činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá 24 hodin při zpětném toku. K reakčni směsi se přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší. Rekrystalizací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84 %).
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), thionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) se míchá a zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se odpaří a azeotropuje s toluenem a získá se hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (3,45 g).
4-chlor-2-fluor-fenol (264 mg, 1,8 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (506 mg, 1,5 mmol) v pyridinu (8 ml) a směs se při zpětném toku zahřívá po dobu 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje 0,lM HCI, vodou a solankou, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek pevné látky se trituruje s petroletherem a surový produkt se sebere filtrací a čištěním mžikovou chromatografii eluováním směsí methylenchloridu a etheru (9/1) se získá se 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (474 mg, 77 %) ve formě krémové pevné hmoty.
t.t. 179-180 °C XH NMR spektrum: (DMSOdg) 3,99 (s, 3H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,35 -
7,5 (m, 4H) ; 7, 55 - 7, 65 (m, 5H) ; 7,72 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) . MS - ESI: 411 [MH]+.
Elementární analýza: C22H16C1FN2O3-0, 0 6H2O. 0, O5CH2C12 Nalezeno: C, 63,38; H, 4,07; N, 6,78
Vypočteno: C, 63,64; H, 3,93; N, 6,73 %
304 ···· · · · · · · · · · ·
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (451 mg, 1,1 mmol) v TFA (4,5 ml) se 3 hodiny zahřívá za zpětného toku. Směs se zředí toluenem a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s methylenchloridem, sebere se filtrací, promyje etherem a suší ve vakuu a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (320 mg, 90 %).
1H NMR spektrum: (DMSOdd 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H);
8,5 (s, 1H) .
MS - ESI: 321 [MH]+.
Směs soli kyseliny trifluoroctové 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,2 g, 7,4 mmol), uhličitanu draselného (6,1 g, 44,2 mmol) a 3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl-4-toluensulfonátu (3,0 g, 9,6 mmol) v DMF (60 ml) se míchá 5 hodin při 90 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (700 ml) a pětkrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasycenou solankou. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/ 0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a získaný zbytek se trituruje s etherem , filtruje a suší a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,64 g, 48 %).
τΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) a 8,55 (s, 1H) .
MS (ESI): 461 (MH)+.
Elementární analýza: C23H26CIFN4O3
Nalezeno: C, 59,6; H, 5,7; N, 12,2
Vypočteno: C, 59,9; H, 5,7; N, 12,2 %
305 • · * · · · · 4 4 • ••4 444 44 44 ·· ···
Na 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl ) propoxy) chinazolin (2,6 g, 5,6 mmol) se působí 2,0 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Směs se ochladí, alkalizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a voda se odstraní azeotropní destilací s toluenem. Zbytek se čistí chromatigrafii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu/methanol/O, 880 vodný amoniak (50/8/1) a získá se 6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g, 96 %) .
MS (ESI): 333 (MH)+.
6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,15 g, 6,48 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (25 ml) a DMF (0,18 ml) a míchá se 2 hodiny za zpětného toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem. Zbytek se přenese do vody, alkalizuje nasyceným roztokem vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solanka se poté filtruje přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1) a získá se pevná látka, která se trituruje s malým množstvím acetonu, filtruje a suší a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy) chinazolin (1,2 g, 53 %). Ten se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI): 351 (MH)+.
Příklad 177
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,64 mmol), uhličitanu draselného (102 mg, 0,74 mmol) a 7-hydroxychinolinu (107 mg, 0,74 mmol) v DMSO (5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a ochladí se na
306
teplotu okolí. Směs se vlije do vody, promyje dichlormethanem a dvakrát extrahuje 10/1 směsí dichlormethan/methanol.
Extrakty se promyjí vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1) a získá se olej, který krystalizuje triturací s etherem a získá se 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (148 mg, 55 %).
K NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3,60 (t,
2H), 3,80 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H), 7,40 (S, 1H),
7,55 (m, 1H), 7, 60 (m, 1H) , 7,65 (s', 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10
(d, 1H), 8,40 (m, 1H) , 8,50 (s, 1H) a 8,90 (m, 1H) .
MS (ESI): 422 (MH)
Elementární analýza: C23H23N3O5
Nalezeno: c, 65, 8; H, 5,2; N 10, 0
Vypočteno: c, 65, 6; H, 5,5; N 10, 0
Výchozí materiál se připraví následovně: Diethylazodikarboxylát (864μ1, 5,5 mmol) se po kapkách přidá ke směsi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,2 g, 3,9 mmol) (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladě 12), trifenylfosfinu (1,44 g,
5.5 mmol) a 2-(2-methoxyethoxy)ethanolu (653 μΐ, 5,5 mmol) v methylenchloridu (70 ml) ochlazeném na 0 °C. Směs se míchá
1.5 hodiny při teplotě okolí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsi ethylacetát/methylenchlorid (50/50 a poté 80/20). Vyčištěná pevná látka se suspenduje v etheru, sebere se filtrací a suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,70 g, 100 %).
307
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,5 (m, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,91(s, 3H) ; 4,3 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Nasycený methanolický amoniak (20 ml) se přidá k roztoku 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,26 g, 5,5 mmol) ve směsi ethanolu (40 ml) a methylenchloridu (15 ml). Směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a poté se přidá methanolický amoniak. Směs se míchá dalších 24 hodin při teplotě okolí a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (975 mg, 78 %).
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOdg) 3,25 (s, 3H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,6 (t,
2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
MS - El: 294 [M]+.
Roztok 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (930 mg, 3,16 mmol) v thionylchloridu (15 ml) a DMF (150 μΐ) se 1,5 hodiny zahřívá při teplotě 60 °C. Směs se ochladí a těkavé podíly se odstraní odpařením a azeotropní destilací s toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 5% roztok vodného hydrogenuhličitanu sodného dokud pH vodné vrstvy není 8. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje solankou, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí mžikovou chromatogravií, eluováním ethylacetátem a získá se ethoxy)ethoxy)chinazolin :LI1 NMR spektrum: (DMSOd6)
4-chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxy(863 mg, 87 %).
2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H) ;
7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Příklad 178
308 • ·
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinoropoxy)chinazolinu (168 mg, 0,5 mmol), (připravená jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (207 mg, 1,5 mmol), 3-methyl-5-hydroxyindolu (88 mg, 0,6 mmol), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514} a DMA (2,0 ml) se 5 minut proplachuje dusíkem při teplotě 25 °C. Tato směs se poté míchá 3 hodiny při teplotě 100 °C, poté se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním směsi dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (90/10) a získá se 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinoropoxy)-
chinazolin (155 mg, 69 %) ·
1H NMR spektrum: (DMSOde ;) 1,37 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 1,95 (m,
2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H),
4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, ÍH), 7,16 (s, ÍH) , 7, 35 (m, 3H), 7,58
(s, ÍH), 8,48 (s, ÍH) a 10,82 (s, ÍH).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C26H30N4O3 ( 0, 5 H20,
Nalezeno: C, 68,2; H, 6,8; N, 12,6
Vypočteno: C, 68,5; H, 6,8; N, 12,3 %
Příklad 179
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu
178 se použije 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 9) se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-Ί-(3-pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (154 mg, 79 %) .
XH NMR spektrum: (DMSOd5) 1,68 (m, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 2,22 (s,
3H), 2,43 (m, 4H) , 2,55 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,22 (t, 2H),
6,93 (dd, ÍH) , 7,16 (s, ÍH), 7,35 (m, 3H), 7, 58 (s, ÍH), 8,48
(s, ÍH) a 10, 82 (široký s , ÍH).
MS (ESI) : 433 (MH) +.
309
t.t. 75-77 °C
Příklad 180
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu
178 se použije 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (156 mg, 80 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 2,24 (s,
3H) , ,
3H)
1H) .
(
2H)
, 2H)
(dd, 1H),
1H)
Vypočteno:
Výchozí materiál se připraví následovně:
Hydrochlorid 1-(2-chlorethyl)piperidinu (0,83 g, 4,5 mmol) se přidá k 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (1,0 g, 3,73 mmol), (připravenému jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 1) a uhličitanu draselnému (2,6 g, 18,8 mmol) v DMF (30 ml) a směs se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 110 °C a poté se nechá ochladit. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací a těkavé podíly se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a získá se 6-methoxy-4-fenoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 85 %).
]H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,38 (m, 2H) ; 1,50 (m, 4H) ; 2,4 2,5(m, 4H) ; 2,75(t, 2H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,27(t, 2H) ; 7,30(m, 3H) ; 7,40(s, 1H) ; 7,46(m, 2H) ; 7,54(s, 1H) ; 8,52(s, 1H) . MS - ESI: 380 [MH]+.
Směs 6-methoxy-4-fenoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu (1,15 g, 3,0mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se
310 ·· φ ·* ·· ·♦ • · ♦· «··· 9 · <
9 9 9 99 9 9 · · · · · · · · · « · 9 9 9 9 9 9
99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 zahřívá 2 hodiny při 90 °C a poté se ochladí. Směs se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, přenese přes filtrační papír a těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se pevný produkt (230 mg). Vodná fáze se upraví na pH 10 a výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje vodou a suší a získá se druhá část produktu (220 mg). Produkty se spojí a získá se 6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydrochinazolín-4-on (450 mg, 50 %).
MS - ESI: 304 [MH]+.
Směs 6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (440 mg, 1,45 mmol), thionylchloridu (15 ml) a DMF (3 kapky) se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se ochladí. Přebytečný thionylchlorid se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje s toluenem a získá se surový hydrochlorid 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu (640 mg). Hydrochlorid 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu se suspenduje v methylenchloridu (10 ml) a nasyceném roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a poté se 10 minut intenzivně míchá při teplotě okolí. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší (MgSO4) a poté odpaří a získá se bílá pevná látka. Tato látka se trituruje s methanolem (2,5 ml), výsledná látka se odfiltruje, promyje studeným methanolem a suší a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (0,36 g).
Příklad 181
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 178 se použije 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin, (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 152) se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (104 mg, 49 %).
311 ···· a • · · · ·· ·· ΧΗ NMR spektrum: (DMSOdg) 2,08 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H) , 6,95 (dd, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,59 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) a 10,82 (široký s , 1H).
MS (ESI): 471 (MH)+.
Elementární analýza: C23H26F4N4O5S . 0,5 H2O, Nalezeno: C, 57,0; H, 5,6; N 11,4
Vypočteno: C, 57,5; H, 5,7; N 11,7 %
Přiklad 182
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (218 mg, 0,68 mmol), (připravená jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 9), 5-hydroxy-lH-pyrrol[2,3-b]pyridinu (100 mg, 0,75 mmol) a uhličitanu draselného (280 mg, 2,0 mmol) v DMF (4 ml) se míchá 6 hodin při 95 °C a ochladí se na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného a směs se míchá několik minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší se na vzduchu a získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografii, eluovánim směsí dichlormethan/methanol/ 880 amoniak (100/8/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a získá se pevná látka bílé barvy. Ta se znovu chromatografuje za použití směsi dichlormethan/methanol (4/1) a získá se bílá pevná látka, která se trituruje s acetonem, filtruje a suší a získá se
6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin (50 mg, 18 %).
t.t. 184,0 - 185, 5 °C 4Η NMR spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 4H) , 1,99 (m, 2H) , 2,46 (m, 4H) , 2,58 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 4,26 (t, 2H) , 6,48 (t, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,19 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) a 11,78 (široký s , 1H).
MS (ESI): 420 (MH)+.
312
9 99 4· ·· * * · ·· · 9 · 9 ···· · ···* · ··
999 99 9 9 9 9·
9 >999999
9999 999 99 99 99999
Elementární analýza:
C23H25N5O3.0,7 H20
Nalezeno:
C, 63,9; H, 5,9; N 16,1
Vypočteno: C, 63,9; H, 6,2; N 16,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Suspenze 5-methoxy-lH-pyrrol[2,3-b]pyridinu (210 mg, 1,42 mmol), (Heterocycles 50, (2), 1065 - 1080, (1999)), v dichlormethanu (10 ml) se míchá v inertní atmosféře, po kapkách se přidá l,0M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (4,3 ml, 4,3 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Potom se upraví přikapáním 5N vodného hydroxidu sodného pH na hodnotu 6 a směs se dále zředí vodou. Vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem, extrakty se spojí, promyjí vodou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Ethylacetátové rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí dichlormethan/methanol (95/5) a získá se pevná látka bílé barvy. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 5-hydroxy-lH-pyrrol[2,3-bjpyridin (108 mg, 57 %).
t.t. 206 až 209 °C
Á NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,33 (s,
1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) a 11,20 (s, 1H).
MS (ESI): 135 (MH)+.
Příklad 183
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinoropoxy)chinazolinu (168 mg, 0,5 mmol), (připravená jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (345 mg, 5,0 mmol),
5-hydroxy-2-indolkarboxylové kyseliny (106 mg, 0,6 mmol) a DMA (2,0 ml) se proplachuje 5 minut dusíkem při teplotě 25 °C. Tato směs se poté míchá 3 hodiny při 100 °C, ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí na oxidu křemičitém s reverzní fází eluováním
313 směsí acetonitril/voda/kyselina trifluoroctové (s gradientem z 30/69,8/0,2 do 50/49,8/0,2) a produkt se dále čistí chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním směsi dichlormethan/methanalický amoniak (7M) (90/10) a získá se
4-(2-karboxyindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidino-propoxy)chinazolin (85 mg, 36 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,43 (m, 2H) , 1,56 (Μ, 4H) , 2,04 (m,
2H), 2,59 (m, 6H) , 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, 1H),
7,11 (dd, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,48
(s, 1H) a 11, 53 (široký s , 1H).
MS (ESI) : 477 (MH)+.
Příklad 184
4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (0,15 g, 0,45 mmol), (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 50), uhličitan draselný (94 mg, 0,68 mmol) a
7-hydroxychinolin (79 mg, 0,54 mmol) se suspendují v bezvodém DMF (1,5 ml) a přes noc se zahřejí na 90 °C. Sloučenina se vysráží přidáním vody. Sraženina se sebere filtrací, promyje vodou a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným a získá se 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (161 mg, 81 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H) ; 3,08 (s, 3H) ; 3,35 (m,
2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H) ; 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H);
7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7, 95 (d, 1H) ; 8,15 (d, 1H); 8,46
(d, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8,95 (d, 1H) .
MS (ESI): 440 [MH]+.
Příklady 185-188
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 184, 4-chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (0,15 g, 0,45 mmol), (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 50) reaguje s vhodnými fenoly za vzniku
314 sloučenin uvedených v tabulce X.
Tabulka X
Příklad číslo 185 Hmotnost (mg) 199 Výtěžek % 93 MS-ESl [MH]+ 474 AR Pozn. a
186 171 85 422 H b
187 183 88 460 xC0~ c
188 83 40 455 d
a) Za použití 4-chlor-7-hydrohychinolinu (96 mg) se získá
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOD6) 2,24 (m, 2H) ; 3,04 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H) ; 8,04 (d, 1H) ; 8,29 (d, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 8,87 (d, 1H) .
b) Za použiti 5-hydroxy-2-methylindolu (80 mg) se získá
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
• · * ♦ · · ···· · · · • · ···· · ·
315 • · · · ··· · · ·· · · · ]Ή NMR spektrum: (DMSODg) 2,24 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 8,11 (d, 1H) ; 8,53 (s, 1H).
c) Za použiti 5-hydroxy-2-methylbenzothiazolu (90 mg) se získá 6-methoxy-4-(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
4Η NMR spektrum: (DMSOdg) 2,24 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3,05 (s,
3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,32 (m, 2H) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 8,11 (d, 1H) ; 8,53 (s, 1H) .
d) Za použití 2,7-dihydroxynaftalenu (87 mg) se získá
4-(7-hydroxy-2-naftyloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin 1H NMR spektrum: (DMSODg) 2,24 (m, 2H) ; 3,05 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,85 (m, 2H);.8,55 (d, 1H); 9,8 (široký s, 1H).
Příklad 189
K části 2-chlor-5-hydroxybenzimidazolu (191 mg, 0,75 mmol) v DMF (3 ml) se při teplotě okolí přidá hydrid sodný (60 mg,
1,5 mmol) pod argonem. Po deseti minutách se přidá 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yl)methoxychinazolin (200 mg, 0,62 mmol), (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 10) a směs se 2 hodiny zahřívá při 100 °C. Vzhledem k tomu, že reakce neproběhla úplně, přidá se další 2-chlor-5-hydroxybenzimidazol (30 mg, 0,12 mmol) a hydrid sodný (11 mg, 0,28 mmol). Zahřívání pokračuje další 1 hodinu. Zpracováním za použití ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, následované sušením organické fáze (MgSO4) a
316 ··· · odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se adsorbuje na alumině za použití směsi dichlormethan/methanol, který se čistí mžikovou chromatografii za použití neutrální aluminy a směsí dichlormethan/methanol (98:2) jako eluentu. Odpařením rozpouštědla a triturací v etheru se získá 4—(2— -chlor-lH-benzimidazol-6-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpíperidín-4-yl)methoxy)chinazolin (46 mg, 16 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H);
2,15 (m, 1H) ; 2,8 0 (s, 3H) ; 3, 05 (m, 2H) ; 3,55 (m, 2H); 4, 05
(s, 3H) ; 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7, 50 (dd, 2H) ; 7,65 (d
1H) ; 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H) .
MS ( ESI): 454 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-Chlor-5-methoxybenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (20 ml) pod argonem, poté se přidá bromid boritý (233 μΐ, 2,46 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý prášek se po částech přidá do methanolu (30 ml). Přidá se oxid křemičitý a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý prášek se umístí na vrchol silikagelové kolony a produkt se eluuje za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5). Odpařením rozpouštědla a triturací v etheru se získá 2-chlor-5-hydroxybenzimidazol (440 mg, 99 %).
Příklad 190
Za použití analogického postupu, který je popsán v přikladu 189, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yl)methoxychinazolin, (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 10), s 5-hydroxy-2-methylbenzimidazolem (200 mg, 0,62 mmol) a po zpracování a čištění na koloně
ISOLUTE s 10 g oxidu křemičitého, za použití postupně • · ···· · ·
317 dichlormethanu, směsi dichlormethan/methanol (95/5) a směsi dichlormethanu/methanol nasycený amoniakem (95/5), se získá 6-methoxy-4-(2-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (68 mg, 25 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H) ;
2,20 (m, 1H) ; 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,50
(m, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H) ; 7,55 (d,
1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 8, 65 (s, 1H) .
MS (ESI): 434 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Volná báze dihydrochloridu 4-methoxy-l,2-fenylendiaminu (10 g) se získá jeho třepáním se směsí ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se poté promyje solankou, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Získaný tmavý olej (6,08 g, 50 mmol) se solubiziluje v toluenu (60 ml) a postupně se přidá kyselina p-toluensulfonová (60 mg) a triethylorthoacetát (9,15 ml, 50 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 110 °C, dokud neoddestiluje všechen ethanol. Zbývající toluen se odstraní rotačním odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5) jako eluentu. Získaný tmavý olej se trituruje v etheru a pevná látka se sebere filtrací a získá se 5-methoxy-2-methylbenzimidazol (4,15 g, 51 %).
XH NMR spektrum (DMSOd6 + TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H).
Za použití analogického postupu, který je popsán pro přípravu 2-chlor-5-hydroxybenzimidazolu v příkladu 189 reaguje
5-methoxy-2-methylbenzimidazol (4,0 g, 25 mmol) s bromidem boritým (7 ml, 74 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a tak se, po zpracování a čištění mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol (90/10), získá 5-hydroxy-2-methylbenzimidazol (4,4 g, 76 %).
ΧΗ NMR spektrum (DMSOdg) 2,70 (s, 3H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,00 (d,
1H); 7,55 (d, 1H). .
Příklad 191
4-Chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (200 mg, 0,62 mmol), (připravený jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10), se suspenduje v DMF (3 ml) pod argonem. Přidají se 3-kyan-7-hydroxychinolin (116 mg, 0,68 mmol) a uhličitan draselný (129 mg, 0,93 mmol) a reakčni směs se zahřívá 90 minut při 95 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se směs zředí dichlormethanem a nalije se na vrchol kolony s oxidem křemičitými ISOLUTE. Eluace se provede za postupného použití dichlormethanu, směsi dichlormethan/methanol (95/5) a směsi dichlormethan/methanol nasycený amoniakem (95/5). Odpařením rozpouštědla a triturací pevné látky v etheru se získá 4-(3-kyanchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (244 mg, 86 %).
XH NMR spektrum: (DMSOdg + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H) ;
2,85 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,55 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H).; 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,85 (s, 1H) ; 9,20 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H) . MS (ESI): 456 [MH]+ 456.
Výchozí materiál se připraví následovně:
m-Anisidin (50 g, 40 mmol) a diethylethoxymethylenmalonát (102 g, 407 mmol) se 20 minut zahřívají při teplotě 60 °C. Poté se přidá difenylether (270 ml) a teplota se po dobu 30 minut zvýší na 240 °C. Utvořený ethanol oddestiluje. Zahřívání se na této teplotě pokračuje 1 hodinu, poté se reakčni směs ochladí na 120 °C, při které se reakčni směs zředí heptanem a nechá přes noc stát při teplotě okolí. Pevná látka hnědé barvy se sebere filtrací a promyje methanolem a etherem a získá se
319 ethyl 7-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylát (45 g,
%) . Tato reakce se dvakrát zopakuje.
N NMR spektrum: (DMSOdg) 1,25 (t, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,20 (q, 2H) ; 6,95 (d, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,50 (s, 1H) . Oxychlorid fosforečný (88 ml) se přidá k ethyl 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (58 g, 235 mmol) a směs se 45 minut zahřívá při zpětném toku v bezvodném prostředí. Po ochlazeni na teplotu okolí se oxychlorid fosforečný odpaří a pevný zbytek se po částech přidá ke směsi amoniaku (150 ml) a ledu (200 g). K udržení pH na hodnotě okolo 8 během této hydrolýzy je potřeba vnější chlazení a další přidání amoniaku. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší (MgSO4) a zkoncentruje na přibližně 300 ml. Přidá se pentan (400 ml) a utvořená sraženina se sebere filtrací. Sušením ve vakuu se získá 4-chlor-3-ethoxykarbonyl-7-methoxychinolin (45,5 g, 73 %).
N NMR spektrum: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,45 (q, 2H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 8,30 (d, 1H) ; 9,10 (s, 1H) . 4-Chlor-3-ethoxykarbonyl-7-methoxychinolin (43 g, 162 mmol) se rozpustí v kyselině octové (250 ml), s 10% paladiem na aktivním uhlí (1,5 g) a poté se hydrogenuje 8 hodin při atmosferickém tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí vodou a pH se upraví na hodnotu 7-8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se sebere filtrací, promyje vodou a suší ve vakuu přes oxid fosforečný a získá se
3-ethoxykarbonyl-7-methoxychinolin (33 g, 88 %) ve formě béžového prášku.
N NMR spektrum: (DMSOds) 1,40 (t, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H) .
3-Ethoxykarbonyl-7-methoxychinolin (28 g, 120 mmol) se přidá k roztoku methanolu nasyceného amoniakem. Suspenze se míchá 2 týdny při teplotě okolí ve skleněné tlakové nádobě. Filtrací
320 • 9 · ·· ··99 • 9 9 9 · 9 · · 9 ·· • · · · · ♦ ·· ········· • · 4 4 4 4 44
9999 ··· 44 44 444 se sebere pevná látka bílé barvy, promyje se methanolem a suší ve vakuu a získá se 3-karbamoyl-7-methoxychinolin (21 g, 86 %) .
NMR spektrum (DMSOd6) 3,95 (s, 3H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,60 (široký s , 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,20 (široký s , 1H) ; 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
3-Karbamoyl-7-meth.oxychinolin (4 g, 20 mmol) se suspenduje v bezvodém dichlormethanu (60 ml) pod argonem. Přidá se bezvodý dimethylsulfoxid (2,25 ml, 32 mmol), směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá během 1 hodiny roztok oxalylchloridu (2,08 ml, 24 mmol) v dichlormethanu (20 ml). 15 minut po skončení přidávání se po kapkách přidá triethylamin (8,3 ml, 60 mmol) a heterogenní reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se nechá teplota stoupnout na teplotu okolí. Nezreagovaný výchozí materiál se odstraní filtrací a filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí solankou, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol (97/3). Získaná pevná látka se trituruje s etherem a po sušení ve vakuu se získá 3-kyan-7-methoxychinolin (1,47 g, 40 %).
4H NMR spektrum (DMSOdg) 4,00 (t, 3H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 9,10 (d, 1H) . 3-Kyan-7-methoxychinolin (380 mg, 2,1 mmol) se suspenduje v benzenu (10 ml), přidá se chlorid hlinitý (826 mg, 6,2 mmol) a směs se zahřívá 30 minut při zpětném toku. Přidá se další chlorid hlinitý (275 mg, 2,1 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří, tmavě zelená pevná látka se přidá k ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Bylo zjištěno, že pevná látka obsahuje některé aluminiové soli, které se odstraní následovně. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a intenzivně se 1 hodinu míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt
321 • 9 · ·· ·♦ ·· • · ♦· · · ♦ · 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 99 9 9 9 se sebere filtraci vodná fáze a suší nad oxidem fosforečným ve vakuu a získá se 3-kyan-7-hydroxychinolin (238 mg, 68 %).
1H NMR spektrum (DMSOdg) 7,25 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,95 (d,
1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H).
Příklad 192
K 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-((1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)oxy)chinazolinu (110 mg, 0,2 mmol) v roztoku dichlormethanu (3 ml) se přidá TFA (0,3 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědla se odpaří a zbývající olej se zředí dichlórmethanem a pH se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 9. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) , filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) -4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (84 mg, 93 %).
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,95 (m, 2H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,45 (m,
4H) ; 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3, 35 (t, 2H); 3,75 (m, 4H) ;
3,90 (široký s , 1H); 4 , 05 (s, 3H) ; 4,30 ( t, 2H); 6, 55 (d,
1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H). ; 7, 55 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 451 [MH]+.
Elementární analýza: C^HiNiO] . 1 HC1 . 2 h2o
Nalezeno: C, 66,4; H, 6,9; N 12,4
Vypočteno C, 66,7; H, 6,7; N 12,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
6-Hydroxychinolin (1 g, 6,9 mmol) se rozpustí v methanolu a hydrogenuje 24 hodin při atmosferickém tlaku s oxidem platičitým. (276 mg) . Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a rozpouštědlo se odpaří. Pevná látka se promyje etherem a získá se 6-hydroxy-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolin (698 mg, 68 %).
322 ·· · ·· φφ ·Φ φ · φ · · · φ · · » • · φφφφ φ φ • Φ··®Φ·ΦΦΦ • · · φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ 2Η NMR spektrum (DMSOd6) 1,75 (m, 2Η) ; 2,60 (m, 2H) ; 3,05 (m, 2H); 4,90 (široký s , 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (široký s, 1H). 6-Hydroxy-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolin (250 mg, 1,7 mmol) se suspenduje v acetonu (1 ml) a trichlormethanu (1 ml) pod argonem. Po kapkách se přidá terč.butoxykarbonylanhydrid (365 mg, 1,7 mmol) v roztoku v acetonu, poté se přidá THF (2 ml), který usnadni rozpuštěni. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (MgSOJ , filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Výsledná pryskyřice se čistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol (97/3) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá 6-hydroxy-4-(l-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (344 mg, 82 %) ve formě hnědé pěny.
’ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,50 (m, 9H) ; 1,90 (m, 2H) ; 2,70 (t, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 4,75 (široký s , 1H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H).
6-Hydroxy-4-(1-terč.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (82 mg, 0,32 mmol) se rozpustí v bezvodném dimethylformamidu pod argonem, s uhličitanem draselným (61 mg, 0,44 mmol) a
4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinem (100 mg, 0,3 mmol), připraveném jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1. Po dvou hodinách při 60 °C nedojde k žádné reakci. Přidá se hydrid sodný (12 mg, 0,3 mmol) a reakční směs se 90 minut zahřívá při teplotě 120 °C. Ochlazená směs se vlije do vody a ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (MgSOj, filtruje a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí mžikovou chromatografii za použití první směsi dichlormethan/methanol (97/3) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-((1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)oxy)chinazolin (115 mg, 71 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
♦· · ·♦ 44 ·· ♦ 44 4 4 4 4 #
323 • 44
4 4
6H) ;
1H NMR spektrum: (DMSOČU) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H)
2H) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,85 (t, 2H) ; 3,75
4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
Přiklad 193 ♦
• ··
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladě 192 reaguje 4-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (169 mg, 0,32 mmol) s TFA (1 ml) a získá se, po zpracování a čištění, 4-(2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)oxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (124 mg, 91 %).
K NMR spektrum: (CDD13) 1,90 (br, 4H) ; 2,30 (br, 2H) ; 2,70 (široký d, 6H) ; 3,10 (t, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 421 [MH]+
Výchozí materiál se připraví následovně:
5-Hydroxyindol (2 g, 15 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) pod argonem. Přidají se kyanborhydrid sodný (1,89 g, 30 mmol) a trifluorboronetherát (4,2 ml, 33 mmol) a směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Přidáním amoniaku se pH upraví na 10 a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou, suší (MgSO4) , filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5) jako rozpouštědla.
Odpařením rozpouštědla se získá 5-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indol (1,45 g, 73 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
4H NMR spektrum: (DMSOd6+ TFA) 3,15 (t, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H).
324 ·· ♦ φφ φφ φφ • φφφ · φ · · « · · • φ φ · φφ φ · * · · φ φφ φφφ φ • · ΦΦΦΦΦΦ φφφφ φφφ φφ φφ ·· φ
5-Hydroxy-2,3-dihydro-lH-indol (1,5 g, 11,1 mmol) se suspenduje ve směsi acetonu (7 ml) trichlormethanu (7 ml) a THF (6 ml). Po kapkách se přidá terč.butoxykarbonylanhydrid (2,42 g, 11 mmol) v roztoku THF (7 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (MgSO4) , filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevná látka se čistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá 5-hydroxy-(1-terc.butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindol (2,28 g, 87 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
XH NMR spektrum: (CDC13) 3,05 (t, 2H) ; 3,95 (široký s , 2H) ;
4,70 (široký s , 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 7,70 (široký s, 1H).
Hydrid sodný (22 mg, 0,56 mmol) se suspenduje v bezvodném dimethylformamidu pod argonem. Přidá se 5-hydroxy-(1-terc.butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindol (131 mg, 0,56 mmol) a po 10 minutách se přidá 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol), připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 9). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 110 °C, ochladí se na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii za použití směsí rozpouštědel swe zvyšující se polaritou, vycházeje ze směsi dichlormethan/methanol (90/10) a konče směsí dichlormethan/methanol/methanol nasycený amoniakem (80/15/5). Odpařením rozpouštědla se získá 4-(1-terč.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (178 mg, 73 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
]H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 9H) ; 1,80 (m, 4H) ; 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (široký s • · ·· ♦ 4 · 4 4«4
4 4 · 44 4f
325
4 4 444 44 4
4444 444 44 44 44 444 , 5Η) ; 4,30 (t, 2Η) ; 7,00 (d, 1H) ; 7,05 (s, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ;
7,55 (s, 1H) ; 7,90 (široký s , 1H) ; 8,60 (s, 1H) .
Příklad 194
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 192 reaguje 4-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro~indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (191 mg, 0,37 mmol) s TFA (1 ml) a tak se získá, po spotřebování a vyčištění, 4-(2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (103 mg, 67 %) .
2H NMR spektrum: (CDC13) 1,65 (m, 2H) ; 2,00 (m, 3H) ; 2,25 (m,
2H) ; 2,45 (s, 3H) ; 3,10 (m, 4H) ; 3, 65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H) ;
4,10 (d, 2H) ; 6,70 (d, 1H) ; 6, 85 (dd, 1H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,25
(s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 8,60 (s, 1H) .
MS (ESI): 421 [MH]+
Výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu
193 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-^-ylmethoxy) chinazolin (150 mg, 0,47 mmol), (připravený jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10), s 5-hydroxy-(1-terc.butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindolem (132 mg, 0,56 mmol), (připraveným jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 193) a získá se, po zpracování a vyčištění, 4-(1-terc.butoxykarbonyl-2, 3-dihydroindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (197 mg, 81 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,50 (široký s, 11H); 2,00 (m, 5H);
2,30 (s, 3H) ; 2,90 (d, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 4,05 (široký s, 7H) ; 7,05 (široký s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (široký s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Příklad 195
326
9« • 9 9 9 • 9 * 99 9 9 9 • 9 9 • 9 99 99 • • 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 * 9 • 9
9999 999 • 9 • 9 • 9 9 9 9
K suspenzi 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu (250 mg, 0,78 mmol), (připravenému jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 180), v DMF (10 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (320 mg, 2,30 mmol) a 7-hydroxychinolin (135 mg, 0,94 mmol) a směs se zahřívá při 90 °C 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se IN vodný hydroxid sodný. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a acetonem a suší se za odsávání a získá se 6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (248 mg, 0,58 mmol, 75 %) ve formě pevné látky bílé barvy. 1H NMR spektrum: dH (300MHz, CDC13) : 1,5 (2H, m; NCH2CH2CH2) ,
1,6 (4H, m; 2 x NCH2CH2) , 2,6 (4H, t; 2 x NCH2) ; 2,9 (2H, t; NCH2), 4,1 (3H, s; OCH3) , 4,3 (2H, t; OCH2) , 7,3 (1H, s; ArH),
7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, d; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s;
ArH) a 8,9 (1H, dd; ArH). m/z (ESP+) 431 (MH+, 100 %) .
Příklad 196
K suspenzi 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,82 g, 6,1 mmol), (připravenému jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), v DMF (50 ml) se přidá uhličitan draselný (2,50 g, 18,1 mmol) a 7-hydroxychinolin (1,06 g, 7,3 mmol) a směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku při 90 °C. Směs se vlije do IN vodného hydroxidu sodného a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za odsávání. Dalším sušením ve vakuu se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (1,50 g, 3,7 mmol, 60 %) ve formě krémové pevné látky.
1H NMR spektrum: dH (300MHz, DMSO-d6) : 4,0 (3H, s; OCH3) , 5,4 (2H, s; OCH2), 7,3 - 7,7 (9H, m; 9 x ArH), 7,9 (1H, široký s;
327
ΦΦ • Φ
Φ •
Φ φφφφ »· » φ t> φ 6 φ ·· • · φ φφ ΦΦΦ φ φφ φ · ΦΦΦ φ φ φ φφφφ ΦΦΦ *·· ΦΦ Φ» ΦΦ ΟΦΦ
ArH) , 8,1 (1Η, d; ArH), 8,4 (1Η, d; ArH), 8,5 (1Η, s; ArH) a
8,9 (1H, d; ArH).
Příklad 197
Roztok 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (1,50 g, 3,70 mmol), (připravený jak popsáno v příkladu 196), v kyselině trifluoroctové (50 ml) se zahřívá 150 minut při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a směs se neutralizuje nasyceným vodným hydroxidem amonným. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a suší za odsávání a získá se 7-hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (0,90 g, 2,82 mmol, 76 %) ve formě pevné látky bílé barvy. XH NMR spektrum: dH (300MHz, DMSO-d6) : 4,0 (3H, s; OCH3) , 7,1 (1H, s; ArH), 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,9 (1H, široký s;
ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 - 8,5 (2H, d; 2 x ArH) a 8,9 (1H, d; ArH).
m/z (ESP+) 320 (MH+, 100 %)
Příklad 198
K suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (450 mg, 1,40 mmol), (připravené jak je popsáno v příkladu 197) v DMF (50 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (773 mg, 5,60 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)morfolin (335 mg, 1,80 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. DMF se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a IN vodný hydroxid sodný. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml), suši (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se trituruje ve směsi hexan/ether a získá se pevná látka, která se filtruje a suší za odsávání a získá se 6-methoxy-7-(2-morfolinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (430 mg, 1,00 mmol, 71 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
• · · ·
328
JH NMR spektrum: <dH (300MHz, CDCI3) : 2,7 (4H, t; 2 x NCH2) ; 3, 0
(2H, t; NCH2) , 3,7 (4H, t; 2 x OCH2), 4,1 (3H, s; OCH3), 4,4
(2H, t; OCH2), 7,2 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH) , 7,5 (1H,
dd; ArH) , 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH) , 8,0 (1H, široký
s; ArH), 8,2 ( 1H, d ; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) a 8,9 (1H, dd;
ArH) .
m/z (ESP+) 433 (MH+, 100 %)
Elementární analýza: C24H24N4O4.0, 5 H2O
Nalezeno: C, 65,0; H, 5,6; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,3; H, 5,7; N, 12,7 %
Příklad. 199
K roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol), (připravenému jak je popsáno v příkladu 197) a (S)-(+)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonu (101 mg, 0,47 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá trifenylfosfin (244 mg, 0, 93 mmol) a DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Reakční směs se umístí přímo na 2 g ionexové kolony SCX a eluuje se dichlormethanem, poté směsí dichlormethan/methanol (4/1) a nakonec směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (20/5/1). Vhodné frakce se koncentrují ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem a získá se pevná látka, která se filtruje a suší za odsávání a získá se vzniká (5S)-6-methoxy-7-(5-oxo-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (55 mg, 0,13 mmol, 43 %) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR spektrum: dH (300MHz, CDC13) : 2,3 - 2,5 (4H, m; 2 x pyrrolidinon-CH2) , 4,0 - 4,1 (4H, m; pyrrolidinon-CH; OCH3) ,
4,2 - 4,3 (2H, m; OCH2) , 6,1 (1H, široký s; NH) , 7,3 (1H, s;
ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH),
8,0 (1H, široký s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) a
8,9 (1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 417 (MH+, 100 %) .
329
Příklad 200
K roztoku 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol), (připravenému jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), v DMF (10 ml) se přidá uhličitan draselný (124 mg, 0,9 mmol, 3 ekv.) a následně 2-hydroxykarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq.) a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 100 °C. DMF se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a umístí na 2 g ionexové kolony SCX. Elucí dichlormethanem a poté 20% směsí methanol/dichlormethan a nakonec směsí 20% methanol/dichlormethan + 3% hydroxid amonný se získá surový produkt ve formě pevné látky hnědé barvy. Dalším chromatografickým čištěním na oxidu křemičitém eluováním dichlormethanem až směsí 15% methanol/dichlormethan + 1% hydroxid amonný a následnou triturací s etherem se získá 4-(9H-karbazol-2-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (31 mg, 22 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
]H NMR spektrum: dH (300MHz, DMSO-de) 1,7 (4H, m; 2 x pyrrolidin-CHz) , 2,0 (2H, t; OCH2CH2) , 2,5 (4H, m; 2 x pyrrolidin-NCH2) , 2,6 (2H, t; NCH2) , 4,0 (3H, s; 0CH3) , 4,2 (2H, t; OCH2) , 7,1 (1H, široký d; ArH) , 7,2 (1H, t; ArH), 7,3 -
7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5 (1H, široký d; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 8,1-8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (1H, s; ArH), 11,3 (1H, s; karbazol NH).
m/z (ESP+) 469 (MH+, 100 %) .
Příklad 201
K roztoku 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu (98 mg, 0,32 mmol), 2-((N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-N·· 1 • · • ·
330
-methyl)amino)ethanolu (107 mg, 0,48 mmol), (připraveného jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 142), trifenylfosfinu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a DMF (0,5 ml) ochlazeném na 4 °C, se přidá roztok diethylazodikarboxylátu (101 μΐ, 0,64 mmol) v methylenchloridu (0,4 ml). Směs se míchá 12 hodin při teplotě 4 °C a přes noc při teplotě okolí. Sraženina se filtruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-((N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-N-methyl)amino)ethoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (72 mg, 44 %).
MS-ESI: 510-512 [MH]+.
’H NMR spektrum: (DMSOdg) 3,12 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (s, 1H) ;
7,35 (m, 2H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (5 g, 16,6 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), 5-aminoindolu (2,4 g, 18,2 mmol) v izopropanolu (60 ml) obsahujícím 5 N chlorovodík v izopropanolu (260 μΐ, 1,6 mmol) se 90 minut zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje izopropanolem, filtruje, promyje izopropanolem a následně etherem a suší se ve vakuu a tak se získá hydrochlorid
7-benzyloxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu (6,9 g, 96 %) .
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 - 7,65 (m, 9H) ; 7,8 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu (10 g, 23,1 mmol) v methanolu (300 ml) a DMF (100 ml) obsahující mravenčan amonný (22 g, 347 mmol) a 10% palladium na aktivním uhlí (1 g) se přes noc míchá při
331 teplotě okolí. Roztok se filtruje přes celit a promyje DMF a poté methanolem. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodném amoniaku 2mM (300 ml) a míchá se 15 minut. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a poté ethylacetátem a etherem a míchá 2 dny ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsi methanol/methylenchlorid (1/9). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a pevná látka se nechá ve vakuu 2 dny při teplotě 70 °C a tak se získá 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (6,8 g, 97 %).
MS-ESI: 307 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 3,98 (s, 3H) ; 6,42 (s, 1H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,3 - 7,45 (m, 3H) 7,85 (s, 2H) ; 8,28 (s, 1H) ; 9,35 (s, 1H); 10,25 (široký s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Příklady 202-204
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 201 se 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinázolin (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XI.
Tabulka XI
Příklad číslo
Hmotnost (mg)
Výtěžek MS-ESI Pozn.
% [MH]+
332
202 83 59 441 a N^J
203 91 72 398 b CA
204 76 55 432 c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin reaguje s 2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethanolem (73 mg), (EP 0359389) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOds) 3,08 (s, 3H) ; 3,9 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H);
7,35 (m, 2H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin reaguje s 3-hydroxymethylpyridinem (53 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chianzolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,42 (s, 1H) ; 7,3 - 7,55 (m, 5H) ; 7,8 -8,0 (m, 3H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin reaguje s 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolem (69 mg) a tak se získá
4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(4-methyl-l,3-thiazol-5
-yl)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,45 (s, 3H) ; 3,32 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, • · · ·
3H) ; 7,85 (s', ÍH) ; 7,9 (s, ÍH) ; 8,35 (s, ÍH) ; 8,85 (s, ÍH) ;
9, 45 (s, ÍH) .
333
Přiklad 205
K roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4- (2-methylindol-5-ylamino) chinazolinu (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-hydroxypropyl)morfolinu (70 mg, 0,48 mmol), (připravenému jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 60), trifenylfosfinu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a DMF (0,5 ml) ochlazeném na 4 °C, se přidá roztok diethylazodikarboxylátu (101 μΐ, 0,64 mmol) v methylenchloridu (0,4 ml). Tato směs se míchá 12 hodin při teplotě 4 °C a přes noc při teplotě okolí. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého (IST izolut ® 10 g oxidu křemičitého) a eluuje methylenchloridem (15 ml), poté 5 % methanolem v methylenchloridu (45 ml), poté 5 % methanolem (nasyceným amoniakem) v methylenchloridu (30 ml), poté 10 % methanolem (nasyceným amoniakem) v methylenchloridu (45 ml), poté 15 % methanolem (nasyceným amoniakem) v methylenchloridu (30 ml). Frakce obsahující očekávaný produkt se odpaří a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (63 mg, 44 %).
MS-ESI: 448 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,3 - 2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, ÍH); 7,12 (s, ÍH); 7,3 (široký s, 2H); 7,7 (s, ÍH); 7,85 (s, 1H);
8,35 (s, ÍH) ; 9, 4 (s, ÍH) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 2-methyl-5-nitroindolu (1 g, 5,7 mmol) v ethanolu (25 ml) a THF (25 ml) obsahující 10 % palaidum na aktivním uhlí (128 mg) se hydrogenuje dokud neustane sorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a tak se získá 5-amino-2-methylindol (830 mg, kvant.).
• e · · · ·
334 1Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3Η) ; 4,3 (široký s, 2H) ; 5,8 (s, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 6,55 (s, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 10,35 (široký s, 1H).
Za použití analogického postupu, který je popsán pro syntézu výchozího materiálu v příkladu 201, reaguje 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (2 g, 6,6 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), s 5-amino-2-methylindolem (1,07 g, 7,3 mmol) a tak se získá hydrochlorid
7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol~5-ylamino)chinazolinu (2,9 g, kvant. ) .
MS-ESI: 411 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,41 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 - 7,7 (m, 8H); 8,3 (s,
1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 11,4 (s, 1H).
Za použití analogického postupu, který je popsán pro syntézu výchozího materiálu v přikladu 201 reaguje hydrochlorid
7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolinu (2,87 g, 6,4 mmol), s mravenčanem amonným (6 g, 9,6 mmol) a tak se získá 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (1,91 g, 93 %) .
MS-ESI: 321 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOde) 2,4 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (široký s, 1H); 10,9 (s, 1H).
Příklady 206-207
Za použiti analogického postupu, který je popsán pro příklad 205 se 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin, (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 205), použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XII.
335
Tabulka XII
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
206 65 41 496 a o II u O
207 62 45 b
a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (98 mg) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (93 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 5) a tak se získá 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin.
4Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,95 (m, 4H) ; 3,15 (m, 4H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,2 (t, 2H) ;
6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (98 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (62 mg) a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H) ; 1,45 - 1,6 (m, 4H) ; 2,42 (s, 3H); 2,45 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H) ; 6,15 (s, 1H); 7,15 (s,
1H); 7,25 (široký s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88
336
(s, 1H); 8,35 (s, 1H) 9,4 (s, 1H) .
Přiklad 208
Za použití analogického postupu, uvedené v příkladu 205, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol), (připravený jak popsáno pro výchoz! materiál v přikladu 201), s 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propan-l-olem (61 mg, 0,48 mmol) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy)chinazolin (56 mg, 42 %). MS-ESI: 416 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2, 4 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,2 (t,
2H) ; 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7, 35 (m, 2H);
7,42 (d, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H) ; 8,2 (s
1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 9,42 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 1,2, 3-triazolu (5 g, 72,4 mmol) a ethylakrylátu (7,8 ml,
72,4 mmol) obsahující pyridin (50 kapek) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/ether a tak se získá ethyl (1H-1,2,3-triazol-l-yl)propanát (8,96 g, 73 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 4,15 (q, 2H) ; 4,7 (t, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,7 (s, 1H) .
Roztok ethyl (1H-1,2,3-triazol-lyl)propanátu (8,96 g, 53 mmol) v THF (50 ml) se po kapkách přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3 g, 79 mmol) v THF (250 ml) ochlazené na 0 °C. Po jednohodinovém míchání při 5 °C se směs míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 4N hydroxid sodný (30 ml). Směs se filtruje a pevná látka se promyje THF a poté ethylacetátem. Filtrát se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou
337 chromatografii, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (94/6) a tak se získá 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propan-l-ol (6,2 g, 92 %) .
N NMR spektrum: (CDC13) : 2,1- 2,2 (m, 3H) ; 3,65 (m, 2H) ; 4,6 (t, 2H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H) .
Příklady 209-216
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 208 se 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin, (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201), použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XIII.
Tabulka XIII
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
209 77 57 422 a 1
210 64 45 446 b O 1
338
211 76 49 482 c O
212 70 48 462 d .N o V-N \
213 85 59 447 e
214 62 54 365 f
215 71 54 409 g
216 73 55 418 h
a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethanolem (64 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 59) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)ethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,35 (s, 3H) ; 2,68 (t, 2H) ; 2,82 (t,
2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,5 (t, 2H) ;
6, 45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H) ; 7,3
8,35 (s, 1H); 9, 42 (s, 1H)
3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H);
- 7,45 (m, 3H) ; 7,88 (m, 2H) ;
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dionem (76 mg) a tak ge získá 7-(3-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
• · 9 9 99 9 9
339 1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H) ; 2,65 (s, 3H) ; 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9, 45 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok pyrrolidin-2,5-dionu (5 g, 50,5 mmol) a 3-brompropan-l-olu (6,85 ml, 76 mmol) v acetonitrilu (80 ml) obsahujícím uhličitan draselný (14 g, 100 mmol) se přes noc zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (4/1). Po odpaření těkavých podílů se zbytek destiluje při 100-125 °C při přibližně 0,1 mm Hg a tak se získá 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dion (2,6 g, 34 %). XH NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (m, 2H) ; 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (93 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 5) a tak se získá 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolin)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,95 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,9 (s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
d) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-((4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-olem (83 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-((4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin.
340 ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (m, 2H) ; 3,3 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H) ; 9,45 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 4-methyl-4-H-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,72 g, 15 mmol) a 3-brompropan-l-olu (1,39 g, 10 mmol) v DMF (10 ml) obsahující uhličitan draselný (1,57 g, 14 mmol) se zahřívá 30 minut při 40 °C. Směs se poté rozdělí mezi nasycený chlorid amonný a ethylacetát. Vodná vrstva se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s ethylacetátem a methylenchloridem. Suspenze se filtruje a filtrát se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) se získá 3-((4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-ol (510 mg, 30 %).
1H NMR spektrum: (CDC13) 2,02 (m, 2H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H).
e) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinem (76 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,0 (m, 2H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,25 - 2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (široký s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
f) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 2-methoxyethanolem (37 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 3,4 (s, 3H) ; 3,75 (t, 2H) ; 3,98 (s,
3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H);
7,42 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 9,5 (s,
341
g) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 2-(2-methoxyethoxy)ethanolem (58 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,65 (t,
2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,28 (t, 2H) ; 6,45 (s, 1H) ;
7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
h) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (62 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,6 (m, 6H) ; 2,5 (široký s, 4H) ;
2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,18
(s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7, 42 (d, 1H) ; 7,9 (široký s, 2H) ; 8,38
(s, 1H); 9,42 (s, 1H) .
Příklad 217-223
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 205 se
7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XIV.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití analogického postupu, popsaném pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 201 se hydrogenuje 6-nitroindol (500 mg, 3 mmol) a tak se získá 6-aminoindol (395 mg, kvant.). 1H NMR spektrum: (DMSOdg) 6,41 (s, 1H) ; 6,6 (dd, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 7,0 (t, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,87 (široký s, 1H) .
·· 4 ♦ · ·♦ ·· <4·· 4 · 4 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9
342
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 999
Za použiti analogického postupu, popsaném pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 201 reaguje 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (2,5 g, 8,3 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), s 6-aminoindolem (1,5 g, 11,4 mmol) a tak se získá hydrochlorid 7-benzyloxy-4- (indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolinu (3,18 g, 89 %) . MS-ESI: 397 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 4,02 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,5 (s,
1H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7,35-7,6 (m, 5H) ; 7,63 (d, 1H) ; 7,72 (s,
1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (široký s, 1H) Za použití analogického postupu, popsaném pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 201 se na hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolinu působí mravenčanem amonným (655 mg, 10,4 mmol) a tak se získá 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (162 mg, 76 %) .
MS-ESI: 307 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 4,0 (s, 3H) ; 6,4 (s, 1H) ; 7,0 (s,
1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 8,0 (š, 1H) ; 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Tabulka XIV
RO
343
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
217 46 35 416 a n=n
218 57 37 482 b θ-s^J tt 0
219 37 25 462 c .N e N V N
220 38 29 418 d
221 10 7 418 e
222 94 61 483 f 1 NyJ
223 56 44 398 g
a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propan-l-olem. (61 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 208) a tak se získá 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1,2,3-triazol-l-yl )propoxy)chinazolin.
344 ·· φ φφ ·φ ·* · ♦ · ·· φ φ ♦ · · φ φφ • · · φ ·· φφφ φ ······«·« · • · φ ♦ φ · φφφ
Φ·Φ· ··· «· ·· φφ φφφ ΧΗ NMR Spektrum: (DMSOD6) 2,42 (s, 3Η) ; 4,2 (t, 2H) ; 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H) ;
7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) .
b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-(1,1-dioxothiomorfolino)-1-propanolem (93 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 5) a tak se získá 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin.
XH NMR Spektrum: (DMSOD6) 2,0 (m, 2H) ; 2,7 (t, 2H) ; 2,95 (široký s, 4H); 3,12 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H);
6,42 (s, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,9 (s,
1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-((4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-1-olem (83 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 212) a tak se získá 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-((4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin.
XH NMR Spektrum: (DMSOD6) 2,22 (t, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,6 (s,
3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s,
1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) .
d) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (62 mg) a tak se získá 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin.
XH NMR Spektrum: (DMSOD6) 1,3 - 1,6 (m, 6H) ; 2,5 (široký s,
4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H) ;
7,2 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,02 (s,
1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
ΦΦ φ φφ φφ φφ • ΦΦΦ φφφφ φφφ φ · φφφφ φφ
345 φ φ φφφφ Φ·Φ ·*·· ΦΦΦ ΦΦ ·« ΦΦΦ
e) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidinem (62 mg) a tak se ziská 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok pyrrolidinu (50 g, 0,7 mmol) a 3-chlorpropan-l-olu (66,15 g, 0,7 mmol) v acetonitrilu (1 1) obsahující uhličitan draselný (145 g, 1,05 mmol) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se směs filtruje, pevná látka se promyje acetonitrilem a filtrát se odpaří. Zbytek se destiluje při teplotě okolo 130 °C při přibližně 70mmHg a tak se získá l-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin (62,1 g, 69 %) .
MS-ESI: 130 [MH]+.
1H NMR spektrum: (CDCI3) 1,6 - 1,8 (m, 6H); 2,55 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2-5,8 (široký s, 1H).
f) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-((N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-l-olem (93 mg) a tak se získá 7-(3-((N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propoxy)-4-(indol-6—ylamino)-6-methoxychinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H) ; 2,22 (s, 6H) ; 2,95 (s,
3H) ; 3,6 (t, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,15 (t, 2H) ; 6,35 (s, 2H) ; 6,42 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 4-chlor-2,6-dimethylpyridinu (2,12 g, 15 mmol) a 3-(N-methylamino)propan-l-olu (4 g, 45 mmol) obsahující 2N chlorovodík v etheru (10 kapek) se zahřívá 1 hodinu při 140 °C. Směs se zředí vodou (10 ml) a nalije na suspenzi MgSO4 (125
g) v ethylacetátu (200 ml). Směs se filtruje. Filtrát se
346 • ·· • · ·♦ •· •· •·
99··Φ·9 ·· »· ·· · ♦ · · 9 ·
9·· · 9 • · 9 · 9 ·
9· ·· 99 9 odpaří a zbytek se trituruje s etherem . Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 3-((N-(2,6-dimethyl4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-l-ol (1,76 g, 61 %).
MS-EI: 194 [M.] + .
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,75 - 1,95 (m, 2H) ; 2,4 (s, 6H) ; 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H) .
g) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-hydroxymethylpyridinem (63 mg) a tak se získá
4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 4,02 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,42 (s, 1H) ; 7,22-7.,4 (m, 3H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,97 (d, 1H) ; 8,0 (s, 1H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,6 (d, 1H) ;
8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
Příklad 224
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 208, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201), s (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olem (68 mg, 0,48 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 129). Po odpaření frakcí obsahujících očekávaný produkt se zbytek trituruje s izopropanolem (1 ml) obsahujícím 6,2 N chlorovodík v izopropanolu (100 μΐ). Po míchání při teplotě okolí po 10 minut se přidá ether (500 μΐ). Sraženina se odfiltruje a několikrát promyje etherem a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((E)4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolinu (14 mg, 10 %). MS-ESI: 430 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85-2,7 (široký s, 4H) ; 2,95-3,1 (široký s, 2H) ; 3,0 (m, 2H) ; 3,4 - 3,5 (m, 2H) ; 3,8 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,8 (d, 2H) ; 6,0 - 6,3 (m, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,2
347 ·· 9 ♦· *9 99· ··♦· · ♦ 9 · 9 999 ·· 9 · 99999 • 9 9999 9 9 9
9999 999 99 99 99999
- 7,53 (m, 4Η) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,8 (široký s,
1H) .
Přiklad 225
Na 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin, (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201), se působí následovně. Po vyčištění chromatografii a odpaření rozpouštědla, se zbytek trituruje v roztoku izopropanolu (1 ml) obsahujícím 6,2 N chlorovodík v izopropanolu (ΙΟΟμΙ). Po míchání při teplotě okolí po 10 minut se přidá ether (500 μΐ). Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá hydrochlorid 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu.
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 224 se hydrochlorid 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu použije v syntéze sloučenin popsaných v tabulce XV. '
Tabulka XV
MeCK H
UU
RO^
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
225 77 .50 483 a til
348
• 4 • • · • 4 ··
• · ·· • · • · • · • ·
• • 9 9 9
• • • · • · 9 ·
···· ··· « ·· ·· ··
a) Hydrochlorid 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu (98 mg) reaguje s 3-((N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-l-olem (93 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 222) a tak se získá 7-(3-((N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H) ; 2,5 (2 široký s, 6H) ;
3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H) ; 4, 1 (s, 3H); 4,25 ( t, 2H) ; 6,52 (s,
1H) ; 6,75 (široký s, 1H) ; 6/ 9 (široký s, 1H); 7,35 (dd, 1H);
7,45 (široký s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1H);
8,75 (s, 1H).
Příklad 226
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 224 reaguje 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin, (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 217), (98 mg, 0,32 mmol), s 4-(3-hydroxypropyl)morfolinem (70 mg, 0,48 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v přikladu 60) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (26 mg, 19
MS-ESI: 434 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ;
3, 3 (t, 2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 3,8 (t, 2H) ; 4,0 (d, 2H) ; 4,1 (s,
3H) ; 4, 3 (t, 2H) ; 6, 5 (s, 0,5 H, částečně změněno); 7,3 (d,
1H) ; 7, 4 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H);
8,3 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) .
Příklady 227-229
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 226 se
349
·· · • »· ·· ·· ·
• · ·· • • • « • · ··
• • • • ·· • ·
•
• • • • • · • 4
···· ··· ·· ·· ·· ··
7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin, (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v přikladu 217), použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XVI.
Tabulka XVI
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
227 24 17 441 a
228 14 10 430 b
229 15 10 447 c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 2-((N-methyl-N-(4-pyridyl))amino)ethanolem (73 mg), (EP 0359389A1) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-((N-methyl-N-(4-pyridyl))amino)ethoxy)chinazolinu.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,18 (t,
2H) ; 4,45 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,35-7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) .
b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg)
350
reaguje s (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olem (68 mg, 0,48 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 129) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-((E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy) chinazolinu.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,1 (m, 4H) ; 2,9 - 3,1 (m, 2H) ;
3,4 - 3,5 (široký s, 2H) ; 3,87 (d, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,9 (d,
2H) ; 6,1 (m, 1H) ; 6,3 (m, 1H) ; 6,5 (s,
1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolln (98 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinem (76 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7- (3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolinu.
Příklad 230
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 224 reaguje 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg, 0,32 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 205), s 1-(3-hydroxypropyl)-2-methylimidazolem (67 mg, 0,48 mmol), (EP 0060696 AI) a tak se získá 6-methoxy-7-(3-(2-methylimidazol-l-yl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (53 mg, 37 %).
MS-ESI: 443 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,42 (s, 3H) ; 2,62 (s, 3H) ; 4,03 (s,
3H)·; 4,3 (t, 2H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,2 (s, 1H) ; 7,22 (d, 1H) ;
7,35 (d, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Příklady 231-235 • · ·
351
Za použití analogického postupu, který je popsán v přikladu
224 se 7-hydroxy-6-methoxy-4- (2-methylindol-5-ylamino) chinazolin (102 mg, 0,32 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu popsaných v Tabulce XVII.
Tabulka XVII
205), použije v syntéze sloučenin
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
231 49 31 497 a
232 25 18 444 b
233 23 15 476 c \
234 33 22 461 d
235 26 19 423 e
352 • · 0 · · ♦ ♦·
0 0 0 ··· · · · · ·· ·
a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) reaguje s 3-((N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propan-l-olem (93 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 222) a tak se získá 7-(3-((N-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methyl)amino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methy1indol-5-ylamino)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H) ; 2,4 (s, 6H) ; 2,45 (s,
3H) ; 3,15 (s, 3H) ; 3,75 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ;
6,2 (s, ÍH); 6,72 (široký s, ÍH); 6,85 (široký s, ÍH); 7,2 (dd, ÍH) ; 7,3 - 7,4 (m, 2H) ; 7,62 (s, ÍH) ; 8,3 (s, ÍH) ; 8,7 (s, ÍH).
b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) reaguje s (E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olem (68 mg, 0,48 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 129) a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-((E)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) Ι,θ - 2,1 (m, 4H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,9 -
3.1 (m, 2H) ; 3,4 - 3,6 (m, 2H) ; 3,9 (d, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,9 (d, 2H) ; 6,1 (m, ÍH) ; 6,2 (s, ÍH) ; 6,3 (d, t, ÍH) ; 7,2 (m,
ÍH); 7,37 (d, ÍH); 7,4 (s, ÍH); 7,32 (s, ÍH); 8,3 (s, ÍH);
8,75 (s, ÍH).
c) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) reaguje s 3-((4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-olem (83 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 212) a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-((4-methyl-4H-l,2,4-tr,iazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H) ; 2,45 (s, 3H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,2 (s, ÍH) ;
7.2 (d, ÍH) ; 7,35 (s, ÍH) ; 7,37 (d, ÍH) ; 7,62 (s, ÍH) ; 8,25 (s, ÍH); 8,75 (s, ÍH); 8,9 (s, ÍH).
353 ·· · ·· · · ·· · • ··· · · · · · · ·· • · · · · · · · · • ····«···· · • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ···
d) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (103 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinem (76 mg), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin.
e) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) reaguje s 2-(2-methoxyethoxy)ethanolem a tak se získá
6- methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin.
1H NMR spektrum; (DMSÓdg) 2,45 (s, 3H) ; 3,28 (s, 3H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,9 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,33 (t, 2H) ;
6.2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
Příklad 236
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-kyanmethylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (200 mg, 0,58 mmol) 5-hydroxyindolu (85 mg, 0,63 mmol) v DMF (3 ml) obsahující uhličitan česný (282 mg, 0,86 mmol) se míchá 90 minut při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs vlije na vodu (25 ml). Sraženina se odfiltruje, suší ve vakuu a čistí sloupcovou chromatografii s reverzní fází na oxidu křemičitém (kromasil ® C18) eluováním směsí methanol/voda (1 % kyselina octová) (1/1). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří a tak se získá
7- ((1-kyanmethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (44 mg, 17 %).
MS-ESI: 444 [MH]+.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,7 (m, 2H) ; 2,15 (d, 2H) ;
2.2 - 2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,5 (s, 0,5H, částečně změněno);
354
• · · • · · · • · • · · · • · · · • · · · • · Φ · · • ·
• ♦ • · · · • ·
• · · · · · · • · · · • · ·
7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H);
9, 1 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
K suspenzi hydrochloridu 6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (34 g, 84 mmol), (připravenému jak popsáno pro výchozí materiál v přikladu 12), ve vodě ochlazené na 0 °C se přidá IN hydroxid sodný dokud směs nedosáhne pH8. Roztok se extrahuje trichlormethanem a organická vrstva se suší (MgSO4) , filtruje a odpaří a tak se získá 6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (29 g).
K roztoku 6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy) methyl ) -3 , 4-dihydrochinazolin-4-onu (28,9 g, 72 mmol) a vodnému formaldehydu 12 M (11,95 ml, 141 mmol) ve směsi methanol/THF (1/1) (580 ml) se po částech přidá kyanborhydrid sodný (5,7 g, 86 mmol). Po mícháni po 90 minut při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbyek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu nasyceném amoniakem (500 ml). Směs se míchá 36 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje se směsí ether/methylenchlorid, filtruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v thionylchloridu (180 ml) a přidá se DMF (1,8 ml). Po míchání po 75 minut při teplotě 80 °C se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem a pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a pH vodné vrstvy se 2N hydroxidem sodným upraví na 9. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogafií na oxidu hliničitém, eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/ethylacetát (70/30, poté 50/50) a poté ethylacetátem a směsí ethylacetát/methanol (80/20) a tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)• · · ·
355 chinazolin (11,2 g) (identický s výchozím materiálem připraveným v příkladu 10) a 4-chlor-6-methoxy-7-((1-(kyanmethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (2,55 g).
MS-ESI: 347 [MH] + .
’Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,42 (m, 2H) ; 1,85 (d, 2H) ; 1,8 - 1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,15 (d, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) .
Příklad 237
Cl
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (2 g, 6,22 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor-5-hydroky-2-methylindolu (1,23 g, 7,46 mmol) v DMF (30 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje a suší ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí methanol/methanol nasyceným amoniakem/methylenchlorid (20/1/79 a poté 20/5/75). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s methanolem, filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (1,95 g, 69 %). MS-ESI: 451 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,7 - 1,9 (m, 1H) ; 1,9 (t, 2H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ;
356
4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d,
1H); 7,4 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Elementární analýza:: C25H27FN4O3.0,91 methanol · 0, O8CH2C12· 0,1Η2Ο Nalezeno: C, 64,2; H 6,5, N, 11,7
Vypočteno: C, 63,9; H 6,4, N, 11,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2-fluor-4-nitroanisolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochlazené na -15 °C se přidá terc.butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (124 ml). Po míchání po 30 minut při -15 °C se směs vlije na ochlazenou IN kyselinu chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (180 ml) a kyselině octové (24 ml) obsahující 10 % palladium na aktivním uhlí (600 mg) a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Směs se filtruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté solankou, suší (MgSOzi) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem a tak se získá směs 4-fluor-5-methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu (5,64 g, 59 %) v poměru M.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H) ; 6,38 (s, 1H, 6-fluor) ;
6,45 (s, 1H, 4-fluor); 6,9-7,4 (m, 3H).
Roztok 4-fluor-5-methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu v poměru 1/2 (496 mg, 3 mmol), di-terc.butylkarbonátu (720 mg,
3,3 mmol) v acetonitrilu (12 ml) obsahujícím DMAP (18 mg, 0,15 mmol) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje
Φ · · φ φ · · ·♦ • ΦΦΦ · φ φ · φφφ φ φ φ · φφ φ ·
357 φ · · φ · φ φφφ
ΦΦΦ· φφφ ·Φ ·Φ ·· ···
IN kyselinou chlorovodíkovou, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří a tak se získá směs 4-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu a 6-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu v poměru 1/2 (702 mg, 88 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H) ; 3,9 (s, 3H) ; 6,6 (d,
1H, 6-fluor); 6,72 (d, 1H, 4-fluor); 7,2 (t, 1H, 6-fluor); 7,4 (d, 1H, 4-fluor); 7,62 (d, 1H, 6-fluor); 7,68 (d, 1H, 4-fluor); 7,78 (s, 1H, 4-fluor); 7,85 (s, 1H, 6-fluor).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu a
6-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu v poměru 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochlazenému na -65 °C se přidá terč.butyllithium (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol). Po míchání při -70 °C po 4 hodiny se přidá methyljodid (8,66 g, 61 mmol) a směs se zahřeje na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a použije se přímo v dalším postupu.
Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a přidá se TFA (25 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 6-fluor-5-methoxy-2-methylindol (1,6 g) a 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluor-5-methoxy-2-methylindol: MS-ESI: 180 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,05 (s,
1H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) .
4-fluor-5-methoxy-2-methylindol: MS-ESI: 180 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,15 (s,
1H) ; 6,9 (t, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 11,0 (s, 1H) .
358 • · 9 · ·· *·· • ········· · « · · · · · · · · ···« ··· ·· ·· ·♦ ···
K roztoku 4-fluor-5-m.ethoxy-2-methylind.olu (709 mg, 3,95 mmol) v methylenchloridu (9 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije na vodu a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol (461 mg, 70 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
3H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 6,05 (s, 1H) ; 6,65 (dd, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 10,9 (s, 1H) . 13C NMR spektrum: (DMSOds) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d) ; 132 (d) ; 136 (d) ; 136,5 (d) ; 142,5 (d) .
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol následovně:
K suspenzi hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (předem promytému pentanem) v THF (100 ml) ochlazeném při 10 °C se přidá ethylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), přičemž se teplota udržuje na teplotě pod 15 °C. Po dokončení přidávání se směs dále míchá 15 minut a ochladí se na 5 °C. Přidá se roztok
1,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v koncetrované kyselině chlorovodíkové (650 ml) a kyselině octové (600 ml) a směs se 15 hodin zahřívá poi zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a ethylacetát. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se
359
ΦΦ · ·· ·· φφ · • · · · φ · φ φ · φφφ φφ · φ φ φ φφφ φ »·ΦΦΦΦ·ΦΦ φ φ φ φφφφ φφφ
ΦΦΦ· φφφ φφ ·Φ φφ φφφ čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/petrolether (75/25) a tak se získá 3-acetylmethyl-1,2-difluor-4-nitrobenzen (17,5 g, 72 %) .
XH NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmethyl-l,2-difluor-4-nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) v methylenchloridu (5 ml) obsahující montmorilonit K10 (1 g) a trimethylorthoformiát (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Pevná látka se filtruje, promyje methylenchloridem a filtrát se odpaří a tak se získá
1,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzen (534 mg, 88 %) · XH NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) se přidá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se roztok 1,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v THF (2 ml) a přidá se 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem , filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzen (350 mg, 56 %) · XH NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32 - 7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (1 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se • ·
360 hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,2 MPa. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a odpaří se a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol (63 mg, 30 %).
Analytická data jako shora.
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol následovně:
Roztok methoxidu sodného (čerstvě připraveného ze sodíku (1,71 g) a methanolu (35 ml)) se přidá k roztoku 1,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (16,2 g, 62 mmol), (připravenému jak popsáno shora), v methanolu (200 ml) ochlazeném na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 3 dny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml). Organická vrstva se koncentruje na celkový rozsah 100 ml a přidá se THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 3-acetylmethyl-2-fluor-l-methoxy-4-nitrobenzen (12,7 g, 90 %). MS-ESI: 250 [MNa]+.
XH NMR spektrum: (CDCI3) 2,38 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K roztoku 3-acetylmethyl-2-fluor-l-methoxy-4-nitrobenzenu (11,36 g, 50 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá 4M vodný octan amonný (700 ml) a po kapkách se přidá roztok chloridu titanitého (15% ve vodě, 340 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí a extrahuje se etherem. Organická vrstva se
361 promyje 0,5N vodným hydroxidem sodným a poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluovánim methylenchloridem a získá se 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol (8,15 g, 90 %) .
1H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H) ; 7,02 (d, 1H) .
Štěpení 4-fluor-5-methoxy-2-methylindolu bromidem boritým, kterým se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol, je popsáno shora.
Příklad 238
Za použití analogického postupu, popsaném v přikladu 237 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,65 g, 4,89 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (970 mg, 5,88 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinoropoxy)chinazolin (1,9 g, 83 %) .
MS-ESI: 465 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (široký s, 2H) ; 1,5 (m, 4H) ; 1,95
(m, 2H) ; 2,25 - 2, 5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25
(t, 2H) ; 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s,
1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H).
Příklad 239
362
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 237 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (106 mg, 0,30 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 176), s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (60 mg, 0,36 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (100 mg, 70 %).
MS-ESI: 480 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOds) 2,0 (t, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,45 (s,
8,5
2,2-2,6
7,0 (dd, (s, 1H).
(m, 10H) ; 4,02 (d,
1H); 7,4
4,25 (t, 2H); 6,25 (s, (s, 1H); 7,62' (s,
Příklad 240
Za použití postupu popsaném v příkladu 237, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu
9), s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (1,23 g, 7,46 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a • · ·· · · · · · · Φ· ··*····*· 363 ···· ·♦· ♦· ·· ·« ··· tak se získá 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-y)propoxy)chinazolin (1,41 g, 50 %) .
MS-ESI: 451 [MH] + .
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,7 (široký s, 4H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H) ; 2,6 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ;
'·. 7, 6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Elementární analýza:: C25H27FN4O3. 1, 08 H2O. 0,16 methanol
Nalezeno: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočteno: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Příklad 241
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,9 mmol) a 4-fluor-5-hydroxyindolu (162 mg, 1 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (4,5 ml) obsahující uhličitan draselný (185 mg, 1,3 mmol) se míchá 1 hodinu při 90 °C. Po ochlazení se směs filtruje a pevná látka se promyje DMF. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním methylenchloridem a následně směsí methanol/methylenchlorid (1/99) a poté směsí methanol nasycený amoniakem/methylenchlorid (2/98) . Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (282 mg, 69 %).
MS-ESI: 451 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2 - 1,3 (m, 2H) ; 1,4-1,55 (m, 1H) ;
, 1,7 - 1,9 (m, 6H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,75 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ;
\ 4,3 (t, 2H) ; 6,55 (s, 1H) ; 7,1 (dd, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s,
1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 11,5 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
9 9 9 9 ·· ·· • 9 · · 9 9 9 9 9 V 9
9 9 9 99 9 9
364
9 9 9 9 9 999
9999 999 99 99 99 999
K roztoku 4-(2-hydroxyethyl)-(1-terc.butoxykarbonyl)piperidinu (12,9 g, 56 mmol), (připraveném jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 126), v terč.butylmethyletheru (120 ml) obsahujícímu 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (9,8 g, 87 mmol) ochlazený na -5 °C se po kakách přidá roztok tosylchloridu (14,5 g, 76 mmol) v terč.butymethyletheru (120 ml) přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Po dokončení přidávání se směs ohřeje na teplotu okolí a míchá 1 hodinu. Směs se nalije na petrolether (240 ml). Sraženina se filtruje a promyje petroletherem. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v etheru. Etherová vrstva se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, následně nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá 4-(2-(4-methylfenylsulfonyloxy)ethyl)-1-terc.butoxykarbonylpiperidin (20, 9 g, 97 %) .
1H NMR spektrum: (CDCI3) 0, 95-1,05 (m, 4H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,4-
1,6 (m, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,9 - 4,1 (m, 2H) ; 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
Suspenze 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 23 mmol), (připraveném jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12), 4-(2-(4-methylfenylsulfonyloxy)ethyl)-1-terc.butoxykarbonylpiperidinu (11,4 g, 30 mmol) v DMF (70 ml) obsahujícím uhličitan draselný (6,32 g, 46 mmol) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s pentanem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(2-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 88 %) · MS-ESI: 540 [MNa]+.
1H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H) ; 1,15-1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65 - 1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 \
365 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,0 - 4,2 (m, 2H) ; 4,2 (t, 2H) ; 5,95 (s,
2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Roztok 7-(2-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (10,5 g, 20 mmol) v methylenchloridu (100 ml) obsahujícím TFA (25 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se voda (50 ml) a methylenchlorid (100 ml) a pH vodné vrstvy se pevným hydrgenuhličitanem sodným upraví na 8. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,3 g, 100 %) .
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,9 (široký s, 2H) ; 1,8-1,9 (m, 1H) ; 2,0 (d, 2H) ; 2,9 (t, 2H) ; 3,45 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,2 (t, 2H) ; 5,95 (s, 2H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H) .
K roztoku 7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl ) -3 , 4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g, 14,4 mmol) v methanolu (30 ml) a methylenchloridu (60 ml) se přidá 37% vodný formaldehyd (2,2 ml; 28,9) a následně kyselina octová (990 μΐ; 17,3 mmol). Po částech se přidá triacetát borohydridu sodného (4,6 g, 21,6 mmol). Po míchání po 1 hodinu při teplotě okolí se těkavé podíly odstání ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a methylenchlorid (50 ml). pH vodné vrstvy se upraví na 7, promyje se vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 68 %).
MS-ESI: 432 [MH]+.
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,22 (s, 9H) ; 1,68 (široký s, 3H) ; 1,9 (m, 4H); 2,32 (široký s, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0
Φ •
Φ
Φ φφφφ ·· ··**
4 · · 4 Φ 4 Φ • 4 4 4*Φ 4
366 • · 4 · · ·· ·· Φ ·· 49 444 (s, 3Η); 4,2 (t, 2Η); 5,95 (s, 2Η); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H);
8,2 (s, 2H).
Roztok 7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4,2 g, 9,7 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (150 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem . Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (3,12 g, 100 %).
MS-ESI: 318 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (m, 2H) ; 1,58 (široký s, 1H) ; 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2 - 2,45 (m, 2H) ; 3,0 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H);
7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Roztok 7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,1 g, 9,8 mmol) v thionylchloridu (40 ml) obsahujícím DMF (400 μΐ) se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a pH vodné vrstvy se upraví na 11 pevným hydrogenuhličitanem sodným a vodným amoniakem. Organická vrstva se odstraní, suší (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem , filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (1,83 g, 54 %) .
MS-ESI: 336 [MH]+.
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,4 - 1,7 (m, 3H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 8,88 (s, 1H) .
Příklad 242
367
• * 9 > * ·· • «a
• · ·· • • • • • Φ
• • • • ·· • ·
• • • • 9 · • •
···· ··· • A ·· Φ·
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg, 0,662 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se 3,5 hodiny míchá při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs nalije na vodu. Směs se filtruje a pevná látka se promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ether/ethylacetát a pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (135 mg, 46 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (t, 2H) ; 1,7-1,9 (m, 1H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 8 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (široký s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H) ; 7,42 (t, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Elementární analýza: C24H25FN4O3.0, 4 h2o
Nalezeno: C, 65,0; H, 5,8; N, 12,7
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; . N, 12,6
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-fluor-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) a benzylbromidu (18 g, 105 mmol) v acetonu (125 ml) obsahující uhličitan draselný (26,5 g, 190 mmol) se zahřívá za zpětného toku 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s petroletherem a tak se získá 2-fluor-4-nitro-benzyloxybenzen (23 g, 97 %) .
XH NMR spektrum: (CDC13) 5,3 (s, 2H) ; 7,1 (t, 1H) ; 7,35 - 7,55 (m, 5H) ; 8,0 (m, 2H) .
• · · 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9 · ···· ·· ···· · · · ·· ·· ·· ·
15,4 mmol) v DMF přidá roztok mmol) a 4-chlor368
K roztoku terč.butoxidu draselného (1,72 g, (15 ml) ochlazenému na -30 °C se po kapkách
2- fluor-4-nitro-benzyloxybenzenu (1,73 g, 7 fenoxyacetonitrilu (1,29 g, 7,7 mmol) přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Po dokončeni přidáváni se směs míchá 30 minut při teplotě -20 °C a poté se vlije do směsi studené IN kyseliny chlorovodíkové a etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje IN hydroxidem sodným a poté vodou a solankou a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/petrolether (3/1) a tak se získá směs
3- kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu a 5-kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu (1,2 g, 60 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-kyanmethylizomer); 4,3 (s, 2H, 5-kyanmethylizomer); 5,32 (s, 2H, 5-kyanmethylizomer);
5,36 (s, 2H, 3-kyanmethylizomer); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H,
3- kyanmethylizomer); 8,2 (d, 1H, 5-kyanmethylizomer).
Roztok směsi 3-kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu a
5- kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu (23 g, 80,4 mmol) v ethanolu (220 ml) a kyseliny octové (30 ml) obsahující 10 % palladium na aktivním uhlí (600 mg) se hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa dokud se nezastaví sorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití aparatury Prochrom®, eluováním směsí methylenchlorid/petrolether (20/80) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxyindol (2,48 g) a 6-fluor-5-hydroxyindol (3,5 g) .
4- fluor-5-hydroxyindol:
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H) ; 6,75 (dd, 1H) ; 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (široký s, 1H); 11,05 (široký s, 1H).
6- fluor-5-hydroxyindol:
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H) ; 9,0 (široký s, 1H) .
Příklad 243 • ·
369
• · • • • · • • · · · • · · · • · • · • · •
• • ·.· · • · •
» · · · • · · ·· ·· • · • · ·
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg, 0,662 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje ve studeném etheru. Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpíperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (77 mg, 26 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 -1,5 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (t, 2H) ·; 1,7 - 1,95 (m, 1H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,55 (s, 1H) ; 7,1 (t, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ;
7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). Elementární analýza: C24H25FN4O3. 0, 4 H2O Nalezeno: C, 64,8; H, 5,8; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Příklad 244
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolinu (282 mg, 0,662 mmol), 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···
370 (137 mg, 0,994 mmol) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se zbytek vlije do vody (12 ml) a pH se upraví na 8. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí preparativní sloupcovou chromatografii na C18 a oxidu křemičitém, eluováním 60 % methanolem ve vodném uhličitanu amonném (2 g uhličitanu amonného/litr nasycená CO2) . Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje, suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (147 mg, 48 %). MS-ESI: 466 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H) ; 3,0 (s,
3H) ; 3,2 - 3,9 (m, 8H) ; 3,5 (t, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,4 (t, 2H) ; 6,52 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H28 FN5O3. 0,9 h2o
Nalezeno: C, 62,1; H, 6,4; N, 14,2
Vypočteno: C, 52,3; H, 6,2; N, 14,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (29 g, 94,7 mmol), (připravenému jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12), v methylenchloridu (280 ml) ochlazené na 5 °C se po kapkách přidá trifenylfosfin (37,1 g, 141,6 mmol) a poté 3-brom-lpropanol (12,8 ml, 141,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (2,4 ml, 141,6 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (98/2). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří a pevná látka se trituruje s etherem , filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(3-brompropoxy)-6 • · · · · · · · · · · • · ···· · ·
-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (37,22 g, 92 %).
MS-ESI: 427-429 [MH] + .
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,18 (s, 9H) ; 2,32 (m, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,28 (t, 2H) ; 5,95 (s, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ;
7.5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Suspenze 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (36,7 g, 86 mmol) v 1-methylpiperazinu (370 ml) se míchá 90 minut při teplotě 100 °C. Po odstranění těkavých podílů ve vakuu se zbytek rozdělí mezi methylenchlorid a vodný chlorid amonný. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem , filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (31,9 g, 83 %).
MS-ESI: 447 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H) ; 2,25 (t, 2H) ;
2.5 (s, 3H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,2 - 4,0 (m, 8H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H) ; 5,95 (s, 2H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .
Suspenze 7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (31,8 g, 71,3 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem se přes noc míchá při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s etherem obsahujícím okolo 10 % methylenchloridu, filtruje se, promyje se etherem obsahujícím okolo 10 % methylenchloridu a suší se ve vakuu a tak se získá
7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (22,63 g, 95 %).
MS-ESI: 333 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,92 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,2-2,5 (m, 10H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H).
• · · ·
372
Roztok 7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (22,6 g, 68 mmol) v thionylchloridu (300 ml) obsahujícím DMF (5 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se voda. Směs se ochladí na 0 °C a pH vodné vrstvy se pevným hydrogenuhličitanem upraví na 7 a poté zvýší na 10 s 6N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO4) , filtruje se a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem , filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (16,3 g, 68 %) . MS-ESI: 351-353 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (t, 2H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 2,22 - 2,5 (m, 8H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,4 (s, 3H) ; 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) .
Příklad 245
H
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 243 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (213 mg, 0,662 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), s 6-fluor-5-hydroxyindolem (120 mg, 0,794 mmol), (připraveným jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) a tak se získá 4-(6-fluorindol373
-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (154 mg, 53 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,7-1,8 (m, 4H) ; 2,0 - 2,1 (m, 2H) ;
2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H) ; - 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,62 (s
1H) ; 8,52 (s , 1H) .
Elementární analýza: C24H25HN4O3.0,2 H2O
Nalezeno: C, 65,4; H, 6,0; N, 12, 9
Vypočteno: C, 65,5; H, 5,8; N, 12,7 O. Ό
Příklad 246
K roztoku 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (500 mg, 1,2 mmol), (připravenému jak popsáno v příkladu 70), v methanolu (11,5 ml) obsahujícím jodid draselný (99 mg, 0,6 mmol) se přidá hydrochlorid 4-(2-chlorethyl)morfolinu (134 mg, 0,72 mmol) a poté hydrogenuhličitan sodný (151 mg, 1,8 mmol). Po hodinovém míchání za zpětného toku se přidá hydrochlorid 4-(2-chlorethyl ) morfolinu (134 mg, 0,72 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (151 mg, 1,8 mmol). Po míchání po 1 hodinu při zpětném toku se směs ochladí a sraženina se filtruje, promyje methanolem a vodou a suší se nad oxidem fosforečným a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (470 mg, 73 %) .
MS-ESI: 532 [MH]+.
]H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,7 -
1,9 (m, 1H) ; 2,0 (t, 2H) ; 2,3- 2,45 (m, 8H); 2, 4 (s, 3H) ;
2,95 (d, 2H) ; 3,6 (t, 4H) ; 4,0 ( s, 3H); 4,08 (d, 2H) ; 6,18 (s,
1H) ; 6,9 (dd, 1H) ; 7, 3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7, 4 (s, 1H) ; 7,6
(s, 1H); 8,5 (s, 1H) ; 11,05 (s, 1H) .
Elementární analýza: C3oH37N504.0, 6.H2O.0,6 methanol
Nalezeno: C, 65,3; H, 7,1; N, 12,6
374
Vypočteno :
C, 65,4; H, 7,3; N, 12,5 %
Příklad 247
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (1,76 g, 5,47 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), 4-fluor-5-hydroxyindolu (0,992 g, 6,57 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (25 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,14 g, 8,21 mmol), se 1 hodinu zahřívá při 95 °C. Po ochlazení se směs filtruje a promyje DMF. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluovánim směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a následně směsí methanol/methanolchlorid/methanol (obsahující amoniak) (16/80/4). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se znovu čistí sloupcovou chromatografii, eluovánim s gradientem směsi methylenchlorid/methanol (80/20 až 40/60). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se trituruje ve studeném methanolu a pevná látka se filtruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (1,24 g, 52 %) .
MS-ESI: 437 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1/7 (široký s, 4H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,45 (široký s, 4H) ; 2,6 (t, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,28 (t, 2H) ; 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) .
Elementární analýza: C24H25FN4O3.0,19 methanol. 0,17 H2O
375 ·· ♦ ·· ·· ·· • ♦ · · · · · · 9 9 9
9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 9 9 9
Nalezeno: C, 65,3; H, 5,9; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,2; H, 5,9; N, 12,6 %
Příklad 248
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (222 mg, 0,662 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraveného jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan,draselný (137 mg, 0,993 mmol) se zahřívá 3,5 hodiny při 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se promyji vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (139 mg, 46 %).
MS-ESI: 451 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,35-1,45 (m, 2H) ; 1,45 - 1,6 (m,
4H) ; 2,0 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,42 (t, 2H) ; 4,05 (s,
3H); 4,25 (t , 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7, 4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H);
7,44 (t, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,65 (s , 1H) ; 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3.0, 3 h2o
Nalezeno: C, 65,9; H, 6,2; N, 12,3
Vypočteno: C, 65,9; H, 6,1; N, 12,3 %
Příklad 249
• 4 4 · 4 44 4 4 44 · 4 4 44 4 4
376
4 4 · 4 4 444
444· ·*· ·· ·· ·· ···
Za použiti analogického postupu, který je popsán v příkladu
244 se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (407 mg, 1,21 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), 4-fluor-5-hydroxyindol (220 mg, 1,45 mmol) (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) a uhličitan draselný (251 mg, 1,82 mmol) v DMF (6 ml) zahřívá 90 minut při 95 °C a čistí se a tak se získá
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (367 mg, 67 %).
MS-ESI: 451 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H) ; 1,55 (m, 4H) ;
2,0 (m, 2H) ; 2,38 (široký s, 4H) ; 2,45 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H27FN4O3,0,2 H2O
Nalezeno: C, 66,0; H, 6,2; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,1; H, 6,1; N, 12,3 %
Příklad 250
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 248 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (268 mg, 0,833 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), s 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (165 mg, 1 mmol) v DMF (3,5 ml) obsahující uhličitan draselný (173 mg, 1,25 mmol) a tak se získá 4-(6-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (215 mg, 57 %).
MS-ESI: 451 [MH]+.
·*·Η NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65 - 1,8 (široký s, 4H) ; 2,02 (m,
2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (široký s, 4H) ; 2,6 (t, 2H) ; 4,02 (s,
3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6
(s, 1H); 8,5 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H27FN4O3. 0, 4 H2O
Nalezeno: C, 65,6; H, 6,1; N,
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,1; N,
377
99 9 • 9 99 • · . · · 9999 999 • 9 ·· ♦ · · * 9 9 99 • 9 9 9 99 99 99 9 • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
12,2
12,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 6-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (1,23 g, 6,86 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237, v methylenchloridu (15 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (3,78 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po míchání po 90 minut při teplotě okolí se směs nalije na led a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (8/2) a tak se získá 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindol (905 mg, 80 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
]'H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,3 (s, 3H) ; 5,95 (s, 1H) ; 6,9 (d,
1H) ; 7,0 (d, 1H); 8, 85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H) .
13C NMR spektrum: (DMSOdg) 13,3; 97,4 (d) ; 98,3; 105,5; 124,5;
128,8 (d) ; 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d) .
Příklad 251
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolinu (232 mg, 0,662 mmol), (připraveném jak popsáno pro výchozí materiál v příkladech 176 nebo 244) a 4-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraveném jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím
Φ Φ φ φ ♦ φφ ··
ΦΦΦΦ 9 · · φ Φφφ
Φ Φ Φ Φ ΦΦ φ φ
378
Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ φφφ uhličitan draselný (137 mg, 1 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se zbytek vlije do vody (12 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na koloně C18 s obrácenými fázemi, eluováním směsí methanol/uhličitan amonný (2 g uhličitan amonný/litr nasycený C02) (60/40 a následně 70/30). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (130 mg,42%).
MS-ESI: 466 [MH]+.
XH NMR spekt: rum: (DMSOdg, CF3COO: D) 2,3-2,4 (m, 2H) ; 2,97 (s,
3H); 3,2 - 4 ,1 (m, 8H) ; 3,5 (t, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,4 (t,
2H) ; 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,6
(s, 1H); 7,8 2 (s, 1H); 8,95 (s, 1H) .
Elementární analýza: C25H28FN5O3
Nalezeno: C, 64,4; H, 6,1; N, 15,0
Vypočteno: C, 64,5; H, 6,1; N, 15,0 %
Příklad 252
Směs 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (600 mg, 1,43 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 70), 1-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (292 mg, 1,72 mmol) v methanolu (14 ml) obsahující uhličitan sodný (262 mg, 4,3 mmol) a jodid draselný (48 mg, 0,29 mmol) se zahřívá 20 hodin při 50 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC na reverzní koloně C18 s oxidem křemičitým, eluováním směsí methanol/vodný uhličitan amonný (2 g uhličitanu amonného/litr nasycený CO2) (60/40 a následně 70/30). Frakce obsahující očekávaný produkt
379 se spoji a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (102 mg, 20 %).
MS-ESI: 516 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H) ; 1,6-1,75 (m, 4H) ;
1,8 (d, 2H) ; 1,7 - 1,9 (m, ÍH) ; 1,95 (t, 2H) ; 2,45 (s, 3H) ;
2,4 - 2,5 (m, 5H) ; 2,95 (d, 2H) ; 3,35 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ;
4,1 (d, 2H) ; 6,18 (s, ÍH) ; 6,9 (d, ÍH) ; 7,25 (s, ÍH) ; 7,35 (d,
ÍH) ; 7,38 (s, ÍH) ; 7,6 (s, ÍH) ; 8,5 (s, ÍH) ; 11,05 (s, 1H) .
Elementární analýza: 03οΗ32Ν503»0, 5 H2O Nalezeno: C, 68,6; H, 7,2; N, 13,3
Vypočteno: C, 68,7; H, 7,3; N, 13,4 %
Příklad 253
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (110 mg, 0,325 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (59 mg, 0,39 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (1,8 ml) obsahujícím uhličitan draselný (67 mg, 0,487 mmol) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se přidá voda. Pevná látka se oddělí a trituruje s methanolem. Přidá se voda a pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (55 mg, 41 %). MS-ESI: 453 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H) ; 2,45 (široký s, 4H) ; 2,5 (t, 2H) ; 3,62 (t, 4H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, ÍH); 7,4 (d, ÍH); 7,45 (s, ÍH); 7,47 ÍH); 7,62 (s, ÍH); 8,5 (s, ÍH) .
Elementární analýza: C24H25FN4O4.0, 8 H2O Nalezeno: C, 61,6; H, 5,5; N, 11,9 (t, ÍH) ; 7,58 (d
380
Vypočteno :
C, 61,7; H, 5,7; N, 12,0 %
Přiklad 254
K roztoku 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (183 mg, 0,6 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107), trifenylfosfinu (235 mg, 0,89 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu (93 mg, 0,72 mmol) v methylenchloridu (4 ml) ochlazeném na 10 °C, se přidá diethylazodikarboxylát (140 μΐ, 0,89 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 3 hodiny se směs přes noc ponechá při 5 °C. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se methylenchloridem a poté směsí methanol/methylenchlorid (2/98) a následně směsí 3N amoniakální methanol/methylenchlorid (2/98). Frakce obsahující očekávané produkty se spojí a odpaří se a tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (137 mg, 55 %).
MS-ESI: 421 [MH]+.
'Η NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 3,30 (t, 2H) ; 3,65 (d, 2H) ; 3,7-3,8 (m, 4H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,7 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 7,4-7,6 (m, 3H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H) .
Příklady 255-257
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 254 se 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107), použije k přípravě sloučenin v tabulce XVIII.
381
Tabulka XVIII
Η
Příklad číslo Imotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MHf R Pozn.
255 123 51 405 ςΓ. ' a
256 124 48 434 > 0 \ b
257 165 62 448 O c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem (82 mg) a tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,72 (široký s, 4H); 2,6 (široký s, 4H) ; 2,9 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,48 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,4-7,5 (m, 3H) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 11,3 (široký s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s 4-(2-hydroxyethyl)-1-methylpiperazinem (103 mg) a tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)chinazolin.
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOds, CF3COOD) 2,5 (s, 3H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,65 (d, 2H) ; 3,7-3,8 (m, 4H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,7
382 ·* » Μ »9 ·9
99·· 9999 99
9 9 · 99 β · • 9 · 9 · · 9 · 9 9
9 999* ·· • 999 999 99 99 99 (t, 2Η) ; 7,05 (dd, 1Η) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-Bromethanol (2,36 g, 19 mmol) se po kapkách přidá k směsi 1-methylpiperazinu (1,26 g, 13 mmol) a uhličitanu draselnému (5,0 g, 36 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml) a směs se 18 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se ochladí a sraženiny se odstraní filtrací a těkavé podíly rozpouštědla se odstraní odpařením. Na zbytek se působí směsí aceton/methylenchlorid, nerozpustné látky se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a tak se získá 4-(2-hydroxyethyl)-1-methylpiperazin (870 mg, 48 %) ve formě světle hnědého oleje.
XH NMR spektrum: (CDCI3) 2,18 (s, 3H); 2,3-2,7 (široký m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H).
MS-ESI: 145 [MH]+.
c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinem (113 mg), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) ; 2,3-2,4 (široký s, 4H) ;
2,5-2,6 (m, 4H) ; 2,8 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m, 4H) ; 7,62 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H).
Příklad 258
Roztok (2R)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (570 mg, 1,12 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (7 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu •· 9 99 ·· 44 · 4 4 * · · · 4··
4 4 4 44 44
383
4 4 4 · 4444
4444 444 4» ·» 44444 a zbytek se čisti sloupcovou chromatografii, eluovánim směsí methylenchlorid/methanol obsahující amoniak (přibližně 3N) a tak se získá (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (390 mg; 75 %) .
MS-ESI: 467 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOds, CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H) ; 2,0 - 2,15 (m, 2H) ; 2,42 (s, 3H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,4 (d, 2H) ; 3,65(m,
2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd,1H);
7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 9,02 (s,1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Suspenze 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu 1,2 g, 3,91 mmol), (připraveného jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12) a 2-(R)-(-)-glycidyltosylátu (1,25 g, 5,47 mmol) v DMF (10 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,61 g, 11,7 mmol) se míchá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazení se směs filtruje a pevná látka se promyje DMA. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný amoniak. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluovánim ethylacetátem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří a tak se získá (2R)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,21 g, 85 %).
MS-ESI: 363 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H) ; 2,75 (m, 1H) ; 2,9 (t, 1H) ; 3,4 (m, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 4,0 (dd, 1H) ; 4,52 (dd, 1H) ;
5,9 (s, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) .
Roztok (2R)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,1 g, 3 mmol) a pyrrolidinu (216 mg, 3 mmol) v trichlormethanu (15 ml) se 11 hodin zahřívá při zpětném toku. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluovánim
384
•9 4 <· • v »9
• · 99 • • * • 9 • ··
• • • v • 9 ♦ •
• • • • • 9 9
···· ··· ·· • 9 99 ««·
směsi methylenchlorid/methanol (85/15 a následně 70/30) a tak se získá (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,18 g, 90 %) .
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,15 (s, 9H) ; 1,7 (široký s, 4H) ; 2,48 (m, 1H); 2,5 (široký s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H);
4,0 (široký s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (široký s, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) .
Roztok (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (778 mg, 1,8 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (20 ml) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a zbytek se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá (2R)—7— -(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (800 mg, kvant.).
NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,92 (m, 2H) ; 2,05 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,35 (d, 2H) ; 3,62 (m, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H). Směs (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (803 mg, 2,51 mmol) v anhydridu kyseliny octové (1,2 ml, 12,5 mmol) se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Přidá se voda (360 μΐ, 20 mmol) a míchání pokračuje 90 minut. Směs se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a methylenchlorid. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá (2R)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (595 mg, 65 %).
MS-ESI: 362 [MZ]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,5 (široký s, 4H) ; 2,72 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,3 (m, 2H) ; 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Roztok (2R)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6• · · · · ·· ·· • ··· · ·· · · • · · · · · ··
385
-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (556 mg, 1,54 mmol) v thionylchloridu (6 ml) obsahujícím DMF (3 kapky) se zahřívá 4 hodiny při 80 °C. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá (2R)-7-(2-acetoxy-3-pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin (530 mg, 90 %).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H) ;
2,55 (široký s, 4H); 2,75 (široký s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 -
4,5 (m, 2H) ; 5,3 (m, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) .
Suspenze (2R)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolinu (530 mg, 1,4 mmol) a 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolu (277 mg, 1,68 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) v DMF (8 ml) obsahujícím uhličitan draselný (290 mg, 2,1 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsi methylenchlorid/methanol (95/5) a tak se získá (2R)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (580 mg, 81 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H); 2,52 (široký s, 4H); 2,65 - 2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Příklad 259
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-lyl)propoxy)chinazolinu (61 mg, 0,19 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9) a 5-aminoindolu (30 mg, 0,23 mmol) v izopropanolu (2 ml) obsahujícím 6,2 N chlorovodík v izopropanolu (33 μΐ) se zahřívá 6 hodin při teplotě 80 °C. Po
ΦΦ · ·· · · ·· • φφφ · ♦ · · φ ♦ · φ φ ·ΦΦΦ φφ
386 ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (80 mg, 72 %) ·
MS-ESI: 418 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C00D) 1,9 (m, 2H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 3,4 (t, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, částečně změněno); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) .
Příklad 260 - 265
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 259 se
5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XIX.
Tabulka XIX
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
260 101 76 510 a
387
261 92 83 418 b
262 92 80 434 c
263 84 80 427 d
264 78 79 401 e \=J
265 72 70 416 f N^N''X^-x ^=N
a) ,4-Chlor-6-methoxy-7- ( (1- (2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (78 mg), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12), reaguje s 5-aminoindolem a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu. XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,8 (m, 2H) ; 2,05 (d, 2H) ; 2,2 (široký s, 1H); 3,1 (široký s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (široký
s, 2H) ; 3,6 ( d, 2H) ; 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H) ;
6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H) ; 7,5 (d, 1H); 7, 8 (s,
1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,15 (široký s, 1H); 11 ,32 (s,
1H); 11,5 (s, 1H) .
b) 4-Chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (61 mg), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10), reaguje s 5-aminoindolem a tak se ·· · ·· ·· ·· • » · · · · · · ·»·
388 získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6-1,8 (m, 2H) ; 2,02 (d, 2H) ; 2,15 (široký s, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (široký s, 2H); 3,45 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H) ;
10,4 (široký s, 1H); 11,3 (s, 1H).
Přítomnost druhé formy piperidinového kruhu (v důsledku protonizačních efektů) je zjistitelná v NMR spektru jako dublet při 4,3 ppm (přibližně 20 % výchozí látky ).
c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (64 mg), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), reaguje s 5-aminoindolem a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) : 2,35 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,3(t, 2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 4,02 (d, 2H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,5 (d, 1H) ; 7,3 (dd, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H) .
d) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (62 mg), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 50), reaguje s 5-aminoindolem v přítomnosti 6,2N chlorovodíku v izopropanolu (4 μΐ) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolinu.
NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 2H) ; 3,07 (s,
3H) ; 3,35 (t, 2H) ; 4,05 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,5 (d, 0,5H, částečně změněno); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
e) 4-Chlor-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (58 mg) reaguje s 5-aminoindolem v přítomnosti 6,2 N chlorovodíku ···· · · · · · · · • · · · · · · ·
389 v izopropanolu (4μ1) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu.
NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 4,03 (s, 3H) ; 4,65 (t, 2H) ; 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, částečně změněno); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H) .
Výchozí materiál se připraví následovně: Diethylazodikarboxylát (435 mg, 2,5 mmol) se přidá po kapkách k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (612 mg, 2 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12), 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (280 mg, 2,5 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25 4052-4060) a trifenylfosfinu (655 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (10 ml) při 5 °C. Směs se míchá 10 minut při teplotě 5 °C a poté 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se vlije přímo na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy ) methyl ) -3 , 4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80 %).
•’-Η NMR spektrum: (CDC13) 1,19 (s, 9H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,34 (m, 2H) ; 4,45 (m, 2H) ; 5,94 (s, 2H) ; 7,02 (s, 1H) ; 7,07 (s, 1H) ;
7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 s, 1H) MS-ESI: 423 [MH]+.
Elementární analýza: C2oH24N405« 0, 7 H2O Nalezeno: C, 58,3; N, 6,4; N, 13,9
Vypočteno: C, 58,2; N, 6,2; N, 13,6 %
Roztok 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 1,6 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (10 ml) se 15 hodin míchá při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní odpařením, pevná látka se trituruje s etherem, sebere se filtrací a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 90 %).
390
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H) ; 4,4-4,5 (m, 4H) ; 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H).
MS-ESI: 287 [MH]+
Elementární analýza:: Ci4Hi4N4O3.0, 3 H2O
Nalezeno: : C, 57,8; H, 5,2; N, 19,3
Vypočteno: : C, 57,7; H, 5,1; N, 19,2 %
Směs 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 1,44 mmol), thionylchloridu (5 ml) a DMF (0,2 ml) se 1 hodinu zahřívá při zpětném toku. Směs se zředí toluenem a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se suspenduje v methylenchloridu, ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná sraženina se sebere filtrací a suší ve vakuu a tak se získá 4-chlor-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (258 mg, 59 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H) ; 4,47 (m, 2H) ; 4,53 (m,
2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
MS-ESI: 327 [MNa]+.
f) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolin (61 mg) reaguje s 5-aminoindolem v přítomnosti 6,2 N chlorovodíku v izopropanolu (4 μΐ) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolinu.
1H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (m, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ;
4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5H částečně změněno); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Příklad 266 • ·· Α· ··
A A · · · · A · ·
A · A ·· A A
391 • · A A A ·ΑΑ
A · A ·· · A · · ···
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (144 mg, 0,43 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (91 mg, 0,66 mmol) a 3-fluor-7-hydroxychinolinu (77 mg, 0,47 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 157), v DMF (3 ml) se míchá 2 hodiny při 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluováním směsí methanol/dichlormethan/vodný amoniak (0,880) (5/100/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří do sucha a tak se získá 4-(3-fluor-chinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (87 mg, 44 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H) ; 1,49 (m, 4H) ; 1,96 (m,
2H); 2,34 (m, 4H) ; 2,43 (t, 2H) ; 4, 00 (s, 3H) ; 4,23 (t, 2H);
7,38 (s, 1H); 7, 62 (s, 1H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,12
(d, 1H); 8,34 (dd, 1H) ; 8,54 (s, 1H) ; 8,98 (d, 1H) .
MS (ESI): 463 (MH) +
Příklad 267
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (218 mg, 0,68 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), uhličitanu draselného (138 mg, 1,13 mmol) a 3-fluor-7-hydroxychinolinu (117 mg, 0,72 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 157), v DMF (4,5 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se přenese do dichlormethanu, promyje vodou a solankou a suší se (MgSO4) . Organické frakce se odpaří do sucha a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu a tak se získá 4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (86 mg, 28 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,90 (m, 2H) ; 2,00 (m, 2H) ; 2,27 (m,
2H) ; 3,02 (m, 2H) ; 3,32 (m, 2H) ; 3,59 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ;
4,33 (t, 2H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,70 (dd, 1H) ; 7,99
392 ·· · ·· ·· ·· · • · ·φ ···· ···· • · · · · · · · · • φ··*····· 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 999 (d, 1Η); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d,
1H) .
MS (ESI): 449 (MH)+
Příklad 268
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (280 mg, 0,87 mmol), (připraveném jak popsáno v příkladu 49), uhličitanu draselného (370 mg, 2,68 mmol) a 4-(l-methyl-2-oxopiperidin-4-yl)methyl-4-toluensulfonátu (260 mg, 0,87 mmol) v DMF (8 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 95 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se zředí acetonem, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu a tak se získá zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a tak se získá olej, který krystalizuje při trituraci s diethyletherem a tak se získá 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(l-methyl-2-oxopiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (66 mg, 17 %).
t. t.: 250 až 251 °C XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,66 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 2,40 (s,
3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) ,
4,12 (d, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,30
(d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) a 10, 98
(široký s, 1H) •
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C25H26N4O4.0, 2 H2O
Nalezeno: C, 66,8; H, 5,9; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 5,9; N, 12,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Na roztok 4-hydroxymethyl-l-methyl-2-piperidonu (120 mg, 0,84 mmol), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573 - 582, (1968)), ·· · ♦· ·· ·· • · ·· · · · · ··· • · · · · ·
393 v dichlormethanu se působí triethylaminem (187 mg, 1,85 mmol) a následně p-toluensulfonylchloridem (176 mg, 0,92 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Reakční směs se zředí dichlormethanem a poté promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou. Rotzok dichlormethanu se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu a tak se získá tmavý olejový zbytek. Ten se několikrát promyje diethyletherem, čímž se z produktu odstraní nerozpustné nečistoty, promývací kapaliny se spojí a odpaří ve vakuu a tak se získá 4-(l-methyl-2-oxopiperidin-4-yl)methyl-4-toluensulfonát ve formě oleje světle hnědé barvy (130 mg, 52 %). Ten se použije bez dalšího čištěni.
MS (ESI): 298 (MH)+ a nečistoty.
Příklad 269
Směs (2R)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,79 mmol) a 1-methylpiperazinu (0,26 ml, 2,38 mmol) v DMF (10 ml) se míchá 24 hodin při 70 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého, s elučním gradientem (dichlormethan, 5 % methanol/95 % dichlormethan, dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1) a odpaří se ve vakuu a tak se získá (2R)-7-(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (344 mg, 91 %).
:H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H) , 2,4 (m, 13H) , 3,98 (s, 3H) , 4,06 (m, 3H) , 4,90 (široký s, 1H), 6,12 (s, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) a 10,98 (široký s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)+.
Elementární analýza:: C26H30N4O4. 0, 2 H2O.0,5dichlormethan Nalezeno: C, 61,3; H, 6,3; N, 13,8 ·*·· · · · · ··· • · · · · · · ·
394 • · ······· ···· ··· ·· ·· ·· φ··
Vypočteno: C, 61,9; H, 6,2; N, 13,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (300 mg, 0,93 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 49), uhličitanu draselného (385 mg, 2,79 mmol) a (2R)-(-)-glycidyltosylátu (426 mg, 2,79 mmol) v DMF (15 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se poté suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak vznikne pevná látka žluté barvy. Ta se trituruje s etherem, odfiltruje a suší a tak se získá (2R)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin ve formě pevné látky žluté barvy (185 mg, 53 %).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)+.
Příklad 270
Směs (2R)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,79 mmol), (připraveného jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 269) a diethylaminu (0,25 ml, 2,38 mmol) v DMF (10 ml) se míchá 24 hodiny při 70 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého s elučním gradientem (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1)) a tak se získá (2R)-7-(3-(N,N-diethylΦΦΦ· · · · ♦ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ
395 • φ φφφφ φφφ • ΦΦΦ φφφ ·· ·· φφ ··· amino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (288 mg, 81 %).
ΧΗ NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H) , 2,10 (s, 3H) , 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (široký s, 1H) , 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) a 10,98 (široký br, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)+.
Elementární analýza:: C25H30N4O4.0, 4dichlormethan
Nalezeno: C, 64,3; H, 6,6; N, 12,0
Vypočteno: C, 64,0; H, 6,4; N, 11,6 %
Příklad 271
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (7,76 g, 18,9 mmol), mravenčanu amonného (17,82 g, 282 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (800 mg) v DMF (350 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a koláč se promyje DMF. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se 2 hodiny míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Suspenze se poté filtruje, promyje vodou a suší se a tak se získá 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (5,49 g, 91 %). XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (7,859 g, 26,1 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (18,03 g, 130 mmol) a 5-hydroxy-3-methylindolu (5,00 g, 34,0 mmol), (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757) v DMA (600 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se «·*· · · · · ··· • · ···· · ·
396 • · · · · ♦ · · ···· ♦ ·· ·· ·· φ· · filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surová pevná látka se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého, eluováním směsí 2,5 % methanol/97,5 % dichlormethan a získá se
7-benzyloxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (7,791 g, 73 %).
ΧΗ NMR spektrum: (CDCI3) 2,30 (s, 3H) , 4,10 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H) , 7,62 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) a 8, 60 (s, 1H) .
MS (ESI): 412 (MH)+
Příklad 272
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (800 mg, 2,49 mmol), (připraveného jak popsáno v příkladu 271), uhličitanu draselného (687 mg, 4,98 mmol) a l-chlor-3-morfolinopropanu (448 mg, 2,74 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) v DMF (20 ml) se míchá 2 hodiny při 80 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého s elučním gradientem (dichlormethan, 5 % methanol/95 % dichlormethan, methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (570 mg, 51 %) .
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,40 (t,
4H) , 2,50 (m, 2H) , 3,60 (t, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,20 (t, 2H),
6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H), 8,45
s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI) : 449 (MH)+
Elementární analýza:: C25H28N4O4.0, 7 h20 .0, 7ethanol
Nalezeno: C, 64,2; H, 6,0; N, 11, 8
Vypočteno: : C, 64,2; H, 6,9; N, 11, 4 %
397
Příklad 273
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (800 mg, 2,49 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (1,031 g, 7,47 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (510 mg, 2,74 mmol) v DMF (25 ml) se míchá 2 hodiny při 80 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého, s elučním gradientem (dichlormethan,5 % methanol/95 % dichlormethan, methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a tak se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (510 mg, 47 %).
’Ή NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H) , 2,55 (t, 4H) , 2,80 (t, 2H) , 3,60 (t, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 6,98 (dd, ÍH) , 7,18 (s, ÍH) , 7,35 (m, 2H) , 7,40 (s, ÍH) , 7,60 (s, ÍH) , 8,45 (s, ÍH) a 10,82 (široký s, ÍH).
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementární analýza:: C24H26N4O4.0, 4H2O. 0, 8ethanol
Nalezeno: C, 64,1; H, 6,3; N, 12,2
Vypočteno: C, 64,3; H, 6,1; N, 11,7 %
Příklad 274
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (1,00 g, 3,11 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (1,288 g, 9,33 mmol) a 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-1-terc.butoxykarbonylpiperidinu (1,264 g, 3,42 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10), v DMF (35 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 80 °C a ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého, ···· ·*·· ♦ · · • · · · ·· · ·
398 • · ···· · · · ·*·· ··· ·· ·· ·· ·«· směsi 5 % methanol/95 % dichlormethan a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a tak se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (1,011 g, 63 %) .
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,90 (d,
2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H),
4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,35 (m, 3H) ,. 7,60
(S, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10, 82 (široký s, 1H) .
MS (ESI): 519 (MH) +.
Příklad 275
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (600 mg, 1,87 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (773 mg, 5,60 mmol) a 3-(1,1-dioxothiomorfino)propoxytosylátu (1,296 g, 3,74 mmol) v DMF (30 ml) se přes noc míchá při 75 °C a ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého, s elučním gradientem (dichlormethan, 5 % methanol/95 % dichlormethan, methanol/95 %dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a tak se získá 7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (525 mg, 56 %) .
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,65 (t, 2H) , 2,90 (t, 4H) , 3,10 (t, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,25 (t, 2H) , 6,95 (dd, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 497 (MH)+
Elementární analýza:: C25H28N4O5S. 0, 8H2O
Nalezeno: C, 58,4; H, 5,5; N, 11,1
Vypočteno: C, 58,8; H, 5,8; N, 11,0 % e·
9*9 * ·
399 • ·« • · ·· •· •· •9 · 9 · 99Λ • «9 ·
9 99
999
9 9 9 <9 »· • 99 • 9 99 9
Přiklad 276
Směs 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (1,290 g, 2,49 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 274) v směsi 25 % kyselina trifluoroctová/75 % roztok dichlormethanu (75 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Rozpouštědla se poté odstraní ve vakuu a tmavá žlutá guma se trituruje s koncentrovaným amoniakem. Výsledná pevná látka se odfiltruje a suší a tak se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (648 mg, 62 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,05 (m,
1H), 2,10 (s, 3H) , 2, 70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H),
4,05 (d, 2H), 6, 98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 7,60
(s, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H) .
MS (ESI): 419 (MH) +
Příklad 277
Směs 6-methoxy-4- (3-methylindol-5-yloxy) -7- (piperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (460 mg, 1,10 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 276), triethylaminu (5 ml) a chloracetonitrilu (0,38 ml, 6,05 mmol) v methanolu (5 ml) se 24 hodin míchá při teplotě okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu a tak se získá 7-(l-kyanmethylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (178 mg, 35 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,40 (m, 2H) , 1,80 (m, 4H) , 2,20 (m,
4H) , 2,81 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,05 (d, 2H)
400 ·« • · ····
9 ·< • · •e •
·· • • • • • • ··
• • ·· 1» • •
• • · • • 9 · • •
• • • • • • • •
··· • 9 ·· ·· 9··
6,98 (dd, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,35 (m, 3H) ,
7,60 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) a 10,83 (široký s, 1H).
MS (ESI): 458 (MH)+.
Elementární analýza:: C26H27N5O3, 0, 7H2O
Nalezeno: C, 66,3; H, 6,1; N, 14,8
Vypočteno:
C, 66,4; H, 6,1; N, 14,9 %
Příklad 278
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (1,35 g, 4,2 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (1,74 g, 12,6 mmol) a (2R)-(-)-glycidyltosylátu (1,92 g, 8,4 mmol) v DMF (25 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se poté suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak se získá pevná látka. Ta se trituruje s etherem a pevná látka se odfiltruje a suší a tak se získá (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (842 mg, 53 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H) , 2,80 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H),
6,98 ( dd, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) a 10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)+.
Příklad 279
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,65 mmol), (připraveném jak popsáno pro příklad 278) a piperidinu (0,2 ml, 2,04 mmol)
401 • · · ♦ · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··· v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého s elučním gradientem (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs 1 % 0,880 nasycený vodný amoniak/10 % methanol/89 % dichlormethan) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (237 mg, 78 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 2,34 (m,
9H) , 3,98 (s, 3H) , 4,16 (m, 3H) , 4,85 (široký s, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)+.
Elementární analýza:: C26H30N4O4.0, 5methanol Nalezeno: C, 66,3; H, 6,6; N, 12,1
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,7; N, 11,7 %
Příklad 280
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,65 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 278) a pyrrolidinu (0,17 ml, 2,04 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0, 880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a tak se získá (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (257 mg, 88 %).
1H NMR spektrum: (DMS0-d6) 1,65 (m, 4H) , 1,98 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,17 (m, 3H) ,
6,98 (dd, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
402
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementární analýza:: C25H28N4O4.. 1,0H2O
Nalezeno: C, 64,1; H, 6,4; N, 12,6
Vypočteno: C, 64,4; H, 6,5; N, 12,0 %
Příklad 281
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 278) a 1-methylpiperazinu (0,31 ml, 2,78 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a tak se získá (2R)-7-(2-hydroxy~3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (352 mg, 80 %).
’Ή NMR spektrum: (DMSO-de) 2,10 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H) .
MS (ESI): 478 (MH)+.
Elementární analýza: C26H3iN5O4 l,0H2O 0,25methanol
Nalezeno: C, 61,6; H, 6,4; N, 14,4
Vypočteno: C, 61,6; H, 6,8; N, 13,9 %
Příklad 282
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol), (připraven jak uvedeno v příkladu 278) a morfolinu (0,24 ml, 2,78 mmol) v DMF (2 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se
403 čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/O, 880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (398 mg, 93 %) .
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H) , 2,44 (m, 6H) , 3,48 (t, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,13 (m, 3H) , 4,98 (široký s, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)+.
Elementární analýza: C25H28N4O5. 2,5H2O
Nalezeno: C, 58,5; H, 6,0; N, 11,2
Vypočteno: C, 58,9; H, 6,5; N, 11,0 %
Příklad 283
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol), (připraveném jak uvedeno v příkladu 278) a 2,0 M dimethylaminu v ethanolu (4,60 ml, 9,30 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého s elučním gradientem (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/O,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a tak se získá (2R)-7-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5—yloxy)chinazolin (308 mg, 78 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-de) 2, 10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H) , 3,98 (s,
3H), 4,13 (m, 3H) , 4,98 ( široký s, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7, 60 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) a 10,82
(široký s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)+.
Elementární analýza: 023Η2οΝ4θ4
404 ·· · ·· ·· ·· ·»·· .... ·· « · · · ·· · ·
Nalezeno: C, 65,5; H, 6,2; N, 13,2
Vypočteno: C, 65,4; H, 6,2; N, 13,3 %
Přiklad 284
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol), (připraveném jak uvedeno v příkladu 278) a diethylaminu (0,29 ml, 2,78 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodiny při teplotě 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diethylamino)propoxy))-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (338 mg, 81 %) .
XH NMR spektrum: (DMSO-de) 0,95 (t, 6H) , 2,11 (s, 3H) , 2,40 (m, 6H) , 3,98 (s, 3H) , 4,13 (m, 3H) , 4,84 (široký s, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H) .
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementární analýza: C25H3oN404.1,0H2O
Nalezeno: C, 64,4; H, 6,6; N, 12,0
Vypočteno: C, 64,1; H, 6,9; N, 12,0 %
Příklad 285
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 278) a izopropylaminu (0,29 ml, 4,65 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 100 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 %
405 • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··· dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/O,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (307 mg, 75 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 2,55 2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02 - 4,20 (m, 3H), 4,98 (široký s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)+.
Elementární analýza: C24H28N4O4 1,0H2O
Nalezeno: C, 63,3; H, 6,3; N, 12,4
Vypočteno: C, 63,4; H, 6,7; N, 12,3 %
Příklad 286
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol), (připraveném jak uvedeno v příkladu 278) a diizopropylaminu (0,78 ml, 5,58 mmol) v DMF (10 ml) se 24 hodin míchá při 130 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/O,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (398 mg, 93 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 12H) , 2,20 (s, 3H) , 2,72
(m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H) , 6,98 (dd,
1H) , 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a
10, 82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH)+.
Elementární analýza: C27H34N4O4, 0,8H2O
Nalezeno: C, 65,4; H; 6,8; N, 11,3
Vypočteno: C, 55,8; H; 7,2; N, 11,4 %
406 • ··· · ·· · · ♦*· • · « · · · · ·* <· · · · ♦····· · * · · · · · · ·♦ ·«·· ··· ·· ·· ·· ···
Příklad 287
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol), (připraveném jak uvedeno v příkladu 278) a 4-(3-aminopropyl)morfolinu (0,12 ml, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se 3 hodiny zahřívá na 70 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do dichlormethanu. Ten se promyje vodou, suší (MgSO4) , filtruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs 20 % methanolický amoniak (7M)/80 % dichlormethan) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-(3-morfolinopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (67 mg, 46 %).
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,28 (m, 2H) , 2,30 (t, 4H) , 2,56 (t, 2H) , 2,650 (m, 4H) , 3,55 (t, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,15 (m, 3H) , 6,42 (s, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,42 (m, 4H) , 7,60 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) a 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 508 (MH)+.
Elementární analýza: C27H33N5O5.1,8H2O
Nalezeno: C, 59,7; H, 6,6; N, 13,4
Vypočteno: C, 60,1; H, 6,8; N, 13,0 %
Příklad 288
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol), (připraven jak uvedeno v příkladu 278) a 1-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinu (132 mg, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se zahřívá 3 hodiny na teplotu 70 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do dichlormethanu. Ten se promyje vodou, suší se (MgSO4) , filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního
407 gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol·/95 % dichlormethan, směs 20 % methanolický amoniak (7M)/80 % dichlormethan) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-(3-(4-methylpiperazin-l-yl) propylamino) propoxy) -6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (44 mg, 31 %) .
XH NMR spektrum: (DMSO-de) 1,55 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 2,30 (t, 8H) , 2,62 (m, 6H) , 3,98 (s, 3H) , 4,12 (m, 3H) , 6,42 (s, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,42 (m, 4H) , 7,60 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) a 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 521 (MH)+.
Elementární analýza: C28H36N6O4,1,6H2Ó
Nalezeno: C, 61,3; H, 7,3; N, 16,1
Vypočteno: C, 61,2; H 7,2; N, 16,3 %
Příklad 289
Směs (2R)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (70 mg, 0,19 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 278) a 1-(3-aminopropyl)pyrrolidinu (74 mg, 0,58 mmol) v DMF (5 ml) se přes noc zahřívá na 60 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5 % methanol/95 % dichlormethan, směs 20 % methanolický amoniak (7M)/80 % dichlormethan) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-(3-(pyrrolidin-l-yl)propylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (64 mg, 68 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,60 (m, 6H) , 2,25 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) , 3,08 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,12 (m, 3H) , 6,42 (s, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a 11,80 (široký s, 1H).
MS (ESI): 492 (MH)+.
Příklad 290 • ·
408
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (380 mg, 1,13 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (469 mg, 3,4 mmol), 4-brom-5-hydroxyindolu (240 mg, 1,13 mmol) a DMA (4,0 ml) se míchá 3 hodiny při 90 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (95/5) a získá se olej. Tento olej se dále čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí dichlormethan/methanol (60/40) a získá se 4-(4-brom-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperdinopropoxy)chinazolin (256 mg, 44 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) , 2,14 (m,
2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 8,55 (široký s, 1H) a 8,62 (s, 1H) .
MS (ESI): 511, 513 (MH)+.
Elementární analýza: C25H27BrN4O3. 0,25 H2O
Nalezeno: C, 58,2; H, 5,3; N, 10,8
Vypočteno: C, 58,2; H, 5,4; N, 10,9 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Ethyl 4-brom-5-hydroxyindol-2-karboxylát (1,49 g, 5 mmol), (Jnl. Org. Chem. 1984, 49, 4761), se rozpustí v ethanolu (10 ml) a vodě (3,5 ml). Přidá se hydroxid draselný (840 mg) a směs se 1 hodinu míchá při 50 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znovu rozpustí ve vodě (25 ml). Přidává se 2M vodná kyselina chlorovodíková dokud se pH reakční směsi neupraví na 4, čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 4-brom-5-methoxyindol-2-karboxylová kyselina (1,30, 96 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-dg) 3,83 (s, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,88 (široký s, 1H) a 13,19 (široký s, 1H)
409
MS (ESI): 268, 270 (M-H).
4-Brom-5-methoxyindol-2-karboxylová kyselina (1,25 g, 4,19 mmol), chinolin (15 ml) a chromit měďnatý (313) se navzájem smíchají. Potom se 5 minut jemně probublává směsí dusík a směs se rychle zahřeje na 245 °C v atmosféře dusíku. Po 90 minutách se směs ochladí na teplotu okolí, zředí se ethylacetátem (lOOml) a promyje se 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (60 ml). Ethylacetátová vrstva se filtruje, filtrát se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/hexan (1/1) a získá se 4-brom-5-methoxyindol (635 mg, 60 %) .
1H NMR spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H) , 6,55 (m, 1H) , 6,93 (d,
1H), 7,27 (m, 2H), 8,18 (široký s, 1H).
MS (ESI): 224, 226 (M-H).
Roztok 4-brom-5-methoxyindolu (540 mg, 2,4 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se ochladí na -40 °C v atmosféře dusíku. Po kapkách se opřidá se bromid boritý (4,8 ml 1M roztoku v dichlormethanu, 4,8 mmol) a směs se zahřívá na teplotu okolí a míchá 1 hodinu. Směs se zředí dichlormethanem (5 ml) a promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se olej. Ten se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/ethylacetát (8/2) a získá se 4-brom-5-hydroxyindol (295 mg, 55 %).
1H NMR spektrum: (CDC13) 6,46 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,22 (m, 2H), 8,80 (široký s, 1H).
MS (ESI): 210, 212 (M-H)’.
Příklad 291
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (335 mg, 0,68 mmol), (připraveném jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu
410 <· Λ ♦ · ·· ♦· ·«·* · · · · * * • · · · ·· · · draselného (281,5 mg, 2,04 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (100 mg, 0,68 mmol) a DMA (4,0 ml). Směs se poté 4 hodiny míchá při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí triturací s methanolem a poté vodou a získá se
6-methoxy-4-(l-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (148 mg, 49 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H) , 1,51 (m, 4H) , 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H),
4,24 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) a 8,47 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C26H30N4O3
Nalezeno: C, 69,5; H, 6,8; N, 12,5
Vypočteno: C, 69,9; H, 6,8; N, 12,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 5-benzyloxy-l-methylindolu (3,5 g, 15,7 mmol) v ethanolu (100 ml) se 4 hodiny hydrogenuje při teplotě okolí a atmosferickém tlaku vodíku za použití 10 % paladia na uhlí (0,5 g) jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí ethyiacetát/dichlormethan (10/90) a získá se 5-hydroxy-l-methylindol (2,1 g, 97 %).
MS (ESI): 146 (M-H).
XH NMR spektrum: (CDCI3) 3,74 (s, 3H) , 4,50 (s, 1H) , 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H).
Příklad 292
Směs (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,83 mmol) a pyrrolidinu (176 mg, 2,48 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní
411 ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s elučním gradientem dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5), směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (326 mg, 87 %) .
XH NMR spektrum: (CDCI3) 1, 8( ) (m, 4H), 2,56 (m, 3H) , 2,71 (m,
2H) , 2 ,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H) , 6, 59 ( (m, 1H) ,
7,07 ( dd, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,50
(d, 1H ) , 7,61 (s, 1H), 8,30 (široký s, 1H) a 8, 60 (s , 1H)
MS (ESI): 435 (MH)+
Elementární analýza: C24H26N4O4.1H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 5,9; N, 12,3
Vypočteno: C, 63,7; H, 6,2; N, 12,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Dusík se 5 minut probublává směsí 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (3,07 g, 10 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107), uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) a (2R)-(-)-glycidyltosylátu (4,57 g, 20 mmol) v DMA (35 ml). Směs se poté 2 hodiny míchá při 60 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém s elučním gradientem směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a získá se (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin ve formě pevné látky žluté barvy (1,92 g, 53 %) .
‘Ή NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,75 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,06 (m, 1H) , 4,58 (dd, 1H) , 6,44 (m, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 364 (MH)+.
Příklad 293
412
Za použiti analogického postupu, který je popsán v příkladu
292 reaguje (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 292) s morfolinem (211 mg,
2,49 mmol) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (338 mg, 85 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 2,48 (m, 2H), 2, 624 (m, 2H) , 2,68 (m,
2H), 3,78 (m, 4H) , 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H) , 6,58 (m, ÍH ) ,
7,08 (dd, ÍH), 7, 29 (m, ÍH) , 7,34 (s, 1H) , 7,46 (d, ÍH), 7 , 50
(d, ÍH), 7,62 (s, ÍH) , 8,31 (široký s, ÍH) a 8, 62 (s, ÍH) .
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementární analýza: C24H26N4O5.1,5H2O
Nalezeno: C, 60,3; H, 5,9; N, 12,3
Vypočteno: C, 60,4; H, 6,1; N, 11,7
Příklad 294
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu
292 reaguje (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol), (připraven jak uvedeno ve výchozím materiálu v příkladu 292) s piperidinem (211 mg, 2,49 mmol) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (325 mg, 86 %).
XH NMR spektru m: (CDCI3) 1,47 (m, 2H) 1,61 (m, 4H), 2, 39 (m,
2H) , 2,54 (d, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H) ,
6,58 (m, ÍH), 7,08 (dd, ÍH), 7,29 (m, ÍH) , • 7,32 (s, ÍH) , 7,45
(d, ÍH), 7,48 (d, ÍH), 7 ,62 (s, ÍH) , 8,28 (široký s, , ÍH) a
8,60 (s, ÍH) .
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementární analýza: C25H28N4O4.O, 5H2O
Nalezeno: C, 65,9; H, 6,3; N, 12,3
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,4; N, 12,3 O. Ό
413
Příklad 295
Směs (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy~7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,83 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 292) a dimethylaminu (1,24 ml 2M roztoku v THF, 2,48 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí triturací s methanolem a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (265 mg, 63 %). 1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 3,97 (s,
3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H),
6,97 (dd, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) a 11,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)+.
Elementární analýza: C22H24N4O4.0,7H2O
Nalezeno: C, 62,8; H, 5,8; N, 13,2
Vypočteno: C, 62,8; H, 6,1; N, 13,3 %
Příklad 296
Směs (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,83 mmol), (připraveném jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 292) a diizopropylaminu (1,35 ml,
9,7 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 19 hodin při 70 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu za použití elučního gradientu s dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5), směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (343 mg, 86 %).
1H NMR spektrum: (CDC13) 1,08 (m, 12H) , 1,57 (m, 1H) , 1,75 (m,
1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H)
414
1« Φ Μ ΦΦ ·· · • φ ΦΦ ΦΦΦΦ «φΦφ
ΦΦ φφφφ φφφ
Φ Φ · Φ φφ φφφ Φ Φ φ Φ ΦΦΦΦ φφφ φφφφ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦΦ
7,08 (dd, 1Η), 7,26 (m, 1Η), 7,32 (s, 1Η) , 7,45 (d, 1Η) , 7,50 (d, 1Η), 7,61 (s, 1Η), 8,32 (široký s, 1Η) a 8,61 (s, 1H) .
MS (ESI): 465 (MH)+.
Elementární analýza: C26H32N4O4.1,0H2O
Nalezeno: C, 64,8; H, 6,8; N, 11,9
Vypočteno: C, 64,6; H, 7,0; N, 11,6 %
Příklad 297
Směs (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol) a pyrrolidinu (60 mg, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s elučním gradientem dichlormethanem, směsi dichlormethan/methanol (95/5), směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až
90/10) a získá se (2S)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (114 mg, 92 %). 1H NMR spektrum: (CDCI3) 1,80 (m, 4H) , 2,56 (m, 3H) , 2,71 (m,
2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 8,30 (široký s, 1H) a 8,60 (s, 1H) .
MS (ESI): 435 (MH)+.
Elementární analýza: C24H26N4O4.0, 5H2O
Nalezeno: C, 64,7; H, 6,0; N, 12,6
Vypočteno: C, 64,9; H, 6,1; N, 12,7 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Dusík se 5 minut probublává směsí 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (3,07 g, 10 mmol), (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 107), uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) a (2S)-(+)-glycidyltosylátu (4,57 g, 20 mmol) v DMA (35 ml). Tato směs se poté 2 hodiny míchá při 60 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí.
415 ···· • Φ ·♦ • 9·· • · ·· • ·· ·· ·· • ·· •9 •9 se na odpaří ve vakuu, oxidu křemičitém
Zbytek až
Reakční směs se filtruje a filtrát se čistí sloupcovou chromatografii elučním gradientem směsí dichlormethan/methanol (100/0
95/5) a po odstranění rozpouštědel ve vakuu a triturací zbytku s etherem se získá (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran
-2-ylmethoxy)chinazolin (1,88 g, 52 %) ve formě pevné látky žluté barvy.
1H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,75 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H) , 4,06 (m, 1H) , 4,58 (dd, 1H) , 6,44 (m, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H) , 7,62 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) a
11,19 (široký s, 1H). MS (ESI): 364 (MH)+.
Příklad 298
Za použití analogického postupu, popsaném v příkladu 297 reaguje (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 297), s morfolinem (73,2 mg, 0,84 mmol) a získá se (2S)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (82 mg, 63 %) · XH NMR spektrum: (CDC13) 2,48 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,68 (m,
2H), 3,78 (m, 4H) , 4,04 (s, 3H) , 4,29 (m, 3H) , 6,58 (m, 1H) , 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (široký s, 1H) a 8,62 (s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementární analýza: C24H26N4O5.1, 0H2O
Nalezeno: C, 61,7; H, 5,7; N, 11,8
Vypočteno: C, 61,5; H, 6,0; N, 12,0 %
Přiklad 299 « 9
416
Za použití analogického postupu popsaném v příkladu 297, reaguje (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol), (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 297), s piperidinem (70 mg, 0,83 mmol) a získá se (2S)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (93 mg, 73 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H) , 1,61 (m, 4H) , 2,39 (m,
2H) , 2,54 (d, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H) ,
6,58 (m, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 7, 29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H) , 7,45
(d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7, 62 (s, 1H) , 8,28 (široký s, 1H) a
8,60 (s, 1H) .
MS (ESI): 449 (MH) +.
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,5H2O
Nalezeno: C, 65,8; H, 6,2; N, 12,2
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,4; N, 12,3 %
Příklad 300
Směs (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol), (připraveného jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 297) a dimethylaminu (0,42 ml 2M roztoku v THF, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí triturací s methanolem a získá se (2S)-Ί-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-4-(indol-6-methoxychinazolin (100 mg, 85 %). XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,083 (m, 2H) , 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H) , 6,43 (m, 1H) ,
6,97 (dd, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) a 11,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)+.
Elementární analýza: Ο22Η24Ν4Ο4.0,5H20
Nalezeno: C, 63,6; H, 6,0; N, 13,3
Vypočteno: C, 63,3; H, 6,0; N, 13,4 %
417
• 4 • · • • • 4 4 ·· 4 • • • 44 • 4 4 4 44 • · • 4 4 *4 • •
9 • 44 4 · 4 4 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4 ·· 4 • 4 4
Příklad 301
Směs (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol), (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 297) a diizopropylaminu (0,45 ml, 3,2 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 19 hodin při 70 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu, za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) , směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až
90/10) a získá se (2S)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (43 mg, 33 %) .
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,08 (m, 12H) , 1,57 (m, 1H) , 1,759 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 4,16 (m, 3H) , 6,58 (m, 1H) , 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (široký s, 1H) a 8,61 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)+.
Elementární analýza: C26H32N4O4
Nalezeno: C, 67,2; H, 7,0; N, 11,9
Vypočteno: C, 67,2; H, 6,9; N, 12,1 %
Příklad 302
Směs (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 292) a izopropylaminu (1,0 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s elučním gradientem směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2R)-7- (2-hydroxy--3- (izopropylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (82 mg,
%) .
418
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 0,98 (m, 6H) , 2,68 (m, 3H) , 3,96 (m
4H) , 4,13 (m, 2H) , 5,06 (široký s, 1H), 6,44 (s, 1H) , 6,98
(dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) a 11,22
(s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)+.
Elementární analýza: C23H26N4O4.0, 6H2O
Nalezeno: C, 63,6; H, 6,4; N, 12,9
Vypočteno: C, 63,8; H, 6,3; N, 12,9 %
Příklad 303
Směs (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 297) a izopropylaminu (1,0 ml) v THF (10 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2S)-7(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (66 mg, 56 %).
1H NMR spektrum: (DMSOde) 0, 985 (m, 6H) , 2,68 (m, 3H) , 3,96 (m, 4H) , 4,13 (m, 2H) , 5,06 (široký s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) a 11,22 (s, 1H) .
MS (ESI): 423 (MH)+
Elementární analýza: C23H26N4O4.0, 9H2O
Nalezeno: C, 63,1; H, 6,3; N, 12,7
Vypočteno: C, 63,0; H, 6,4; N, 12,8 %
Příklad 304
419
Směs (2S)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (250 mg, 0,66 mmol) a pyrrolidinu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čisti chromatografii na silikagelu za použiti elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2S)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (106 mg, 36 %). 1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,60 (s, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H) ,
7,29 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) a 11,00 (s, 1H) . MS (ESI): 450 (MH)+.
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,1 H20
Nalezeno: C, 67,0; H, 6,5; N, 12,0
Vypočteno: C, 44,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (300 mg, 0,93 mmol), (připraven jak uvedeno v příkladu 49), uhličitanu draselného (385 mg, 2,79 mmol) a (2S)-(-)-glycidyltosylátu (426 mg, 2,79 mmol) v DMF (15 ml) se míchá 2 hodiny při 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakčni směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se poté suší (MgSO4) , filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se pevná látka žluté barvy. Ta se trituruje s etherem, odfiltruje se a suší se a získá se (2S)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin ve formě pevné látky žluté barvy (277 mg, 78 %).
XH NMR spektrum: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m,
1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H)
420 * /
4444
·· • 4 4 4 4« • 4 4 4 • 4
4 4 4 •
• 4 4 4 44 4 4 44 4 • 44
6,15 (s, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,60
(s, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,98 (s, 1H) .
MS (ESI) : 378 (MH)+.
Příklad 305
Směs (2R)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (250 mg, 0,66 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 269) a pyrrolidinu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čisti chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2R)-7- (2-hydroxy-·3- (pyrrolidin-l-yl) propoxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (165 mg, 55 %). 1H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,60 (s, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H) , 6,88 (dd, 1H),
7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) a 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)+.
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,1 H2O
Nalezeno: C, 66,8; H, 6,3; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Příklad 306
Směs (2S)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (250 mg, 0,66 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 304) a izopropylaminu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na
421
9 ·· ·· • 9
« 9 • 9 • • • <· • 9 • 9
• • • » • * •
• • • 9 · • 9
···· 9 9 t «9 «· ·· • 9
silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2S)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (210 mg, 73 %). 1H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H) , 6,88 (dd, 1H) ,
7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) a 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)+.
Elementární analýza: C24H28N4O4.0, 5 H2O
Nalezeno: C, 64,3; H, 6,4; N, 12,3
Vypočteno: C, 64,7; H, 6,6; N, 12,6 %
Příklad 307
Směs (2R)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (250 mg, 0,66 mmol), (připraveného jak uvedeno v příkladu 269) a izopropylaminu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (243 mg, 84 %).
4Η NMR spektrum: (DMSOd6) : 0,99 (d, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H),
7,29 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) a 11,03 (s, 1H) .
MS (ESI): 437 (MH)+.
Elementární analýza: C24H28N4O4.0, 5 H20
Nalezeno: C, 64,3; H, 6,5; N, 12,3
Vypočteno: C, 64,7; H, 6,6; N, 12,6 %
422
tt· tt ·« ·· ·· C
* · ·· • • • • · · ··
• • • • ·· • · •
4 • • · • • • · · · •
• ···· • *·« • ·* • • ·· • · · • ···
Příklad 308
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (400 mg, 1,19 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (476 mg, 3,45 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (220 mg, 1,5 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 291) a DMA (5,0 ml). Směs se poté míchá 3 hodiny při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí triturací methanolem a získá se 6-methoxy-4-(1-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (312 mg, 59 %) .
1H NMR spektrum: (CDCI3) 2,13 (m, 2H) , 1,48 (t, 4H) , 1,57(t,
2H) , 3,72 (t, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,3 (t,2H) ,
6,50 (d, 1H) , 7,08 - 7,13 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,37 (s,1H) ,
7,47 (d, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementární analýza C25H28N4O4.0, 1 H2O Nalezeno: C, 66,5; H, 6,4; N, 12,3
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Příklad 309
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu (400 mg, 1,24 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 180), uhličitanu draselného (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (231 mg, 1,57 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 291) a DMA (5,0 ml). Směs se poté 3 hodiny míchá při 90 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí triturací s methanolem a získá se 6-methoxy-4423
- (l-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinopropoxy)chinazolin (447 mg, 83 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H) , 1,64 (m, 4H) , 2,57 (t, 4H) , 2,94 (t, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,34 (t, 2H) , 6,49 (d, 1H), 7,1.0 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,45
(d, 1H), 7, 62 (s, 1H) , 8, 60 (s, 1H) •
MS (ESI): 4 33 (MH) + .
Elementární analýza: c25h28n4 O3
Nalezeno: C, 69, 2; H, 6,7; N, 12,7
Vypočteno: C, 69, 4; H, 6,5; N, 13, 0 %
Příklad 310
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (400 mg, 1,24 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), uhličitanu draselného (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (231 mg, 1,57 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 291) a DMA (5 ml). Směs se poté 3 hodiny míchá při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii s elučním gradientem, směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M), (100/0 až 90/10) a získá se 6-methoxy-4-(l-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (247 mg, 44 £ \ 3) .
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,81 (m, 4H) , 2,18 (m, 2H) 2,56 (m,
4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) ,
6,45 (d, 1H) , 7,09 (dd, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H) , 7,47
(d, 1H) , 7,62 (s, 1H) a 8,59 (s, 1H) .
MS (ESI): 433 (MH) +.
Elementární analýza: C25H28N4O3 0, ldichlormethan+0, 7H2O
Nalezeno: C, 66,5; H, 6,3; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,6; N, 12,4 % ·· · ·· ·♦ ·· · · · · · · · ··· • · · · ·· · ·
424 • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ♦ ··
Příklad 311
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (114 mg, 0,34 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (141 mg, 1,02 mmol), 5-hydroxy-4-nitroindolu (60,5 mg, 0,34 mmol) a DMA (8,5 ml) při teplotě okolí. Tato směs se poté míchá 4 hodiny při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a následně směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (95/5) a získá se částečně vyčištěný olej. Tento olej se dále čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičité s elučním gradientem směsí ethylacetát/methanolický amoniak (95/5 až 80/20) vzniká 6-methoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (63 mg, 39 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) a 9,09 (s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)+.
Elementární analýza: C25H27N5O5 Nalezeno: C, 62,5; H, 5,8; N, 14,7
Vypočteno: C, 62,9; H, 5,7; N, 14,7 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs ethyl 5-methoxyindol-2-karboxylátu (8,15 g, 37,2 mmol), (připraven podle metody uvedené v Heterocykles sv. 43, č. 2, str. 263-266), kyseliny dusičné adsorbované na silikagelu (24 g) a dichlormethanu (150 ml) se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Dichlormethan se odstraní ve vakuu a produkt se
425 «Φ · ·· ·· ··
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 9 acetonem smyje z oxidu křemičitého. Aceton se odpaří ve vakuu.
Na zbytek se opět působí kyselinou dusičnou na oxidu křemičitém (1 g) stejně jako výše a opakováním postupu se získá ethyl 5-hydroxy-4-nitroindol-2-karboxylát (5,8 g, 59 %). XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) a 12,45 (široký s, 1H).
Ethyl 5-hydroxy-4-nitroindol-2-karboxylát (1,0 g, 3,8 mmol) se suspenduje ve směsi ethanolu (20 ml) a vody (5 ml). Přidá se hydroxid draselný (840 mg) a směs se míchá 1 hodinu při 50 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve vodě (25 ml). pH se upraví na 2 za použití vodné kyseliny chlorovodíkové (2M). Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší se ve vakuu a získá se kyselina 5-methoxy-4-nitroindol-2-karboxylová (790 mg). Ta se použije bez dalšího čištěni.
Surová kyselina 5-methoxy-4-nitroindol-2-karboxylová (720 mg, 3,05 mmol), chinolin (9 ml) a chromit měďnatý se společně míchají. Směsín se jemně probublává 5 minut dusík, potom se směs rychle zahřeje na 225 °C a míchá se při této teplotě 40 minut v atmosféře dusíku. Směs se ochladí na teplotu okolí, zředí se ethylacetátem (80 ml) a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se dvakrát extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Ethylacetátová vrstva se suší (MgSO4) , odpaří se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém a eluováním dichlormethanem se získá
5-methoxy-4-nitroindol (129 mg, 22 %).
XH NMR spektrum: (CDC13) 3,99 (s, 3H) , 6,88 (t, 1H) , 6,97 (d,
1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H) a 8,38 (široký s, 1H).
MS (ESI): 193 (MH)+.
Roztok 5-methoxy-4-nitroindolu (110 mg, 0,57 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se ochladí na -30 °C v atmosféře
426
dusíku. Po kapkách se přidá bromid boritý (0,74 ml 1M roztoku v dichlormethanu, 0,74 mmol) a poté se směs ohřeje na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Směs se ochladí na 5 °C, zředí dichlormethanem (5 ml) a vodou (10 ml). Po pětiminutovém míchání se nerozpustný materiál odfiltruje a dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří a získá se tmavý olej, který se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém a eluováním dichlormethanem se získá 5-hydroxy-4-nitroindol (68 mg, 67 %) .
1H NMR spektrum: (CDC13) 6,95 (d, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,63 (d, 1H) a 11,60 (široký s, 1H) .
MS (ESI): 177 (M-H)”.
Příklad 312
6-Methoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (45 mg, 0,094 mmol), (připraven jak uvedeno v příkladu 311), ethanol (20 ml) a 10 % palladium na aktivním uhlí se 3,5 hodin hydrogenují při 45 °C a tlaku vodíku 0,101 MPa. Směs se ochladí na teplotu okolí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 95/5) a získá se 4-(4-aminoindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (39 mg, 87 %).
XH NMR spektrum: (CDCI3) 1,39 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (široký s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (široký s, 1H) a 8,98 (s, 1H) .
MS (ESI): 448 (MH)+.
Elementární analýza: C25H29N5O3.0, 3 H20+ 0,4 dichlormethan
Nalezeno:
C, 64,0; H, 6,4; N, 14,4
Vypočteno :
427
C, 63,6; H, 6,3; N, 14,4 %
Příklad 313
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (227 mg, 0,68 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), 5-hydroxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (100 mg, 0,75 mmol), (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 182) a uhličitanu draselného (350 mg, 2,5 mmol) v DMF (4 ml) se míchá 6 hodin při teplotě 95 °C a ochladí se na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného a míchá se několik minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší na vzduch a získá se surový produkt. Ten se čistí sloupcovou chromatografii, eluováním nejprve se směsí dichlormethan/methanol (85/15) izoluje méně polární nečistota a poté se směsí dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1) izoluje cílová sloučenina. Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a získá se bílá pevná látka, která se trituruje s acetonem, filtruje a suší a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) -4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin (58 mg, 20 %).
XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) a 11,76 (široký s, 1H).
MS (ESI): 434 (MH)+.
Elementární analýza: C24H27N5O3.1, 0 H20 Nalezeno: C, 63,9; H, 6,4; N, 15,4
Vypočteno: C, 63,8; H, 6,5; N, 15,5 %
Příklad 314 • ·
428
K roztoku 7-(3-brompropoxy)-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,47 mmol) v methylenchloridu se přidá 4-piperidinopiperidin (237 mg, 1,41 mmol) a směs se 1 hodinu zahřívá při 40 °C. Přidá se další množství 4-piperidinopiperidinu (100 mg, 0,59 mmol) a směs se zahřívá další 2 hodiny. Směs se čistí mžikovou chromatografii eluováním od methylenchloridu do směsi 15 % methanol/methylenchlorid (+ 1 % hydroxid amonný). Produkt se odpaří, trituruje s etherem a filtruje a ziská se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropoxy)chinazolin (200 mg, 83 %) ve formě pevné látky žluté barvy.
XH NMR spektrum: (CDC13) 1,48-2,18 (m, 19H) , 2,58 (t, 2H) , 3,06
(d, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H) , 7,08 (dd,
1H) , 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) .
M S: 516 [MH] +
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 7-hydroxy-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (1 g, 3,2 mmol), (připraveného jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 107) v DMF (50 ml) se přidá uhličitan draselný ve formě prášku (1,32 g, 9,6 mmol) a 1,3-dibrompropan (6,43 g, 32 mmol). Směs se 2 hodiny zahřívá při 50 °C.
Anorganický materiál se odfiltruje a poté se DMF odstraní. Zbytek se rozdělí mezi směs methylenchlorid/voda. Organické podíly se oddělí, suší nad MgSO4, filtrují, odpaří ve vakuu a čistí mžikovou chromatografii eluováním od methylenchloridu do směsi 5 % methanol·/95 % methylenchlorid. Produkt se koncentruje ve vakuu, trituruje s etherem a výsledná pevná látka se filtruje a získá se 7-(3-brompropoxy)-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (900 mg, 66 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
XH NMR spektrum: (CDC13) 2,46-2,57 (m, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s,
429
1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H).
M S: 428 [MH] +
Přiklad 315
K roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)chinazolinu (225 mg, 0,7 mmol), (připraveného jak uvedeno v příkladu 49) v DMF se přidá práškový uhličitan draselný (290 mg, 2,1 mmol) a (SS)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-l-methyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 1,2 mmol). Směs se poté 5 hodin zahřívá při 95 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se poté čistí chromatografiím eluováním od methylenchloridu do směsi 12 % methanol/88 % methylenchlorid (+ 1 % hydroxid amonný). Produkt se odpaří, trituruje s etherem a filtruje a získá se (5S)-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(l-methyl-2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 33 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1, 84-1,96 (m, 1H) , 2,10 - 2,30 (m,
2H) , 2,39 (s, 3H), 2,43- 2,53 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,98 (s,
4H) , 4,22 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1 Η) , 6,10 (s, 1H) , 6,84 (dd,
1H) , 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7, ,40 (s, 1H), Ί, ,59 (s, 1H),
8,49 (s, 1H) , 10,98 (široký s, 1H) .
M S: 429 [MH] +
Elementární analýza: C24H24N4O4.0, 8H2O
Nalezeno: C, 64,4; H, 5,4; N, 12,6
Vypočteno: C, 64,5; H, 5,8; N, 12,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
(5S)-5-(p-Toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (0,8 g, 3 mmol) se rozpustí v suchém THF a ochladí se na -70 °C. Pomalu se přidá lythiumdiizopropylamid a směs se 20 minut míchá a poté se přidá methyljodid (2 ml, nadbytek). Reakční směs se vice
430 ···· ··· ·· ·· než 2 hodiny zahřívá na teplotu okolí. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se rozdělí, suší se nad MgSCU, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii eluováním od methylenchloridu do směsi 5 % methanol/95 % methylenchlorid a produkt se odpaří a získá se (5S)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-l-methyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 40 %) ve formě hnědého oleje.
iH NMR spektrum: (CDC13) 2,10 - 2,44 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H) ,
2,76 (s, 3H) , 3, 30 - 3, 54 (m, 1H) , 4,04 (dd, 1H) , 4,15 (dd,
1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
M S: 284 [MH]+.
Příklad 316
K roztoku 7-hydroxy-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (600 mg, 1,95 mmol), (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 107) v DMF (20 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (540 mg, 3,9 mmol) a (5S)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (580 mg, 2,16 mmol). Směs se poté 4 hodiny zahřívá při 100 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se poté čistí chromatografii eluováním od methylenchloridu do směsi 12 % methanol/88 % methylenchlorid (+ 1 % hydroxid amonný). Produkt se odpaří, trituruje s etherem a filtruje a získá se (5S)-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (240 mg, 31 %) ve formě pevné látky bílé barvy. XH NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,87 - 2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H),
4,17 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 6, 96 (dd, 1H), 7,38 - 7,49 (m,
4H) , 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H).
M S: 405 [MH] +
Příklad 317
431
K roztoku 7-hydroxy-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (800 mg, 2,6 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107) v DMF (20 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (1,08 g, 7,8 mmol) a (5R)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (1,13 g, 4,2 mmol). Směs se poté 4 hodiny zahřívá při 90 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se poté čistí chromatografii eluováním od methylenchloridu do směsi 12 % methanol/88 % methylenchlorid (+ 1 % hydroxid amonný). Malé množství se znovu chromatografuje za použití stejného gradientu. Produkt se odpaří, trituruje s etherem a filtruje a získá se (5R)-4-(lH-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (70 mg, 6,5 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,64-2,45 (m, 4H) , 3,78 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 4,18 (t, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 7,387,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H) , 7,73 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H) , 11,18 (široký s, 1H).
M S: 405 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku (5R)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinonu (5,0 g, 43 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (15,7 g, 129 mmol) a p-toluensulfonylchlorid (9,0 g, 47 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se poté promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se oddělí. Směs se poté suší nad MgSO4, filtruje se a odpaří se a získá se (5R)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (10,3 g, 89 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
1H NMR spektrum: (CDC13) 1, 68 - 1,86 (m, 1H) , 2,16 - 2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86 - 3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H) , 6,20 (široký s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
M S: 270 [MH]+.
432
Přiklad 318
K suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)chinazolinu (1,36 g, 4,24 mmol), (připraven jak uvedeno v příkladu 49) v DMF (70 ml), se přidá uhličitan draselný (2,34 g, 17,0 mmol, 4 eq.) a následně (5R)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (1,25 g, 4,66 mmol, 1,1 eq. ), (připravený jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 317) a výsledná žlutá suspenze se zahřívá při zpětném toku. Po 4 hodinách část výchozího materiálu zbývá a přidá se další (5R)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (0,57 g, 2,12 mmol, 0,5 ekv.). Směs se zahřívá další 2 hodiny při zpětném toku, přičemž se výchozí materiál spotřebuje. Směs se ochladí na teplotu okolí, anorganický zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu a vzniklý hnědý olej se čistí sloupcovou chromatografii (směs methylenchlorid/methanol, (100/0 až 90/10)) a získá se světle hnědý olej. Triturací s etherem se získá hustý olej a chromatografii tohoto oleje se získá žlutý olej. Triturací tohoto oleje s etherem se získá první část (5R)-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolinu (5 mg) ve formě ne zcela bílé pevné látky (cca 90% čistota NMR). Chromatografii zbytků (eluováním stejně jako shora) a poté triturací s etherem se získají další části (5R)-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolinu ve formě pevné látky bílé barvy (180 mg, >95% čistota NMR ), ve formě ne zcela bílé pevné látky (800 mg, cca 95% čistota NMR).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,2 (m, 5H) , 2,4 (s, 3H) , 4,0 (široký s, 3H) , 4,1 - 4,2 (m, 2H) , 6,1 (široký s, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,6 (s,. 1H) ,
7,8 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 11,0 (široký s, 1H) .
M S: 419 [MH]+.
Elementární analýza: C23H22N4O4, 2H2O
433
Nalezeno :
C, 60,8; H, 5,3; N, 12,1
Vypočteno:
C, 60,8; H, 5,7; N, 12,3 %
Příklad 319
K roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)chinazolinu (4,8 g, 15,7 mmol), (připraven jak popsáno v příkladu 49) v DMF (100 ml) se přidá uhličitan draselný (6,5 g, 47 mmol) a 3-chlorpropylpiperidin (3,3 g, 20,4 mmol). Směs se poté 4 hodiny zahřívá na 100 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografii eluováním od methylenchloridu do směsi 10 % methanol/90 % methylenchlorid (+ 1 % hydroxid amonný). Relevantní frakce se koncentrují a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se hexan a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s etherem a filtruje se a získá se 6-methoxy-4-(1-(3-piperidinopropyl)-lH-indol-5-yloxy)-Ί-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (170 mg, 1,9 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,38 (široký s, 4H) , 1,50 (široký s,
8H) , 1,92 (m, 4H) , 2,14-2,48 (m, 12H), 3, 98 (s, 3H), 4,24 (t,
4H) , 6,43 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H),
7,42 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
M S: 558 [MH]+
Příklad 320
Směs (2R)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (6,201 g, 16,4 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 269) a piperidinu (4,8 ml, 49,3 mmol) v DMF (100 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu, eluováním dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5) a poté směsí
434 dichlormethan/methanol/O,880 vodný amoniak (89:10:1). Produkt se poté rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se (2R)-6-methoxy-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin (3,33 g, 44 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
1H NMR spektrum: (DMSO6 ) 1,35 (m, 2H) , 1,51 (m, 4H), 2,30 -
2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4 ,21 (m, 1H), 4 , 86
(m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d,
1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,98 (široký s, 1H) .
MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementární analýza: C26H30N4O4.0,4H2O
Nalezeno: C, 66,5; H, 6,6; N, 12,0
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,6; N, 11,9 %
Příklad 321
Směs (2S)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (175 mg, 0,46 mmol), (připraveného jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 304) a piperidinu (0,14 ml, 1,39 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s eiučním gradientem eluováním dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5) a poté směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (89:10:1). Produkt se poté rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se (2S)-6-methoxy-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin (88 mg, 41 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
1H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H) , 1,51 (m, 4H) , 2,30 -
2,40 (m, 9H) , 3, 98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H) , 4,86
(m, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7, 30 (d,
1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) a 10,98 (široký
s, 1H).
435
MS (ESI) : 463 (463 (MH) +.
Elementární analýza: C26H30N4O4. O, 5H2O
Nalezeno: c, 66,2; H, 6, 8;
Vypočteno: c, 66,2; H, 6,6;
Příklad 322
N, 11,9
N, 11,9 %
výchozí
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolinu (1,22 g, 3,65 mmol), (připraven jak popsáno pro 241), 4-fluor-5-hydroxy-2-methylmateriál v příkladu indolu výchozí (723 mg, 4,38 mmol), materiál v příkladu (připraveného jak popsáno pro
237) v DMF (20 ml) obsahující uhličitan
5,48 mmo1) se 3 hodiny míchá při °C. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří.
čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí
Zbytek se methylenchlorid/methanol (9/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol/methanol nasycený amoniakem (90/5/5).
Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v směsi methylenchlorid/ethylacetát a minimu methanolu, filtruje se a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s etherem , filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu při 50 °C a získá se 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (1,06 g, 62 %) .
MS-ESI: 465 [MH]+.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 2H) ; 1,35 - 1,5 (m,
1H) ; 1,6 - 1,9 (m, 6H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,75 (d,
436
2H) ; 3,95 (s,
7,15 (d, ÍH);
3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 6,2 (s, 1H) ; 6,95 (dd, ÍH) ;
7,4 (s, ÍH) ; 7,6 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) .
Přiklad 323
Hydrid sodný (71 mg, 1,8 mmol) se přidá k 5-hydroxy-2-methylbenzimidazolu (204 mg, 0,89 mmol) v bezvodém DMF (2,5 ml) v atmosféře argonu. Směs se 10 minut míchá při teplotě okolí. Přidá se 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg, 0,89 mmol) a reakční směs se 2 hodiny míchá při 95 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se směs vlije do vody a extrahuje se ehtylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4), přidá se oxid křemičitý a rozpouštědlo se odpaří. Získaný prášek se umístí na vrchol kolony s oxidem křemičitým (ISOLUTE) a produkt se eluuje za použití gradientu směsi methanol/dichlormethan (3/97, 5/95, 8/92). Odpařením rozpouštědla se získá 6,7-dimethoxy-4-(2-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy)chinazolin (145 mg, 48 %).
XH NMR spektrum: (DMSOds) 2,50 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3Hj ; 4,0 (s, 3H) ; 7,05 (d, ÍH) ; 7,38 (s, ÍH) ; 7,39 (d, ÍH) ; 7,51 (d, ÍH) ; 7,60 (s, ÍH); 8,50 (s, ÍH).
MS (ESI): 337 [MH]+.
Příklad 324
7-Hydroxychinazolin (87 mg,
0,6 mmol) a uhličitan draselný (110 mg, 0,8 mmol) se přidají k 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfo437 linopropoxy)chinazolinu (180 mg, 0,53 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), v suspenzi v DMF (3 ml) v atmosféře argonu. Reakční směs se 90 minut zahřívá na 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze se opět extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii za použití gradientu směsi methanol/dichlormethan (3/97, 4/96, 5/95). Odpařením roztoku a triturací pevné látky s etherem se získá 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) -4- (chinazolin-7-yloxy) chinazolin (197 mg, 83 %). ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01 (t, 2H) ; 2,47 (m, 4H) ; 2,49 (m,
2H) ; 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H);
7,65 (s, 1H) ; 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H) ; 8,60
(s, 1H) ; 9,34 (s, 1H); 9, 69 (s, 1H) .
MS (ESI): 448 [MH] + .
Elementární analýza: C24H25N5O4 »0,4 H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 5,7; N, 15,6
Vypočteno: C, 63,4; H, 5,7; N, 15,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Raney nikl (okolo 200 mg), (předem několikrát promyt ethanolem) se přidá k roztoku 7-hydroxy-4-thiomethyl- . chinazolinu (400 mg, 2,08 mmol), (Tet. Lett. 1999, 40, 3881) a roztok se 1 hodinu zahřívá při zpětném toku. Přidá se Raney nikl (100 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku další 1 hodinu. Směs se filtruje, promyje ethanolem a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (97/3 a následně 96/4) a získá se 7-hydroxychinazolin (62 mg, 20 %).
438
Příklad 325
Za použití analogického postupu uvedeném v příkladu 201 reaguje 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol), (připraven jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 217) s 5-(2-hydroxyehtyl)-4-methylthiazolem (69 mg, 0,48 mmol) a získá se 6-methoxy-4-(indol-6-ylamino)-7-(2-(4
-methylthiazol-5-yl)ethoxy)chinazolin (47 mg, 34 %).
MS - ESI: 432 [MH]+ XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,4 (s, 3H) ; 3,3 (t, 2H) ; 4,0 (s,
3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6, 45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H) ; 7,25-7,4 (m,
2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H) ; 8,45'(s, 1H) ;
8,87 (s, 1H); 9, 45 (s, 1H) .
Příklad 326
Následující údaje ilustrují representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu obecného vzorce X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:
Tableta I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktosa Ph. Eur. 182,75
Kroskarmelosa sodná 12, 0
Kukuřičná škrob, pasta 2,25
(5% hmotn./obj. pasta)
439
Stearát hořečnatý 3, 0
(b) Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktosa Ph. Eur. 223,75
Kroskarmelosa sodná 6, 0
Kukuřičná škrob, pasta 15, 0
(5% hmotn./obj. pasta)
Polyvinylpyrrolidon 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
(c) Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktosa Ph. Eur. 93,25
Kroskarmelosa sodná 4,0
Kukuřičná škrob, pasta 0,75
(5% hmotn./obj. pasta)
Stearát hořečnatý 1,0
(d) Kapsle mg/tableta
Sloučenina X 10
Laktosa Ph. Eur. 488,5
Stearát hořečnatý 1,5
(e) Injekce I 50 mg/ml
Sloučenina X 5,0 % hmotn./obj.
IN roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
O,1N kyselina chlorovodíková
(k úpravě pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5 % hmotn./obj.
Voda do 100 %
(f) Injekce II 10 mg/ml
Sloučenina X 1,0 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP
3,6 % hmotn./obj.
440
O,1N roztok hydroxidu sodného
15,0 % obj./obj.
Voda do 100 % (g) Injekce III
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP
Kyselina citrónová
Polyethylenglykol 400 mg/ml, pufrováno na pH 6 0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
Voda do 100 %
Poznámka
Výše uvedené prostředky mohou být připraveny pomocí běžných postupů, které jsou ve farmacii známé. Tablety (a) až (c) mohou být běžně potaženy, například obalem z acetátu ftalátu celulosy.

Claims (30)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) ;
1) skupina X19alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X19 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S02-, skupina -NR114C(O)~ nebo skupina -NR115S02- (kde R114 a R115 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části);
1 a L1, S a X1 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
d) přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kde alespoň jeden z R2 je R5X7 kde X1 má význam definovaný v nároku 1 a R5 je alkylR113 skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části, kde R113 se zvolí z jedné z následujících devíti skupin:
1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku)) nebo skupina alkylR111 obsahující 2 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R111 je morfolinová skupina, thiomorfolinové skupina, azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v 1. alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v 2. alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, • · · · · ·· · e • · · · ···· ··· • · · ♦ ·· · 9 di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části a.l až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklické skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku));
1 až 4 atomy uhlíku přes atom uhlíku a kde skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v 1. alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v 2. alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku
476 * · φ · · ·· φ φ φ • φ φ · · φ · · φφφ • · · φ φ ♦ φ φ φ • φνφφφφφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující
1) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
1) ;
1 až 4 atomy uhlíku přes atom uhlíku a kde skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v 1. alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v 2. alkylové části,
467 alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-) f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku)) nebo skupina alkylR111 obsahující 2 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R111 je morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidinová skupina, přičemž tato skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v 1. alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v 2. alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy
468 uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž tato cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku));
1) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
ΦΦ 4 ΦΦ ΦΦ ΦΦ · • Φ ·· ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ·· ···· ΦΦΦ » ΦΦΦΦ· ΦΦΦΦ · /1AC · * φφφφ φ · ·
40? φφφ* φφφ φφ φφ φ· φφφ
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují hydroxyskupinu, atom fluoru a aminoskupinu;
ΦΦ φ ·· ·· Φ· • · · · ♦ · · Λ φφ
Φ Φ « Φ φΦ Φ ·
460
Φ Φ ΦΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦ
1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-) f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až
1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až
1) atom vodíku, oxiranylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová • · · · · ·» ·· φ * ♦ · · · · · · · · • · · · ♦· · ·
450 skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupina nebo skupina R56X10 (kde X10 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -OC(O)-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR57C(O)~, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2~ nebo skupina -NR61- (kde každý R57, R58, R59, R60 a R61 znamená nezávisle vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkyoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a R56 se zvolí z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
446 • ·
1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až
1) atom vodíku, oxiranylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
1. Použiti sloučeniny obecného vzorce I:
z
H (I) kde:
kruh C je 8, 9, 10, 12 nebo 13-členná bicyklická nebo tricyklická část, která může být nasycená nebo nenasycená, která může být aromatická nebo nearomatická a která případně obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z O, N a S;
Z je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina -CH2- nebo přímá vazba;
n je celé číslo 0 až 5; m je celé číslo 0 až 3;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsuifanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina R5Xx- (kde X1 představuje přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -CH2~, skupinu -0C(0)-, skupinu -C(O)-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SO2~, skupinu -NRSC(O)-, skupinu
442
2) skupina NR116R117 (kde R116 a R117 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části);
2) se sloučeninou obecného vzorce VI:
R5-L1 (VI) (kde R5 má význam definovaný v nároku 1 a L1 má význam definovaný v tomto dokumentu);
c) přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kde alespoň jeden R2 je R^1 kde R5 má význam definovaný' v nároku 1 a X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -0C(0)~ nebo skupina -NR10- (kde R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) reakcí sloučeniny obecného vzorce VII:
H
490 se sloučeninou obecného vzorce VIII:
R^Y1-!! (VIII) (kde R1, R2, R5, kruh C, Z a n mají význam definovaný v nároku
2) skupina alkylX2C (0) R11 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části(kde X2 má význam definovaný v nároku 1 a R11 je skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje alkylovou
474
2 atomy uhlíku skupina obsahující aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-(alkylsulfonyl) aminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku.
2) skupina alkylX2C (Ο) R11 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části(kde X2 má význam definovaný v nároku 1 a R11 je skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části));
2) skupina alkylX2C (Ο) R11 s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (kde X2 je skupina -O- nebo skupina -NR12- (kde R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R11 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části));
2. Použiti sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1:
··
458
2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), s podmínkou, že R105 nemůže být vodík) ;
a kde kterákoliv z alkylových skupin obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R56X10- může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxylové skupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny);
nebo jejich solí pro přípravu léčiva které snižuje angiogenenzi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
2) skupina alkylX11C (0) R62 obsahující 1 až 5 atom uhlíku v alkylové části (kde X11 je skupina -0- nebo skupina -NR63(kde R63 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R62 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR64R65 nebo skupina -OR66 (kde R64, R65 a
451
R66, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části));
2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická • · · · · ·· ··
445 skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
2) skupina alkylX2C (0) R11 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR12- (kde R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R11 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 nebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, a každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části));
3) skupina X20alkylX5R22 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X20 znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu —S02~, skupinu -NR118C(0)-, skupinu -NR119SO2- nebo skupinu -NR120- (kde R118 , R119 a R120 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a X5 a R22 mají význam definovaný v nároku
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný v nároku 1 a R16 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny •· · ·· ·· ·· • · ♦· · · · · · · ·
475 : . í .; :
· ······· ·♦·· ··· ·· ·· ·· · obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny -(-O-) f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku));
3 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, • · · · 9 9 9 99 ···· 9 9 9 9 9 9 9
3) skupina alkylX3R16 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části(kde X3 má význam definovaný v nároku 1 a R16 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až
3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R^1 *[kde X1 má význam definovaný v nároku 1 a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 22 skupin:
3) skupina alkylX3R16 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR17C(0)~, skupina -C(0)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2- nebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
3) skupina alkylX12R67 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X12 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina -NR68C(O)-, skupina -C(O)NR69-, skupina -SO2NR70-, skupina -NR71SO2- nebo skupina -NR72- (kde každý R68, R69, R70, R71 a R72 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R67 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, nezávisle vybranými z 0, S a N, kde může alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
452 di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
3) skupina alkylX3Rls obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části(kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C(0)-, skupina -NR17C(0)-, skupina -C(0)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2- nebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 • · ··· heteroatomy, nezávisle vybranými z O, S a N, kde může alkylová
443 • · • · ····
• ·· ·· ·· • • • • · • • • • ·« • • • • · • • * · · • • • • • • · • ··· t· ·· ··
skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di (alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je
4) R28 (kde R28 má význam definovaný v nároku 1) ;
491
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, nebo jejich soli.
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yioxy)-6-methoxychinazolin, a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(6-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin, nebo jejich soli.
4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(4-bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin, (2R)-6-methoxy-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin, (5R)-6-methoxy-4-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
485
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-yl)propoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Z je skupina -0-, skupina -NH- nebo skupina -S-.
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 2 až 3 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5 má význam definovaný shora a R22 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0·* 4 »4 tl ·· • 444 · · 4 4 ··· • · · · · 4··
461 • · 4····· ···· ··· 4 4 4 44 4 4 , skupina -S02-, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR26SO2- nebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R26 a R27 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R22 znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující
4 · • · · · * ··· · • · · · ♦ · ♦ · · • ♦ 9 9 999 ·
455 · · · · · · ·· ···· ··· ·· 9999
4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy
453 • · 9 · · ··9 9 • ♦ 9 9 9 4 ♦ * · ·* • 9 9 9«·99 • 9 9 9 «9 9999 • 9 999999
9999 999 9· ··9· 9 uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující
4) skupina alkylX13alkylX14R73 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X13 a X14, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0, skupina -S02~, skupina -NR74C(O)-, skupina -C(0)NR75-, skupina -SO2NR76-, skupina -NR77SO2- nebo skupina -NR78- (kde každý R74, R75, R76, R77 a R78 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R73 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v každé alkylové části (kde každý X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0, skupina -S02-, skupina -NR23C(O)~, skupina -C(O)NR24-, skupina • ·
444
-SO2NR25-, skupina -NR26SO2- nebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R26 a R27 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 • 9 9 až 3 atomy uhlíku v alkylové časti) a R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části);
5) skupina X21R29 (kde X21 znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S02-, skupinu -NR121C(O)-, skupinu -NR122SO2- nebo skupinu -NR123- (kde R121 , R122 a R123 které mohou být stejné nebo různé jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R29 m význam definovaný v nároku 1);
5) R28 (kde R28 má význam definovaný v nároku 1) ;
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde kruh C je 9-10 členná heteroaromatická bicyklická část, která obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z 0, N a S.
5) R28 (kde R28 má význam definovaný v nároku 1) ;
5-6-členná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom 0, S, nebo N a uvedená pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů dostupných na atomu uhlíku a vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, atom halogenu,
5) R28 (kde R28 je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
5) R79 (kde R79 je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny> obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až
5) R28 (kde R28 je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, kde může heterocyklická skupina nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující
5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
6) skupina X22alkylR29 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X22 znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S02-, skupinu -NR124C(O)-, skupinu -NR125SO2- nebo skupinu -NR126- (kde každý R124 , R125 a R126 nezávisle je atom vodíku, alkylová' skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) a R29 m význam definovaný v nároku 1) ;
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
487
6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(lH-pyrrol[2, 3~b]pyridin-5-yloxy)chinazolin, (2S)-6-methoxy-(2-methyl-lH-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin, a
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
486 • · · · · · · « · · · · · · · • · · · · · · ·· *· ·♦ ··♦ (2R)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2S)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy) -6-methoxychinazolin, (2S) -7- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) -4- (indol-5-yloxy).-6-methoxychinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-Ί-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoyl)vinyl)chinazolin,
6-methoxy-7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl-N-4♦ ·
484
Φ · φφ φ φ φ φ φφφ
-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylindol~5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-methyl- amino)ethoxy)chinazolin, a
6- methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chiríazolin,
6- methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-4- (2-methylindol~5-yloxy) -7- (2- (2-morfolinoethoxy) ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
482 (R,S)-4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naftyloxy)chinazolin,
6) skupina alkylR110 obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R110 je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidin-l-ylová skupina, azetidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, 1,3dithiolan-2-ylová skupina- a 1,3-dithian-2-ylová skupina, přičemž tato skupina je vázána k alkylové skupině obsahující
6,7-dimethoxy-4-(1-naftylsulfanyl)chinazolinu, 6,7-dimethoxy-4-(2-naftylsulfanylchinazolinu, 6,7-dimethoxy-4-(1-naftyloxy)chinazolinu a 6,7-dimethoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolinu; nebo její sůl.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R1 je oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 2
471 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, uhlíku, až až až atomy atomy atomy uhlíku, uhlíku, obsahuj ící obsahuj ící obsahuj ící
N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfanylová skupina alkylsulfinylová skupina alkylsulfonylová skupina karbamoylová skupina,
6) skupina alkylR110 obsahující 1 až 4 atomů uhlíku v alkylové části (kde R110 je pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidiríylová skupina, imidazolidin-l-ylová skupina, azetidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, 1,3dithiolan-2-ylová skupina a 1,3-dithian-2-ylová skupina, přičemž tato skupina je vázána k alkylové skupině obsahující
6) skupina alkylR28 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R28 má význam definovaný v tomto dokumentu);
6) skupina alkylR79 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R79 má význam definovaný v tomto dokumentu);
6) skupina alkylR28 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R28 má význam definovaný v tomto dokumentu);
7) R29 (kde R29 má význam definovaný v nároku 1);
7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-(2-methy1indol-5-yloxy)chinazolin,
7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(2-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7-(3-(N,N-diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)-4 - (indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7- (2-(1-(2-kyanethyl)piperidin-4-yloxy)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- ((1-kyanmethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-
-methylindol-5-yloxy)chinazolin, nebo jejich soli.
7-(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(ethylsulfonyl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, • ·
483
7-(2-(N,N-diethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7-(3-N,N-dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7- (3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (2-(Ν,Ν-diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (3-(1,1-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
7) skupina alkenylR112 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R112 znamená R110 nebo R111 jak jsou definovány v tomto dokumentu);
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde n je 0, 1 nebo 2.
Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde m je 1 nebo 2.
7) skupina alkenylR112 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části (kde R112 znamená R110 nebo R111 jak jsou definovány v tomto dokumentu);
7) skupina alkenylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R28 má význam definovaný v tomto dokumentu);
7) skupina alkenylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R79 má význam definovaný v tomto dokumentu) ;
7) skupina alkenylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R28 má význam definovaný v tomto dokumentu);
7/ WI
8) skupina X22alkylR28 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X22 a R28 mají význam definovaný v nároku 1); a
8) skupina alkinylR112 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R112 znamená R110 nebo R111 jak jsou definovány v tomto dokumentu);
8) skupina alkinylR112 obsahující 3 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části (kde R112 znamená R110 nebo R111 jak jsou definovány v tomto dokumentu);
8) skupina alkinylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R28 má význam definovaný v tomto dokumentu);
8) skupina alkinylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R79 má význam definovaný v tomto dokumentu);
8) skupina alkinylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R28 má význam definovaný v tomto dokumentu);
9 9 9 · 99 9 ♦ · • ·♦··♦···· · « · 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 9· ·· ·♦ ··· (kde X1, R1, R2, kruh C, Z a n mají význam definovaný v nároku 1 a L1 a s mají význam definovaný v tomto dokumentu) se sloučeninou obecného vzorce X:
R113-H (X) (kde R113 má význam definovaný v tomto dokumentu) ;
(e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kde jeden nebo více substituentů (R2)m je skupina -NR127R128, kde jedna (a zbývající je vodík) nebo obě skupiny R127 a R128 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent (R2)m je aminoskupina a alkylačního činidla; nebo (f) přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kde X1 je skupina -SO- nebo skupina -SO2- oxidací odpovídající sloučeniny, kde X1 je skupina -S- nebo skupina -SO- a když se požaduje sůl sloučeniny obecného vzorce I, reakcí získané sloučeniny s kyselinou nebo bází se získá žádaná sůl.
9 99 9 9 9 9 9 9 99
9) skupina R54 (alkyl) q (X9) rR55 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde q, r, X9, R54 a R55 mají význam definovaný v nároku 1);
reakcí sloučeniny obecného vzorce IX:
H (IX)
492 · 99 99 99 9
9 · ♦ · • · ·»
480 ·· • · • · obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl) aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku.
9 9 999999 ·9·9 999 99 99 999
9 9 9 * 9 999
9) R29 (kde R29 má význam definovaný shora) ;
• · · • 9 · 9 • 9 • · 9 9 • 9 9 9 • · 99 • · 9 • · 99 • 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 «9· • 9 ·· 9 9 9 9 9
skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části));
9 9 9 9 9 9 9 99
999 9 999 99 99 99999 [kde:
C, R1, R2 a n mají význam definovaný v nároku 1, Zb je skupina -0- nebo skupina -S- a R2a znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -NR3aR4a (kde R3a a R4a, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) nebo skupinu R5a (CH2) zaXla (kde R5a znamená 5 nebo 6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými nezávisle z 0, S a N, kde heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická
473 skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), za je celé číslo od 0 do 4 a Xla je přímá vazba, skupina -0-, skupina —CH2 —, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6aC(0)~, skupina -C(O)NR7a-, skupina -SO2NR8a~, skupina -NR9aSO2- nebo skupina -NR10- (kde každý z R6a, R7a, R8a, R9a a R10a nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu ls 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části)); s podmínkou, že R2 není atom vodíku a s vyloučením sloučenin:
9. Sloučenina obecného vzorce II:
H (Π)
472 • · · · · · « · · ·· · ·· · · ·· · ·· • ··· · · ··· ··
9) R29 (kde R29 má význam definovaný v nároku 1) ;
9 9 9999 99
9999 999 99 99 99 di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrrolidinylové skupiny, piperazinylové skupiny, piperidinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, azetidinylové skupiny, morfolinové skupiny a thiomorfolinové skupiny, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku));
9 9 9 · ·· 9 ·
466
♦ * 9 ·· ·· ·· • 9 99 9 • 9 • ♦ • 9 9 • • • • 9 • • • 9 9 • • • • • 99« • 9 9 99 <99 99 • 9
atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
9 9*9 *9 9 9
463 • ♦ · · φ φ φ · ·
ΦΦ Φ 4
ΦΦΦ Φ • Φ Φ každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
9 ·
462 aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku));
9) R29 (kde R29 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 9
N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylsulfonyl ) -N- (alkyl) aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vázaný ke dvěma kruhovým atomům uhlíku;
n je celé číslo 0 až 5; m je celé číslo 0 až 3;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alyklová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina R5Xx- (kde X1 představuje přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu —CH2—, skupinu -0C(0)-, skupinu -C(O)-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR6C(O)~, skupinu -C(0)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2- nebo skupinu -NR10(kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části), a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 21 skupin:
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 9 kde kruh C je 9-10-členná bicyklická část, která může být nasycená nebo nenasycená, která může být aromatická nebo nearomatická a která případně obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z O, N a S;
Z je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina -CH2- nebo přímá vazba;
R1 je atom vodíku, oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina alkylsulfonylová skupina karbamoylová skupina,
459 ·· · ·· ·♦ ·· • · ·· · · · · β·· * · · 9 ·· « ·
9 9 9 9 99 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
•9 ·♦ 99
9) R80 (kde R80 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 3 heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří 0, N a S, a uvedená pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová φ Φ φ ·Φ φφ φφ
ΦΦΦ· Φ ΦΦ· φ · · φ φ φ φ φ · φφ
454 skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR81R82 a skupina -NR83COR84 (kde R81, r82, r83 a r84 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z 0, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku));
9) R29 (kde R29 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující
9 ·* ·· • · • · • · • · • · • · • • • · • · i · • • • • « • · • · *··* · ·· ··
-C(O)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2- nebo skupinu -NR10(kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části), a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 22 skupin:
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný v nároku 1) ;
10. Sloučenina obecného vzorce II, podle nároku 9, kde R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina nebo skupina R5X7[kde X1 má význam definovaný v nároku 1 a R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří následujících 22 skupin:
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný v nároku 1);
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
10) skupina alkylR80 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
10) skupina alkylR29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10, kde Zb je skupina -O-.
11) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 se váže k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
11) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 se váže k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
11) skupina alkenylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
11) skupina alkenylR80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
11) skupina alkenylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9, 10 a 11, kde C je 9-10-členná heteroaromatická bicyklická část, která obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z O, N a S.
12) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 se váže k alkinylové skupině přes atom uhlíku);
12) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina nebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1 s podmínkou, že když R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 se váže k alkinylové skupině přes atom uhlíku);
469 • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···
12) skupina alkinylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
12) skupina alkinylR80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
12) skupina alkinylR29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9, 10, 11 a 12, kde R1 je oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina •« 9»
13) skupina alkylXsR29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný v nároku 1) ;
478 • 9 · 9 · · 999 • 9 99 9999999
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 a R29 mají význam definovaný v nároku
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2- nebo skupina -NR38- (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
13) skupina alkylX15R80 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X15 je skupina -0-, skupina -S-, skupina — SO—, skupina -S02-, skupina -NR85C(O)-, skupina -C(O)NR86-, skupina -SO2NR87-, skupina -NR88SO2- nebo skupina -NR89- (kde každý R85, R86, R87, R88 a R89 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
13) skupina alkylX6R29 obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2- nebo skupina -NR38- (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9, 10, 11, 12 a 13, kde n je 0, 1 nebo 2.
Sloučenina obecného vzorce lib:
H (lib) kruh C, R1, R2 a n mají význam definovaný v nároku 1, Zb je skupina -O- a R2a má význam definovaný v nároku 9 s podmínkou, že R2 nemá kteroukoli z následuj iclch hodnot:
atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanoub alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou
481
44 44 44 44 4 · • 4 • • 4 • • • 44 • • • 44 4 4 • 4 • • 4 4 4 4 4444 »· 4 • 4 • 4 «4 • 4
skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenoxyskupinu nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo její sůl.
14) 1-(R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 máji význam definovaný v nároku 1);
14) 1- (R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 mají význam definovaný v nároku 1);
14) skupina alkenylX7R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR39C(O)~, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2- nebo skupina -NR43(kde
Φ
14) skupina alkenylX16R80 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X16 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR90C(O)-, skupina -C(0)NR91-, skupina -SO2NR92-, skupina -NR93SO2- nebo skupina -NR94- (kde každý R90, R91, R92, R93 a R94 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
14) skupina alkenylX7R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2~ nebo skupina -NR43- (kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
15) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 mají význam definovaný v nároku 1);
15) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 mají význam definovaný v nároku 1);
15) skupina alkinylX8R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2~, skupina -NR44C(O)-, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2- nebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
15) skupina alkinylX17R80 obsahuj ící 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde X17 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR9bC(0)-, skupina -C(0)NR96-, skupina -SO2NR97-, skupina -NR98SO2~ nebo skupina -NR99- (kde každý R95, R96, R97, R98 a R99 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
15) skupina alkinylX8R29 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR44C(O)~, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2~ nebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
447 alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
16. Sloučenina podle nároku 9, kterou je:
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný v nároku 1);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části) (kde X9 a R29 mají význam definovaný v nároku 1);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-z skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2- nebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
16) skupina alkylX18alkylR80 obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X18 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR100C(O)-, skupina -C(O)NR101-, skupina -SO2NR102-, skupina -NR103SO2- nebo skupina -NR104- (kde každý R100, R101, R102, R103 a R104 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R80 má význam definovaný v tomto dokumentu);
16) skupina alkylX9alkylR29 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2- nebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R29 má význam definovaný v tomto dokumentu);
17. Sloučenina podle nároků 9, kterou je
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v nároku 1);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v nároku 1);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
17) skupina alkylX18alkylR79 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
17) skupina alkylX9alkylR28 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
18. Sloučenina podle nároku 9, kterou je
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
18) alkenylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
18) alkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4
464
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu
456 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,řídi (alkyl) aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N- di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19. Sloučenina podle nároku 9 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
470
19) alkinylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
19) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N• · · · · ·9 · · ··· · · * · « · • · · · · · ··
448 di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce III:
L
488
Η (III) (kde R2 a m jsou definovány v nároku 1 a L1 je odstupující skupina), se sloučenou obecného vzorce IV:
ZH (IV) (kde kruh C, R1 Z a n jsou definovány v nároku 1);
b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kde alespoň jeden R2 je RsXx, kde R5 má význam, definovaný v nároku 1 a X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -0C(0)- nebo skupina -NR10- (kde R10 nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
• ·
489 ·· 99·· *99·· • 9 9 99 • 9 9 99 • 9 9 9· ·
II (V) (kde kruh C, Z, R1, R2 a n
X1 má význam definovaný v této maj i význam části a definovaný v nároku 1 s je celé číslo od 0 do
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v nároku 1);
479 • 4 » ·· ·· 44* ···· 4 4 4 4 4 444 • 9 4 4 »4 4 4· • 4 »4 44 444 4* • · · ♦ · · · 44
4444 444 ·« 44 44 44·
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v nároku 1) ;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
20) skupina alkenylX18alkylR70 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v tomto dokumentu);
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 9 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v nároku 1) ; a
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v nároku 1); a
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahuj ící 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v tomto dokumentu); a nebo jejich solí pro přípravu léčiva které snižuje angiogenenzi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
21) skupina alkinylX18alkylR79 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X18 a R79 mají význam definovaný v tomto dokumentu); a
21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 atomů uhlíku v alkinylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde X9 a R28 mají význam definovaný v tomto dokumentu); a
22. Způsob přípravy antiangiogenického činidla a/nebo činidla, které má za účinek snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, pokud takovou léčbu potřebují, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jmenovaným živočichům.
22) skupina Ci_3alkylR54 (Cx-3alkyl) q (X9) rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 mají význam definovaný v nároku 1); a dále kde kterákoliv alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinyklová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R5X4 může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny].
22) skupina CXsalkylR54 (Ci_3alkyl) q (X9) rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 mají význam definovaný v nároku 1); a dále kde kterákoliv alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkinyklová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R5Xx může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny].
22) skupina Ci-4alkylR105 (Ci_4alkyl) x (X18) rR106 (kde X18 má význam definovaný v tomto dokumentu, x je 0 nebo 1, y je 0 nebo 1 a každý R105 a R106 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z O, S a N, kde může alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu
457 ♦Φ ·♦Φ· • · · · β 9· • · · · · « • · ♦ · · 99 • · · · · ♦ ·· · 9 halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až
22) skupina Ci_4alkylR54 (Ci_4alkyl) q (X9) rR5° (kde X9 má význam definovaný v tomto dokumentu, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1 a každý R54 a R55 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a 5-6 člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z O, S a N, kde může alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku
449 v každé alkylové části, alkylaminoalkoxylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a skupiny - (-0-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je 5-6 členná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z O, S a N, přičemž cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), s podmínkou, že R54 nemůže být vodík) ;
a kde kterákoliv z alkylových skupin obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylových skupin obsahujících 2 až 5 atomů uhlíku ve skupině R5Xx může nést jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxylové skupiny, atomu halogenu nebo aminoskupiny);
R1 je atom vodíku, oxoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfanylová skupina
obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina,
N-alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující
23. Sloučenina 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo její sůl.
493
24. Sloučenina 4-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
25. Sloučenina 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo její sůl.
26. Sloučenina 6-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
27. Způsob přípravy 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolu, vyznačující se tím, že se postupuje podle kteréhokoliv ze způsobů popsaných v příkladu 237.
28. Způsob přípravy 4-fluor-5-hydroxyindolu, vyznačující se tím, že se postupuje jak je popsáno v příkladu 242.
29. Způsob přípravy 6-fluor-5-hydroxyindolu, vyznačující se tím, že se postupuje jak je popsáno v příkladu 242.
30. Způsob přípravy 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindolu, vyznačující se tím, že se postupuje jak je popsáno v příkladu 250.
CZ20012889A 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze CZ303692B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012889A3 true CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CZ303692B6 CZ303692B6 (cs) 2013-03-13

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (cs)
EP (3) EP1154774B1 (cs)
JP (3) JP3893026B2 (cs)
KR (2) KR20080015482A (cs)
CN (2) CN1167422C (cs)
AT (2) ATE298237T1 (cs)
AU (1) AU763618B2 (cs)
BR (2) BRPI0017548B8 (cs)
CA (2) CA2362715C (cs)
CY (1) CY1110979T1 (cs)
CZ (3) CZ306810B6 (cs)
DE (2) DE60020941T2 (cs)
DK (2) DK1553097T3 (cs)
EE (3) EE05345B1 (cs)
ES (2) ES2351699T3 (cs)
HK (1) HK1041212B (cs)
HU (2) HU230000B1 (cs)
ID (1) ID30552A (cs)
IL (4) IL144745A0 (cs)
IS (2) IS2512B (cs)
MX (1) MXPA01008182A (cs)
NO (3) NO321604B1 (cs)
NZ (2) NZ513204A (cs)
PL (2) PL205557B1 (cs)
PT (2) PT1553097E (cs)
RU (1) RU2262935C2 (cs)
SI (2) SI1154774T1 (cs)
SK (3) SK288378B6 (cs)
TR (2) TR200102314T2 (cs)
UA (1) UA73932C2 (cs)
WO (1) WO2000047212A1 (cs)
ZA (1) ZA200106340B (cs)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US7160889B2 (en) 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2002085895A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
US7462623B2 (en) * 2002-11-04 2008-12-09 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553433A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
EP1745035A1 (en) * 2004-03-17 2007-01-24 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-dimethyl-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-{2-fluoro-5-¬3-((e)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1h-indazol-6-ylamino|-phenyl}-amide
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
KR20070073813A (ko) * 2004-09-27 2007-07-10 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 이마티닙을 포함하는 암의 병합 요법
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007015679A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2631676A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Combination of azd2171 and pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP2061469B8 (en) 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
EP2220078B1 (en) * 2007-10-29 2013-05-22 Amgen, Inc Benzomorpholine derivatives and methods of use
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
US7863283B2 (en) * 2008-01-17 2011-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
CA2740746A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and and methods of use
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (cs) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107915751A (zh) * 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
PE20191685A1 (es) 2013-03-13 2019-11-19 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2016-10-13 Lan Tech Limited Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
CA2928665A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
KR20200074179A (ko) * 2017-10-20 2020-06-24 칼라 파마슈티컬스, 인크. Ret9 및 vegfr2 억제제
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
PL4384223T3 (pl) 2021-08-13 2026-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ukierunkowujące cytotoksyczność chimery dla komórek eksprymujących ccr2
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
PL315941A1 (en) 1994-02-23 1996-12-09 Pfizer 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100681724B1 (ko) 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
CA2416525A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1167422C (zh) 2004-09-22
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
NO332895B1 (no) 2013-01-28
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
PT1154774E (pt) 2005-10-31
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
BR0008128A (pt) 2002-02-13
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
NO20013882L (no) 2001-10-09
IS8708A (is) 2008-01-25
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
PT1553097E (pt) 2010-12-13
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
HU230000B1 (en) 2015-04-28
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
EE201100025A (et) 2011-08-15
CA2362715C (en) 2010-10-19
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
NO321604B1 (no) 2006-06-12
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
CN100360505C (zh) 2008-01-09
EE200900039A (et) 2011-02-15
EE05345B1 (et) 2010-10-15
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
HU228964B1 (en) 2013-07-29
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
IL144745A (en) 2008-11-03
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
NO20052773L (no) 2001-10-09
NO331175B1 (no) 2011-10-24
IS2807B (is) 2012-09-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
ZA200106340B (en) 2002-11-01
ID30552A (id) 2001-12-20
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
HK1041212B (en) 2005-12-02
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
IL191581A0 (en) 2008-12-29
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
US8492560B2 (en) 2013-07-23
EE05708B1 (et) 2014-04-15
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
NZ513204A (en) 2004-04-30
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
US7074800B1 (en) 2006-07-11
PL350565A1 (en) 2002-12-16
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
IL191580A (en) 2011-08-31
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
CN1346271A (zh) 2002-04-24
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
IL191580A0 (en) 2008-12-29
IS2512B (is) 2009-05-15
CA2674803C (en) 2012-10-09
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
NO20111095L (no) 2001-10-09
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
NZ530832A (en) 2005-05-27
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
CN1597667A (zh) 2005-03-23
AU763618B2 (en) 2003-07-31
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
AU2447500A (en) 2000-08-29
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
EE200100409A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100838617B1 (ko) 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US20030212055A1 (en) Cinnoline compounds
WO2002016348A1 (en) Antiangiogenic bicyclic derivatives
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
IL153947A (en) Quinoline derivatives with VEGF inhibitory activity, processes for their preparation and use for the production of drugs for use in creating an anti-vascular formation effect and / or reducing vascular permeability in warm-blooded animals
SK282443B6 (sk) Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
US20030207878A1 (en) Chemical compounds
HK1078579A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors and intermediates therefore
HK1130477A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200208