CZ305827B6 - Indolové deriváty - Google Patents

Indolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ305827B6
CZ305827B6 CZ2012-783A CZ2012783A CZ305827B6 CZ 305827 B6 CZ305827 B6 CZ 305827B6 CZ 2012783 A CZ2012783 A CZ 2012783A CZ 305827 B6 CZ305827 B6 CZ 305827B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
fluoro
methoxy
mixture
residue
Prior art date
Application number
CZ2012-783A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent François Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Darren Mckerrecher
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ305827B6 publication Critical patent/CZ305827B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů. Konkrétně se jedná o 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo jeho sůl, 4-fluor-5-hydroxyindol nebo jeho sůl, 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo jeho sůl, 6-fluor-5-hydroxyindol nebo jeho sůl. Tyto indolové deriváty jsou meziprodukty při způsobu přípravy chinazolinových derivátů, jež mohou být použity při přípravě léků, které snižují angiogenezi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Description

Indolove deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů. Tyto indolové deriváty jsou meziprodukty při způsobu přípravy chinazolinových derivátů, jež mohou být použity při přípravě léků, které snižují angiogenezi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojení ran a některých složek reprodukční schopnosti samic. Nežádoucí a patologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriázy, rakoviny, revmatoidní artritidy, ateromu, Kaposova sarkomu a hemangiomu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i patologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst obsahují kyselé a bazické fibroblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného výskytu jejich receptorů je aktivita růstového faktoru VEFG, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i patologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology. 133:848-859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cévní propustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou může vyústit v inhibici nádorového bujení (Kim a kol., 1993, Nature 362: 841-844). Bazický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenéze (například Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) a zvýšené úrovně FGF byly nalezeny v séru (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) a močovině (Nguyen a kol., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacientů s rakovinou.
Receptory tyrosinkináz (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plasmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se skládají z extracelulámích domén ligand-vazba připojených přes úsek v plasmatické membráně k intracelulámí tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptorů má za výsledek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptorů a na jiných intracelulárních molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologii aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinázovou doménu Fit a Fit 1, KDR (také označený jako Flk 1) a další receptory fms podobné tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255:989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vazba VEGF k těmto receptorům vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů. Tyto indolové deriváty jsou meziprodukty při způsobu přípravy sloučenin, které překvapivě inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezi a/nebo zvýšenou propustností cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, etherom, restenóza tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév.
- 1 CZ 305827 B6
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 4-fluor-5-hydroxy2-methylindol nebo její sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 4-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 6-fluor-5-hydroxy2-methylindol nebo její sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 6-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
Rozumí se, že sloučenina nebo její sůl mohou vykazovat jev tautomerie, a že vzorce uvedené v tomto popise mohou zobrazovat pouze jednu z možných tautomemích forem. Zobrazení vzorců uvedená v tomto popise představují pouze jednu z možných tautomemích forem, ale má být rozuměno, že popis zahrnuje všechny možné tautomemí formy daných sloučenin a nikoliv pouze ty formy, které jsou zobrazeny vzorci.
Příklady přípravy čtyř indolových derivátů podle vynálezu jsou uvedeny níže v příkladech 237, 242 a 250.
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů, jež jsou meziprodukty při způsobech přípravy sloučenin, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF, zejména sloučenin popsaných v příkladech 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 258 a 322 patentové přihlášky PV 2001-2889.
Tento popis obsahuje pouze ty příklady z popisu původní přihlášky PV 2001-2889, které se týkají předmětu patentových nároků, které jsou součástí tohoto spisu. Označení příkladů v tomto popise je totožné s jejich označením v původní PV.
Meziprodukty zde definované jsou nové a poskytují se jako předmět vynálezu. Příprava těchto sloučenin je zde popsána a/nebo se může být provedena způsoby známými odborníkovi v oboru organické chemie.
Rozumí se, že zde kdekoliv použitý termín „ether“ označuje diethylether.
Čtyři indolové deriváty podle předkládaného vynálezu nyní budou ilustrovány v následujících příkladech a srovnávacích příkladech pro přípravu sloučenin, které inhibují účinky VEGF, v nichž, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo) filtrací;
(ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18 až 25 °C, v atmosféře inertního plynu jako je argon;
(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
-2CZ 305827 B6 (vi) struktura konečných produktů byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostním spektrem; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále a multiplicita signálů je vyjádřena následovně: s, singlet; d dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široký; q, kvartet; kvin, kvintet;
(vii) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) HPLC byla prováděna při 2 různých podmínkách:
1) na koloně TSK Gel super ODS 2μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 20 až 100 % během 5 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
2) na koloně TSK Gel super ODS 2μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 0 až 100 % během 7 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
(ix) petroléther se týká frakce o teplotě varu mezi 40 až 60 °C (x) používají se následující zkratky:
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
DMA d imethy lacetam id
DMAP 4-dimethylaminopyridin
Příklad 9-srovnávací příklad
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroxy-2-methylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda (20 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 6-methoxy^l-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolin (80 mg, 46 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) se míchá a 3 hodiny se zahřívá při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí, nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky z filtrátu se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v ethanolu (75 ml), přidá se 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje odpařením, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem a poté se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté s gradientem methanolu (0 na 25%) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2). Methanol se odstraní odpařením a vodný zbytek se lyofilizuje a získá se hydrochlorid 3-methoxy^l-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,2 g, 77 %).
-3CZ 305827 B6 'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, IH); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
MS-El: 279 [Mf.
Dýmavá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) se při teplotě 0 °C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu 3-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. TFA se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá směs led/voda. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2), vlije se do Diaion (ob10 chodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové kolony a eluuje se methanolem (gradient 0 na 50%) ve vodě. Koncentrací frakcí odpařením se získá sraženina, která se sebere filtrací a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,1 g, 90 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOdó, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,0 15 - 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v thionylchloridu (20 ml) a DMF (50μ1) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropním toluenem (x2). Výsledná 20 pevná látka se suspenduje v THF (250 ml) a směsí se 30 minut probublávají methylenchlorid (100 ml) a amoniak a směs se míchá při teplotě okolí další 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí ve vodě a nanese se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicovou kolonu a eluuje se směsí voda/methanol (100/0 na 95/5). Rozpouštědlo se z frakcí obsahujících produkt odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v minimálním množství 25 methanolu a roztok se zředí etherem. Výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 30 1H).
MS-El: 279 [M]+.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) se přidá k suspenzi 5-methoxy-2-nitro—4-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v methanolu (20 ml) a směs se zahřívá 35 při teplotě 50 °C a získá se roztok. Po částech se přidá železný prášek (1,3 g, 23,2 mmol) a reakční směs se poté zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí a nerozpustné složky se odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH2). Frakce obsahující produkt se koncentrují 40 odpařováním, výsledná sraženina se sebere filtrací a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným.
Tak se získá 2-amino-5-methoxy-4-(3-(pyiTolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 45 7,53 (s,lH).
MS-El: 293 [M]+.
Směs 2-amino-5-methoxy^4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldova činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxanu (50 ml) se zahřívá 5 hodin při zpět50 ném toku. K reakční směsi se přidají kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a směs se poté zahřívá dalších 5 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 8 vodným roztokem hydroxidu sodného a čistí se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování methano
-4CZ 305827 B6 lem (gradient 0 až 50%) ve vodě. Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují a získá se 4-hydroxy-6methoxy-7-(3-(pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolin (4,55 g, 83 %).
JH NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Směs 4-hydroxy-6-methoxy-7-(3-pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (1,7 g, 5 mmol) a thionylchloridu (25 ml) obsahujícího DMF (0,2 ml) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním toluenem (x2). Zbytek se suspenduje v etheru a ke směsi se přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, kvantitativní).
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS - El: 322 [MH]+.
Příklad 10-srovnávací příklad
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-((l-niethylpiperidin^-yl)methoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolinu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 10 hodin při teplotě okolí a přes noc při teplotě 5 °C. Po zředění methylenchloridem (5 ml) se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se vzrůstajícím gradientem směsí methanol/methylenchlorid (10/90, 20/80) a poté směsí amoniak/methanol (5%) v methylenchloridu (25/75) a po odstranění těkavých látek odpařením a sušením ve vakuu se získá 6-methoxy-7((l-methylpiperidin^l-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (82 mg, 88 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku ethyl 4-piperidinkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (150 ml), ochlazenému na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok di-terc.butyl hydrogenuhličitanu (41,7 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (75 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 5 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a vlije se do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje vodou (200 ml), 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá ethyl 4—(1— terc.butyloxykarbonylpiperidin)-karboxylát (48 g, 98 %).
'H NMR Spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 - 1,70 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (d,2H); 2,35 - 2,5 (m, 1H); 2,7 - 2,95 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku ethyl 4-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchém THF (180 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok 1M lithiumaluminiumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvouhodinové míchání při teplotě 0 °C se přidá nejprve voda (30 ml) a poté 2M hydroxid sodný (10 ml). Sraženina se filtruje přes infuzóriovou hlinku a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-hydroxymethyl-l-terc.butyloxykarbonylpiperidin (36,3 g, 89 %).
'H NMR Spektrum: (CDCI3) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6 2,8 (t, 2H); 3,4 - 3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).
MS (El): 215 [M ]+.
-5 CZ 305827 B6
K roztoku 4-hydroxymethyl-l-terc.butyloxykarbonylpiperidinu (52,5 g, 0,244 mol) v terc.butylmethyletheru (525 ml) se přidá l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, poté se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok toluensulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mol) v terc.butylmethylesteru (525 ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě okolí se přidá petrolether (11). Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se odpaří a získá se pevná látka, která se rozpustí v etheru a postupně se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x 500 ml), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Tak se získá 4(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l-terc.butyloxykarbonylpiperidin (76,7 g, 85%).
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (ESI): 392 [MNa]+.
K. suspenzi ethyl 3-methoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchém DMF (200 ml) se přidá 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-lterc.butyloxykarbonylpiperidin (40 g, 0,1 mol). Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodu a směs ethylacetát/ether. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Výsledný olej se krystalizuje z petroletheru a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se petroletherem, suší se ve vakuu a získá se 3-methoxy-A-(l-terc.butyloxykarbonylpiperidin^-ylmethoxyj-benzoát (35 g 89 %).
t.t. = 81 až 83 °C.
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,02,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 [MNa]+.
Elementární analýza: C2iH31NO6.0,3H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočteno: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku ethyl 3-methoxy-4-(l-terc.butyloxykarbonylpiperidin^-ylmethoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyselině mravenčí (35 ml) se přidá formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml, 420 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě 95 °C se těkavé látky odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v etheru (40 ml, 120 mmol). Po zředění etherem se směs trituruje, dokud se nevytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se etherem a přes noc se při teplotě 50 °C suší ve vakuu. Tak se získá ethyl 3-methoxy-4-(lmethylpiperidin^-ylmethoxy)benzoát (30,6 g, kvant.).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5- 1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (široký s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 [MH]+.
Roztok ethyl 3-methoxy-4-( 1 -methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidají se nejprve TFA (37,5 ml) a poté po kapkách během 15 minut roztok dýmavé 24M kyseliny dusičné (7,42 ml, 178 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Po skončení přidávání se roztok zahřeje a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ether. Sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) a přidají se nejprve 3M chlorovodík v etheru (30 ml) a poté ether (500 ml). Pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tak se získá ethyl 3-methoxy^4-(l-methyIpiperidin^l-ylmethoxy)-6nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
-6CZ 305827 B6
NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 1,75 - 2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]+.
Suspenze ethyl 3-methoxy^l-(l-methylpiperidin^-ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v methanolu (80 ml), obsahující 10% platinu na aktivním uhlí (50% vlhkost) (389 mg) se hydrogenuje při 0,18 MPa, dokud nedojde k zastavení adsorpci vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a upraví se na pH 10 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsí ethylacetát/ether (1/1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se poté extrahuje směsí ethylacetát/ether a organické vrstvy se spojí. Organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Výsledná pevná látka se trituruje směsí ether/petrolether, filtruje se, promyje se petroletherem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá ethyl 6-amino-3-methoxy^L-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (2,58 g, 80 %).
t.t.= 111 až 112 °C.
‘H NMR Spektrum: (CDCI3) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 [MH]+.
Elementární analýza: C17H26N2O4,0,2H2O
Nalezeno: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočteno: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok ethyl 6-amino-3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-methoxyethanolu (160 ml), obsahující formamidinacetát (5,2 g, 50 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 115 °C. Během 4 hodin se každých 30 minut po částech přidává formamidinacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahřívání pokračuje ještě 30 minut po posledním přidání. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v ethanolu (100 ml) a methylenchloridu (50 ml). Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na konečný objem 100 ml. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka se sebere filtrací, promyje se nejprve studeným ethanolem a poté etherem, přes noc se při teplotě 60 °C suší se ve vakuu a získá se 6methoxy-7-{(l-methylpiperidin^l-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,8 g, 9,24 mmol) v thionylchloridu (28 ml), obsahující DMF (280μΙ), se zahřívá při teplotě 85 °C 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní odpařením. Sraženina se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-((lmethylpiperidin^l-yl)methoxy)chinazolin (2,9 g, 98 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]+.
-7CZ 305827 B6
Příklad 237
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (2 g, 6,22 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor-5-hydroxy-2methylindolu (1,23 g, 7,45 mmol) vDMF (30 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje a suší ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí methanol/methanol nasyceným amoniakem/methylenchlorid (20/1/79 a poté 20/5/75). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s methanolem, filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4fluoro-2-methylindoI-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin^-yl)methoxy)chinazoIin (1,95 g, 69%).
MS-ESL451 [MH]+.
‘H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 0,91 methanol 0,08CH2C12 0,1 H2O
Nalezeno: C, 64,2; H 6,5, N, 11,7
Vypočteno: C, 63,9; H 6,4, N 11,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2-fluor-4-nitroanisolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochlazené na -15 °C se přidá terc.butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (124 ml). Po míchání po 30 minut při -15 °C se směs vlije na ochlazenou IN kyselinu chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (180 ml) a kyselině octové (24 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Směs se filtruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a tak se získá směs 4-fluor-5methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu (5,64 g, 59 %) v poměru /2.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluor); 6,45 (s, 1H, 4-fluor); 6,9 - 7,4 (m, 3H).
Roztok 4-fluor-5-methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu v poměru Ά (496 mg, 3 mmol), di-terc.butylkarbonátu (720 mg, 3,3 mmol) v acetonitrilu (12 ml) obsahujícím DMAP (18 mg, 0,15 mmol) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří a tak se získá směs 4-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu a 6fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu v poměru '/2 (702 mg, 88 %).
-8CZ 305827 B6 'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluor); 6,72 (d, 1H, 4fluor); 7,2 (t, 1H, 6-fluor); 7,4 (d, 1H, 4-fluor); 7,62 (d, 1H, 6-fluor); 7,68 (d, 1H, 4-fluor); 7,78 (s, 1H, 4-fluor); 7,85 (s, 1H, 6-fluor).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu a 6-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu v poměru 'Λ (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochlazenému na -65 °C se přidá terc.butyllithium (1,7 Μ) (23 ml, 35,7 mmol). Po míchání při -70 °C po 4 hodiny se přidá methyljodid (8,66 g, 61 mmol) a směs se zahřeje na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a použije se přímo v dalším postupu.
Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a přidá se TFA (25 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 6-fluor-5-methoxy-2-methylindol (1,6 g) a 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluor-5-methoxy-2-methylindol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
4-fluor-5-methoxy-2-methylindol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v methylenchloridu (9 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije na vodu a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methyl indol (461 mg, 70 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9(s, 1H).
I3C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d); 142,5 (d).
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindoI následovně:
K suspenzi hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (předem promytému pentanem) v THF (100 ml) ochlazeném při 10 °C se přidá ethylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), přičemž se teplota udržuje na teplotě pod 15 °C. Po dokončení přidávání se směs dále míchá 15 minut a ochladí se na 5 °C. Přidá se roztok l,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (650 ml) a kyselině octové (600 ml) a směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a ethylacetát. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (75/25) a tak se získá 3-acetyImethyl1,2-difluor-4-nitrobenzen (17,5 g, 72 %).
-9CZ 305827 B6 ’H NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
Roztok 3-acetylmethyl-l,2-difluor-4-nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) v methylenchloridu (5 ml) obsahující montmorilonit KI0 (1 g) a trimethylorthoformiát (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Pevná látka se filtruje, promyje methylenchloridem a filtrát se odpaří a tak se získá 1,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)^t-nitrobenzen (534 mg, 88 %).
'HNMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K. roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) se přidá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se roztok 1,2-difluor-3(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se ethylactátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v THF (2 ml) a přidá se 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzen (350 mg, 56 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32 - 7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (1 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,2 MPa. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a odpaří se a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2methyl indol (63 mg, 30 %).
Analytická data jako shora.
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-methoxy-2-methyl indol následovně:
Roztok methoxidu sodného (čerstvě připraveného ze sodíku (1,71 g) a methanolu (35 ml)) se přidá k roztoku l,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (16,2 g, 62 mmol), (připravenému jak popsáno shora), v methanolu (200 ml) ochlazeném na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 3 dny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml). Organická vrstva se koncentruje na celkový rozsah 100 ml a přidá se THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 3acetylmethyl-2-fluor-l-methoxy—4-nitrobenzen (12,7 g, 90 %).
MS-ESI: 250 [MNa]+.
’H NMR spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K. roztoku 3-acetylmethyl-2-fluor-l-methoxy-4-nitrobenzenu (11,36 g, 50 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá 4M vodný octan amonný (700 ml) a po kapkách se přidá roztok chloridu titanitého (15% ve vodě, 340 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje 0,5N vodným hydroxidem sodným a poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a získá se 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol (8,15 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
- 10CZ 305827 B6
Štěpení 4-fluor-5-methoxy-2-methylindolu bromidem boritým, kterým se získá 4-fluor-5hydroxy-2-methylindol, je popsáno shora.
Příklad 240-srovnávací příklad
Za použití postupu popsaném v příkladu 237, reaguje 4-ehlor-6-methoxy-7-(3-(pynOlidin-lyl)propoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (1,23 g, 7,46 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,41 g, 50%).
MS-ESL451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 1,08 H2O: 0,16 methanol
Nalezeno: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočteno: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Příklad 242
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg, 0,662 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se 3,5 hodiny míchá při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs nalije na vodu. Směs se filtruje a pevná látka se promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ether/ethylacetát a pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin (135 mg, 46 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (široký s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C24H25FN4O3 0,4 H2O
Nalezeno: C, 65,0; H, 5,8; N, 12,7
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-fluor-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) a benzylbromidu (18 g, 105 mmol) v acetonu (125 ml) obsahující uhličitan draselný (26,5 g, 190 mmol) se zahřívá za zpětného toku 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstra
-11 CZ 305827 B6 ní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s petroletherem a tak se získá 2-fluor-4-nitro-benzyloxybenzen (23 g, 97 %).
'H NMR spektrum: (CDCI,) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35 - 7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
K roztoku terc.butoxidu draselného (1,72 g, 15,4 mmol) v DMF (15 ml) ochlazenému na -30 °C se po kapkách přidá roztok 2-fluor-4-nitro-benzyloxybenzenu (1,73 g, 7 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (1,29 g, 7,7 mmol) přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Po dokončení přidávání se směs míchá 30 minut při teplotě -20 °C a poté se vlije do směsi studené IN kyseliny chlorovodíkové a etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje IN hydroxidem sodným a poté vodou a solankou a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/petrolether (3/1) a tak se získá směs 3kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu a 5-kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu (1,2 g, 60 %).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-kyanomethylizomer); 4,3 (s, 2H, 5-kyanmethylizomer); 5,32 (s, 2H, 5-kyanmethylizomer); 5,36 (s, 2H, 3-kyanmethylizomer); 7,3 - 7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-kyanmethylizomer); 8,2 (d, 1H, 5-kyanmethylizomer).
Roztok směsi 3 kyanmethyl 2 fluor—4 nitrobenzyloxybenzenu a 5-kyanmethyl-2-fluor-4nitrobenzyloxybenzenu (23 g, 80,4 mmol) v ethanolu (220 ml) a kyseliny octové (30 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) se hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa dokud se nezastaví sorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití aparatury Prochrom®, eluováním směsi methylenchlorid/petrolether (20/80) a tak se získá 4-fiuor-5-hydroxyindol (2,48 g) a 6-fluor-5-hydroxyindol (3,5 g).
4-fluor-5-hydroxy indol:
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (široký s, 1H); 11,05 (široký s, 1H). 6-fluor-5-hydroxyindol:
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (široký s, IH).
Příklad 243-srovnávací příklad
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin^l-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg, 0,662 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor-5hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje ve studeném etheru. Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(lmethylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin (77 mg, 26 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
- 12CZ 305827 B6
Elementární analýza: C24H25FN4O3 0,4 H2O
Nalezeno: C, 64,8; H, 5,8; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Příklad 248-srovnávací příklad
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (222 mg, 0,662 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraveného jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) se zahřívá 3,5 hodiny při 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O4 0,3 H2O
Nalezeno: C, 65,9; H, 6,2; N, 12,3
Vypočteno: C, 65,9; H, 6,1; N, 12,3 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, 10g, 0,04 mol) a Goldova činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá 24 hodin při zpětném toku. K. reakční směsi se přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší. Rekrystalizací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4—on (8,7 g, 84 %).
Hydrid sodný (1,44 g, 60% suspenze v minerálním oleji, 36 mmol) se během 20 minut po částech přidá k roztoku 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (8,46 g, 30 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) v DMF (70 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny. Po kapkách se přidá chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Smě se zředí ethylacetátem (100 ml) a vlije se do směsi led/voda (400 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkové (4 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje se směsí etheru a petroletheru, pevná látka se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10g, 84 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Směs 7-benzyloxy-6- methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^l-onu (7g, 17,7 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (700 mg) v ethylacetátu ((250 ml), DMF (50 ml), methanolu (50 ml) a kyseliny octové (0,7 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 40 minut za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
- 13 CZ 305827 B6
Diethylazodikarboxylát (3,9 ml, 24,5 mmol) se po částech přidá k suspenzi 7-hydroxy-6methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^l-onu (5g, 16,3 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 12), 3-brom-l-propanolu (2,21 ml, 24,5 mmol) a trifenylfosfinu (6,42 g, 24,5 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4”On (6g, 83 %).
MS-ESI: 427-429 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
Elementární analýza: C|8H23BrN2O5.0,2H2O
Nalezeno: C, 50,1; H, 5,4; N, 6,4
Vypočteno: C, 50,2; H, 5,5; N, 6,5 %
Roztok 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^-onu (2,89 g, 6,78 mmol) v piperidinu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se nasyceným chloridem amonným a solankou. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinpropoxy)-3((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^-on (2,4 g, 83 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,35- 1,5 (m, 1H); 1,6- 1,8 (m, 3H); 1,8- 1,9 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^lonu (2,35 g, 5,45 mmol) v 7M amoniaku v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě okolí přes noc. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se nejprve etherem a poté směsí ether/methylenchlorid (1/1) a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin^1-on (1,65 g, 95 %).
MS - ESI: 318 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,4 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 4H); 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,9 (s, 1H).
Elementární analýza: C|7H23N3O3.0,2H2O
Nalezeno: C, 63,5; H, 7,4; N, 13,1
Vypočteno: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,0 %
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g, 4,7 mmol) v thionylchloridu (15 ml), obsahující DMF (1,5 ml), se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se azeotropuje s toluenem. Pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a hydrogenuhličitanu sodný. Vodná vrstva se upraví na pH = 10 6M vodným hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,21 g, 76 %).
MS - ESI: 336 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
- 14CZ 305827 B6
Příklad 250
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 248 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (268 mg, 0,833 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), s 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (165 mg, 1 mmol) v DMF (3,5 ml) obsahující uhličitan draselný (173 mg, 1,25 mmol) a tak se získá 4-{6-fluor-2methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (215 mg, 57 %). MS-ESI: 451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (široký s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 0,4 H2O
Nalezeno: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 6-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (1,23 g, 6,86 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237, v methylenchloridu (15 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (3,78 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po míchání po 90 minut při teplotě okolí se směs nalije na led a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (8/2) a tak se získá 6fluor-5-hydroxy-2-methylindol (905 mg, 80 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6(s, 1H).
I3C NMR spektrum (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Toto je přihláška vynálezu, která je vyloučená ze základní přihlášky. Uvedené příklady jsou součástí základní přihlášky pod čísly 9, 10, 237, 240, 242, 243, 248 a 250. Příklady číslo 9, 10, 240, 243 a 248 jsou srovnávací příklady a jako takové jsou označeny.

Claims (4)

1. Sloučenina, kterou je 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo její sůl.
2. Sloučenina, kterou je 4-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
3. Sloučenina, kterou je 6-fluor-5-hydroxy-2-methyl indol nebo její sůl.
4. Sloučenina, kterou je 6-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
CZ2012-783A 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty CZ305827B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ305827B6 true CZ305827B6 (cs) 2016-03-30

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (cs)
EP (3) EP1154774B1 (cs)
JP (3) JP3893026B2 (cs)
KR (2) KR20080015482A (cs)
CN (2) CN1167422C (cs)
AT (2) ATE298237T1 (cs)
AU (1) AU763618B2 (cs)
BR (2) BRPI0017548B8 (cs)
CA (2) CA2362715C (cs)
CY (1) CY1110979T1 (cs)
CZ (3) CZ306810B6 (cs)
DE (2) DE60020941T2 (cs)
DK (2) DK1553097T3 (cs)
EE (3) EE05345B1 (cs)
ES (2) ES2351699T3 (cs)
HK (1) HK1041212B (cs)
HU (2) HU230000B1 (cs)
ID (1) ID30552A (cs)
IL (4) IL144745A0 (cs)
IS (2) IS2512B (cs)
MX (1) MXPA01008182A (cs)
NO (3) NO321604B1 (cs)
NZ (2) NZ513204A (cs)
PL (2) PL205557B1 (cs)
PT (2) PT1553097E (cs)
RU (1) RU2262935C2 (cs)
SI (2) SI1154774T1 (cs)
SK (3) SK288378B6 (cs)
TR (2) TR200102314T2 (cs)
UA (1) UA73932C2 (cs)
WO (1) WO2000047212A1 (cs)
ZA (1) ZA200106340B (cs)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US7160889B2 (en) 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2002085895A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
US7462623B2 (en) * 2002-11-04 2008-12-09 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553433A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
EP1745035A1 (en) * 2004-03-17 2007-01-24 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-dimethyl-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-{2-fluoro-5-¬3-((e)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1h-indazol-6-ylamino|-phenyl}-amide
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
KR20070073813A (ko) * 2004-09-27 2007-07-10 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 이마티닙을 포함하는 암의 병합 요법
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007015679A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2631676A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Combination of azd2171 and pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP2061469B8 (en) 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
EP2220078B1 (en) * 2007-10-29 2013-05-22 Amgen, Inc Benzomorpholine derivatives and methods of use
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
US7863283B2 (en) * 2008-01-17 2011-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
CA2740746A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and and methods of use
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (cs) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107915751A (zh) * 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
PE20191685A1 (es) 2013-03-13 2019-11-19 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2016-10-13 Lan Tech Limited Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
CA2928665A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
KR20200074179A (ko) * 2017-10-20 2020-06-24 칼라 파마슈티컬스, 인크. Ret9 및 vegfr2 억제제
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
PL4384223T3 (pl) 2021-08-13 2026-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ukierunkowujące cytotoksyczność chimery dla komórek eksprymujących ccr2
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
PL315941A1 (en) 1994-02-23 1996-12-09 Pfizer 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BRPI0017548B8 (pt) * 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100681724B1 (ko) 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
CA2416525A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(Hennequin, L. F., et al: J. Med. Chem., 1999 (42), 26, 5369 - 5389 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1167422C (zh) 2004-09-22
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
NO332895B1 (no) 2013-01-28
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
PT1154774E (pt) 2005-10-31
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
BR0008128A (pt) 2002-02-13
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
NO20013882L (no) 2001-10-09
IS8708A (is) 2008-01-25
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
PT1553097E (pt) 2010-12-13
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
HU230000B1 (en) 2015-04-28
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
EE201100025A (et) 2011-08-15
CA2362715C (en) 2010-10-19
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
NO321604B1 (no) 2006-06-12
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
CN100360505C (zh) 2008-01-09
EE200900039A (et) 2011-02-15
EE05345B1 (et) 2010-10-15
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
HU228964B1 (en) 2013-07-29
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
IL144745A (en) 2008-11-03
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
NO20052773L (no) 2001-10-09
NO331175B1 (no) 2011-10-24
IS2807B (is) 2012-09-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
ZA200106340B (en) 2002-11-01
ID30552A (id) 2001-12-20
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
HK1041212B (en) 2005-12-02
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
IL191581A0 (en) 2008-12-29
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
US8492560B2 (en) 2013-07-23
EE05708B1 (et) 2014-04-15
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
NZ513204A (en) 2004-04-30
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
US7074800B1 (en) 2006-07-11
PL350565A1 (en) 2002-12-16
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
IL191580A (en) 2011-08-31
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
CN1346271A (zh) 2002-04-24
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
IL191580A0 (en) 2008-12-29
IS2512B (is) 2009-05-15
CA2674803C (en) 2012-10-09
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
NO20111095L (no) 2001-10-09
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
NZ530832A (en) 2005-05-27
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
CN1597667A (zh) 2005-03-23
AU763618B2 (en) 2003-07-31
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
AU2447500A (en) 2000-08-29
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
EE200100409A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1553097B1 (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors and intermediates therefore
TWI894413B (zh) 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
US6294532B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6265411B1 (en) Oxindole derivatives
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
HU229414B1 (hu) Kinazolin-származékok mint VEGF-inhibitorok, eljárás az elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JPH03197466A (ja) アンギオテンシン２拮抗剤としての置換ピリミジノン類
KR20010085890A (ko) 퀴나졸린 유도체
HU229477B1 (en) Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
WO2008015794A1 (fr) Dérivé boré de la quinazoline
KR20150011838A (ko) 탄키라아제 억제제로서의 피롤로피라존
TW200407113A (en) Fluorinated di-aryl urea compounds
JP6609308B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換マクロサイクル
WO2006104161A1 (ja) ｃ－Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体
CN112236422B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN114423762B (zh) 大环类衍生物及其制备方法和用途
CN105541825A (zh) 三氮唑衍生物制备方法及其作为药物的用途
JP2014532063A (ja) キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
WO2020052489A1 (zh) 一种6-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶类jak激酶抑制剂的制备与应用
WO2018133159A1 (zh) 一类喹啉类新化合物制备方法
CN120865102A (zh) Egfr和pd-1/pd-l1双靶点抑制剂、制备方法和用途
WO2019218928A1 (zh) 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
HK1070367B (en) Quinazoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200208