ES2351699T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos. - Google Patents

Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.

Description

Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
La presente invención se refiere a cuatro derivados de indol. Dichos derivados de indol son compuestos intermedios en procesos para la preparación de compuestos que se pueden utilizar en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico (bFGF) es un potente estimulante de la angiogénesis (por ejemplo, Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880), y se han encontrado niveles elevados de FGF en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) y en la orina (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85:241-242) de pacientes con cáncer.
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular, conectado, a través de un segmento en la membrana plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, la Flt y la KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.
La presente invención se refiere a cuatro derivados de indol que son compuestos intermedios en procesos para la preparación de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades asociadas a angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.
Según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 4-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.
Según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.
Según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 6-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.
En el contexto de la presente invención, debe entenderse que un compuesto o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
Los ejemplos de la preparación de los cuatro derivados de indol de la presente invención se dan en los Ejemplos 237, 242 y 250 a continuación.
La presente invención se refiere a cuatro derivados de indol que son compuestos intermedios en procesos para la preparación de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, específicamente los compuestos descritos en los Ejemplos 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 258 y 322 de la Solicitud de Patente Europea N.º 00902730.1.
Los compuestos intermedios definidos en esta memoria son nuevos, y se proporcionan como una característica de la invención. La preparación de estos compuestos es como se describe aquí, y/o se realiza mediante métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica de la Química Orgánica.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva, el mismo se refiere a éter dietílico.
Los cuatro derivados de indol de la presente invención se ilustrarán a continuación en los Ejemplos y en los Ejemplos de Referencia siguientes para la preparación de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, en los cuales, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía líquida de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v)
los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
(vi)
las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RNM) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quitete;
(vii)
los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis de RNM;
(viii)
la HPLC se realizó en 2 condiciones diferentes:
1)
en una columna TSK Gel Super ODS 2 \muM 4,6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene 1% de ácido acético) 20 hasta 100%, en 5 minutos. Caudal: 1,4 ml/minuto.
2)
en una columna TSK Gel Super ODS 2 \muM 4,6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene 1% de ácido acético) 0 hasta 100%, en 7 minutos. Caudal: 1,4 ml/minuto.
\quad
Detección: detecciones mediante U.V. a 254 nm y dispersión de luz.
(ix)
éter de petróleo se refiere a la fracción que hierve entre 40-60ºC;
(x)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
\underbar{N},\underbar{N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
DMA
dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Ejemplo de Referencia
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), 5-hidroxi-2-metilindol (74 mg, 0,5 mmoles) y carbonato de potasio (83 mg, 0,6 mmoles), en DMF (1,5 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H): 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H): 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H),
MS (ESI): 433 (MH)^{+}.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (8,4 g, 50 mmoles), cloruro de 3-(pirrolidin-1-il)propilo (14,75 g, 0,1 moles), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), carbonato de potasio (13,8 g, 0,1 moles) y yoduro de potasio (1,66 g, 10 mmoles), en DMF (150 ml), se agitó y se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se disolvió en etanol (75 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (75 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se lavó con éter y después se sometió a purificación en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con un gradiente de metanol (0 hasta 25%) en ácido clorhídrico diluido (pH 2,2). El metanol se eliminó mediante evaporación, y el residuo acuoso se liofilizó para dar hidrocloruro de ácido 3-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico (12,2 g, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H): 7,48 (s, 1H): 7,59 (d, 1H),
MS-EI: 279 [M]^{+}.
Se añadió lentamente, a 0ºC, ácido nítrico fumante (2,4 ml, 57,9 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de ácido 3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico (12,15 g, 38,17 mmoles), en TFA (40 ml). Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se eliminó mediante evaporación, y se añadió hielo/agua al residuo, y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo sólido se disolvió en ácido clorhídrico diluido (pH 2,4), se vertió sobre una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, y se eluyó con metanol (gradiente 0 hasta 50%) en agua. La concentración de las fracciones mediante evaporación dio un precipitado que se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar hidrocloruro de ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)benzoico (12,1 g,
90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Se calentó a 45ºC durante 1,5 horas una disolución de hidrocloruro de ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico (9,63 g, 24 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (50 \mul). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación y destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El sólido resultante se suspendió en THF (250 ml) y en cloruro de metileno (100 ml), y se burbujeó amoníaco a través de la mezcla durante 30 minutos, y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, el residuo se disolvió en agua y se aplicó a una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, y se eluyó con agua/metanol (100/0 hasta 95/5). El disolvente se eliminó mediante evaporación de las fracciones que contienen el producto, y el residuo se disolvió en un mínimo de metanol y la disolución se diluyó con éter. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida (7,23 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS-EI: 323 [M]^{+}.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a una suspensión de 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)benzamida (1,5 g, 4,64 mmoles) en metanol (20 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC para dar una disolución. Se añadió polvo de hierro (1,3 g, 23,2 mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar, los materiales insolubles se eliminaron por filtración a través de tierra de diatomeas, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con ácido clorhídrico diluido (pH 2). Las fracciones que contienen el producto se concentraron mediante evaporación, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar hidrocloruro de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida (1,44 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
MS-EI: 293 [M]^{+}.
Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de hidrocloruro de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida (5,92 g, 16,2 mmoles) y el reactivo de Gold (3,5 g, 21,4 mmoles), en dioxano (50 ml). Se añadieron ácido acético (0,7 ml) y acetato de sodio (1,33 g) a la mezcla de reacción, que se calentó a reflujo durante otras 5 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en agua, se ajustó hasta pH 8 con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con metanol (gradiente 0-550%) en agua. Las fracciones que contienen el producto se concentraron mediante evaporación y después se liofilizaron para dar 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (4,55 g, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H): 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H): 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,7 g, 5 mmoles) y cloruro de tionilo (25 ml) que contiene DMF (0,2 ml). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El residuo se suspendió en éter, y se añadió a la mezcla disolución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,94 g, cuantitativo).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H): 7,38 (s, 1H): 8,86 (s, 1H).
MS-ESI: 322 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Ejemplo de Referencia
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmoles), carbonato de potasio (48 mg, 0,35 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (40,6 mg, 0,28 mmoles) en DMF (1,5 ml), se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente, y después toda la noche a 5ºC. Después de la dilución con cloruro de metileno (5 ml), la mezcla se vertió sobre una columna de sílice y se eluyó con un gradiente creciente de metanol/cloruro de metileno (10/90, 20/80) seguido de amoníaco/metanol (5%) en cloruro de metileno (25/75) para dar, después de la eliminación de los volátiles mediante evaporación, y del secado a vacío, 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (82 mg,
88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H): 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 [MH]^{+}.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (150 ml), enfriada a 5ºC, se añadió gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (75 ml), mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 0-5ºC. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M (200 ml), con hidrogenocarbonato de sodio saturado (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato de etilo (48 g,
98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H): 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H).
Se añadió gota a gota una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles) a una disolución de 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriada a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml) seguido de hidróxido sódico 2 M (10 ml). El precipitado se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (36,3 g,
89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H).
MS (EI): 215 [M]^{+}.
Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 moles) a una disolución de 4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (52,5 g, 0,244 moles) en terc-butilmetiléter (525 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió gota a gota, durante 2 horas, una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33 mmoles) en terc-butilmetiléter (525 ml) mientras se mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (11). El precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (2 x 500 ml), con agua, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (76,7 g,
85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H): 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 [MNa]^{+}.
Se añadió 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (40 g, 0,11 moles) a una suspensión de 3-metoxi-4-hidroxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato potásico (28 g, 0,2 moles) en DMF seca (200 ml). Después de agitar a 95ºC durante 2,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se almacenó toda la noche (a 5ºC). El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonil-piperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89%).
P.f. 81-83ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H): 1,8-1,9 (d, 2H): 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H): 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
1
Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml, 420 mmoles) a una disolución de 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles). Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d,
1H).
MS (ESI): 308 [MH]^{+}.
Una disolución de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) se enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió TFA (37,5 ml), seguido de la adición gota a gota, durante 15 minutos, de una disolución de ácido nítrico 24 M fumante (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se dejó calentar, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (30 ml), seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]^{+}.
Una suspensión de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) que contiene platino al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg) se hidrogenó a 1,8 atmósferas de presión hasta que se detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se ajustó hasta pH 10 con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo/éter, y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g, 80%).
P.f. 111-112ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H): 1,4-1,5 (m, 2H): 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 [MH]^{+}.
2
Se calentó a 115ºC durante 2 horas una disolución de 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160 ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles). Se añadió acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y en cloruro de metileno (50 ml). El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol frío seguido de éter, y se secó a vacío toda la noche a 60ºC para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H): 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MH]^{+}.
Una disolución de 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,8 g, 9,24 mmoles), en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene DMF (280 \mul), se puso a reflujo a 85ºC durante 1 hora. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]^{+}.
\newpage
Ejemplo 237
3
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10 - Ejemplo de Referencia), y 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (1,23 g, 7,46 mmoles), en DMF (30 ml) que contiene carbonato de potasio (1,28 g, 9,33 mmoles), se agitó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9) seguido de metanol/metanol saturado con amoníaco/cloruro de metileno (20/1/79, seguido de 20/5/75). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El sólido se trituró con metanol, se filtró y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (1,95 g, 69%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
4
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 2-fluoro-4-nitroanisol (9,9 g, 58 mmoles) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (10,7 g, 64 mmoles), en DMF (50 ml) enfriado a -15ºC, se añadió terc-butóxido de potasio (14,3 g, 127 mmoles), en DMF (124 ml). Después de agitar durante 30 minutos a -15ºC, la mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N enfriado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en etanol (180 ml) y ácido acético (24 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (600 mg), y la mezcla se hidrogenó a 3 atmósferas de presión durante 2 horas. La mezcla se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno para dar una mezcla de 4-fluoro-5-metoxiindol y 6-fluoro-5-metoxiindol (5,64 g, 59%) en una relación
1/2.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-Fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-Fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H).
Una disolución de 4-fluoro-5-metoxiindol y 6-fluoro-5-metoxiindol, en una relación 1/2 (496 mg, 3 mmoles), y dicarbonato de di-tercbutilo (720 mg, 3,3 mmoles), en acetonitrilo (12 ml) que contiene DMAP (18 mg, 0,15 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar una mezcla de 4-fluoro-5-metoxi-l-terc-butoxicarbonilindol y 6-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol en una relación 1/2 (702 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluoro); 6,72 (d, 1H, 4-fluoro); 7,2 (t, 1H, 6-fluoro); 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4-fluoro); 7,78 (s, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro).
A una disolución de 4-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol y 6-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxi-carbonilindol, en una relación 1/2 (8,1 g, 30,5 mmoles), en THF (100 ml) enfriado a -65ºC, se añadió terc-butil-litio (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmoles). Después de agitar durante 4 horas a -70ºC, se añadió yoduro de metilo (8,66 g, 61 mmoles), y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y se usó directamente en la siguiente
etapa.
El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), y se añadió TFA (25 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (1,6 g) y 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (0,8 g, 48%).
6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol:
MS-ESI: 180 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol:
MS-ESI: 180 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
A una disolución de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (709 mg, 3,95 mmoles), en cloruro de metileno (9 ml) enfriado a -30ºC, se añadió una disolución de tribromuro de boro (2,18 g, 8,7 mmoles), en cloruro de metileno (1 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua, y se diluyó con cloruro de metileno. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 6. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (461 mg, 70%).
MS-ESI: 166 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H).
Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d).
Como alternativa, el 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol se puede preparar según lo siguiente:
A una suspensión de hidruro de sodio (5,42 g, 226 mmoles) (prelavado con pentano), en THF (100 ml) enfriado a 10ºC, se añadió acetoacetato de etilo (29,4 g, 226 mmoles) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 minutos, y se enfrió hasta 5ºC. Una disolución de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (20 g, 113 mmoles) en THF (150 ml) se añadió mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se dejó entonces calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (650 ml) y ácido acético (600 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso (5%) y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (75/25), para dar 3-acetilmetil-1,2-difluoro-4-nitrobenceno (17,5 g, 72%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Una disolución de 3-acetilmetil-1,2-difluoro-4-nitrobenceno (500 mg, 2,3 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene montmorillonita K10 (1 g) y ortoformiato de trimetilo (5 ml), se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno, y el filtrado se evaporó para dar 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno (534 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
A una disolución de alcohol bencílico (221 mg, 2,05 mmoles), en DMA (1,5 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (82 mg, 2,05 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno (534 mg, 2,05 mmoles) en DMA (1,5 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 1 N ácido clorhídrico (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se disolvió en THF (2 ml), y se añadió ácido clorhídrico 6N (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar 3-acetilmetil-1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (350 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Una disolución de 3-acetilmetil-1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (300 mg, 0,99 mmoles), en etanol (10 ml) y ácido acético (1 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (30 mg), se hidrogenó a 2 atmósferas de presión durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso, con salmuera, y se evaporó para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (63 mg, 30%). Los datos analíticos son como más arriba.
Como alternativa, el 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió una disolución de metóxido sódico (recientemente preparado a partir de sodio (1,71 g) y metanol (35 ml)) a una disolución de 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno (16,2 g, 62 mmoles), (preparado como se describe anteriormente), en metanol (200 ml), enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 días. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N (1 ml). La capa orgánica se concentró hasta un volumen total de 100 ml, y se añadieron THF (100 ml) y ácido clorhídrico 6N (25 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 3-acetilmetil-2-fluoro-1-metoxi-4-nitrobenceno (12,7 g,
90%).
MS-ESI: 250 [MNa]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
A una disolución de 3-acetilmetil-2-fluoro-1-metoxi-4-nitrobenceno (11,36 g, 50 mmol), en acetona (200 ml), se añadió acetato amónico acuoso 4M (700 ml), seguido de una disolución de tricloruro de titanio (15% en agua, 340 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 0,5N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno para dar 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (8,15 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
La ruptura de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol con hibromuro de boro para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol como se describe anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240
Ejemplo de Referencia
5
Usando un procedimiento idéntico al descrito en el Ejemplo 237, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirroli-
din-1-il)propoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9 - Ejemplo de Referencia), con 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (1,23 g, 7,46 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)quinazolina (1,41 g, 50%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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Ejemplo 242
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10 - Ejemplo de Referencia), y 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,994 mmoles), se agitó a 95ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con agua. El sólido se disolvió en cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró con éter/acetato de etilo, y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (135 mg, 46%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
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7 
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El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 2-fluoro-4-nitrofenol (15 g, 95,5 mmoles) y bromuro de bencilo (18 g, 105 mmoles), en acetona (125 ml) que contiene carbonato de potasio (26,5 g, 190 mmol), se puso a reflujo durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron, y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter de petróleo para dar 2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno (23 g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
A una disolución de terc-butóxido de potasio (1,72 g, 15,4 mmoles), en DMF (15 ml) enfriada a -30ºC, se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno (1,73 g, 7 mmoles) y 4-clorofenoxi-acetonitrilo (1,29 g, 7,7 mmoles) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -25ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos a -20ºC, y después se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico 1N frío y éter. La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido sódico 1 N, seguido de agua, salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (3/1), para dar una mezcla de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno y 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno (1,2 g, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,22 (s, 2H, isómero 3-cianometílico); 4,3 (s, 2H, isómero 5-cianometílico); 5,32 (s, 2H, isómero 5-cianometílico); 5,36 (s, 2H, isómero 3-cianometílico); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, isómero 3-cianometílico); 8,2 (d, 1H, isómero 5-cianometílico).
Una disolución de una mezcla de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno y 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno (23 g, 80,4 mmoles), en etanol (220 ml) y ácido acético (30 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (600 mg), se hidrogenó a 3 atmósferas de presión hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre cromatografía en columna, usando un equipo Prochrom®, eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (20/80), para dar 4-fluoro-5-hidroxiindol (2,48 g) y 6-fluoro-5-hidroxiindol (3,5 g).
4-fluoro-5-hidroxiindol:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H).
6-fluoro-5-hidroxiindol:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243
Ejemplo de Referencia
8
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10 - Ejemplo de Referencia), y 4-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,994 mmoles), se agitó a 95ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró en éter frío. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (77 mg, 26%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s,
1H).
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248
Ejemplo de Referencia
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (222 mg, 0,662 mmoles) y 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,993 mmoles), se calentó a 95ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
11
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 moles), (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149), y el reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles) en dioxano (100 ml). A la mezcla de reacción se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles), y se calentó durante otras 3 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización en ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) en porciones durante 20 minutos a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmoles) en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (0,7 ml), se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (3,9 ml, 24,5 mmoles) en porciones a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g, 16,3 mmoles), 3-bromo-1-propanol (2,21 ml, 24,5 mmoles) y trifenilfosfina (6,42 g, 24,5 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g, 86%).
MS-ESI: 427-429 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
12
Una disolución de 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,89 g, 6,78 mmoles) en piperidina (10 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con cloruro amónico saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,4 g, 83%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s,
1H).
Una disolución de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,35 g, 5,45 mmoles), en amoníaco 7 M en metanol (50 ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró y se lavó con éter seguido de éter/cloruro de metileno (1/1), y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,65 g, 95%).
MS-ESI: 318 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
13
Se calentó a reflujo durante 3 horas una disolución de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,5 g, 4,7 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) que contiene DMF (1,5 ml). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido se repartió entre cloruro de metileno e hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se ajustó hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso 6 M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,21 g, 76%).
MS-ESI: 336 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 250
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 248 - Ejemplo de Referencia, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (268 mg, 0,833 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9 - Ejemplo de Referencia), con 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (165 mg, 1 mmol), en DMF (3,5 ml) que contiene carbonato de potasio (173 mg, 1,25 mmoles), para dar 4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (215 mg, 57%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
14
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (1,23 g, 6,86 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), en cloruro de metileno (15 ml) enfriado a -30ºC, se añadió una disolución de tribromuro de boro (3,78 g, 15,1 mmoles), en cloruro de metileno (2 ml). Después de agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo, y se diluyó con cloruro de metileno. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 6. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (8/2), para dar 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (905 mg, 80%).
MS-ESI: 166 [MH]^{+}.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H).
Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Esta es una descripción de patente divisonal y retiene únicamente ciertos de los Ejemplos de la descripción original. Los Ejemplos retenidos se muestran anteriormente y son los números de Ejemplo: 9, 10, 237, 240, 242, 243, 248 y 250 de la descripción original. Los números de Ejemplo 9, 10, 240, 243 y 248 son Ejemplos de Referencia en esta memoria y han sido etiquetados como tales.

Claims (4)

1. Un compuesto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.
2. Un compuesto 4-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.
3. Un compuesto 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.
4. Un compuesto 6-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.
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