BRPI0511321B1

BRPI0511321B1 - Moduladores de transportadores de cassete de ligação de ATP, composição farmacêutica e seus usos

Info

Publication number: BRPI0511321B1
Application number: BRPI0511321-0A
Authority: BR
Inventors: Sarah S. Hadida Ruah; Anna R. Hazlewood; Peter D. J. Grootenhuis; Frederick F. Van Goor; Ashvani K. Singh; Jinglan Zhou; Jason McCartney
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-24
Publication date: 2019-03-26
Also published as: JP2008504291A; US20090227797A1; BRPI0511321A; WO2006002421A3; RS56037B1; JP2012056962A; DK2489659T3; PL1773816T3; JP2014156468A; CY2015026I1; CN103641765B; PT1773816E; CA2810655C; WO2006002421A2; EP2522659A2; AU2010251787B2; RU2382779C2; CN101006076B; NZ587547A; US8324242B2

Abstract

moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp. a presente invenção refere-se a moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp ("abc") ou fragmento deste, incluindo reguladores de condutância de transmembrana de fibrose cística, composições deste, e métodos com isto. a presente invenção da mesma forma se refere aos métodos de tratar doenças mediadas por transportador de abc empregando-se tais moduladores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MODULADORES DE TRANSPORTADORES DE CASSETE DE LIGAÇÃO DE ATP, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS.

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119 ao Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/582.676, depositado em 24 de junho de 2004 e intitulado MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETE TRANSPORTERS, Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/630.127, depositado em 22 de Novembro de 2004 e intitulado MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETE TRANSPORTERS, Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/635.674, depositado em 13 de dezembro de 2004 e intitulado MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETE TRANSPORTERS, Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/658.219, depositado em 3 de março de 2005 e intitulado MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETE TRANSPORTERS, e Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/635.674, depositado em 11 de março de 2005 e intitulado MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETE TRANSPORTERS, os teores inteiros de cada dentre o pedido acima sendo incorporados aqui por referência. CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos moduladores de transportadores de Cassete de Ligação de ATP (ABC) ou fragmentos destes, incluindo regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR), composições destes, e métodos também. A presente invenção da mesma forma refere-se aos métodos de tratar doenças mediadas por transportador de ABC empregando tais moduladores.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Transportadores de ABC são uma família de proteínas de transportador de membrana que regulam o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos, drogas potencialmente tóxicas e xenobióticos, bem como ânions. Transportadores de ABC são proteínas de membrana homólogas que ligam e empregam trifosfato de adenosina celular (ATP) para suas atividades específicas. Alguns destes transportadores foram descobertos como proteínas de resistência de multidroga (como a glicoproteína de

Petição 870180166113, de 20/12/2018, pág. 4/16

MDR1-P ou a proteína de resistência de multidroga, MRP1), defendendo células de câncer malignas contra agentes quimioterapêuticos. Até esta data, 48 Transportadores ABC foram identificados e agrupados em 7 famílias com base em sua identidade de seqüência e função.

Transportadores de ABC regulam uma variedade de papéis fisiológicos importantes dentro do corpo e fornecem a defesa contra compostos ambientais prejudiciais. Por causa disto, eles representam alvos de droga potenciais importantes para o tratamento de doenças associadas com defeitos no transportador, prevenção de transporte de droga fora da célula alvo e intervenção em outras doenças nas quais a modulação da atividade de transportador de ABC pode ser benéfica.

Um membro da família do transportador de ABC geralmente associado com doença é o canal de ânion mediado por cAMP/ATP, CFTR. CFTR é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais secretoras e absorventes, onde regula o fluxo de ânion pela membrana, bem como a atividade de outros canais de íon e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção do transporte de eletrólito ao longo do corpo, incluindo tecido digestivo e respiratório. CFTR é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína preparada de uma repetição tandem de domínios de transmembrana, cada qual contendo seis hélices de transmembrana e um domínio de ligação de nucleotideo. Os dois domínios de transmembrana são ligados por um domínio regulador (R), polar, grande com sítios de fosforilação múltiplos que regulam a atividade de canal e tráfego celular.

O CFTR de codificação de gene foi identificado e seqüenciado (Veja, Gregory, R. J. e outros (1990) Nature, 347:382-386; Rich, D. P. e outros, (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J. R. e outros (1989) Science, 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações em CFTR que resulta em fibrose cística (CF), a doença genética fatal mais comum em humanos. Fibrose cística afeta aproximadamente uma em cada 2.500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população dos Estados Unidos geral, até 10 milhões de pessoas levam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos

insatisfatórios aparentes. Ao contrário, indivíduos com duas cópias do gene associado a CF sofrem dos efeitos fatais e debilitantes de CF, incluindo doença pulmonar crônica.

Em pacientes com fibrose cística, mutações em CFTR endoge5 namente expresso em epitélios respiratórios levam à segregação de ânion apical reduzida causando um desequilíbrio no transporte de fluido e íon. A diminuição resultante no transporte de ânion contribui para o acúmulo de muco realçado no pulmão e as infecções microbianas acompanhantes que no final das contas causam morte em pacientes com CF. Além da doença respiratória, pacientes com CF tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se deixada sem tratar, resulta na morte. Além deste, a maioria dos homens com fibrose cística é estérila e a fertilidade é diminuída entre as mulheres com fibrose cística. Ao contrário dos efeitos graves de duas cópias do gene associado a CF, indivíduos com uma única cópia do gene associado a CF exibe resistência aumentada à cólera e à desidratação resultante da diarréia - talvez explicando a freqüência relativamente alta do gene de CF dentro da população.

Análise de seqüência do gene de CFTR dos cromossomos de CF tem revelado uma variedade de mutações causadoras de doença (Cut20 ting, G. R. e outros, (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. e outros (1990) Cell 61: 863:870; e Kerem, B-S. e outros (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S e outros (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 8447-8451). Até esta data, > 1000 mutações causadoras de doença no gene de CF foram identificadas (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais predo25 minante é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da seqüência de aminoácido de CFTR e é geralmente chamada como AF508-CFTR. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada com uma doença grave.

A deleção do resíduo 508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente de reduplicar corretamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante de encerrar o ER, e trafegar à membrana de plasma. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menos ob servado em células que expressam CFTR tipo silvestre. Além do tráfego prejudicado, a mutação resulta na obstrução de canal defeituoso. Junto, o número reduzido de canais na membrana e a obstrução defeituosa levam ao transporte de ânion reduzido através dos epitélios levando ao íon defeituoso e transporte de fluido. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudos têm mostrado, entretanto, que os números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menos do que CFTR tipo silvestre. (Dalemans e outros, (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning e outros, supra; Pasyke Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além deste AF508-CFTR, outras mutações causadoras de doença em CFTR que resultam no tráfego defeituoso, síntese e/ou obstrução de canal podem ser supraou infra-reguladas para alterar a segregação de ânion e modificar a gravidade e/ou progresso da doença.

Embora CFTR transporte uma variedade de moléculas além de ânions, está claro que este papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transportar ions e água pelo epitélio. Os outros elementos incluem o canal de Na⁺ epitelial, EnaC, cotransportador de Na⁺/2CI-/K⁺, bomba de Na⁺-K⁺-ATPase e os canais de K⁺de membrana basolateral, que são responsáveis pela captação de cloreto na célula.

Estes elementos trabalham juntos para alcançar o transporte direcional pelo epitélio por meio da expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e bomba de Na⁺-K⁺~ATPase e canais de Cl expressos na superfície basolateral da célula. Transporte ativo secundário de cloreto dos lados luminais leva ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode em seguida deixar passivamente a célula por meio de canais de Cl, resultando em um transporte vetorial. O arranjo de co-transportador de Na⁺/2C17K⁺, bomba de Na⁺-K*-ATPase e os canais de K⁺ de membrana basolateral sobre a superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenada a segregação do cloreto por meio de CFTR no lado luminal. Porque a água nunca é provavelmente ativa por si própria, seu fluxo pelos epitélios depende de gradientes osmóticos transepiteliais minúsculos gerados pelo fluxo em massa de sódio e cloreto.

Além de fibrose cística, a modulação de atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não causadas diretamente por mutações em CFTR, tal como doenças secretoras e outras doenças de reduplicação de proteína mediadas por CFTR. Estas incluem, porém não são limitadas a, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e Síndrome de Sjõgren. COPD é caracterizada por limitação de fluxo de ar que é progressivo e não totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é devido à hipersecreção de muco, enfisema e bronquiolite. Ativadores de CFTR tipo silvestre ou mutante oferecem um tratamento potencial de hipersecreção de muco e liberação mucociliar prejudicada que é comum na COPD. Especificamente, a segregação de ânion crescente pelo CFTR pode facilitar o transporte de fluido no líquido da superfície da via aérea para hidratar o muco e viscosidade de fluido periciliar otimizada. Isto levaria à liberação mucociliar realçada e uma redução nos sintomas associados com a COPD. A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção aquosa da lágrima e perfis de mucina, proteína e lipídio de película anormais. Há muitas causas de olho seco, algumas das quais incluem envelhecimento, cirurgia de olho Lasik, artrite, medicamentos, queimaduras químicas/térmícas, alergias e doenças, tais como fibrose cística e síndrome de Sjõgrens. A secreção de ânion crescente por meio de CFTR realçaria o transporte de fluido das células endoteliais córneas e glândulas secretoras que cercam o olho para aumentar a hidratação da córnea. Isto ajudaria a aliviar os sintomas associados com a doença de olho seco. A síndrome de Sjõgrens é uma doença autoimune na qual o sistema imune ataca as glândulas produtoras de umidade ao longo do corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Sintomas, incluem, olho seco, boca e vagina, bem como doença pulmonar. A doença está da mesma forma associada com artrite reumatóide, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica e polimiposite/dermatomiosite. Acredita-se que o tráfego de proteína defeituosa cause a doença, para qual as opções de tratamento são limitadas. Moduladores de atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos afligidos pela doença e ajudar a elevar os sintomas associados.

Como discutido acima, é acreditado que a deleção do resíduo

508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente de reduplicar corretamen5 te, resultando na incapacidade desta proteína mutante encerrar o ER, e tráfego à membrana do plasma. Como um resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana de plasma e transporte de cloreto dentro dos tecidos epiteliais é significativamente reduzido. De fato, este fenômeno celular de processo de ER defeituoso de transportadores de 10 ABC pela maquinaria de ER, foi mostrado ser a base subjacente não apenas para doenças de CF, mas para uma ampla faixa de outras doenças isoladas e herdadas. Os dois modos que a maquinaria de ER podem funcionar mal é por perda do acoplamento para exportação de ER das proteínas que levam à degradação ou pelo acúmulo de ER destas proteínas defeituosas/mal15 reduplicadas [Aridor M, e outros, Nature Med., 5 (7), pp 745-751 (1999);

Shastry, B.S., e outros, Neurochem. Internacional, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., e outros, Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP e outros, TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., e outros, Human Mut., 14, pp. 186 - 198 (1999)]. As doenças associadas com a primeira classe de 20 mau-funcionamento de ER são fibrose cística (devido a ÁF508-CFTR malreduplicado como discutido acima), enfisema hereditário (devido a a1antitripsina; variantes de não Piz), hemocromatose hereditário, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, deficiências no processamento de lipídio, tal como hiper25 colesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doença de armazenamento lisossômico, tal como doença de célula l/pseudoHurler, Mucopolissacaridoses (devido às enzimas de processamento lisossômico), Sandhof/Tay-Sachs (devido à β-hexosaminidase), Crigler-Najjar tipo II (devido à UDP-glucuronila-sialyc-transferase), poliendocrinopati30 a/hiperinsulemia, Diabetes melito (devido ao receptor de insulina), nanismo de Laron (devido ao receptor do hormônio de crescimento), deficiência de mileoperoxidase, hipoparatiroidismo primário (devido ao pré- pró7

paratormônio), melanoma (devido à tirocinase). As doenças associadas com a classe posterior de mau funcionamento de ER são Glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário (devido à a1-Antitripsina (variante de PiZ), hipertireoidísmo congênito, osteogênese imperfeita (devido ao pró-colágeno Tipo I, II, 5 IV), hipofibrinogenemia hereditária (devido ao fibrinogênio), deficiência de ACT (devido à cri-antiquimotripsina). Diabetes insípido (Dl), DI neurofisário (devido ao hormônio de vasopressina/receptor de V2), Dl neprogênico (devido a aquaporina II), síndrome do Dente de Charcot-Marie (devido a proteína de mielina periférica 22), doença de Perlizaeus- Merzbacher, doença neuro10 degenerativa, tal como doença de Alzheimer (devido a βΑΡΡ e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal e bulbar, dentatorubal pallidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefalo15 patias espongiforme, tal como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao defeito de processamento de proteína de príon), doença de Fabri (devido a α-galactosidase lisossômica A) e síndrome de StrausslerScheinker (devido ao defeito de processamento de Prp).

Além disso, a supra-regulação de atividade de CFTR, reduzindo 20 a secreção de ânion por moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarréias secretórias, em que o transporte de água epitelial é dramaticamente aumentado como um transporte de cloreto ativado por secretagogos. O mecanismo envolve elevação de cAMP e estímulo de CFTR.

Embora haja numerosas causas de diarréia, as conseqüências 25 principais das doenças diarréicas, resultantes do transporte de cloreto excessivo são comuns a todos, e inclui desidratação, acidose, crescimento prejudicado e morte.

Diarréias agudas e crônicas representam um problema médico principal em muitas áreas do mundo. Diarréia é igualmente um fator signifi30 cante em desnutrição e a causa principal de morte (5.000.000 mortes/ano) em crianças com menos do que cinco anos de idade.

Diarréias secretoras são da mesma forma uma condição perigo8

sa em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e doença infiamatória intestinal crônica (IBD). 16 milhões de viajantes para países em desenvolvimento de nações industrializadas todos os anos desenvolvem diarréia, com a gravidade e vários casos de diarréia variando dependendo do país e área de viagem.

Diarréia em animais de celeiro e animais de estimação tal como vacas, porcos e cavalos, ovelhas, cabras, gatos e cachorros, da mesma forma conhecida como scours, é uma causa principal de morte nestes animais. Diarréia pode resultar em qualquer transição principal, tal como desmame ou movimento físico, bem como com respeito a uma variedade de infecções bacterianas ou virais e geral mente ocorre dentro das primeiras horas da vida do animal.

A bactéria causadora da diarréia mais comum é E. Coli. enterotoxogênica (ETEC) tendo o antígeno de pêlo K99. Causas virais comuns de diarréia incluem rotavírus e coronavírus. Outros agentes infecciosos incluem criptosporídium, giardia lamblia, e salmonelía, entre outros.

Sintomas de infecção rotaviral incluem excreção de fezes aguadas, desidratação e fraqueza. Coronavírus causa uma doença mais severa nos animais recém-nascidos, e tem uma taxa de mortalidade mais alta do que infecção rotaviral. Entretanto, freqüentemente um animal jovem pode ser infectado com mais do que um vírus ou com uma combinação de microorganismos virais e bacterianos de uma vez. Isto dramaticamente aumenta a gravidade da doença.

Desta maneira, há uma necessidade quanto aos moduladores de uma atividade transportadora de ABC, e composições destes, que podem ser empregados para modular a atividade do transportador de ABC na membrana celular de um mamífero.

Há uma necessidade quanto aos métodos de tratar doenças mediadas de transportador de ABC empregando tais moduladores de atividade de transportador de ABC.

Há uma necessidade quanto aos métodos de modular uma atividade de transportador de ABC em uma membrana celular ex vivo de um mamífero.

Há uma necessidade quanto aos moduladores de atividade de CFTR que podem ser empregados para modular a atividade de CFTR na membrana celular de um mamífero.

Há uma necessidade quanto aos métodos de tratar doenças mediadas por CFTR empregando tais moduladores de atividade de CFTR.

Há uma necessidade quanto aos métodos de modular atividade de CFTR em uma membrana celular ex vivo de um mamífero.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi agora constatado que compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis destes, são úteis como moduladores de atividade transportadora de ABC. Estes compostos têm a fórmula geral 1:

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ e Ar¹, e são geralmente descritos e em classes e subclasses acima.

Estes compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para tratar ou diminuir a gravidade de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, incluindo, porém não limitadas a, fibrose cística, enfisema Hereditário, hemocromatose Hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tal como deficiência da Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, deficiências no processamento de Lipídio, tal como hipercolesterolemia Familiar, quilomicronemia Tipo 1, Abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento Lisossômico, tal como doença de célula l/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo de Laron, deficiência de Mileoperoxidase, hipoparatiroidismo Primário, Melanoma, Glicanose CDG tipo 1, enfisema Hereditário, hipertireoidismo Congênito, Osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia Hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insípido (Dl), Dl Neurofisário, Dl Neprogênico, Síndrome do dente de Charcot-Marie, do10 ença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, paralisia supranuclear Progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como Huntington, ataxia Espinocerebelar tipo I, 5 atrofia muscular e bulbar e Espinal, Dentatorubal pallidoluisian e distrofia

Miotônica, bem como encefalopatias espongiforme, tal como doença de Creutzfeldt-Jakob Hereditária, doença de Fabry, síndrome de StrausslerScheinker, COPD, doença de olho seco e doença de Sjogren.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

I, Descrição Geral dos Compostos da Invenção:

A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula l úteis como moduladores da atividade de transportador de ABC:

O o

R

R⁴

νή^{6 r7}

R⁵

I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

Ar¹ é um anel monocíclico aromático de 5 - 6 membros tendo 0 15 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel é opcionalmente fundido em um anel monocíclico ou bicíclico, aromático, parcialmente insaturado ou saturado de 5 - 12 membros, em que cada anel contém 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que Ar¹ tem substituintes de m, cada qual independentemente selecionados dentre WR^w;

W é uma ligação ou é uma cadeia de C-i-Cô alquilideno opcionalmente substituída em que até duas unidades de metileno de W são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -COCO-, 25 -CONR'-, -CONR’NR’-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NRCONR’-, -OCONR’5

-NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR’SO₂ou

-NR'SO₂NR'-;

R^w é independentemente R’> halo, NO₂, CN, CF₃ ou OCF₃;

m éO - 5;

cada dentre R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ é indendentemente -X-R^x;

X é uma ligação ou é uma cadeia de C_rC6 alquilideno opcionalmente substituída em que até duas unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS~, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'10 -NR'NR’, -NR'NR'CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂-, ou

-NR’SO₂NR’-;

R^x é independentemente R¹, halo, NO₂, CN, CF₃ ou OCF₃;

R⁶ é hidrogênio, CF₃, -OR’, -SR' ou um grupo de C-i_6 alifático 15 opcionalmente substituído;

R⁷ é hidrogênio ou um grupo de C-|_₆ alifático opcionalmente substituído com -X-R^x;

R' é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo de CrC₃ ali20 fático, um anel monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 3 - 8 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um sistema de anel bícíclico saturado, parcíalmente insaturado ou completamente insaturado de 8 - 12 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente sele25 cionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R são tomadas juntas com o(s) átomo (s) ao(s) qual(ais) ele(s) é(são) ligados para formar um anel monocíclico ou bícíclico saturado, parcíalmente insaturado ou completamente insaturado de 3 - 12 membros opcionalmente substituído tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

Em certas outras modalidades, compostos de fórmula I são fornecidos:

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

Ar¹ é um anel monocíclico aromático de 5 - 6 membros tendo 0 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel é opcionalmente fundido em um anel monocíclico ou bicíclico, aromático, parcialmente insaturado ou saturado de 5 - 12 membros, em que cada anel contém 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que Ar¹tem substituintes de m, cada qual independentemente selecionados dentre -WR^w;

W é uma ligação ou é uma cadeia de C-rC₆ alquilideno opcionalmente substituída em que até duas unidades de metileno de W são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR’-, -CONR’NR’-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NR’CONR'-, -OCONR’15 -NR’NR’, -NR'NR'CO-, -NROO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR’-, -SO₂NR'-, NR'SO₂-, -NR'SO₂NR'-;

R^w é independentemente R', halo, NO₂, CN, CF3 ou OCF3;

m é 0 - 5;

cada dentre R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ é independentemente -X-R^x;

X é uma ligação ou é uma cadeia de C1-C6 alquilideno opcionalmente substituída em que até duas unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR’NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NROONR’-, -OCONR’25 -NR'NR', -NR'NR’CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR’-, -SO₂NR’-, NR’SO₂-, ou -NR'SO₂NR’-;

R^x é independentemente R', halo, NO₂, CN, CF3 ou OCF3;

R⁶ é hidrogênio, CF3, -OR', -SR' ou um grupo de C-i-e alifático opcionalmente substituído;

R⁷ é hidrogênio ou um grupo de Ci_₆ alifático opcionalmente substituído com -X-R^x;

R' é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo de CrC₈ alifático, um anel monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 3 - 8 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 8 - 12 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas juntas com o(s) átomo (s) ao(s) qual(ais) ele(s) é(são) ligado(s) para formar um anel monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 3 - 12 membros opcionalmente substituído tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

contanto que:

i) quando R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ forem hidrogênio, em seguida Ar¹ não é fenila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-metilfenila, 2,6diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila, 4-hidroxifenila,

2.4- dinitrofenila, fenila de ácido 3,5-dicarboxílico, 2,4-dimetilfenila, 2,6dimetilfenila, 2-etilfenila, 3-nitro-4-metilfenila, fenila de ácido 3-carboxílico, 2fluorofenila, 3-fluorofenila, 3-trifluorometilfenila, 3-etoxifenila, 4-clorofenila, 3metoxifenila, 4-dimetilaminofenila, 3,4-dimetilfenila, 2-etilfenila ou 4etoxicarbonilfenila;

ii) quando R¹, R², R³, R⁵, R⁶ e R⁷ forem hidrogênio e R⁴ for metóxi, em seguida Ar¹ não é 2-fiuorofenila ou 3-fluorofenila;

iii) quando R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ forem hidrogênio, R² for

1.2.3.4- tetraidroisoquinolin-1-ila, em seguida Ar¹ não é 3-trifluorometilfenila;

iv) quando R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁷ forem hidrogênio, R⁶ for metila, em seguida Ar¹ não é fenila;

v) quando R¹, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ forem hidrogênio, R² e R³, tomados juntos, forem metilenodióxi, em seguida Ar¹ não é 4-clorofenila, 4bromofeníla, 4-nitrofenila, 4-carboetoxifenila, 6-etóxi-benzotiazol-2-ila, 6carboetóxi-benzotiazoI-2-ila, 6-halo-benzotiazol~2-ila, 6-nitro-benzotiazol-2-ila o u 6-tiocia no-benzotiazo l-2-i Ia.

vi) quando R¹, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ forem hidrogênio, R² e R³, tomados juntos, forem metilenodióxi, em seguida Ar¹ não é fenila 4-substituída em que o referido substituinte é ~SO₂NHR^XX, em que R^xx é 2-pÍridinila, 4metila-2-pirimidinila, 3,4-dimetila-5-isoxazolila;

vii) quando R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ forem hidrogênio, em seguida Ar¹ não é tiazoi-2-ila, 1/7-1,2,4-triazol-3-iia ou 1/7-1,3,4-triazol-2-ila;

viii) quando R¹, R², R³, R⁵, R⁶ e R⁷ for hidrogênio e R⁴ for CF_3jOMe, cloro, SCF₃ ou OCF₃, em seguida Ar¹ não é 5-metila-1,2-oxazol-3-ila, tiazol-2-ila, 4-fluorofenila, pirimidin-2-ila, 1-metila-1,2-(7/7)-pirazol-5-ila, piridina-2-ila, fenila, N-metila-imidazol-2-ila, imidazol-2-ila, 5-metila-imidazol-2-Íla,

1,3-oxazol-2-ila ou 1,3,5-(7H)-triazol-2-ila;

ix) quando cada qual dentre R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ for hidrogênio, em seguida Ar¹ não é pirimidin-2-ila, 4,6-dimetila-pirimidin-2-ila, 4metóxi-6-metila-1,3,5-triazin-2-ila; 5-bromo-piridin-2-ila, piridin-2-ila ou 3,5dicloro-piridin-2-ila;

x) quando cada qual dentre R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁷ for hidrogênio, R⁶ for hidróxi, em seguida Ar¹ não é 2,6-dicloro-4-aminossulfoníla-fenila;

xi) quando R² ou R³ for uma N-piperazila, N-piperidila ou Nmorfoiinila opcionalmente substituída, em seguida Ar¹ não é um anel opcionalmente substituído selecionado a partir de tiazol-2-ila, piridila, fenila, tiadiazolila, benzotiazol-2-ila ou indazolila;

xii) quando R² for cicloexilamino opcionalmente substituído, em seguida Ar¹ não é fenila, piridila ou tiadiazolila opcionalmente substituída;

xiii) Ar¹ não é tetrazolila opcionalmente substituída;

xiv) quando cada qual dentre R², R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidrogênio e R¹ e R³ igualmente forem simultaneamente CF₃, cloro, metila ou metóxi, em seguida Ar¹ não é 4,5-diidro-1,3-tiazol-2-ila, tiazol-2-ila ou [3,5-

bis(trifluorometila)--/H-pirazol-1-ila]fenila;

xv) quando R¹, R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ cada qual for hidrogênio, e Ar¹for tiazol-2-ila, em seguida nem R² nem R³ são isopropila, cloro ou CF3;

xvi) quando Ar¹ for 4-metoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 2- fluorofenila, fenila ou 3-clorofenila, em seguida:

a) quando cada qual dentre R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidrogênio, em seguida R³ não é metóxi; ou

b) quando cada qual dentre R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidrogênio, em seguida R² não é cloro; ou

c) quando cada qual dentre R¹, R², R³, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidrogênio, R⁴ não é metóxi; ou

d) quando cada qual dentre R¹, R³, R⁴, R⁶, e R⁷ for hidrogênio e R⁵ for etila, R² não é cloro;

e) quando cada qual dentre R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidrogê15 nio, em seguida R³ não é cloro;

xvi) quando cada qual dentre R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidrogênio, e R² for CF₃ ou OCF3, em seguida Ar¹ não é [3,5-bis(trifluorometila)7H-pirazol-1 -ila]fenila;

xvii) quando cada qual dentre R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, e R⁷ for hidro- gênio e R³ for hidrogênio ou CF3, em seguida Ar¹ não é uma fenila substituída com -OCH₂CH₂Ph, -OCH₂CH₂(2-trifluorometila-fenila), -OCH₂CH₂-(6,7dirnetóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila) ou f/-/-pirazol-3-ila substituída; e xviii) os dois seguintes compostos são excluídos:

2. Compostos e Definições:

Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos geral-

mente acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Quando aqui empregado, as seguintes definições aplicar-se-ão a menos que de outra maneira indicado.

O termo transportador de ABC quando aqui empregado signifi5 ca uma proteína transportadora de ABC ou um fragmento compreendendo pelo menos um domínio de ligação, em que a referida proteína ou fragmento desta está presente in vivo ou in vitro. O termo domínio de ligação quando i aqui empregado significa um domínio no transportador de ABC que pode ; ligar-se a um modulador. Veja, por exemplo, Hwang, T. C. e outros, J. Gen.

í 10 Phisiol. (1998): 111(3),477-90.

O termo CFTR quando aqui empregado significa regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística ou uma mutação deste capaz de atividade reguladora, incluindo, porém não limitado a AF508 CFTR , e G551D CFTR (veja, por exemplo, http://www.qenet.sickkids.on.ca/cftr/, pa15 ra mutações de CFTR).

| O termo modular quando aqui empregado significa aumentar ou diminuir por uma quantidade mensurável.

Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão de ! 20 CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75° Ed. Adicionalmente, princípios i gerais de química orgânica são descritos em Organic Chemistry, Thomas

Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e March's Advanced organic Chemistry, 5^a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, os teores totais dos quais são por meio destes incorpora25 dos por referência.

Como descrito aqui, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, tal como são geralmente ilustrados acima, ou como exemplificado por classes particulares, subclasses, e espécies da invenção. Será apreciado que a frase opcional30 mente substituídos seja empregada alternadamente com a frase substituída ou não substituída. Em geral, o termo substituído, se precedido pelo | termo opcionalmente ou não, se refere à substituição de radicais de hidro17 gênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição adequada do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer determinada estrutura pode 5 ser substituída com mais do que um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes considerados por esta invenção são preferivelmente aqueles que resultam na formação de compostos quimicamente praticáveis ou estáveis. O termo estável, quando aqui empregado, 10 se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, e preferivelmente sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente praticável é um que não é substancialmente alterado 15 quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.

O termo alifático ou grupo alifático, quando aqui empregado, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de 20 hidrocarboneto substituída ou não substituída que é totalmente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que são totalmente saturados ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromática (da mesma forma referido aqui como carbociclo cicloalifática ou cicloal25 quila), que tem um único ponto de ligação ao restante da molécula. A menos que de outra maneira especificado, grupos alifáticos contêm 1 - 20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modali30 dades, grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, cicloalifático (ou carbociclo ou ci

cloalquila) se refere a um hidrocarboneto de C3-C8 monocíclico ou hidrocarboneto de Cq-C-m bicíclico ou tricíclico que é totalmente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromática, a qual tem um único ponto de ligação ao restante da molécula em que qualquer anel individual no referido sistema de anel bicíclico tem 3-7 membros. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não são limitados a, grupos de alquila, alquenila, alquinila não substituídos ou substituídos lineares ou ramificados e híbridos destes tal como (cicloalquila)alquila, (cicloalqueníla)alquila ou (cicloalquila)alquenila. Grupos cicloalifáticos adequados incluem cícloalquila, cicloalquila bicíclica (por exemplo, decalina), bicicloalquila ligado com ponte tal como norbornila ou [2,2,2]biciclo-octila ou tricíclico ligado com ponte tal como adamantila.

O termo heteroalifático, quando aqui empregado, significa grupos alifáticos em que um ou dois átomos de carbono são independentemente substituídos por um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silicone. Grupos heteroalifáticos podem ser substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados, cíclicos ou acíclicos, e incluem grupos de heterociclo, heterociclila, heterocicloalifáticos, ou heterocíclicos.

O termo heterociclo, heterociclila, heterocicloalifático, ou heterocíclico quando aqui empregado significa sistemas de anel nãoaromáticos, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos em que um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado. Em algumas modalidades, 0 grupo de heterociclo, heterociclila, heterocicloalifático, ou heterocíclico tem três a quatorze membros de anel em que ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado a partir de oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.

O termo heteroátomo significa um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silicone (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silicone; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidínila) ou

NR⁺ (como em pirrolidinila N-substituída)).

O termo insaturado, quando aqui empregado, significa que uma parte tem uma ou mais unidades de insaturação.

O termo alcóxi, ou tioalquila, quando aqui empregado, se refere a um grupo de alquila, como previamente definido, ligado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigênio (alcóxi) ou enxofre (tioalquila).

O termo haloalifático e haloalcóxi significa alifático ou alcóxi, como pode ser o caso, substituído com um ou mais átomos de halo. O termo halogênio ou halo significa F, Cl, Br ou I. Exemplos de haloalifático inclui CHF₂, -CH₂F, -CF_3i -CF₂-, ou peraloalquila, tal como, -CF₂CF₃.

O termo arila empregado sozinho ou como parte de uma parte maior como em aralquila, aralcóxi, ou ariloxialquila, se refere aos sistemas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. O termo arila pode ser empregado alternadamente com o termo anel de arila. O termo arila da mesma forma se refere aos sistemas de anel de heteroarila como definido abaixo.

O termo heteroarila, empregado sozinho ou como parte de uma parte maior como em heteroaralquila ou heteroarilalcóxi, se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. O termo heteroarila pode ser empregado alternadamente com o termo anel de heteroarila ou o termo heteroaromático.

Um grupo de arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similares) ou heteroarila (incluindo heteroaralquila e heteroarilalcóxi e similares) pode conter um ou mais substituintes. Substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo de arila ou heteroarila são selecionados a partir de halo; -R⁰-; -OR°; -SR°; 1,2-metileno-díóxi; 1,2-etilenodióxi;

fenila (Ph) opcionalmente substituídos com R°; -O(Ph) opcionalmente substituída com R°; -(CH₂)i-2(Ph), opcionalmente substituída com R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente substituída com R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)₂; -NR°CO₂R^o; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N (R^o)2; NR^oNR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R^o; -CO2R^o; -C(O)R°; C(O)N(R°)2; -OC(O)N(R^o)2; -S(O)2R^o; -SO2N(R^o)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; -C(=S)N(R^o)2; -C(=NH)-N(R^o)2; ou -(CH2)0-2NHC(O)R^o em que cada ocorrência independente de R° é selecionada a partir de hidrogênio, C-i-6 alifático opcionalmente substituído, um anel de heteroarila ou heterocíclico de 5 - 6 membros não substituídos, fenila, -O(Ph) ou -CH2(Ph) ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R°, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomados juntos com o(s) átomo(s) o(os) qual(is) cada grupo de R° é ligado, formam um anel de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de 3 - 8 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo alifático de R° são selecionados a partir de NH₂, NH(Ci^alifático), N(Ci_₄alifático)₂, halo, Ci_₄alifático, OH, O(Ci₄alifático), NO₂, CN, CO₂H, C0₂(Ci^alifático), O(haloCi_4 alifático) ou haloCv ₄alifático, em que cada dos grupos de Ci.₄alifático anteriores de R° é não substituído.

Um grupo alifático ou heteroalifático ou um anel heterocíclico não-aromátíco pode conter um ou mais substituintes. Substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático ou de um anel heterocíclico não-aromático são selecionados a partir daqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo de arila ou heteroarila e adicionalmente incluem o seguinte: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂ (alquila), =NNHSO₂(alquila) ou =NR*, onde cada R* é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um Ci.₆ alifático opcionalmente substituído. Substituintes opcionais no grupo alifático de R* são selecionados a partir de NH₂, NH(Ci-₄ alifático), N(C_Í4 alifático)₂, halo, C-m alifático, OH, O(Cv₄ alifático), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(Ci-₄ alifático), O(halo C₁₄alifático) ou halo(CM alifático), em que cada dos grupos C-|.₄alifático anterio

res de R* é não substituído.

Substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico não-aromático são selecionados a partir de -R⁺, -N(R⁺)2, -C(O)R⁺, -CO2R⁺, C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH2C(O)R⁺, -SO2R⁺, -SO2N(R⁺)2, -C (=S)N(R⁺)2j C(=NH)-N(R⁺)2 ou- NR⁺SO2R⁺; em que R⁺ é hidrogênio, um Ci_e alifático opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituída, -O(Ph) opcionalmente substituída, -CH2(Ph) opcionalmente substituída, -(CH₂)₁_₂(Ph) opcionalmente substituída; -CH=CH(Ph) opcionalmente substituída; ou um anel de heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros não substituído tendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R⁺, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomados juntos com o(s) átomo(s) o(s) qual(is) cada grupo de R⁺ é ligado, formam anel de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de 3-8 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo alifático ou o anel de fenila de R⁺ são selecionados a partir de NH_2j NH(Ci-4 alifático), N(Ci-4 alifático)₂, halo, Ci_₄ alifático, OH, O(Ci_₄ alifático), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(Ci_4 alifático), O(halo Ci_₄ alifático) ou halo(Ci_4 alifático), em que cada dos grupos de Ci_₄alifático anteriores de R⁺ é não substituído.

O termo cadeia de alquilideno se refere a uma cadeia de carbono linear ou ramificada que pode ser totalmente saturada ou tem uma ou mais unidades de insaturação e tem dois pontos de ligação ao resto da molécula. O termo espirocicloalquilideno se refere a um anel carbocíclico que pode ser totalmente saturado ou pode ter uma ou mais unidades de insaturação e pode ter dois pontos de ligação a partir do mesmo átomo de carbono de anel ao resto da molécula.

Como detalhado acima, em algumas modalidades, duas ocorrências independentes de R° (ou R⁺ ou qualquer outra variável similarmente definida aqui), são tomadas juntas com o(s) átomo(s) a(s) qual(ais) cada variável é ligada para formar um anel de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de 3-8 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente sele22 cionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Anéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independentes de R° (ou R⁺ ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) são tomadas juntas com o(s) átomo(s) o(s) qual(is) cada variável é ligada incluem, porém não são 5 limitadas ao seguinte: a) duas ocorrências independentes de R° (ou R⁺ ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) que são ligadas ao mesmo átomo e são tomadas juntas com aquele átomo para formar um anel, por exemplo, N(R°)2, onde ambas as ocorrências de R° são tomadas juntas com o átomo de nitrogênio para formar um grupo de piperidin-1 -ila, piperazin-1-ila 10 ou morfolin-4-ila; e b) duas ocorrências independentes de R° (ou R⁺ ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) que são ligadas a átomos diferentes e são tomadas juntas com ambos daqueles átomos para formar um anel, por exemplo onde um grupo de fenila é substituído com duas ocorrências de OR' •qdo estas duas ocorrências de R° são tomadas juntas com os átomos de oxigênio para as quais elas são ligadas para formar um

o.

anel contendo oxigênio de 6 membros fundido ⁰ . Será apreciado que uma variedade de outros anéis pode ser formada quando duas ocorrências independentes de R° (ou R⁺ ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) são tomadas juntas com o(s) átomo(s) o(s) qual(is) cada vari20 ável é ligada e que os exemplos detalhados acima não estão destinados a ser limitantes.

Uma ligação de substituinte em, por exemplo, um sistema de anel bicíclico, como mostrado abaixo, significa que o substituinte pode ser ligado a qualquer átomo de anel substituível em qualquer anel do sistema de 25 anel bicíclico:

A menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma significada incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformacional))

da estrutura; por exemplo, as configurações de R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Ζ) e (E). Portanto, misturas de isômeros estereoquímicos simples bem como enantioméricos, diastereoméricos, e geométricos (ou conformacionais) 5 dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.

A menos que de outra maneira declarado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Por exemplo, quando R⁵ em compostos da fórmula I for hidrogênio, os com-

postos da	fóri	mula	I po	dem existir como tautômeros:
	R¹	0	O		R¹	OH 0
R³				II		ÃA /^Ar1
R³^		cx Ή	R⁶	, - \|\| R⁷ R³		^XN^R^{6 R?}
	R⁴	H			R⁴
10		I			1

Adicionalmente, a menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma significada incluir compostos que só diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas exceto 15 para a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com ¹³C- ou ¹⁴C- estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como sondas ou ferramentas analíticas em ensaios biológicos.

3. Descrição de Compostos Exemplares:

Em algumas modalidades da presente invenção, Ar¹ é selecionado a partir de:

a-i a-ii;

em que o anel A-f anel monocíclico aromático de 5 - 6 membros tendo 0- 4 25 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou

Ai e A₂, juntos, são um anel de arila aromático, bicíclico ou tricíclico de 8 - 14, em que cada anel contém 0-4 heteroátomos independente-

mente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

Em algumas modalidades, A₁ é um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído tendo 0-4 heteroátomos, em que o referido heteroátomo é nitrogênio. Em algumas modalidades, Ai é uma fenila opcionalmente substituída. Ou, Ai é uma piridila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila opcionalmente substituída. Ou, Ai é uma pirazinila ou triazinila opcionalmente substituída. Ou, At é uma piridila opcionalmente substituída.

Em algumas modalidades, Ai é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído tendo 0-3 heteroátomos, em que o referido heteroátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Ai é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1-2 átomos de nitrogênio. Em uma modalidade, A! é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído diferente de tiazolila.

Em algumas modalidades, A₂ é um anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído tendo 0-4 heteroátomos, em que o referido heteroátomo é nitrogênio. Em algumas modalidades, A₂ é uma fenila opcionalmente substituída. Ou, A₂ é uma piridila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila opcionalmente substituída.

Em algumas modalidades, A₂ é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído tendo 0-3 heteroátomos, em que o referido heteroátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, A₂é um anel aromático de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1-2 átomos de nitrogênio. Em certas modalidades, A₂ é uma pirrolila opcionalmente substituída.

Em algumas modalidades, A₂ é um anel heterocíclico insaturado ou saturado de 5 - 7 membros opcionalmente substituído tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Tais anéis exemplares incluem piperidila, piperazila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, etc.

Em algumas modalidades, A₂ é um anel carbocíclico insaturado ou saturado de 5-10 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, A₂ é um anel carbocíclico saturado de 5-10 membros opcionalmente substituído. Tais anéis exemplares incluem cicloexila, ciclopentila, etc.

Em algumas modalidades, anel A₂ é selecionado a partir de:

i	ii	iii	iv
A ,(WR^W)_m 0	_N/(WR^w)_m/s	NL (WR^W)_m\\	/V^(WR’ ^-s=o II o
V	vi	vii	viii
O _y(WR^w)_m 0	/N _(WRw_)rn ví	yX/(WR^W)_m 0	_xN^(WR^w)_m
ix	X	xi	xii

,W\

H (WR^W)„ (V V- NH xiii xvii

xxi xxii xxiii

XX xxiv

XXV (WR^w)_m (WR^w)_m (WR^w)_m

m

F xxvi

H (WRW)m xxix

XXX xxxi xxxii;

em que o anel A₂ é fundido ao anel Ai através de dois átomos de anel adjacentes.

Em outras modalidades, W é uma ligação ou é uma cadeia de C1.6 alquilideno opcionalmente substituída em que uma ou duas unidades de metileno são opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR', S, SO, SO₂ ou COO, CO, SO₂NR’, NR’SO_2j C(O)NR', NR’C(O), OC(O), OC(O)NR’ e R^wé R' ou halo. Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de WR^w é independentemente -C1-C3 alquila, C1-C3 peraloalquila, -O(Ci-C₃alquila), -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -Br, ou -COOR’,-COR’, 10 -O(CH₂)₂N(R') (R·), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR’, -(CH₂)OR·, anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, arilsulfona opcionalmente substituída, anel de heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído, -N(R')(R'), -(CHsjzNÍR^R¹) ou -(CH₂)N(R')(R’).

Em algumas modalidades, m é 0. Ou, m é 1. Ou, m é 2. Em al15 gumas modalidades, m é 3. Em ainda outras modalidades, m é 4.

Em uma modalidade, R⁵ é X-R^x. Em algumas modalidades R⁵ é hidrogênio. Ou, R⁵ é um grupo C-[-₈alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R⁵ é C-m alifático opcionalmente substituído. Ou, R⁵ é benzila.

Em algumas modalidades R⁶ é hidrogênio. Ou, R⁶ é um grupo

C-i-₈alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R⁶ é Ci. ₄alifático opcionalmente substituído. Em certas outras modalidades, R⁶ é -(OC-m alifático) ou -(S-C^ alifático). Preferivelmente, R⁶ é -OMe ou -SMe. Em certas outras modalidades, R⁶ é CF3.

Em uma modalidade da presente invenção, R¹, R², R³ e R⁴ são simultaneamente hidrogênio. Em outra modalidade, R⁶ e R⁷ são ambos simultaneamente hidrogênio.

Em outra modalidade da presente invenção, R¹, R², R³, R⁴ e R⁵são simultaneamente hidrogênio. Em outra modalidade da presente inven30 ção, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são simultaneamente hidrogênio.

Em outra modalidade da presente invenção, R² é X-R^x, em que

X é -SO₂NR-, e R^x é R'; isto é, R² é -SO₂N(R')₂. Em uma modalidade, os

dois R' aqui tomados juntos formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído com 0-3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Ou, R¹, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são simultaneamente são simultaneamente hidrogênio, e R² é SO₂N(R')₂.

Em algumas modalidades, X é uma ligação ou é uma cadeia de Ci_6 alquilideno opcionalmente substituída em que uma ou duas unidades de metileno não-adjacentes são opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR', S, SO₂ ou COO, CO e R^x é R’ ou halo. Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de XR^x é independentemente -Ci-3alquila, -O(Ci₃alquila), -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -Br, OH, -COOR’, -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R’), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR·, fenila opcionalmente substituída, -N(R')(R’), -(CH₂)₂N(R')(R') ou

-(CH₂)N(R')(R·).

Em algumas modalidades, R⁷ é hidrogênio. Em certas outras modalidades, R⁷ é C1.4 alifático ramificado ou linear.

Em algumas modalidades, RW é selecionado a partir de halo, ciano, CF3, CHF₂, OCHF₂, Me, Et, CH(Me)₂, CHMeEt, n-propila, t-butila, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenila, O-difluorofenila, O-metoxifenila, O-tolila, Obenzila, SMe, SCF₃, SCHF₂, SEt, CH₂CN, NH₂, NHMe, N(Me)₂, NHEt, N(Et)₂, C(O)CH₃, C(O)Ph, C(O)NH₂, SPh, SO₂-(amino-piridila), SO₂NH₂, SO₂Ph, SO₂NHPh, SO₂-N-morfolino, SO₂-N-pirrolidila, N-pirrolila, Nmorfolino, 1-piperidila, fenila, benzila, (cicloexila-metilamino)metila, 4-metila-

2,4-diidro-pirazol-3-ona-2-ila, benzimidazol-2ila, furan-2-ila, 4-metila-4H[1,2,4]triazol-3-ila, 3-(4'-clorofenila)-[1,2,4] oxadiazol-5-ila, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO₂Me, 2-indolila, 5-indolila, -CH₂CH₂OH, -OCF₃, 0-(2,3dimetilfenila), 5-metilfurila, -SO₂-N-piperidila, 2-tolila, 3-tolila, 4-tolila, Obutila, NHCO₂C(Me)₃, CO₂C(Me)3, isopropenila, n-butila, 0-(2,4diclorofenila), NHSO₂PhMe, O-(3-cloro-5-trifiuorometila-2-piridila), fenilidroximetila, 2,5-dimetilpirrolila, NHCOCH₂C(Me)3, 0-(2-terc-butila)fenila, 2,3dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 4-hidroximetila fenila, 4-dimetilaminofenila, 2trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4cianometilfenila, 4-isobutilfenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-isopropilfenila, 3

isopropilfeníla, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4metilenodioxifenila, 2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 2-metiltiofenÍla,

4-metiltiofenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-dimetoxifenila, 3,4dimetoxifenila, 5-cloro-2”metoxifenila, 2-OCF₃-fenila, 3-trifluorometóxi-fenila, 5 4-trifluorometoxifenÍla, 2-fenoxifenila, 4-fenoxifenila, 2-fluoro-3-metóxi-fenila,

2,4-dimetóxi-5-pirimidila, 5-isopropila-2-metoxÍfenila, 2-fluorofenila, 3fluorofenila, 4-fluorofenila, 3-cianofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,3dífluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5difluorofenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 3,5-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,310 diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4- metoxicarbonila fenila, 3-isopropiloxicarbonilfenila, 3-acetamidofenila, 4fluoro-3-metilfenila, 4-metanossulfinila-fenila, 4-metanossulfonila-fenila, 4-N(2-N,N-dimetilaminoetila)carbamoilfenila, 5-acetila-2-tienila, 2-benzotienila, 3benzotienila, furan-3-ila, 4-metila-2-tienila, 5-ciano-2-tienila, Ν'-fenilcarbonila15 N-piperazinila, -NHCO₂Et, -NHCO₂Me, N-pirrolidinila, -NHSO₂(CH₂)₂Npiperidina, -NHSO₂(CH₂)₂N-morfolina, -NHSO₂(CH₂)2N(Me)_2> COCH₂N(Me)COCH₂NHMe, -CO₂Et, O-propíla,

CH₂CH2NHCO₂C(Me)3,ciclopentila, etoxietila, C(Me)₂CH₂OH, C(Me)₂CO₂Et,CHOHMe, CH₂CO₂Et, -C(Me)₂CH₂NHCO₂C(Me)₃, O(CH₂)₂OEt, O(CH₂)₂OH,

CO₂Me, hidroximetila, 1-metila-1-cicloexila, 1-metila-1-ciclooctila, 1-metila-1cicloeptila, C(Et)₂C(Me)₃, C(Et)₃, CONHCH₂CH(Me)₂, 2-aminometila-fenila, etenila, 1-piperidínilcarbonila, etinila, cicloexila, 4-metilpiperidinila, -OCO₂Me, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂CH(Me)₂, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂CH₂CH₃, C(Me)₂CH₂NHCO₂Et, -C(Me)₂CH₂NHCO₂Me, -C(Me)2CH₂NHCO₂CH₂C(Me)₃,

-CH₂NHCOCF₃, -CH₂NHCO₂C(Me)₃, -C(Me)₂CH₂NHCO₂(CH₂)₃CH₃, C(Me)2CH₂NHCO₂(CH₂)₂OMe, C(OH) (CF₃)₂, -C(Me)₂CH₂NHCO₂CH₂íetraidrofurano-3-ila, C(Me)₂CH₂O(CH₂)₂OMe ou 3-etila-2,6-dioxopiperidin-3ila.

Em uma modalidade, R' é hidrogênio.

Em uma modalidade, R’ é um grupo C1-C8 alifático, opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados a partir de halo, CN,

CF₃, CHF_2j OCF₃ ou OCHF₂, em que até duas unidades de metileno do refe-

rido C1-C8 alifático é opcionalmente substituída com -CO-, -CONH(C1C4alquila)-, -CO₂-, -OCO-, -N(C1-C4 alquila)CO₂-, -O-, -N(C1-C4 alquila)CON (C1-C4 alquila)-, -OCON(C1-C4 alquila)-, -N(C1-C4 alquila)CO-, -S-, -N(C1-C4 alquila)-, -N(C1-C4 alquila)SO₂-, ou -N(C1-C4 alquila )SO₂N(C1-C4 I 5 alquila)-.

; Em uma modalidade, R' é um anel monocíclico totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, saturado de 3-8 membros, tendo 0-3 hei j teroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio | ou enxofre, em que R' é opcionalmente substituído com até 3 substituintes ί 10 selecionados a partir de halo, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, C1-C6 alquila, i em que até duas unidades de metileno da referida C1-C6 alquila é opcio| nalmente substituída com -CO-, -CONH(C1-C4 alquila)-, -CO₂-, -OCO-, I N(C1-C4 alquila)CO₂-, -O-, -N(C1-C4 alquila)CON(C1-C4 alquila)-, ; OCON(C1-C4 alquila)-, -N(C1-C4 alquila)CO-, -S-, -N(C1-C4 alquila)-, i 15 SO₂N(C1-C4 alquila)-, N(C1-C4 alquila)SO₂-, ou -N(C1-C4 alquila)SO₂N(C1i C4 alquila)-.

| Em uma modalidade, R' é um sistema de anel bicíclico totalmeni te insaturado ou parcialmente insaturado, saturado de 8-12 membros tendo i

; 0-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, ί 20 oxigênio ou enxofre; em que R' é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados a partir de halo, CN, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂ ou C1I C6 alquila, em que até duas unidades de metileno da referida C1-C6 alquila ί é opcionalmente substituída com -CO-, -CONH(C1-C4 alquila)-, -CO₂-, i OCO-, -N(C1-C4 alquila)CO₂-, -O-, -N(C1-C4 alquila)CON(C1-C4 alquila)-, ί 25 OCON(C1-C4 alquila)-, -N(C1-C4 alquila)CO-, -S-, -N(C1-C4 alquila)-, i SO₂N(C1 -C4 alquila)-, N(C1 -C4- alquila)SO₂-, ou N(C1 -C4 alquila)SO₂N(C1 ί C4 alquila)-.

Em uma modalidade, duas ocorrências de R’ são tomadas juntas i com o(s) átomo(s) o(s) qual(is) eles são ligados para formar um anel bicíclico ί 30 ou monocíclico totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, saturado i de 3-12 membros opcíonalmente substituído tendo 0-4 heteroátomos índei pendentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que R’ é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados a partir de halo, CN, CF3, CHF₂, OCF3, OCHF₂, ou C1-C6 alquila, em que até duas unidades de metileno da referida C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -CO-, -CONH(C1-C4 alquila)-, -CO₂-, -OCO-, -N(C1-C4 alqui5 la)CO₂-, -O-, -N(C1 -C4 alquila)CON(C1 -C4 alquila)-, -OCON(C1 -C4 alquila)-,

-N(C1-C4 alquila)CO-, -S-, -N(C1-C4 alquila)-, -SO₂N(C1-C4 alquila)-, N(C1C4 alquila)SO₂-, ou -N(C1-C4 alquila)SO₂N(C1-C4 alquila)-.

De acordo com uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula IIA ou fórmula IIB:

compostos da fórmula IIIA, fórmula IIIB, fórmula IIIC, fórmula IIID ou fórmula

IIIE:

IIID IIIE em que cada um dentre Χ-ι, X₂, X3, X4, e Χ5 é independentemente selecionado a partir de CH ou N; e Χβ é O, S ou NR’.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula IIIA, fórmula IIIB, fórmula IIIC, fórmula IIID ou fórmula IIIE têm ocorrências de y de substituinte

X-R^x, em que y é 0-4. Ou, y é 1. Ou, y é 2.

Em algumas modalidades da fórmula IIIA, Χ-ι, X₂, Χ3, X4, θ Xs. tomados juntos com WR^w e m, são fenila opcionalmente substituída.

Em algumas modalidades da fórmula IIIA, Χ1, X₂, X3, Χ4, e X₅ tomados juntos é um anel opcionalmente substituído selecionado a partir de:

a-iii a-iv a-v

ch₃

Em algumas modalidades da fórmula IIIB, fórmula IIIC, fórmula

IIID ou fórmula IIIE, X_1f X₂, X3, X4, X5 ou Χθ, tomados juntos com anel A₂ é um anel opcionalmente substituído selecionado a partir de:

b-í

b-iii

I ι

I I ι ι

I

I !

I i I !

i ι

Λ/W* b-xxiii b-xxiv b-xxii b-xxv ch₃ b-xxvi b-xxvii b-xxviii bxxxi

b-xxix b-xxxiv

b-xxxn b-xxxni b-xLi b-xLii bxxxix b-xxxviii b-xxxv b-xxxvi b-xxxvii

b-Liv

b-Li

b-Liii

b-Lxii b-Lix b-Lx b-Lxi

b-Lxiii b-Lxiv b-Lxv b-Lxvi

b-Lxxii b-Lxxiii b-Lxxi b-Lxxiv

b-Lxxv b-Lxxvi b-Lxxvii

H

b-Lxxviii

0^0

X

H b-Lxxxi b-Lxxx b-Lxxxi i

b-Lxxxiii b-Lxxxiv b-Lxxxv

b-Lxxxviii b-Lxxxíx b-Xc

b-xCi

b-xCi b-xCii b-xCiii

b-xCv b-xCvi b-xCvíi b-xCviii

b-xCix

b-C b-Ci b-Cii.

Em algumas modalidades, R^w é selecionado a partir de halo, ciano, CF₃₎ CHF₂, OCHF₂, Me, Et, CH(Me)₂, CHMeEt, n-propila, t-butila, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenila, O-difluorofenila, O-metoxifenila, O-tolila, Obenzila, SMe, SCF₃, SCHF₂, SEt, CH₂CN, NH₂, NHMe, N(Me)₂, NHEt, 5 N(Et)₂, C(O)CH₃, C(O)Ph, C(O)NH₂, SPh, SO₂-(amino-piridila), SO₂NH₂,

SO₂Ph, SO₂NHPh, S0₂-N-morfolino, SO₂-N-pirrolidila, N-pirrolila, Nmorfolino, 1 -piperidila, fenila, benzila, (cicloexila-metilamino)metila, 4-metila-

2,4-diidro-pirazol-3-ona-2-ila, benzimidazol-2ila, furan-2-ila, 4-metila-4H[1,2,4]triazol-3-ila, 3-(4'-clorofenila)-[1,2,4]oxadiazol-5-ila, NHC(O)Me, 10 NHC(O)Et, NHC(O)Ph, ou NHSO₂Me

Em algumas modalidades, X e R^x, tomados juntos, é Me, Et, halo, CN, CF₃, OH, OMe, OEt, SO₂N(Me)(fluorofenila), SO₂-(4-metila-piperidin-

1-ila ou SO₂-N-pirrolidinila.

De acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece 15 compostos da fórmula o IVA, fórmula IVB ou fórmula IVC:

IVA

Em uma modalidade os compostos da fórmula IVA, fórmula IVB, e fórmula IVC têm ocorrências de y de substituinte X-R^x, em que y é 0-4. Ou, y é 1. Ou, y é 2.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula IVA, fórmula IVB, e fórmula IVC, em que X é uma ligação e R^x é hidrogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula IVB, e fórmula IVC, em que o anel A₂ é um anel de sete membros saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído, com 0-3 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N. Anéis exemplares incluem azepanila, 5,5-dimetila azepanila, etc.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula IVB e IVC, em que o anel A₂ é um anel de seis membros saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído, com 0-3 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N. Anéis exemplares incluem piperidinila,

4,4-dimetilpiperidinila, etc.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula IVB e IVC, em que o anel A₂ é um anel de cinco membros saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído com 0-3 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula IVB e IVC, em que o anel A₂ é um anel de cinco membros opcionalmente substituído com um átomo de nitrogênio, por exemplo, pirrolila ou pirrolidinila.

De acordo com uma modalidade da fórmula IVA, o seguinte composto da fórmula VA-1 é fornecido:

VA-1

em que cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-C6 alquila linear ou ramificada, de 3 12 membros cicloalifática, fenila, C5-C10 heteroarila ou C3-C7 heterocíclico, em que a referida heteroarila ou heterocíclico tem até 3 heteroátomos sele5 cionados a partir de O, S ou N, em que os referidos WR^W2 e WR^W4 são independentemente e opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de -OR', -CF3, -OCF₃, SR’, S(O)R', SO₂R', -SCF₃, halo,

CN, -COOR’, -COR', -O(CH₂)₂N(R’)(R'), -O(CH₂)N(R’)(R'), -CON(R’)(R'), (CH₂)₂OR', -(CH₂)OR’, CH₂CN, fenóxi ou fenila opcionalmente substituída, 10 N(R‘)(R’), -NR’C(O)OR', -NR’C(O)R', -(CH₂)₂N(R’)(R') ou -(CH₂)N(R’)(R’); e

WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, -OH, NH₂, CN, CHF₂,

NHR', N(R’)₂, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO₂R‘, -OR’, CH₂OH, CH₂N(R’)₂, C(O)OR', SO₂NHR’, SO₂N(R')₂ ou CH₂NHC(O)OR’. Ou, WR^W4 e WR^W5 tomados juntos formam um anel de 5-7 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, em que 0 referido anel é opcionalmente substituído com até três substituintes de WR^w.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-1 tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da 20 fórmula VA-1, em que X é uma ligação e R^x é hidrogênio.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula VA-1, em que:

cada um dentre WR^w2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-C6 alquila linear ou ramificada, 25 de 3-12 membros cicloalifática ou fenila, em que os referidos WR^,w2 e WR^W4são independentemente e opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de -OR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, halo, -COOR', -

COR’, -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R’)(R’), -CON(R’)(R'), -(CH₂)₂OR’, (CH₂)OR', fenila opcionalmente substituída, -N(R')(R'), -NC(O)OR', -NC(O)R', -(CH₂)₂N(R’)(R·), ou -(CH₂)N(R')(R'); e

WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, -OH, NH₂, CN, NHR', N(R’)₂, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO₂R’, -OR’, CH₂OH, C(O)OR’, SO₂NHR ou CH₂NHC(O)O-(R’).

WR^W2 é um anel de fenila opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de -OR’, -CF₃, -OCF₃, SR’, S(O)R’,SO₂R’, -SCF_3i halo, CN, -COOR', -COR’, -O(CH2)₂N(R’)(R’), O(CH₂)N(R’)(R’), -CON(R')(R’), -(CH₂)₂OR’, -(CH₂)OR·, CH₂CN, fenóxi ou fenila opcionalmente substituída, -N(R’)(R’), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', (CH₂)₂N(R')(R’), ou -(CH₂)N(R’)(R);

WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada; e

WR^W5 é OH.

Em uma modalidade, cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de CF₃ ou halo. Em uma modalidade, cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio opcionalmente substituído, C1-C6 alquila linear ou ramificada. Em certas modalidades, cada dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de n-propila opcionalmente substituída, isopropila, n-butila, sec-butila, t-butila, 1,1-dimetila-2-hidroxietila, 1,1-dimetila-2-(etoxícarbonila)etila, 1,1-dimetila-3-(t-butoxicarbonila-amino) propila ou n-pentila.

Em uma modalidade, cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de cicloalifático de 3-12 membros opcionalmente substituído. Modalidades exemplares de tal cicloalifático incluem ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, norbornila, adamantila, [2.2.2.]bicíclooctila, [2.3.1 Jbiciclo-octila ou [3.3.1 jbiciclo-nonila.

Em certas modalidades WR^W2 é hidrogênio e WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada. Em certas modalidades, WR^W4 é selecionado a partir de metila, etila, propila, n-butila, sec-butila ou t-butila.

Em certas modalidades WR^W4 é hidrogênio e WR^W2 é C1-C6 alquila ramificada ou linear. Em certas modalidades, WR^W2 é selecionado a partir de metila, etila, propila, n-butila, sec-butila, t-butila ou n-pentila.

Em certas modalidades cada um dentre WR^w2 e WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada. Em certas modalidades, cada um dentre WR^w2 e WR^W4 é selecionado a partir de metila, etila, propila, n-butila, sec-butila, tbutila ou pentila.

Em uma modalidade, WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, CHF₂, NH₂, CN, NHR', N(R')₂, CH₂N(R')₂, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', -OR', C(O)OR’, SO₂NHR. Ou, WR^ws é -OR’, por exemplo, OH.

Em certas modalidades, WR^ws é selecionado a partir de hidrogênio, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6 alquila), N(C1-C6 alquila)2,-NHC(O)(C1C6 alquila), -CH2NHC(O)O(C1-C6 alquila), -NHC(O)O(C1-C6 alquila), -OH, O(C1-C6 alquila), C(O)O(C1-C6 alquila), CH2O(C1-C6 alquila), ou SO2NH2. Em outra modalidade, WR^W5 é selecionado a partir de -OH, OMe, NH2, NHMe, -N(Me)₂, -CH₂NH₂, CH₂OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF₂, CH₂NHC(O)O(t-butila), -O-(etoxietila), -O-(hidroxietila), -C(O)OMe ou SO₂NH₂.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-1 tem um, preferivelmente mais ou mais preferivelmente todos, das seguintes características:

i) WR^W2 é hidrogênio;

ii) WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada ou alifática monocíclica ou bicíclica; e iii) WR^ws é selecionado a partir de hidrogênio, CN, CHF₂, NH₂, NH(C1-C6 alquila), N(C1-C6 alquila)₂, -NHC(O)(C1-C6 alquila), NHC(O)O(C1-C6 alquila), -CH₂C(O)O(C1-C6 alquila), -OH, -O(C1-C6 alquila), C(O)O(C1-C6 alquila) ou SO₂NH₂.

Em uma modalidade, o composto da fórmula VA-1 tem um, preferivelmente mais ou mais preferivelmente todos, dos seguintes aspectos:

i) WR^W2 é halo, C1-C6 alquila, CF3, CN ou fenila opcionalmente substituída com até 3 substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, 40

O(C1-C4 alquila), ou halo;

ii) WR^W4 é CF3, halo, C1-C6 alquila, C6-C10 cicloalifático; e iii) WR^W5 é OH, NH₂, NH(C1-C6 alquila), or N(C1-C6 alquila).

Em uma modalidade, X-R^x está na posição 6 do anel de quinolinila. Em certas modalidades, X-R^x tomado junto é C1-C6 alquila, -O-(C1-C6 alquila) ou halo.

Em uma modalidade, X-R^x está na posição 5 do anel de quinolinila. Em certas modalidades, X-R^x tomado junto é -OH.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula VA-1, em que WR^W4 e WR^W5 tomados juntos formam um anel de

5-7 membros contendo 0-3 três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, em que o referido anel é opcionalmente substituído com até três substituintes de WR^w.

Em certas modalidades, WR^W4 e WR^W5 tomados juntos formam um anel saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído contendo 0 heteroátomos. Em outras modalidades, WR^W4 e WR^W5 tomados juntos formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 1 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S. Em certas outras modalidades, WR^W4 e WR^w5 tomados juntos formam um anel de 5 - 7 membros saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído contendo 1 heteroátomo de nitrogênio. Em certas outras modalidades, WR^W4 e WR^W5tomados juntos formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 1 heteroátomo de oxigênio.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-A-2:

Y é CH₂, C(O)O, C(O) ou S(O)₂;

em que:

m é 0-4; e

X, R^x, W, e R^w são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-2 tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0 - 4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 5 1.0u,yé2.

Em uma modalidade, Y é C(O). Em outra modalidade, Y é C(O)O. Ou, Y é S(O)₂. Ou, Y é CH₂.

Em uma modalidade, m é 1 ou 2. Ou, m é 1. Ou, m é 0.

Em uma modalidade, W é uma ligação.

Em outra modalidade, R^w é C1-C6 alifático, halo, CF₃ ou fenila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, halo, ciano ou CF₃, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com -CO-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR’-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- ou 15 NR'SO₂NR'-. Em outra modalidade, R' acima é C1-C4 alquila. Modalidades exemplares de WR^w incluem metila, etila, propila, terc-butila ou 2-etoxifenila.

Em outra modalidade, R^w em Y-R^w é C1-C6 alifático opcionalmente substituído com N(R)₂, em que R é hidrogênio, C1-C6 alquila ou dois R tomados juntos formam um anel heterocíclico de 5 - 7 membros com 20 até 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, S ou NR. Tais anéis heterocíclicos exemplares incluem pirrolidinila, piperidila, morfolinila ou tiomorfolinila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-A-3:

Qé W;

em que:

4½

R^Q é R^w;

m é 0-4;

n é 0-4; e

X, R^x, W, R^w são como definidos acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-3 tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0 - 4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é

1. Ou, yé2.

Em uma modalidade, n é 0-2.

Em outra modalidade, m é 0-2. Em uma modalidade, m é 0. Em uma modalidade, m é 1. Ou, m é 2.

Em uma modalidade, QR° tomado junto é halo, CF₃, OCF₃, CN, C1-C6 alifático, O-C1-C6 alifático, O-fenila, NH(C1-C6 alifático) ou N(C1-C6 alifático )₂, em que o referido alifático e fenila são opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila, O-C1-C6 alquila, halo, ciano, OH ou CF3, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com CO-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NROONR'-, -OCONR'-, NR'00-, -S-, -NR’-, SOR', SO₂R’, -SO₂NR'-, NR'SO₂- ou -NR’SO₂NR'-. Em outra modalidade, R' acima é C1-C4 alquila.

QR^q exemplar inclui metila, isopropila, sec-butila, hidroximetila, CF₃, NMe₂, CN, CH₂CN, fluoro, cloro, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(O)OMe, C(O)O-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me ou S(O)₂Me.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-A-4:

em que X, R^x e R^w são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-4 tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1.

Ou, y é 2.

Em uma modalidade, R^w é anel de C1-C12 alifático, C5-C10 cicloalifático ou C5-C7 heterocíclico, em que o referido anel alifático, cicloalifático ou heterocíclico é opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila, halo, ciano, oxo, OH ou CF₃, em que até duas unidades de metileno de referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -CO-, -CONR’-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR’-, -OCONR'-, -NROO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂-, ou NR'SO₂NR'-. Em outra modalidade, R' acima é C1-C4 alquila.

R^w exemplar inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, vinila, cianometila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxibutila, cicloexila, adamantila ou -C(CH₃)₂-NHC(O)O-T, em que T é C1C4 alquila, metoxietila ou tetraidrofuranilmetila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-A-5:

em que:

m é 0-4; e

X, R^x, W, R^w e R’ são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-5 tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2.

Em uma modalidade, m é 0-2. Or, m é 1. Ou, m é 2.

Em outra modalidade, ambos R' são hidrogênio. Ou, um R' é hidrogênio e o outro R' é C1-C4 alquila, por exemplo, metila. Ou, ambos R' são C1-C4 alquila, por exemplo, metila.

Em outra modalidade, m é 1 ou 2, e R^w é halo, CF₃, CN, C1-C6 alifático, O-C1-C6 alifático ou fenila, em que o referido alifático e fenila são opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila, O-C1-C6 alquila, halo, ciano, OH ou CF3, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído o com -CO-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, NROONR’-, -OCONR’-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂-, ou NR’SO₂NR’-. Em outra modalidade, R1 acima é C1-C4 alquila.

Modalidades exemplares de R^w incluem cloro, CF₃, OCF₃, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, metóxi, etóxi, propilóxi ou 2etoxifenila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-A-6:

em que:

anel B é um anel monocíclico ou bicíclico, heterocíclico ou de heteroarila de 5 - 7 membros opcionalmente substituído com até ocorrências de n de -Q-R^q, em que néO-4, e Q e R^Q são como definido acima; e

Q, R^q, X, R^x, W, e R^w são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula VA-6 tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2.

Em uma modalidade, m é 0-2. Ou, m é 0. Ou m é 1.

Em uma modalidade, n é 0-2. Ou, n é 0. Ou, n é 1.

Em outra modalidade, anel B é um anel monocíclico, heterocíclico de 5 - 7 membros tendo até 2 heteroátomos selecionado a partir de O, S ou N, opcionalmente substituído com até ocorrências de n de -Q-R^q. Anéis heterocíclicos exemplares incluem N-morfolinila, N-piperidinila, 4-benzoilapiperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou 4-metila-piperidin-1-ila.

Em outra modalidade, anel B é um anel monocíclico, heteroarila de 5 - 6 membros tendo até 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, opcionalmente substituído com até ocorrências de n de -Q-R^q. Tais anéis exemplares incluem benzimidazol-2-ila, 5-metila-furan-2-ila, 2,5-dimetiIapirrol-1-ila, piridina-4-ila, indol-5-ila, indol-2-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, 2-acila-tien-2-ila, benzotiofen-2-ila, 4-metila-tien-2-ila,

5-ciano-tien-2-ila, 3-cloro-5-trifluorometila-piridin-2-ila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-B-1:

em que:

é N(WR^w) e o outro dentre Ο_Ί e Q₃ é selecionado a partir de O, S ou N(WR^w);

Q₂ é C(O), CH₂-C(O), C(O)-CH₂, CH₂, CH₂-CH₂, CF₂ ou CF₂CF₂; e m é 0-3; e

X, W, R^x, e R^w são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula V-B-1 têm ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1. Ou, yé2.

Em uma modalidade, Q₃ é N(WR^w); WR^w exemplar inclui hidrogênio, C1-C6 alifático, C(O)C1-C6 alifático ou C(O)OC1-C6 alifático.

Em outra modalidade, Q₃ é N(WR^w), Q₂ é C(O), CH₂, CH₂-CH₂, e Qi é O.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-B-2:

V-B-2 em que:

R^W1 é hidrogênio ou C1-C6 alifático;

cada qual dentre R^W3 é hidrogênio ou C1-C6 alifático; ou ambos R^w3 tomados juntos formam um anel de C3-C6 cicloalquila ou heterocíclico tendo até dois heteroátomos selecionados a partir de O, S ou NR', em que o referido anel é opcionalmente substituído com até dois substituintes de WR^w;

m é 0-4; e

X, R^x, W, R^w são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula V-B-2 têm ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0 - 4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é2.

Em uma modalidade, WR^W1 é hidrogênio, C1-C6 alifático, C(O)C1-C6 alifático ou C(O)OC1-C6 alifático.

Em outra modalidade, cada R^W3 é hidrogênio, C1-C4 alquila. Ou, ambos R^W3 tomados juntos formam um anel C3-C6 cicloalifático ou anel heterocíclico de 5 - 7 membros tendo até dois heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, em que o referido anel cicloalifático ou heterocíclico é opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de WR^W1. Tais anéis exemplares incluem ciclopropila, ciclopentila, piperidila opcionalmente substituída, etc.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos

em que:

Q₄ é uma ligação, C(O), C(O)O ou S(O)₂;

R^W1 é hidrogênio ou C1-C6 alifático; e m é 0-4; e

X, W, R^w e R^x são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula V-B-3 têm ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0.

Em uma modalidade, Q4 é C(O). Ou Q4 é C(O)O. Em outra modalidade, R^W1 é C1-C6 alquila. R^W1 exemplar incluem metila, etila ou t-butila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos

em que:

m é 0-4; e

X, R^x, W, R^w são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula V-B-4 têm ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2.

Em uma modalidade, m é 0-2. Ou, m é 0. Ou, m é 1.

Em outra modalidade, o referido anel de cicloalifático é um anel de 5 membros. Ou, o referido anel é um anel de seis membros.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-B-5:

em que:

anel A₂ é uma fenila ou um anel de heteroarila de 5-6 membros, em que o anel A₂ e o anel de fenila fundidos a eles juntos têm até 4 substitu-

intes independentemente selecionados a partir de WR^w; e m é 0-4; e

X, W, R^w e R^x são como definido acima.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula V-B-5 têm ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1. Ou, y é 2.

Em uma modalidade, o anel A₂ é um anel de 5 membros opcionalmente substituído selecionado a partir de pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila ou triazolila.

Em uma modalidade, o anel A₂ é um anel de 5 membros opcionalmente substituído selecionado a partir de pirrolila, pirazolila, tiadiazolila, imidazolila, oxazolila ou triazolila. Tais anéis exemplares incluem:

/ H r> X)		^J L -^s
aa bb	cc	dd
	.O H	ΐ>
ee	ff	gg;
referido anel é opcionalmente substituído como mencionado

ma.

Em outra modalidade, o anel A₂ é um anel de 6 membros opcionalmente substituído. Tais anéis exemplares incluem piridila, pirazinila ou triazinila. Em outra modalidade, o referido anel é opcionalmente uma piridila.

Em uma modalidade, o anel A₂ é fenila.

Em outra modalidade, o anel A₂ é pirrolila, pirazolila, piridila ou tiadiazolila.

W exemplar na fórmula V-B-5 inclui uma ligação, C(O), C(O)O ou C1-C6 alquileno.

R^w exemplar na fórmula V-B-5 incluem ciano, halo, C1-C6 alifático, C3-C6 cicloalifático, arila, anel heterociclico de 5-7 membros tendo até dois heteroátomos selecionado a partir de O, S ou N, em que o referido alifá tico, fenila, e heterocíclico são independentemente e opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila, O-C1C6 alquila, halo, ciano, OH ou CF₃, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com -CO-, -CONR’-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NROONR'-, -OCONR’-, NR'CO-, -S-, -NR-, -SO₂NR’-, NR'SO₂- ou -NR’SO₂NR’-. Em outra modalidade, R' acima é C1-C4 alquila.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula V-B-5-a:

em que:

G₄ é hidrogênio, halo, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, C1-C6 alifático opcionalmente substituído, arila-C1-C6 alquila ou uma fenila, em que G₄ é opcionalmente substituído com até 4 substituintes de WR^w; em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído o com -CO-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, NR'CONR’-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO₂NR’- NR’SO₂- ou NR'SO₂NR’-.;

G5 é hidrogênio ou um C1-C6 alifático opcionalmente substituído; em que o referido sistema de anel de indol é também opcional mente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de WR^w.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula V-B-5-a tem ocorrências de y de X-R^x, em que y é 0-4. Em uma modalidade, y é 0. Ou, y é 1.Ou, yé2.

Em uma modalidade, G₄ é hidrogênio. Ou, G₅ é hidrogênio.

Em outra modalidade, G₄ é hidrogênio, e G5 é C1-C6 alifático, em que o referido alifático é opcionalmente substituído com C1-C6 alquila,

halo, ciano ou CF₃, e em que até duas unidades de metileno do referido C1C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com -CO-, CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NROONR’-, -OCONR'-, -NR’CO-, -S, -NR'-, -SO2NR-, NR'SO₂- ou -NR'SO₂NR'-. Em outra modalidade, R’ acima é C1-C4 alquila.

Em outra modalidade, G₄ é hidrogênio, e G₅é ciano, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila, cianometila, metoxietila, CH₂C(O)OMe, (CH₂)₂-NHC(O)O-terc-butila ou ciclopentila.

Em outra modalidade, G₅ é hidrogênio, e G₄ é halo, C1-C6 alifático ou fenila, em que o referido alifático ou fenila é opcionalmente substituído com C1-C6 alquila, halo, ciano ou CF3, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmeníe substituído com -CO-, -CONR’-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NRCONR¹-, OCONR’-, -NR'CO-, -S-, -NR’-, -SO₂NR’-, NR’SO₂-, ou -NR'SO₂NR’-. Em outra modalidade, R' acima é C1-C4 alquila.

Em outra modalidade, G₅ é hidrogênio, e G₄ é halo, CF₃, etoxicarbonila, t-butila, 2-metoxífenila, 2-etoxifenila, (4-C(O)NH(CH₂)₂-NMe₂)fenila, 2-metóxi-4-cloro-fenila, piridina-3-ila, 4-isopropilfenila, 2,6dimetoxifenila, sec-butilaminocarbonila, etila, t-butila ou piperidin-1ilcarbonila.

Em outra modalidade, G₄ e G₅ são ambos hidrogênio, e o átomo de anel de nitrogênio do referido anel de indol é substituído com C1-C6 alifático, C(O)(C1-C6 alifático), ou benzila, em que o referido alifático ou benzila é opcionafmente substituído com C1-C6 alquila, halo, ciano ou CF₃, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com -CO-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NROONR-, -OCONR’-, -NROO-, -S-, -NR’-, -SO₂NR'-, NR'SO₂-, ou NR'SO₂NR’-. Em outra modalidade, R¹ acima é C1-C4 alquila.

Em outra modalidade, G₄ e G₅ são ambos hidrogênio, e o átomo de anel de nitrogênio do referido anel de indol é substituído com acila, benzila, C(O)CH₂N(Me)C(O)CH₂NHMe ou etoxicarbonila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula Γ:

ou saís farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ e Ar¹ são como definido acima para compostos da fórmula Γ.

Em uma modalidade, cada um dentre R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ e

Ar em compostos da fórmula I’ é independentemente como definido acima para quaisquer das modalidades dos compostos da fórmula I.

Compostos representativos da presente invenção são mencionados abaixo na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

Comp. N°	Nome
1	N-[5-(5-cloro-2-metóxi-fenila)-1 H-indol-6-ila]-4-oxo-1H-quinolina- 3-carboxamida
2	N~(3-metóxi-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida
3	N-[2-(2-metoxifenóxi)-5-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
4	N-(2-morfolinofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
5	N-[4-(2-hidróxi-1,1 -dimetila-etila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
6	N-[3“(hidroximetila)-4-terc~butila-fenila]-4-oxo-1H-quinolina3carboxamida
⁷	N-(4-benzoilamino-2,5-dietóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
8	N-(3-amino-4-etila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
9	4-oxo-N-(3-sulfamoilfenila)”1H-quinolina-3-carboxamida
10	1,4-diidro-N-(2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[b]azepin-8-ila)-4- oxoquinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome
11	4-oxo-N-[2-[2-(trifluorometila)fenila]fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
12	N-[2-(4-dimetilaminofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
13	N-(3-ciano-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
14	éster metílico de ácido [5-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-2-terc-butila-fenila]aminofórmico
15	N-(2-metóxi-3-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
16	4-oxo-N-(2-propilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
17	N-(5-amino-2-propóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
18	N-(9H-fluoren-1 -ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
19	4-oxo-N-(2-quinolila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
20	N-[2-(2-metilfenóxi)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
21	4-oxo-N-[4-(2-piridilsulfamoila)fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
22	N-(r,2'-Diidroespiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-6’-ila)-amida de ácido 4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
23	N-[2-(2-etoxifenila)-5-hidróxi-4-terc-butila-fenila]-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
24	4-oxo-N-(3-pirrolidin-1 -i Isu Ifo n ilfen ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
25	N-[2-(3-acetilaminofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
26	4-oxo-N-[2-(1-piperidila)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
27	N-[1-[2-[metila-(2-metilaminoacetila)-amino]acetila]-1H-indol-6- ila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
28	éster de 2-metoxietila de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 Hquinolin-3-ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminoformico
29	1 -isopropila-4-oxo-N-fenila-1 H-quinolina-3-carboxamida
30	éster metílico de ácido [2-isopropila-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
31	4-oxo-N-(p-tolila)-1H-quinolina-3-carboxamida
32	N-(5-cloro-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
33	N-(1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome ' : '
34	N-[4-(1,1-dietilpropila)-2-fluoro-5-hidróxi-fenila]-4-hidróxi- quinolina-3-carboxamida
35	1,4-ditàro-N-(2,3A5-tetraidro-5,5-dimetila-1H-benzo[b]azepín-8- ila)-4-oxoquinolina-3-carboxamida
36	N-(2-isopropilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
37	N-(1 H-indol-7-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
38	N-[2-(1 H-indol-2-ila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
39	éster terc-butílico de ácido [3-[(2,4-dimetóxi-3quinolila)carbonilamino]-4-terc-butila-fenila]aminofórmico
40	N-[2-(2-hidroxietila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
41	N-(5-amino-2-propila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
42	N-[2-[[3-cloro-5-(trifluorometila)-2-piridila]óxi]fenila]-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
43	N-[2-(3-etoxifenila)-5-hidróxi-4-terc-butila-fenila]-4~oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
44	N-(2-metilbenzotiazol-5-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
45	N-(2-ciano-3-fluoro-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
46	N-[3-cloro-5-(2-morfolinoetilsulfonilamino)fenila]-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
47	N-[4-isopropila-2-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
48	N-(5-cloro-2-fluoro-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
49	N-[2-(2,6-dimetoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
50	4-oxo-N-(2,4,6-trimetilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
51	6-[(4-metila-1-piperidila)sulfonila]-4-oxo-N-(5-terc-butila-1H- indol-6-ila)-1H-quinolina-3-carboxamida
52	N-[2-(m-tolila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
53	4-oxo-N-(4-piridila)-1H-quinolina-3-carboxamida
54	4-oxo-N-(8-tia-7,9-diazabiciclo[4.3.0]nona-2,4,6_>9-tetraen-5-ila)- 1 H-quinolina-3-carboxamida
55	N-(3-amino-2-metóxi-5-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
56	1,4-diidro-N-(1,2,3,4-tetraidro-6-hidroxinaftalen-7-ila)-4oxoquinolina-3-carboxamida

Comp. Ν°	Nome
57	N-[4-(3-etila-2,6-dioxo-3-piperidila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
58	N-[3-amino-4-(trifluorometóxi)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
59	N-[2-(5-isopropila-2-metóxi-fenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
60	éster terc-butílico de ácido [4-isopropila-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
61	N-(2,3-dimetilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
62	4-oxo-N-[3-(trifluorometóxi)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
63	N-[2-(2,4-difluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
64	4-oxo-N-(2-oxo-1,3-diidrobenzoimidazol-5-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
65	4-oxo-N-[5-(3-piridila)-1 H-indol-6-ila]-1 H-quinolina-3carboxamida
66	N-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
67	6-etila-4-hidróxi-N-(1H-indol-6-ila)quinolina-3-carboxamida
68	éster metílico de ácido 3-[2-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]benzóico
69	N-(3-amino-4-isopropila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
70	4-oxo-N-[2-(4-piridila)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
71	éster isopropílico de ácido 3-[2-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]benzóico
72	N-(2-etilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
73	4-oxo-N-(2-fenila-3H-benzoimidazol-5-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
74	4-oxo-N-[5-(trifluorometila)-2-piridila]-1H-quinolina-3carboxamida
75	4-oxo-N-(3-quinolila)-1H-quinolina-3-carboxamida
76	N-[2-(3,4-difluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
77	N-(5-fluoro-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
78	4-oxo-N-(2-sulfamoilfenila)-1 H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome <O®.····''·
79	N-[2-(4-fluoro-3-metila-fenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
80	N-(2-metoxifenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
81	4-oxo-N-(3-propionílaminofeníla)-1H-quinolina-3-carboxamída
82	N-(4-dietilamino-2-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
83	N-[2-(3-cianofenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
84	N-(4-metila-2-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
85	N-[2-(3,4-diclorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
86	N-[4-[2-(aminometila)fenila]fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
87	4-oxo-N-(3-fenoxifenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
88	éster terc-butílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
89	N-(2-ciano-5-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
90	4-oxo-N-(2-terc-butilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
91	N-(3-cloro-2,6-dietila-fenila)-4-oxo-^1H-quinolina-3-carboxamida
92	N-[2-fluoro-5-hidróxi-4-(1 -metilcicloexila)-fenila]-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
93	N-[2-(5-ciano-2-tienila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
94	N-(5-amino-2-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
95	N-(2-cianofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
96	N-[3-(cianometila)-1 H-indol-6-ila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
97	N-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-ila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
98	N-(5-dimetilamino-2-propila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
99	4-oxo-N-(4-pentilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
100	N-(1 H-indol-4-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
101	N-(5-amino-2-isopropila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
102	N-[2-[3-(4-clorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]fenila]-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida

Comp. Ν°	I Nomé
103	6-fluoro-N-(5-hidróxi-2,4-diterc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina- 3-carboxamida
104	N-(2-metila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
105	1,4-diidro-N-(3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila)-4oxoquinolina-3-carboxamida
106	N-(2-ciano-4,5-dimetóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
107	éster terc-butílico de ácido 7-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxílico
108	éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetila-7-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1 -carboxílico
109	N-(1-acetila-2,3,4,5-tetraidro-5,5-dimetila-1H-benzo[b]azepin-8- ila)-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
110	N-[4-(cianometila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
111	4-oxo-N-[2-(trifluorometila)fenila]-1 H-quinolina-3-carboxamida
112	6-etóxi-4-hidróxi-N-(1H-indol-6-ila)quinolina-3-carboxamida
113	N-(3-metila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
114	éster terc-butílico de ácido [4-(2-etoxifenila)-3-[(4-oxo-1 Hquinolin-3-ila)carbonilamino]fenjla]aminofórmico
115	N-[2-(2-furila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
116	5-hidróxi-N-(1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
117	N-(3-dimetilamino-4-isopropila-fenila)-4-oxo-1H-quinolína-3carboxamida
118	N-[2-(1 H-indol-5-ila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
119	éster etílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
120	N-(2-metóxi-5-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
121	N-(3,4-diclorofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
122	N-(3,4-dimetoxifenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
123	N-[2-(3-furila)fenila]-4-oxo-1 H-quinoIina-3-carboxamida
124	6-fluoro-4-oxo-N-(5-terc-butila-1H-indol-6-ila)-1H-quinolina-3carboxamida
125	N-(6-etila-2-piridila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
126	N-[3-hidróxi-4-[2-(2-metoxietóxi)-1,1-dimetila-etila]-fenila]-4-oxo- 1 H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome
127	éster etílico de ácido [5-[(4-oxo-1 H-quinolin3-ila)carbonilamino]- 2-terc-butila-fenilaJaminofórmico
128	1 _j6-dimetila-4-oxo-N-(2-fenilfenila)-1H'quinolina-3-carboxamida
129	éster metííico de ácido [2-etiia-5-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
130	4-hidróxi-N-(1H-indol-6~ila)~5,7-bis(trifluorometila)quinolina-3~ carboxamida
131	N-(3~amino~5-cíorO“fenila)-4-oxo-1H“quinolina~3-carboxamida
132	N-(5-acetilaminO“2-etóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
133	N-[3-cloro-5-[2~(1-piperidila)etilsulfonilamino]fenila]-4“Oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
134	N-[2-(4-metilsulfinilfenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
135	N-(2-benzo[1,3]dioxoi-5-ilfenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
136	N-(2-hidróxi-3,5-diferc-butila-fenila)-4-oxO“1 H-quinoíina-3carboxamída
137	6-[(4fluorofenila)-metila-sulfamoila]-N-(5-hidróxi“2,4~diterc- butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
138	N-[2-(3_;5-difluorofenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
139	N-[2-(2,4-diclorofenila)fenÍla]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
140	N-(4-cicloexilfenila)-4-oxo-1H-quinolina~3-carboxamida
141	éster etílico de ácido [2-metila-5-[(4-oxo-1 H-quinolin-3~ ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
142	4-oxo-N-(2-sec-butilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
143	N“(2-fluoro-5-hidróxi~4-ferc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina~3carboxamida
144	N-(3-hidroxifenila)-4-oxo-1H“quinolina-3-carboxamida
145	éster etílico de ácido 6-[(4-oxo-1 H-quinolin-3-ila)carbonilaminoJ- 1 H-indol-4-carboxílico
146	4-oxo~N-(1,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona2,4,6,8tetraen-5-Na)-1 Hquínolina-3-carboxamida
147	N-[2(4-fluorofenóxi)-3-piridÍla]-4-oxO1 H-quinolina-3carboxamida

/ r*

Comp. N°	£ -Nome v··
148	4-oxo-N-[5-(1-piperidilcarbonila)-1H-indol-6-ila]-1H-quinolina-3carboxamida
149	N-(3-acetilamino-4-etila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
150	4-oxo-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometila)etila]fenila]- 1 H-quinolina-3-carboxamida
151	N-[2-(4-metila-2-tienila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
152	4-oxo-N-(2-oxo-3H-benzooxazol-6-ila)-1H-quinolina-3carboxamida
153	N-[4-(1,1-dietila-2,2-dimetila-propila)-2-fluoro-5-hidróxi-fenila]-4- hidróxi-quinolina-3-carboxamida
154	N-[3,5-bis(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
155	4-oxo-N-(2-piridila)-1H-quinolina-3-carboxamida
156	4-oxo-N-[2-[2-(trifluorometóxi)fenila]fenila]-1 H-quinolina-3carboxamida
157	N-(2-etila-5-metilamino-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
158	4-oxo-N-(5-fenila-1 H-indol-6-ila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
159	éster metílico de ácido [7-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]tetralin-1-ila]aminofórmico
160	N-(3-amino-4-propila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
161	N-[3-(2-etoxietóxi)-4-ferc-butila-fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
162	N-(6-metóxi-3-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
163	N-[5-(aminometila)-2-(2-etoxifenila)-fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida
164	4-oxo-N-[3-(trifluorometila)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
165	4-oxo-N-(4-sulfamoilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
166	éster metílico de ácido 4-[2-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]benzóico
167	N-(3-amino-4-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
168	4-oxo-N-(3-piridila)-1H-quinolina-3-carboxamida
169	N-(1 -metila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
170	N-(5-cloro-2-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Cornp. Ν°	Nome
171	N-[2-(2,3-diclorofenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
172	N-(2-(benzo[b]tiofen-2-ila)fenila)-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3carboxamida
173	N-(6-metila-2-piridila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
174	N-[2-(5-acetila-2-tienila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
175	N-(1 '-Acetila-1 ',2'-diidroespiro[ciclopropano-1,3'-3H-indol]-6'-ila)amida de ácido 4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
176	4-oxo-N-[4-(trifluorometóxi)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
177	N-(2-butoxifen ila)-4-oxo-1 H-q ui noli na-3-ca rboxa m id a
178	4-oxo-N-[2-(2-terc-butilfenóxi)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
179	N-(3-carbamoilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
180	N-(2-etila-6-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
181	4-oxo-N-[2-(p-tolila)fenila]-1 H-quinolina-3-carboxamida
182	N-[2-(4-fluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
183	éster terc-butílico de ácido 7-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1 -carboxílico
184	N-(1 H-indol-6-ila)-4-oxo-2-(trifluorometila)-1 H-quinolina-3carboxamida
185	N-(3-morfolinossulfonilfenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
186	N-(3-ciclopentila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
187	N-(1 -acetila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxarrtida
188	éster etílico de ácido 6-[(4-oxo-1 H-quinolin-3-ila)carbonilamino]- 1 H-indol-5-carboxílico
189	N-(4-benziloxifenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
190	N-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
191	4-oxo-N-(5-quinolila)~1H-quinolina-3-carboxamida
192	N-(3-metila-2-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
193	N-(2,6-dimetóxi-3-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
194	N-(4-cianofeniIa)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
195	N-(5-metila-2-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome . - _; <
196	N-[5-(3,3-dimetilbutanoilamino)-2-terc-butila-fenila]-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
197	4-oxo-N-[6-(trifluorometila)-3-piridila]-1H-quinolina-3carboxamida
198	N-(4-fluorofenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
199	N-[2-(o-tolila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
200	1,4-diidro-N-(1,2,3,4-tetraidro-1-hidroxinaftalen-7-ila)-4oxoquinolina-3-carboxamida
201	N-(2-ciano-3-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
202	N-[2-(5-cloro-2-metóxi-fenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
203	N-(1-benzila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
204	N-(4,4-dimetilcroman-7-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
205	N-[2-(4-metoxifenóxi)-5-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
206	N-[2-(2,3-dimetilfenóxi)-3-piridila]-4-oxo-1 H-quínolina-3carboxamida
207	éster etílico de ácido 2-[6-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1H-indol-3-ila]acético
208	N-[4-(2-adamantila)-5-hidróxi-2-metila-fenila]-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
209	N-[4-(hidroximetila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
210	2,4-dimetóxi-N-(2-fenilfenila)-quinolina-3-carboxamida
211	N-(2-metóxi-5-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
212	N-[3-(3-metila-5-oxo-1,4-diidropirazol-1-ila)fenila]-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
213	N-[2-(2,5-diclorofenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
214	N-(3-metilsulfonilaminofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
215	4-oxo-N-fenila-1H-quinolina-3-carboxamida
216	N-(3H-benzoimidazol-2-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
217	N-(1 H-índazol-5-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
218	6-fluoro-N-[2-fluoro-5-hidróxi-4-(1-metilcicloexila)-fenila]-4-oxo- 1 H-quinolina-3-carboxamida
219	4-oxo-N-pirazin-2-ila-1H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome
220	N-(2,3-diidróxi-4_;6-diterc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida
221	éster metílíco de ácido [5-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-2-propila-fenila]aminofórmico
222	N-(3-cloro-2-ciano-fenila)“4-oxO“1Hquinolina-3~carboxamida
223	N-[2“(4-metilsulfanilfenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolína-3carboxamida
224	4-oxo-N[4-[2-[(2,2,2-trifluoroacetila)aminometila]fenila]fenila]“ 1 H-quinolina-3-carboxamida
225	éster etílico de ácido [2-isopropila-5-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
226	4-oxO“N-(4-propilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
227	N-[2-(3H-benzoimidazol-2-ila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
228	N-[2-(hidróxi-fenila-metiia)feniIa]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
229	N-(2-metilsulfanilfenila)-4-oxo~1H-quinolina-3-carboxamida
230	N-(2-metila-1 H-indol-5-ila)-4-oxo-1 H~quinolina-3-carboxamida
231	éster metílico de ácido 3-[4-hidróxi-2-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-5ferc-butila-fenila]benzóico
232	N-(5-acetilamino-2-propila-fenila)“4-oxo-1H-quinolina-3~ carboxamida
233	N-(1 -acetilindolin-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
234	4-oxo-N-[5-(trifluorometiia)-1 H-indol-6-ilaJ-l H-quinolina-3carboxamida
235	N-(6-isopropila-3-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
236	4-oxo-N-[4-(trifluorometila)fenila]-1 H-quinolina-3-carboxamida
237	N-[5”(2-metoxifenila)-1 H-indol-6-ila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
238	éster ferc-butílico de ácido 7'-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ilcarbonila)amino]-espiro[piperidina-4,4^,(TH)--qLiinolina], 2’,3’diidro- carboxílico
239	éster metílíco de ácido [4-ísoprOpila-3-[(4-oxo-1 H~quinolín-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
240	N-(2-benziloxifenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	W \| Nome ' . u . ··!;· ·
241	4-oxo-N-(8-quinolila)-1H-quinolina-3-carboxamida
242	N-(5-amino-2,4-dicloro-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
243	N-(5-acetilamino-2-isopropila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
244	4-oxo-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-carbazol-2-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
245	N-[2-(2,4-diclorofenóxi)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
246	N-(3,4-dimetilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
247	4-oxo-N-[2-(2-fenoxifenila)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
248	N-(3-acetilamino-4-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
249	éster metílico de ácido [4-etila-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)cait>onilamino]fenila]aminofórmico
250	N-(5-acetilamino-2-metóxi-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
251	éster isobutílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
252	N-(2-benzoilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
253	4-oxo-N-[2-[3-(trifluorometóxi)fenila]fenila]-1 H-quinolina-3carboxamida
254	6-fluoro-N-(5-fluoro-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
255	N-(5-hidróxi-2,4-diterc-butila-fenila)-4-oxo-6-pirrolidin-1ilsulfonila-1 H-quinolina-3-carboxamida
256	N-(1 H-benzotriazol-5-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
257	N-(4-fluoro-3-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
258	N-indolin-6-ila-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
259	4-oxo-N-(3-sec-butila-1 H-indol-6-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
260	N-(5-amino-2-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quino!ina-3carboxamida
261	N-[2-(3,4-dimetilfenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
262	1,4-diidro-N-(3,4-diidro-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-ila)-4- oxoquinolina-3-carboxamida

Comp. N°	i Nome
263	N-(4-bromo-2-etila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
264	N-(2,5-dietoxifenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
265	N-(2-benzilfenila)-4-oxo-1H-quinoiina-3-carboxamida
266	N-[5-hidróxi-4-terc-butila-2-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
267	4-oxo-N-(4-fenoxifenila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
268	4-oxo-N-(3-sulfamoila-4-terc-butila-fenila)-1H-quinolina-3carboxamida
269	éster etílico de ácido [4-isopropila-3-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
270	N-(2-ciano-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
271	N-(3-amino-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
272	N-[3-(2-morfolinoetilsulfonilamino)-5-(trifluorometila)fenila]-4-oxo- 1 H-quinolina-3-carboxamida
273	éster terc-butílico de ácido [7-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]tetralin-1-ila]aminofórmico
274	4-oxo-6-pirrolidin-1 -ilsulfonila-N-(5-terc-butila-1 H-ind ol-6-ila)-1 Hquinolina-3-carboxamida
275	4-benzilóxi-N-(3-hidróxi-4-terc-butila-fenila)-quinolina-3carboxamida
276	N-(4-morfolinossulfonilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
277	N-[2-(3-fluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
278	4-oxo-N-[2-[3-(trifluorometila)fenila]fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
279	N-[2-(2-metilsulfanilfenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
280	4-oxo-N-(6-quinolila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
281	N-(2,4-dimetilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
282	N-(5-amino-2-etila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
283	N-[2-(3-metoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
284	N-(1 H-indazol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
285	N-[2-(2,3-difluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
286	1,4-diidro-N-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-5-ila)-4-oxoquinolina-3carboxamida

Coirip? N°	Nome s '
287	N-[2-fluoro-5-hidróxi-4-(1-metilcicloexila)-fenila]-5-hidróxi-4-oxo- 1 H-quinolina-3-carboxamida
288	N-(5-fluoro-2-metoxicarbonilóxi-3-ferc-butila-fenila)-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
289	N-(2-fluoro-4-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
290	N-[2-(3-isopropilfenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
291	N-(2-cloro-5-hidróxi-4-ferc-butila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
292	N-(5-cloro-2-fenóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
293	4-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1 -ila)fenila]-1 H-quinolina-3-carboxamida
294	N-(1 H-indol-5-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
295	4-oxo-N-(2-pirrolidin-1 -ilfen ila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
296	2,4-dimetóxi-N-(2-terc-butilfenila)-quinolina-3-carboxamida
297	N-[2-(2,5-dimetila-1 H-pirrol-1 -ila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
298	éster etílico de ácido [2-etila-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
299	4-oxo-N-(1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
300	N-(4,4-dimetila-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila)-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
301	N-[4-(4-metila-4H-1,2,4-triazol-3-ila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida
302	N-[2-[4-(hidroximetila)fenila]fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
303	N-(2-acetila-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-ila)-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
304	éster ferc-butílico de ácido [4-(2-etoxifenila)-3-[(4-oxo-1 Hquinolin-3-ila)carbonilamino]fenilmetila]aminofórmico
305	N-[2-(4-metoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
306	N-[2-(3-etoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
307	N-[2-(3-clorofenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
308	N-[2-(cianometila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
309	N-(3-isoquinolila)-4-oxo-1H-quinoIina-3-carboxamida
310	4-oxo-N-(4-sec-butilfenila)-1 H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome
311	N-[2-(5-metila-2-furila)feníla]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
312	N-(2-(2 Adimetoxifenila)fenila]-40X0-1H-quinolina-3carboxamida
313	N-[2-(2-fluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
314	N-(2-etiÍa-6-ísopropila“fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
315	N-(2,6-dimetilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
316	N-(5-acetilamino-2-íerc-butÍla-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamída
317	N-(2,6-diclorofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
318	4-oxo-N-[3-[2~(1-piperidila)etilsulfonilamino]-5- (trifluorometila)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
319	6-fluoro-N-(2-fluoro-5~hidróxi-4-íerc-butila-fenila)-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
320	4-oxo-N-(2-terc-butila-1 H-indol-6-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
321	N-[2-(4-benzoilpiperaziri“1-ila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
322	N(2-eti[a-6-sec-butiÍa-fenjla)~4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
323	éster metílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 H-quinolín-3ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
324	N-(4-butilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
325	N-(2,6-dietilfenila)-4-oxo-1 H-quínolina~3-carboxamida
326	N-[2-(4-metilsulfoniÍfenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
327	N-[5-(2-etoxifenila)-1 H-indol~6-ila]-4~oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
328	N-(3-acetilfenila)-4-oxO“1H-quinolina-3-carboxamida
329	N-[2-(o-tolila)benzooxazol-5-ila]-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida
330	N-(2Clorofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
331	N-(2-carbamoilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
332	N-(4-etinilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
333	N-[2-[4-(cianomet!la)fenila]fenila]-4-oxo-1H-quinolina~3carboxamida

Comp. N°	Nome
334	éster terc-butílico de ácido 7'-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ilcarbonila)amino]-espiro[piperidina-4,4'(TH)-1-acetila-quinolina], 2^,,3'-diidro-carboxílico
335	N-(2-carbamoila-5-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
336	N-(2-butilfenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
337	N-(5-h id róxi-2,4-d iterc-butila-feni la)-N-meti la-4-οχο-1 H-q u ino I ina3-carboxamida
338	N-(3-metila-1 H-indol-4-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
339	N-(3-ciano-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
340	N-(3-metilsulfonilamino-4-propila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
341	éster neopentílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
342	N-[5-(4-isopropilfenila)-1H-indol-6-ila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
343	N-[5-(isobutilcarbamoila)-1H-indol-6-ila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
344	N-[2-(2-etoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
345	6-fluoro-4-hidróxi-N-(1H-indol-6-ila)quinolina-3-carboxamida
346	4-oxo-N-fenila-7-(trifluorometila)-1H-quinolina-3-carboxamida
347	N-[5-[4-(2-dimetilaminoetilcarbamoila)fenila]-1H-indol-6-ila]-4- oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
348	N-[2-(4-etoxifenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
349	4-oxo-N-(2-fenilsulfonilfenila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
350	N-(1 -naftila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
351	N-(5-etila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
352	éster terc-butílico de ácido 2-[6-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1H-indol-3-ila]etilaminofórmico
353	éster terc-butílico de ácido [3-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-4-terc-butila-fenila]aminofórmico
354	N-[2-[(cicloexila-metila-amino)metila]fenila]-4-oxo-1H-quinolina- 3-carboxamida
355	N-[2-(2-metoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	• : Nome.
356	N-(5-metilamino-2-propila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
357	N-(3-isopropila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
358	6-cloro-4-hidróxi-N-(1H-indol-6-ila)quinolina-3-carboxamida
359	N-[3-(2-dimetilaminoetilsulfonilamino)-5-(trifluorometila)fenila]-4- oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
360	N-[4-(difluorometóxi)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
361	N-[2-(2,5-dimetoxifenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
362	N-(2-cloro-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
363	N-[2-(2-fluoro-3-metóxi-fenila)feni(a]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
364	N-(2-metila-8-quinolila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
365	N-(2-acetilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
366	4-oxo-N-[2-[4-(trifluorometila)fenila]fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
367	N-[2-(3,5-diclorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
368	N-(3-amino-4-propóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
369	N-(2,4-dicloro-6-ciano-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
370	N-(3-clorofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
371	4-oxo-N-[2-(trifluorometilsulfanila)fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
372	N-[2-(4-metila-1-piperidila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
373	N-indan-4-ila-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
374	4-hidróxi-N-(1H-indol-6-ila)-2-metilsulfanila-quinolina-3carboxamida
375	1,4-diidro-N-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-ila)-4-oxoquinolina-3- carboxamida
376	4-oxo-N-(2-fenilbenzooxazol-5-ila)-1H-quinolina-3-carboxamida
377	6,8-difluoro-4-hidróxi-N-(1H-indol-6-ila)qiiinolina-3-carboxamida
378	N-(3-amino-4-metóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome.
379	N-[3-acetilamino-5-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
380	N-(2-etoxifenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
381	4-oxo-N-(5-terc-butila-1 H-indol-6-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida
382	éster etílico de ácido [5-[(4-oxo-1 H-quinolin-3-ila)carbonilamino]- 2-propila-fenila]aminofórmico
383	N-(3-etila-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
384	N-[2-(2,5-difluorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
385	N-[2-(2,4-difluorofenóxi)-3-piridila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
386	N-(3,3-dimetilindolin-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
387	N-[2-metila-3-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
388	4-oxo-N-[2-[4-(trifluorometóxi)fenila]fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
389	N-(3-benzilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
390	N-[3-(aminometila)-4-terc-butila-fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
391	N-[2-(4-isobutilfenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
392	N-(6-cloro-3-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
393	N-[5-amino-2-(2-etoxifenila)-fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
394	1,6-dimetila-4-oxo-N-fenila-1 H-quinolina-3-carboxamida
395	N-[4-(1-adamantila)-2-fluoro-5-hidróxi-fenila]-4-hidróxi-quinolina- 3-carboxamida
396	éster de tetraidrofuran-3-ilmetila de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo1H-quinolin-3-ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
397	4-oxo-N-(4-fenilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
398	4-oxo-N-[2-(p-tolilsulfonilamino)fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
399	N-(2-isopropila-5-metilamino-fenila)-4~oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
400	N-(6-morfolino-3-piridila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
401	N-[2-(2,3-dimetilfenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida

Corrip. N°	Nome
402	4-oxo-N-(5-fenila-2-piridila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
403	N-[2-fluoro-5-hidróxi-4-(1-metilciclooctila)-fenila]-4-hidróxi- quinolina-3-carboxamida
404	N-[5-(2,6-dimetoxifenila)-1H-indol-6-ila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
405	N-(4-clorofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
406	6-[(4-fluorofenila)-metila-sulfamoila]-4-oxo-N-(5-terc-butila-1H- indol-6-ila)-1 H-quinolina-3-carboxamida
407	N-(2-fluoro-5-hidróxi-4-terc-butila-fenila)-5-hidróxi-4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida
408	N-(3-metoxifenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
409	N-(5-dimetilamino-2-etila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
410	4-oxo-N-[2-(4-fenoxifenila)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida
411	7-cloro-4-oxo-N-fenila-1 H-quinolina-3-carboxamida
412	éster etílico de ácido 6-[(4-oxo-1H-quinolin-3-ila)carbonilamino]- 1 H-indol-7-carboxílico
413	4-oxo-N-(2-fenoxifenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
414	N-(3H-benzoimidazol~5-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
415	N-(3-hidróxi-4-terc-butila-fenila)-4-metóxi-quinolina-3carboxamida
416	éster propílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
417	N-(2-(benzo[b]tiofen-3-ila)fenila)-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3carboxamida
418	N-(3-dimetilaminofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
419	N-(3-acetilaminofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
420	éster etílico de ácido 2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]-propartóico
421	N-[5-metóxi-4-ferc-butila-2-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida
422	N-(5,6-dimetila-3H-benzoimidazol-2-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
423	N-[3-(2-etoxietila)-1 H-indol-6-ila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida

Comp. N°	Nome
424	N-[2-(4-clorofenila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
425	N-(4-isopropilfenila)-4“Oxo-1H-quinolina”3-carboxamida
426	N^-cloro-õ-hidróxi^-ferc-butila-fenila^-oxo-IH-quinolina-Scarboxamida
427	éster terc-butílico de ácido 5-[(4~oxo-1 H-qutnolin-3ila)carbonilamino]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxílico
428	N(3-hidróxi-4~terc-butila-fenila)-4Oxo-1H-quinolina-3carboxamida
429	N-[3amino-5-(trifluorometila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
430	N-(2isopropüa-6~metila-fenila)-4-oxo~1H-quinolfna-3carboxamida
431	N-(3-aminofenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
432	N-[2-(44sopropilfenila)feni(a]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
433	N-(5-hidróxi-2,4-diferc-butila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
434	N-(2,5-dimeíilfenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
435	N-[2-(2-fluorofenóxi)-3-piridila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
436	N-[2-(3,4-dimetoxifenila)fenila]-4-oxo-1 H-quinoíina-3carboxamida
437	N-benzo[1,3]dioxol-5-ila-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
438	N-[5-(difluorometila)-2,4-diterc-butila-fenila]-4-oxo-1H-quinolina- 3-carboxamida
439	N-(4-metoxifenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
440	N-(2,2,3,3-tetrafluo ro-2,3-diid robenzo[b][1,4]d ioxin-6-i Ia )-1,4diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
441	N-[3-metilsuifoniiamino-5-(trifluorometila)fenila]-4-oxO1H- quinolina-3-carboxamida
442	4-oxON-[3-(1-piperidilsulfonila)fenila]-1H-quinolina-3- carboxamida
443	4-oxo-N-quinoxalin-6-íla-1 H-quinolina-3-carboxamida
444	éster metílico de ácido 5-[(4-oxo-1H-quinolin-3ila)carbonilamino]-2-terc-butila-benzóico
445	N-(2-isopropenilfenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Comp. N°	Nome
446	N-(1,1 -dioxobenzotiofen-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamída
447	N-(3-cianofeniia)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
448	4-oxo-N-(4-terc-butilfenila)-1H-quinolina-3-carboxamida
449	N-(m-tolila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
450	N“[4-(1-hidroxietila)fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
451	N-(4“Ciano-2-etila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
452	4-oxo-N-(4-vinilfenila)-1Hquinoiina-3-carboxamida
453	N-(3-amino-4-cloro-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
454	N-(2-metila-5-fenila-feni!a)-4-oxo~1H-qu!nolina-3“Carboxamida
455	N-[4-(1-adamantila)fenila]-4-oxo-1Hquinolina-3-carboxamida
456	4-oxo-N-[3-(trifluorometilsulfanila)fenila]-1H-quinolina-3carboxamida
457	N-(4-morfolinofenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
458	N-[3-(2-hidroxietóxi)-4-terc-butila-fenila]-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
459	N-(o-tolila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
460	éster butílico de ácido [2-metíla-2-[4-[(4Oxo-1Hquinolin-3 ila)carbonilamino]fenila]-propila]aminofórmico
461	4Oxo-N-(2-fenilfenila)1H-quinolina-3-carboxamida
462	N-(3-dimetilamino-4-propila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
463	N-(4-etilfenila)-4-oxo-1H-quinolína-3-carboxamida
464	5-hidróxi-N-(5-hidróxi-2,4diterc-butila-fenila)-4-oxo-1H quinolina-3-carboxamida
465	éster ferc-butílico de ácido [5-[(4-oxo-1H-quÍnolin-3 ila)carbonilamino]-2-terc-butila-fenilmetila]aminofórmico
466	N-(2,6-diisopropilfenila)-4-oxo-1H-quínolina-3-carboxamida
467	N-(2,3-diidrobenzofuran-5-Íla)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida
468	1 -metiia-4-oxo-N-fenila-1 H-quinolina-3-carboxamida
469	4-oxo-N-(2-fenilfenila)-7-(trifluorometila)-1H-quinolina-3carboxamida
470	4-oxo-N-(4-fenilsulfanilfenila)-1H-quÍnolina-3-carboxamida

Comp. N°	. Nome
471	éster metílíco de ácido [3-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-4-propila-fenila]aminofórmico
472	éster etílico de ácido [4-etila-3-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]fenila]aminofórmico
473	1 -isopropila~4“Oxo-N“(2-terc-butilfenila)-1 H~quinolína-3carboxamída
474	N-(3-metila~2-oxo-3H-benzooxazol-5-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
475	N-(2,5-dicloro-3-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
476	N-(2-ciano-5-hidróxi-4-ferc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quínolina-3~ carboxamida
477	N-(5-fluoro-2-piridila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
478	4-oxo-N-(3-terc-butila-1 H-indol-6-íla)-1 H-quinoiina-3carboxamida
479	N-( 1 H-indol-6-ila)-5-metóxí-4~oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
480	1 -etila-6-metóxi-4-oxo-N-feníla-1 H-quinolina-3-carboxamida
481	N-(2-naftila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
482	éster etílico de ácido [7-[(4-oxo~1 H-quinoiin~3~ ila)carbonilamino]tetralin-1-ila]aminofórmico
483	N-[2-fluoro-5-hidróxi-4-(1-metilcicloeptila)-fenila]-4-hidróxi- quinolina-3-carboxamida
484	N-(3-metilamino-4-ferc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida
485	N-(3-di metila mi no~4-ferc-butila-fenila)~4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida

Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos úteis como intermediários na síntese de compostos da fórmula I. Em outra modalidade, tais compostos têm a fórmula A-l:

A-l;

ou um sal destes;

em que:

G₁ é hidrogênio, R', C(O)R’, C(S)R’, S(O)R’, S(O)₂R’, Si(CH₃)₂R', P(O)(OR’)₃, P(S)(OR’)₃, ou B(OR')₂;

G₂ é halo, CN, CF₃, isopropila ou fenila em que a referida isopropila ou fenila é opcionalmente substituída com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de WR^w, em que W e R^w são como definido acima para a fórmula I e modalidades desta;

G₃ é uma isopropila ou um anel de C3-C10 cicloalifático, em que o referido G₃ é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de WR^w, em que W e R^w são como definidos acima para fórmula I e modalidades destas;

contanto que quando Gi for metóxi, G₃ é ferc-butila, em seguida G₂ não seja 2-amino-4“metóxi-5-terc-butÍla-fenila.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula A-l, contanto que quando cada qual dentre G₂ e G₃ for t-butila, em seguida G-i não seja hidrogênio.

Em outra modalidade:

Gi é hidrogênio;

G₂ é halo ou isopropila, em que a referida isopropila é opcionalmente substituída com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R'; e

G₃ é uma isopropila ou um anel de C3-C10 cicloalifático, em que o referido G₃ é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R'.

Em outra modalidade:

Gi é hidrogênio;

G₂ é halo, preferivelmente fluoro; e

G₃ é um anel de C3-C10 cicloalifático, em que o referido G₃ é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metila, etila, propila ou butila.

Em outra modalidade:

Gi é hidrogênio;

G₂ é CN, halo ou CF₃; e

G₃ é uma isopropila ou um anel de C3-C10 cicloalifático, em que o referido G₃ é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir R'.

Em outra modalidade:

Gi é hidrogênio;

G₂ é fenila é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -OC1-C4 alquila, CF₃, halo ou CN; e

G₃ é um isopropila ou um anel de C3-C10 cicloalifático, em que o referido G₃ é opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R’.

G₃ exemplar inclui ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou adamantila opcionalmente substituída. Ou, G₃ é cadeia alifática ramificada de C3-C8. G₃ exemplar inclui isopropila, t-butila, 3,3-dietila-prop-3-ila ou 3,3-dietila-2,2dimetila-prop-3-ila.

Em outra modalidade:

Gi é hidrogênio;

G₂ é t-butila; e

G₃ é uma t-butila.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula A-ll:

ou um sal deste, em que:

G₄ é hidrogênio, halo, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, C1-C6 alifático opcionalmente substituído, aralquila ou um anel de fenila opcionalmente substituído com até 4 substituintes de WR^w;

G₅ é hidrogênio ou um C1-C6 alifático opcionalmente substituído;

contanto que ambos, G₄ e G₅, não sejam simultaneamente hidrogênio;

em que o referido sistema de anel de indol é também opcionalmente substituído com até 3 substituíntes independentemente selecionados a partir de WR^w.

Em uma modalidade, G₄ é hidrogênio. Ou, G₅ é hidrogênio.

Em outra modalidade,G₄ é hidrogênio, e G₅ é C1-C6 alifático, em que o referido alifático é opcional mente substituído com C1-C6 alquila, halo, ciano ou CF₃, e em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -CO-, -CONR'-, CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NROONR’-, -OCONR’-, -NR'CO-, -S-, -NR’-, SO₂NR'-, NR'SO₂-, ou -NR'SO₂NR'-. Em outra modalidade, R’ acima é C1C4 alquila.

Em outra modalidade, G₄ é hidrogênio, e G₅ é ciano, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila, cianometila, metoxietila, CH₂C(O)OMe, (CH₂)₂-NHC(0)0-teroBut, ou ciclopentila.

Em outra modalidade, G₅ é hidrogênio, e G₄ é halo, C1-C6 alifático ou fenila, em que o referido alifático ou fenila é opcionalmente substituído com C1-C6 alquila, halo, ciano ou CF₃, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com -CO-, -CONR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR’CO₂-, -O-, -NROONR-, OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR’-, -SO₂NR’- NR’SO₂-, ou -NR’SO₂NR’-. Em outra modalidade, R’ acima é C1-C4 alquila.

Em outra modalidade, G5 é hidrogênio, e G₄ é halo, etoxicarbonila, t-butila, 2-metoxifenila, 2-etoxifenila, 4-C(O)NH(CH₂)₂-NMe2, 2-metóxi-4cloro-fenila, piridina-3-Íla, 4-isopropilfenila, 2,6-dimetoxifenila, secbutilaminocarbonila, etila, t-butila ou piperidin-1-ilcarbonila.

Em uma modalidade relacionada da fórmula A-ll, o átomo de anel de nitrogênio do referido anel de indol é substituído com C1-C6 alifático, C(O)(C1-C6 alifático), ou benzila, em que o referido alifático ou benzila é opcionalmente substituído com C1-C6 alquila, halo, ciano ou CF₃, em que até duas unidades de metileno do referido C1-C6 alifático ou C1-C6 alquila é opcionalmente substituído com -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, NR’-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- ou NR'SO₂NR'-. Em outra modalidade, R' acima é C1-C4 alquila.

Em outra modalidade o átomo de anel de nitrogênio do referido anel de indol é substituído com acila, benzila, C(O)CH₂N(Me)C(O)CH₂NHMe ou etoxicarbonila.

4. Esquemas Sintéticos Gerais

Os compostos da presente invenção são facilmente preparados por métodos conhecidos na técnica. Ilustrado abaixo são métodos exempla10 res para a preparação de compostos da presente invenção.

O esquema abaixo ilustra a síntese de precursores de ácido dos compostos da presente invenção.

Síntese de Precursores de Ácido P-IV- A, P-IV-B ou P-IV-C:

R6“SMe R6=H R6=CF3

a b c

a) (CO₂Et)₂CH₂; b) (CO₂Et)₂CH=CH(OEt); c) CF₃CO₂H, PPh₃, CCI₄, Et₃N; d)

Mel; e) PPA ou éter de difenila; f) NaOH.

Síntese de Precursores de Ácido P-1V-A, P-IV-B ou P-IV-C:

c

--- R

COjEt

a) AcONH₄; b)EtOCHC(CO₂Et)₂, 130°C; c) Ph₂O, ΔΤ; d) l₂, EtOH; e) NaOH.

Síntese de Precursores de Ácido P-IV-A, P-IV-B ou P-IV-C

R

a

OH

b

Cl

OR’

CO₂Et

OR'

COOH

OR'

POCI₃; b) RONa; c) n-BuLi, CICO₂Et; d) NaOH

Síntese de Precursor de Amina P-lll-A:

b

Ϊ ⁰ o₂n

NOj (CH₃)₂SO₄; b) KsFetCNJe, NaOH, H₂O; c) HNO₃₎ H₂SO₄; d) RCOCH_3j MeOH, NH₃; e) H_2> Ni de Raney

Síntese de Precursor de Amina P-IV-A:

R1 R2 a

R1

O

O₂N

O

R2 b

R1

O₂N OH

OH

R2

R1

R2

H₂N OH

OH

HNO₃, HOAc; b)Na₂S₂O₄₍ THF/H₂O; c) H₂, Pd/C.

Síntese de Precursor de Amina P-V-A-1:

α -	——- rx^R -	^b JCC^{R c} a i
		I fX ·

a) KNO_3i H₂SO₄; b) NaNO₂, H₂SO₄-H₂O; c) NH₄CO₂H, Pd-C; d) R'X; e) NH₄CO₂H, Pd-C

Síntese de Precursor de Amina P-V-A-1:

d

f

Q

a) SO₂CI₂₎ R2 = Cl; b) R2OH, R2=alquila; c) NBS, R1=Br; d) CICO₂R, TEA; e) HNO3, H₂SO₄; f) base; g) ArB(OH)₂, R1=Br; h) [Η], I) R'X, R1 = Br; j) CICF₂CO₂Me; k) [H]; 1) [H].

Síntese de Precursor de Amina P-V-A-1:

KNO₃; b) [H]; c) KNO₃; d) AcCI; e) [H]; f) i) NaNO₂; ii) H₂O; g) HCI

Síntese de Precursor de Amina P-V-A-1:

R R

HNO3, H₂SO₄; b) [H]; c) proteção; d) R'CHO; e) desproteção; f) [H]; g) Na₂S, S, H₂O; h) nitração; i) (BOC)₂O; j) [H]; k) RX; 1) [H]; PG = grupo de proteção

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-1 ou P-V-A-2:

a) Br2; b) Zn(CN)₂, Pd(PPh)₃; c) [H]; d) BH₃; e) (BOC)₂O;f) [HJ; g) H₂SO₄, H₂O; h) R'X; i) [HJ; j) LiAIH₄

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-1 ou P-V-A-2:

b

SO/IH,

H_?N^z^^^xSO₂NH_a (i) NaNO₂, HCI; ii) Na₂SO₃, CuSO₄₎ HCI; b) NH₄CI; c) [H]

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-1: R R

O

R b

O₂N

c

CHO

CHO

O₂N

R

d chf₂

R

h₂n chf₂

a) CHCl₂Ome; b) KNO_3> H₂SO₄; c) Desoxo-flúor; d) Fe

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-3:

	A
	A	^.NHBoc
H₂hT

Ar = Arila ou Heteroarila

a) Nitração; b) ArB(OH)₂„ Pd; c) BH₃; d) (BOC)₂O

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-1:

a) AcCI; b) DEAD; c) AICI₃; d) NaOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-1:

Y=O. s

a) CICH₂COCI; b) [H]; c) proteção; d) [H]

PG = grupo de proteção

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-1:

o

a) HSCH₂CO₂H; b) [H]

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-2:

a) AICI₃; b) [H]; c) i) R1R2CHCOCH₂CH₂CI; ii) NaBH₄; d) NH₂OH; e) DIBALH; f) nitração; g) proteção; h) [H]

PG = grupo de proteção

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-3:

)π

t>

OjN

Η₂Ν

PG

a) Nitração; b) Proteção; c) [H]

PG = grupo de proteção

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5: b

a) quando X=CI, Br, I: RX, K₂CO₃, DMF ou CH3CN; quando X=OH: RX, TFFH, DIEA, THF b) H₂, Pd-C, EtOH ou SnCI₂.2H₂O, EtOH ou SnCI₂.2H₂O, Dl10 EA, EtOH.

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5:

a) RCOCI, Et₃N, CH₂CI₂; b) n-BuLi, THF; c) NaBH₄, AcOH; d) KNO₃, H₂SO₄; e) DDQ, 1,4-dioxano; f) NaNO₂, HCI, SnCI₂.2H₂O, H₂O; g) MeCOR', EtOH; h) PPA; i) LiAIH₄, THF ou H₂, Ni de Raney, EtOH ou MeOH

Síntese de Precursores de Amina V-B-5:

a) NaNO₂, HCI, SnCI₂.2H₂O, H₂O; b) RCH₂COR, AcOH, EtOH; c) H₃PO₄, tolueno; d) H₂, Pd-C, EtOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5:

a) NaNO₂, HCI, SnCI₂.2H₂O, H₂O; b) RCH₂COH, AcOH, EtOH; c) H₃PO₄, tolueno; d) H₂₎ Pd-C, EtOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5:

R R

a) RX (X=Br, I), triflato de zinco, TBAI, DIEA, tolueno; b) H₂, Ni de Raney, EtOH ou H₂, Pd-C, EtOH ou SnCI₂.2H₂O, EtOH; c) CISO₂NCO, DMF, CH₃CN; d) Me₂NH, H₂CO, AcOH; e) Mel, DMF, THF, H₂O; f) MNu (M = Na, K, Li; Nu = nucleófilo)

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5:

a) HNO₃, H₂SO₄; b) Me₂NCH(OMe)₂, c) H₂, Ni de Raney, EtOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5:

a) Quando PG = SO₂Ph: PhSO₂CI, Et₃N, DMAP,CH₂CI₂; Quando PG = Ac:

AcCI, NaHCO₃, CH₂CI₂; b) Quando R = RCO: (RCO)₂O, AICI₃, CH₂CI₂; 10 Quando R=Br: Br₂, AcOH; c) HBr ou HCI; d) KNO₃, H₂SO₄; e) MnO₂, CH₂CI₂ ou DDQ, 1,4-dioxano; f) H₂, Ni de Raney, EtOH.

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-5:

a) NBS, DMF; b) KNO₃, H₂SO₄; c) HC=CSiMe₃, Pd(PPh₃)₂CI₂, Cul, EtsN, Tolueno, H₂O; d) Cul, DMF; e) H₂, Ni de Raney, MeOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-3 e P-V-A-6:

Ar = Arila ou heteroarila

a) ArB(OH)₂, Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃, H₂O, THF ou ArB(OH)₂, Pd₂(dba)₃, P(tBu)₃,

KF, THF

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-4:

R = CN, CO₂Et; a) Mel, NaOtBu, DMF; b) HCO₂K, Pd-C, EtOH ou HCO₂NH₄,

Pd-C, EtOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-A-4:

a) ArBr, Pd(OAc)₂, PS-PPh₃, K₂CO₃, DMF

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-4:

R

a) H_2i Pd-C, MeOH

Síntese de Precursores de Amina P-V-B-4:

a) NaBH₄, MeOH; b) H₂, Pd-C, MeOH; c) NH₂OH, Piridina; d) H₂, Pd-C, MeOH; e) Boc₂O, Et₃N, MeOH

Síntese de	Compostos da	Fórmula I:
R1	0	0		R1	0 0
R2.			R2.		-Ar.
II		^OH a	M	X N I
	_s Jl	^R6			I . ^R7
R3 ψ	N I	R3^		N R6
R4	R5			R4	I R5

a) Ar-|R7NH, reagente de acoplamento, base, solvente. Exemplos das condições empregadas:

HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et₃N, CH₂CI₂; PFPTFA, piridina.

Síntese de Compostos da Fórmula Γ:	_R5 O 0
R1	0	0	R1
		Λζ·	a	^R2\/		/L J-k /Ar, I
R3 R4	J H	I L R7 R6		R3^^	R4	x ^R7 N R6

R⁵ = alifático: a) R⁵X (X = Br, l),Cs₂CO₃, DMF

a) NaOH, THF; b) HNR₂, HATU, DIEA, DMF

Síntese de Compostos da fórmula V-B-5:

WR^w = arila ou heteroarila: a) ArB(OH)₂, (dppf) PdCI_2> K₂CO₃, DMF

Síntese de Compostos da Fórmula V-A-2 & V-A-5:

(X = SO₂. R^CHCHj)

a) SnCI₂.2H₂O, EtOH; b) PG= BOC: TFA, CH₂CI₂; c) CH₂O, NaBH₃CN, CH₂CI_2i MeOH; d) RXCI, DIEA, THF ou RXCI, NMM, 1,4-dioxano ou RXCI, 5 CH₂CI₂, DMF; e) R'RNH, LiCIO₄, CH₂CI₂, iPrOH

Síntese de compostos da fórmula V-B-2:

a) Quando PG = BOC: TFA, CH₂CI₂; Quando PG = Ac: NaOH ou HCI, EtOH ou THF

Síntese de compostos da fórmula V-A-2:

a) Quando PG = BOC: TFA, CH₂CI₂

a) Quando PG = BOC: TFA, CH₂CI₂; b) ROCOCI, EtsN, DMF

Síntese de compostos de fórmula V-A-4:

a) Quando PG = BOC: TFA, CH₂CI₂; b) Quando R^w = CO₂R: ROCOCI, Dl EA, MeOH.

Nos esquemas acima, o radical R empregado neles é um substituinte, por exemplo, R^w como definido acima. Alguém versado na técnica facilmente apreciará que as rotinas sintéticas adequadas para vários substi10 tuintes da presente invenção sejam tal que as condições e etapas de reação empregadas não modifiquem os substituintes pretendidos.

5. Usos, Formulação e Administração.

Composições farmaceuticamente aceitáveis.

Como acima descrito, a presente invenção fornece compostos

que são úteis como moduladores de transportadores ABC e desse modo são úteis no tratamento de doença, distúrbios ou condições tais como fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de fibrinólise de coagulação, tais como deficiência de proteína C, angioedema heteritário Tipo 1, deficiências de processamento de lipídeo, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenagem lisossômica, tais como doença de célula I / pseudoHurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia / hiperinsulinemia, Diabetes melito, nanismo do tipo Laron, deficiência mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, CDG glicanose tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência ACT, Diabetes insípido (Dl), Dl neurofiseal, Dl neprogênica, Síndrome Charcot-Marie Tooth, doença PerlizaeusMerzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentatorubal pallidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefaslopatias esponfiformes, tais como doença Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido à defeito de processamento de proteína de priônio, doença Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, COPD, doença do osso seco, ou doença de Sjogren.

Conseqüentemente, em outro aspecto da presente invenção, as composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, onde estas composições compreendem qualquer dos compostos como aqui descrito, e opcionalmente compreendem um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Será também apreciado que certos compostos das presente invenção podem existir em forma livre para o tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou uma pró-droga deste. De acordo com a presente invenção, um derivado ou uma pró-droga inclui, po

4¾ rém não está limitado a, farmaceuticamente aceitáveis sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduzido ou derivado que na administração a um paciente em necessidade deste é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto como de outro modo aqui descrito, ou como metabólito ou resíduo deste.

Como aqui empregado, o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles sais que incluem-se no escopo de diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem a indevida toxidade, irritação, resposta alérgica, e similares, e são comensurados com uma relação de risco/benefício razoável. Um sal farmaceuticamente aceitável significa qualquer sal não-tóxico ou sal de um éster de um composto desta invenção que, na administração a um receptor, é capaz de fornecer, ou diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo deste.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, e outro descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 119, incorporado aqui por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo de amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou empregando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os ácidos de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurila sulfato, malato, maleato, malonato, me

tanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oieato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, ptoluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Os sais derivados de bases apropriadas incluem os sais de metal de álcali, metal alcalino terroso, amônio e N⁺(C-i-₄alquila)4. Esta invenção também considera a quatemização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos aqui descritos. Os produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo podem ser obtidos por tal quatemização. Os sais de metal alcalino terroso ou de álcali representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e os similares. Também os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário, e amina formados empregando-se contra-íons tais como haieto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.

Como acima descrito, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem adicionalmente um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, como aqui empregado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adaptado à forma de dosagem particular desejada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Edição Dezesseis, E. W. Martín (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos empregados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação destas. Exceto a medida em que qualquer meio veículo convencional seja incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo-se qualquer efeito biológico indesejável ou de outro modo interagindo de uma maneira deletéria com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado incluir-se no escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alu mínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfato, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos de vegetal saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, pirrolidona de polivinila, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetila celulose sódica, etila celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de girassol; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres como oleato e etila e laurato de etila; ágar, agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool de etila, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos como sulfato de laurila de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes aromatizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes podem também estar presente na composição, de acordo com o diagnóstico do formulador.

Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado por atividade transportadora de ABC, por exemplo, CFTR. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado por uma deficiência da atividade transportadora de ABC, o método compreendendo administrar uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) a um indivíduo, preferivelmente um mamífero, em necessidade deste.

Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de fibrinólise de coagulação, tais como deficiência de proteína C, angioedema heteditárío tipo 1, deficiências de processamento de lipídeo, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenagem lisosômica, tais como doença de célula I / pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-pNajjar tipo II, poliendocrinopatia / hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo I, hipertieroidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insípido (Dl), Dl neurofiseal, Dl neprogênica, síndrome Charcot-Marie Tooth, doença Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo l, atrafia muscular espinhal e bulbar, dentatorubal palíidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tal como doença Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao defeito de processamento de proteína de priônio), doença de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco, ou doença de Sjogren, compreendendo a etapa de administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto da presente invenção.

De acordo com uma modalidade preferida alternativa, a presente invenção fornece um método de tratar fibrose cística compreendendo a etapa de administrar ao referido mamífero uma composição que compreende a etapa de administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto da presente invenção.

De acordo com a invenção uma quantidade eficaz do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar ou reduzir a gravidade de um ou mais dentre fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de fibrinólise de

coagulação, tais como deficiênciade proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeo, tais como hi perco leste rolem ia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenagem lipossômica, tais como doença de célula I / pseudo-Hurler, mucopolissacaridose, Sandhof / Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia / hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insípido (Dl), Dl neurofiseal, Dl neprogênica, síndrome Charcot-Marie Tooth, doença Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supra nuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebular tipo l, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentatorubal pallidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias esponfiformes, tais como doença Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido à defeito de processamento de proteína de priônio, doença Fabry, síndrome StraussIer-Scheinker, COPD, doença do osso seco, ou doença de Sjogren.

Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados empregando-se uma quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou reduzir a gravidade de uma ou mais dentre fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de fibrinólise de coagulação, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeo, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenagem lisosômica, tais como doença de célula I / pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-pNajjar tipo II, poliendocrinopatia / hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo I, hipertieroidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insípido (Dl), Dl neurofiseal, Dl neprogênica, síndrome Charcot-Marie

Tooth, doença Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrafia muscular espinhal e bulbar, dentatorubal pallidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tal como doença Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao defeito de processamento de proteínade priônio), doença de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco, ou doença de Sjogren.

Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de fibrose cística em um paciente.

Em certas modalidades, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de fibrose cística em pacientes que exibem a atividade de CFTR residual na membrana apical de epitélios respiratório e não-respiratório. A presença de atividade de CFTR residual na superfície epitelial pode ser facilmente detectada empregando-se os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, técnicas eletrofisiológicas, bioquímicas ou histoquímicas. Tais métodos identificam a atividade de CFTR empregando técnicas eletrofisiológicas in vivo ou ex vivo, avaliação de concentrações de Cl' salivar ou de suor, ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorar a densidade de superfície celular. Empregandose tais métodos, a atividade de CFTR residual pode ser facilmente detectada em pacientes heterozigotos ou homozigotos para uma variedade de diferentes mutações, incluindo pacientes homozigotos ou heterozigotos para a mutação mais comum, AF508.

Em outra modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de fibrose cística em pacientes que têm atividade de CFTR residual induzida ou aumentada empregando-se métodos farmacológicos ou terapia de gene. Tais métodos aumentam a quantidade de CFTR presente na superfície celular, desse modo induzindo uma atividade de CFTR até agora ausente em um paciente ou aumentando o nível existente de atividade de CFTR residual em um paciente.

Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de fibrose cística em pacientes dentro de certos genótipos exibindo a atividade de CFTR residual, por exemplo, mutações de classe III (regulação prejudicada ou bloqueamento), mutações de classe IV (condutância alterada), ou mutações de classe V (síntese reduzida) (Veja R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Defeitos Reguladores de Condutância de Transmembrana de fibrose cística Tipo I, II, III, IV e V e Oportunidades de Terapia; Currente Opinion in Pulmonary Medicine 6: 521 - 529, 2000). Outros genótipos de paciente que exibem atividade de CFTR residual incluem pacientes homozigotos para uma destas três classes ou heterozigotos com qualquer outra classe de mutações, incluindo as mutações de classe I, mutações de classe II, ou uma mutação que não tem classificação.

Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de fibrose císticas em pacientes dentro de certos fenótipos clínicos, por exemplo, um fenótipo clínico moderado a brando que correlaciona-se tipicamente com a quantidade de atividade de CFTR residual na membrana apical de epitélios. Tais fenótipos incluem pacientes que exibem suficiência pancreática ou pacientes diagnosticados com pancreatite idiopática e ausência bilateral congênita do deferente vas, ou doença de pulmão branda.

A quantidade exata requerida variará de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração, e semelhantes. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão forma de unidade de dosagem como aqui empregada refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo

médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específica para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; drogas empregadas em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo paciente, como aqui empregado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.

As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, ungüentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagens de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

As formas de dosagem líquida para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente empregados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamída, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e és98

teres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.

Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida empregando-se agentes de umectação ou de dispersão adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estérila, pode também ser uma emulsão, suspensão ou solução injetável estérila em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. E solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo monoou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oléico são empregados na preparação de injetáveis.

As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estérila ou outro meio injetável estérila antes do uso.

A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável tomar mais lenta a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são preparadas formando-se matrizes de microencapsulação do com99 / -.O<b posto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas absorvendo o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com veículos ou excipientes não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo da solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como argila de bentonita e caulim, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de laurila de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.

As composições sólidas de um tipo similar podem também ser

100 empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas duras e macias, empregando-se tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e os similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem também conter opcionalmente agentes de opacificação e podem também ser de uma composição em que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser empregadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias ou duras empregando-se tais excipientes como lactose e açúcar de leite bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e os similares.

Os compostos ativos podem ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais exceto diluentes neutros, por exemplo, lubrificantes de tabletagem, e outros auxiliares de tabletagem tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreende agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter agentes de opacificantes e podem também ser de uma composição em que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencial mente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que

101 podem ser empregadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, ceras, inalantes, ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e gotas oculares são também contempladas como incluindo-se no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer a liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto no meio apropriado. Os realçadores de absorção podem também ser empregados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em um gel ou matriz polímera.

Como descrito de modo geral acima, os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores de ABC. Desse modo, sem desejar ser ligado por qualquer teoria particular, os compostos ou composições são particularmente úteis para tratar ou reduzir a gravidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade de transportadores de ABC está implicada na doença, condição, ou distúrbio. Quando a hiperatividade ou inatividade de um transportador de ABC está implicada em uma particular doença, condição ou distúrbio, a doença, condição ou distúrbio pode também ser referido como uma doença, condição ou distúrbio mediado pelo transportador de ABC. Conseqüentemente, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou reduzir a gravidade de uma doenças, condição ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade de um transportador de ABC está implicada no estado de doença.

A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um modulador de um transportador de ABC pode ser avaliada de acordo com os

102 métodos descritos geralmente na técnica e nos Exemplos inclusos.

Será também apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção possam ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados coincidentemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. A combinação de terapias particular (terapêuticas e procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade das terapêuticas e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. Será também apreciado que as terapias empregadas possam obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado coincidentemente com outro agente empregado para tratar o mesmo distúrbio), ou elas podem obter diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como aqui empregados, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma particular doença ou condição, são conhecidos como apropriados para a doença ou condição que está sendo tratada.

Em uma modalidade, o agente adicional é selecionado de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente antiinfeccioso, um agente antiinflamatório, um modulador de CFTR exceto um composto da presente invenção, ou um agente nutricional.

A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não maior do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo aquele agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições no momento descritas, variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.

Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser incorporados em composições para re

505

103 vestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Conseqüentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como descrito de modo geral acima, e em classes e subclasses inclusas, e um veiculo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição que compreende um composto da presente invenção como descrito de modo geral acima, e em classes e subclasses inclusas, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes dos Estados Unidos de números 6.099.562, 5.886.026 e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, acetato de vinila de etileno, e misturas destes. Os revestimentos podem opcionalmente ser também cobertos por um sobre-revestimento adequado de fluorosilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações destes para conferir características de liberação controlada na composição.

Outro aspecto da invenção refere-se à modulação da atividade de transportador de ABC em uma amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitro ou in vivo), cujo método que compreende administrar ao paciente, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula l ou uma composição que compreende o referido composto. O termo amostra biológica, como aqui empregado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos destas; material que sofreu biópsia obtido de um mamífero ou extratos deste; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluídos corporais ou extratos destes.

A modulação de atividade de transportador de ABC, por exemplo, CFTR, em uma amostra biológica é útila para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais

104 propósitos incluem, porém não estão limitados ao estudo de transportadores de ABC em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos moduladores de transportadores de ABC.

Em ainda outra modalidade, um método de modular a atividade de um canal de ânion in vitro ou in vivo, é fornecido compreendendo a etapa de contatar o referido canal com um composto de fórmula (I). Em modalidades preferidas, o canal de ânion é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em outras modalidades preferidas, o canal de ânion é um canal de cloreto.

De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção fornece um método de aumentar o número de transportadores de ABC funcionais em uma membrana de uma célula, compreendendo a etapa de contatar as referida célula com um composto de fórmula (I). O termo transportador ABC funcional como aqui empregado significa um transportador de ABC que é capaz de atividade de transporte. Em modalidades preferidas, o referido transportador de ABC funcional é o CFTR.

De acordo com outra modalidade preferida, a atividade do transportador de ABC é avaliada medindo-se o potencial de voltagem da transmembrana. Os métodos para medir o potencial de voltagem através de uma membrana na amostra biológica podem empregar quaisquer dos métodos conhecidos na técnica, tais como ensaio de potencial de membrana ótica ou outros métodos eletrofisio lógicos.

O ensaio de potencial de membrana ótica utiliza sensores FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Veja, Gonzalez, J. E. e R. Y., Tsien (1995) Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer Chem Biol 4 (4): 269-77) em combinação com instrumentação para avaliar as mudanças em fluorescências tal como Leitora de Sonda de Íon/Voltagem (VIPR) (Veja, Gonzalez, J. E., K. Oades, e outro (1999) Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets Drug DiscoyToday 4(9): 431-439).

105

Estes ensaios sensíveis à voltagem são baseados na mudança em transferência de energia ressonante de fluorescência (FRET) entre solúvel em membrana, tinta sensível à voltagem, DiSBAC₂(3), e um fosfolipídeo fluorescente, CC2-DMPE, que é ligado à outra folha da membrana de plasma e age como um doador de FRET. As mudanças em potencial de membrana (Vm) causam o DiSBAC₂(3) negativamente carregado redistribuir-se através da membrana de plasma e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda conseqüentemente. As mudanças em emissão de fluorescência pode ser monitorada empregando-se VIPR® II, que é um manipulador de líquido integrado e detector fluorescente designado para conduzir as telas com base em célula em placas de microtítulo de 96 ou 384 cavidades.

Em outro aspecto a presente invenção fornece um kit para uso na avaliação da atividade de um transportador de ABC ou um fragmento deste em uma amostra biológica in vitro ou in vivo que compreende (i) uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou qualquer das modalidades acima; e (ii) instruções para a) contatar a composição com a amostra biológica e b) avaliar a atividade do referido transportador de ABC ou um fragmento deste. Em uma modalidade, o kit também compreende instruções para a) contatar uma composição adicional com a amostra biológica; (b) avaliar a atividade do referido transportador de AB ou um fragmento deste na presença do referido composto adicional, e c) comparar a atividade do transportador de ABC na presença do composto adicional com a densidade do transportador de ABC na presença de uma composição da fórmula (I). Em modalidades preferidas, o kit é empregado para medir a densidade de CFTR.

A fim de que a invenção aqui descrita possa ser mais totalmente entendida, os seguintes exemplos são mencionados. Deveria ser entendido que estes exemplos só são para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção de qualquer maneira.

5cC>

106

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Esquema geral para preparar Partes Ácidas:

a) 140-150°C; b) PPA, POCI₃, 70°C ou éter de difenila, 220°C; c) i) 2N de

NaOH ii) 2N de HCI.

Exemplo específico: Éster dietílico de ácido 2-fenilaminometileno-malõnico

Uma mistura de anilina (25,6 g, 0,28 mol) e 2(etoximetileno)malonato de dietila (62,4 g, 0,29 mol) foi aquecida a 140 150°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e secada sob pressão reduzida para proporcionar éster dietílico de ácido 2fenilaminometileno-malônico como um sólido que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. ¹H RMN (d-DMSO) δ 11,00 (d, 1H), 8,54 (d, J =

13,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 3 H), 4,17 - 4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H).

Éster etílico de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico

Um frasco de três gargalos de 1L adaptado com um agitador mecânico foi carregado com éster dietílico de ácido 2-fenilaminometílenomalônico (26,3 g, 0,1 mol), ácido polifosfórico (270 g) e cloreto de fosforila (750 g). A mistura foi aquecida a cerca de 70°C e agitada durante 4 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O resíduo foi tratado com solução de Na₂CO₃ aquosa, filtrada, lavada com água e secada. Éster etílico de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico foi obtido como um sólido marrom pálido (15,2 g, 70%). O produto bruto foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

A-1; Ácido 4-ΟΧΟ-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico

Éster etílico de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico (15 g, 69 mmoles) foi suspenso em solução de hidróxido de sódio (2N, 150 mL) e agi50107 tado durante 2 horas sob refluxo. Depois de resfriar, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi acidificado em pH 4 com 2N de HCI. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água e secado sob vácuo para produzir ácido 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (A-1) como um sólido branco pálido (10,5 g, 92%). ¹H RMN (d-DMSO) δ 15,34 (s, 1 H), 13,42 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H).

Exemplo específico: A-2; Ácido 6-fluoro-4-hidróxi-Quinolina-3-carboxílico

Ácido 6-fluoro-4-hidróxi-quinolina-3-carboxílico (A-2) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 4-fluoro-fenílamina. Rendimento total (53%). ¹H RMN (DMSO-Ó6) δ 15,2 (br s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 7,93 - 7,85 (m, 2 H), 7,80 - 7,74 (m, 1 H); ESI-MS 207,9 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

Br

2-Bromo-5-metóxi-fenilamina

Uma mistura de 1-bromo-4-metóxi-2-nitro-benzeno (10 g, 43 mmoles) e Ni de Raney (5 g) em etanol (100 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) durante 4 horas a temperatura ambiente. Ni de Raney foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 2-bromo-5-metóxi-fenilamina (7,5 g, 86%).

108

Éster dietílico de ácido 2-í(2-bromo-5-metóxi-fenilamino)-metileno1-malônico

Uma mistura de 2-bromo-5-metóxi-fenilamina (540 mg, 2,64 mmoles) e 2-(etoximetileno)malonato de dietila (600 mg, 2,7 mmoles) foi agitada a 100°C durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura de reação foi recristalizada a partir de metanol (10 mL) para produzir éster dietílico de ácido 2-[(2-bromo-5-metoxifenilamino)-metileno]-malônico como um sólido amarelo (0,8 g, 81%).

Éster etílico de ácido 8-bromo-5-metóxi-4-oxo-1,4-diídro-quinolina-3carboxílico

Éster dietílico de ácido 2-[(2-bromo-5-metóxi“fenilamino)metileno]-malônico (9 g, 24,2 mmoles) foi adicionado lentamente em ácido polifosfórico (30 g) a 120°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos adicional e em seguida resfriada em temperatura ambiente. Etanol absoluto (30 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi refluxada durante 30 minutos. A mistura foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso a 25°C e extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e o solvente evaporado para produzir éster etílico de ácido 8-bromo-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (2,3 g, 30%). Éster etílico de ácido 5-metóxi-4-oxo-1 Adiidro-quinolina-S-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 8-bromo-5-metóxi-4-oxo-

1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (2,3 g, 7,1 mmoles), acetato de sódio (580 mg, 7,1 mmoles) e 10% de Pd/C (100 mg) em ácido acético glacial (50 ml) foi agitada sob H₂ (2,5 atm) durante à noite. O catalisador foi removido por meio de filtração, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em CH₂CI₂ (100 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa e água. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna cromatografia para proporcionar éster etílico de ácido 5-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico como um sólido amarelo (1 g, 57%).

A-4; Ácido 5-metóxi-4-oxo-1,4-diidrOquinQlina-3-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 5-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (1 g, 7,1 mmoles) em 10% de solução de NaOH (50

109

mL) foi aquecida até o refluxo durante à noite e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter. A fase aquosa foi separada e acidificada com solução de HCI concentrada em pH 1-2. O precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir ácido 5-metóxi-4oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (A-4) (530 mg, 52%). ¹H RMN (DMSO) δ : 15,9 (s, 1 H), 13,2 (br, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,71 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,86 ($, 3 H); ESI-MS 219,9 m/z (MH⁺).

Exemplo 3:

CH₂(CO₂Et)₂^ ^^NCS ^NaH· ^Et2°

Legenda: 1,2-diclorobenzeno

Éster dietílico de ácido 2-(mercapto-fenilamino-metileno)-malõnico de sódio

Em uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 6 g, 0,15 mol) em Et20 em temperatura ambiente foi adicionado em gotas, durante um período de 30 minutos, malonato de etila (24 g, 0,15 mol). Isotiocianato de fenila (20,3 g, 0,15 mol) foi em seguida adicionado em gotas com agitação durante 30 minutos. A mistura foi refluxada durante 1 hora e em seguida agitada durante à noite em temperatura ambiente. O sólido foi separado, lavado com éter anidroso (200 mL), e secado sob vácuo para produzir éster dietílico de ácido 2-(mercapto-fenilamino-metileno)-malônico de sódio como um pó amarelo-pálido (46 g, 97%).

Éster dietílico de ácido 2-(metilsulfanila-fenilamino-metileno)-malônico

Durante um período de 30 minutos, iodeto de metila (17,7 g, 125 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de éster dietílico de ácido 2(mercapto-fenilamino-metileno)-malônico de sódio (33 g, 104 mmoles) em DMF (100 mL) resfriada em um banho de gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida derramada em gelo água (300 mL). O sólido resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água e secado para produzir éster dietílico de ácido 2-(metilsulfanilafenilamino-metileno)-malônico como um sólido amarelo-pálido (27 g, 84%). Éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-metilsulfaníla-quinolina-3-carboxílico

Uma mistura de éster dietílico de ácido 2-(metilsulfanilafenilamino-metileno)-malônico (27 g, 87 mmoles) em 1,2-diclorobenzeno (100 mL) foi aquecido até o refluxo durante 1,5 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo oleoso foi triturado com hexano para proporcionar um sólido amarelo-pálido que foi purificado por HPLC preparativa para produzir éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-metilsulfanila-quinolina-3carboxílico (8 g, 35%).

A-16: Ácido 2-metilsulfanila-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico

Éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-metilsulfanila-quinolina-3carboxílico (8 g, 30 mmoles) foi aquecido sob refluxo em solução de NaOH (10%, 100 mL) durante 1,5 hora. Depois de resfriar, a mistura foi acidificada com HCI concentrado em pH 4. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água (100 mL) e MeOH (100 mL) para produzir ácido 2metilsulfanila-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (A-16) como um sólido branco (6 g, 85%). ¹H RMN(CDCI₃) Ô 16,4 (br s, 1 H), 11,1 (br s, 1 H), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H); ESI-MS 235,9 m/z (MH⁺).

Exemplo 4:

OH OH

A-15

a) PPh₃, Et₃N, CCI₄, CF₃CO₂H; b) malonato de dietila; c) T-200°C; d) 10% de NaOH

Cloreto de 2,2,2-trifluoro-/\/-fenila-acetimidoíla

Uma mistura de Ph₃P (138,0 g, 526 mmoles), Et₃N (21,3 g, 211 mmoles), CCI₄ (170 mL) e TFA (20 g, 175 mmoles) foi agitada durante 10 minutos em um banho de gelo. Anilina (19,6 g, 211 mmoles) foi dissolvida em CCI4 (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada até 0 refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e hexano foi adicionado. Os preci

111 pitados (Ph₃PO e Ph₃P) foram filtrados e lavados com hexano. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida para produzir cloreto de 2,2,2-trifluoro-/Vfenila-acetimidoíla (19 g) que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

Éster dietílico de ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etila)-malônico

Em uma suspensão de NaH (3,47 g, 145 mmoles, 60% em óleo mineral) em THF (200 mL) foi adicionado malonato de dietila (18,5 g, 116 mmoles) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura e cloreto de 2,2,2-trifluoro-N~fenila-acetimidoíla (19 g, 92 mmoles) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄, filtradas e concentradas para fornecer éster dietílico de ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etila)malônico, que foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação.

Éster etílico de ácido 4-hidróxi-2“trifluorometila-quinolina-3-carboxílico

Éster dietílico de ácido 2-(2,2,2-trífluoro-1-fenilimÍno-etila)malônico foi aquecido a 210°C durante 1 hora com agitação contínua. A mistura foi purificada por cromatografía de coluna (éter de petróleo) para produzir éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-trifluorometila-quinolina-3-carboxílico (12 g, 24% durante 3 etapas).

A-15; Ácido 4-hidróxi-2-trifluorometila-quinolina-3-carboxílico

Uma suspensão de éster etílico de ácido 4-hidróxi-2trifluorometila-quinolina-3-carboxílico (5 g, 17,5 mmoles) em 10% de solução de NaOH aquosa foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar, diclorometano foi adicionado e a fase aquosa foi separada e acidificada com HCl concentrado em pH 4. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água e Et₂O para fornecer ácido 4-hidróxi-2trifluorometila-quinolina-3-carboxílico (A-15) (3,6 g, 80%). ¹H RMN (DMSOd6) δ 8,18 - 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 7,83 (t, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,50 - 7,53 (t, J = 15 Hz, 1 H); ESI-MS 257,0 m/z

112 (ΜΗ⁺).

Exemplo 5:

a) CH₃C(O)ONH₄, tolueno; b) EtOCHC(CO₂Et)_2>130°C; Ph₂O; d) l₂, EtOH; e) NaOH

3-Amino-cicloex-2-enona

Uma mistura de cicloexano-1,3-diona (56,1 g, 0,5 mol) e AcONH₄ (38,5 g, 0,5 mol) em tolueno foi aquecido até o refluxo durante 5 horas com um mecanismo de Dean-stark. A camada oleosa resultante foi separada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-amino-cicloex-2-enona (49,9 g, 90%) que foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação.

Éster dietílico de ácido 2-í(3-oxo-cicloex-1-enilaniino)-metilenol-malõnico

Uma mistura de 3-amino-cicloex-2-enona (3,3 g, 29,7 mmoles) e

2-(etoximetileno)malonato de dietila (6,7 g, 31,2 mmoles) foi agitada a 130°C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila) para produzir éster dietílico de ácido 2-[(3-oxo-cicloex-1enilamino)-metileno]-malônico (7,5 g, 90%).

Éster etílico de ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-QUinolina-3-carboxílíco

Uma mistura de éster dietílico de ácido 2-[(3-oxo-cicloex-1enilamino)-metileno]-malônico (2,8 g, 1 mmol) e éter de difenila (20 mL) foi refluxada durante 15 minutos. Depois de resfriar, n-hexano (80 mL) foi adicionado. O sólido resultante foi isolado por meio de filtração e recristalizado a partir de metanol para produzir éster etílico de ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8hexaidro-quinolina-3-carboxílico (1,7 g 72%).

113

Éster etílico de ácido 5-hidróxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico

Em uma solução de éster etílico de ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8hexaidro-quinolina-3-carboxílico (1,6 g, 6,8 mmoles) em etanol (100 mL) foi adicionado iodo (4,8 g, 19 mmoles). A mistura foi refluxada durante 19 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila, água e acetona, e em seguida recristalizado a partir de DMF para produzir éster etílico de ácido 5-hidróxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (700 mg, 43%).

A-3; Ácido 5-hidróxí-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 5-hidróxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (700 mg, 3 mmoles) em 10% de NaOH (20 ml) foi aquecida em refluxo durante à noite. Depois de resfriar, a mistura foi extraída com éter. A fase aquosa foi separada e acidificada com HCI concentrado em pH 1-2. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração para produzir ácido 5-hidróxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (A-3) (540 mg, 87%). ¹H RMN (DMSO-dfí) δ 13,7 (br, 1 H), 13,5 (br, 1 H), 12,6 (s, 1 H),

8,82 (s, 1 H), 7,68 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J =

8,4 Hz, 1 H); ESI-MS 205,9 m/z (MH⁺).

Exemplo 6:

OMe

a) POCI₃; b) MeONa; c) n-BuLi, CICO₂Et; d) NaOH

2,4-Dicloroquinolina

Uma suspensão de quinolina-2,4-diol (15 g, 92,6 mmoles) em POCI3 foi aquecido em refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2,4-dicloroquinolina, que foi empregada sem outra purificação.

5^'

114

2.4- Dimetoxiquinolina

Em uma suspensão de 2,4-dicloroquínolina em MeOH (100 mL) foi adicionado metóxido de sódio (50 g). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 dias. Depois de resfriar, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi dissolvido em água e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO4 e concentradas para produzir 2,4-dimetoxiquinolina como um sólido branco (13 g, 74% durante 2 etapas).

2.4- Dimetoxiquinolina-3-carboxilato de etila

Em uma solução de 2,4-dimetoxiquinolina (11,5 g, 60,8 mmoles) em THF anidroso foi adicionado em gotas n-BuLi (2,5 M em hexano, 48,6 mL, 122 mmoles) a 0°C. Depois de agitar durante 1,5 hora a 0°C, a mistura foi adicionada a uma solução de cloroformiato de etila em THF anidroso e agitada a 0°C durante 30 minutos adicionais e em seguida em temperatura ambiente durante à noite. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada em Na₂SO₄ e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo / EtOAc = 50/1) para produzir 2, 4-dimetoxiquinolina-3carboxilato de etila (9,6 g, 60%).

A-17; Ácido 2,4-dimetoxiQuinolina-3-carboxílico

2,4-Dimetoxiquinolina-3-carboxilato de etila (1,5 g, 5,7 mmoles) foi aquecido em refluxo em solução NaOH (10%, 100 mL) durante 1 hora. Depois de resfriar, a mistura foi acidificada com HCI concentrado em pH 4. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração e lavado com água e éter para produzir ácido 2,4-dimetoxiquinolina-3-carboxílico (A-17) como um sólido branco (670 mg, 50%). ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,01 - 8,04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,66 - 7,76 (m, 2 H), 7,42 - 7,47 (t, J = 22 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3 H). 3,97 (s, 3 H); ESI-MS 234,1 m/z (MH⁺).

115

Ácidos comercialmente disponíveis

Ácido	Nome
A-5	Ácido 6,8-difluoro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-6	Ácido 6-[(4-fluoro-fenila)-metila-sulfamoila]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico
A-7	Ácido 6-(4-metila-piperidina-1-sulfonila)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico
A-8	Ácido 4-oxo-6-(pirrolidina-1-sulfonila)-1,4-diidro-quinolina-3carboxílico
A-10	Ácido 6-etila-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-11	Ácido 6-etóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-12	Ácido 4-oxo-7-trifluorometila-1,4-diidro-quinolina-3carboxílico
A-13	Ácido 7-cloro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-14	Ácido 4-oxo-5,7-bis-trifluorometila-1,4-diidro-quinolina-3carboxílico
A-20	Ácido 1 -metila-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-21	Ácido 1-isopropila-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-22	Ácido 1,6-dimetila-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
A-23	Ácido 1-etila-6-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3carboxílico
A-24	Ácido 6-cloro-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico

Partes de amina

6-Aminoindóis substituídos por N-1

Exemplo 1:

Esquema Geral:

a) RX (X = Cl, Br, I), K₂CO₃, DMF ou CH₃CN; b) H₂, Pd-C, EtOH ou SnCI₂’2H₂O, EtOH.

Exemplo específico:

Mel r		H₂, Pd-C r	í T	'A
DMF _O?J>	\	EtOH * J H.M	B-1	N \

116

Metila-6-nítro-1 H-indol

Em uma solução de 6-nitroindol (4,05 g 25 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado K₂CO₃ (8,63 g, 62,5 mmoles) e Mel (5,33 g, 37,5 mmoles). Depois de agitar em temperatura ambiente durante à noite, a mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob vácuo para produzir o produto 1-metila-6-nitro-1 H-indol (4,3 g, 98%).

B-1; 1-Metila-1H-indol-6-ilamina

Uma suspensão de 1-metila-6-nitro-1 H-indol (4,3 g, 24,4 mmoles) e 10% de Pd-C (0,43 g) em EtOH (50 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado e acidificado com HCI-MeOH (4 mol/L) para produzir 1-metila-1Hindol-6-ilamina sal de cloridrato (B-1) (1,74 g, 49%) como um pó cinzento. ¹H RMN (DMSO-c/6): δ 9,10 (s, 2 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),7,15 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3 H); ESI-MS 146,08 m/z (MH⁺).

Outros exemplos:

B-2; 1-Benzila-1 H-indol-6-ilamina

1-Benzila-1H-indol-6-ilamina (B-2) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e brometo de benzila. Rendimento total (~ 40%). HPLC tempo de retenção 2,19 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 223,3 m/z (MH⁺).

B-3; 1 -(6-Amino-indol-1 -ila)-etanona

1-(6-Amino-indol-1-ila)-etanona (B-3) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e cloreto de acetila. Rendimento total (~ 40%). HPLC tempo de retenção 0,54 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 175,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

b⁰⁰^ /X-OH ?

fT ^c^'

O nr

EtjN, CH₂CI₂

Ο' ο

LiOH

H₂O, THF

SnCI₂.H₂O

DIEA. EtOH

Éster etílico de ácido í2-(terc-butoxicarbonila-metila-amino)-acetila1-metila amino}-acético

Em uma solução agitada de ácido (terc-butoxicarbonila-metilaamino)-acético (37 g, 0,2 mol) e Et₃N (60,6 g, 0,6 mol) em CH2CI2 (300 mL) foi adicionado cloroformiato de isobutila (27,3 g, 0,2 mmol) em gotas a -20°C sob argônio. Depois de agitar durante 0,5 hora, cloridrato de éster etílico de ácido metilamino-acético (30,5 g, 129 mmoles) foi adicionado em gotas a 20°C. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente (aproximadamente 1 hora) e extinguida com água (500 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de ácido cítrico a 10%, secada em Na₂SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo / EtOAc 1:1) para produzir éster etílico de ácido {[2-(tercbutoxicarbonila-metila-amino)-acetila]-metila-amino}-acético (12,5 g, 22%). Ácido í2-(terc-butoxicarbonila-metila-amino)-acetilal-metila-amino}-acético

Uma suspensão de éster etílico de ácido {[2-(tercbutoxicarbonila-metila-amino)-acetila]-metila-amino}-acético (12,3 g, 42,7 mmoles) e LiOH (8,9 g, 214 mmoles) em H₂O (20 mL) e THF (100 mL) foi agitado durante à noite. Solvente volátila foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com éter (2 x 100 mL). A fase aquosa foi acidificada em pH 3 com solução de HCI diluída, e em seguida extraída com CH₂CI₂ (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob vácuo para produzir ácido {[2-(tercbutoxicarbonila-metila-amino)-acetila]-metila-amino}-acético como um óleo

118 incolor (10 g, 90%). ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,17 (br s, 1 H), 4,14-4,04 (m, 4 H), 3,04 - 2,88 (m, 6 H), 1,45 -1,41 (m, 9 H); ESI-MS 282,9 m/z (M+Na⁺).

Éster terc-butílico de ácido metila-({metila42-(6-nitro-indol-1-ila)“2“Oxo-etilal· carbamoill-metila)-carbâmico.

Em uma mistura de ácido {[2-(terc-butoxicarbonila-metila-amino)acetila]-metila-amino}-acético (13,8 g, 53 mmoles) e TFFH (21,0 g, 79,5 mmoles) em THF anidroso (125 mL) foi adicionado DlEA (27,7 mL, 159 mmoles) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução de 6-nitroindol (8,6 g, 53 mmoles) em THF (75 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 18 horas. O solvente foi evaporado e a mistura bruta foi re-dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água (x 3), secada em Na₂SO₄ e concentrada. Éter dietílico seguido por EtOAc foi adicionado. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com éter dietílico e secado a ar para produzir éster terc-butílico de ácido metil-({metÍla-[2-(6-nitro-indol-1-ila)-2-oxo-etila]-carbamoila}-metila)carbâmico (6,42 g, 30%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (m, 9H), 2,78 (m, 3H), 2,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 13,8 Hz, 0,6H), 4,18 (d, J = 12,0 Hz, 1,4H), 4,92 (d, J = 3 ,4 Hz, 1,4H), 5,08 (d, J =

11,4 Hz, 0,6H), 7,03 (m, 1H), 7,90 (m, 1 H), 8,21 (m, 1H), 8,35 (d, J = 3 ,8 Hz, 1H), 9,18 (m, 1H); HPLC tempo de retenção 3,12 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 405,5 m/z (MH⁺).

B-26; Éster terc-butílico de ácido ({[2-(6-amino-indol-1-íla)-2-oxo-etila1-metilacarbamoila}-metila)-metila-carbâmico.

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido metila-({metila-[2-(6nitro-indol-1-ila)-2-oxo-etila]-carbamoila}-metila)-carbâmico (12,4 g, 30,6 mmoles), SnCI₂'2H₂O (34,5 g, 153,2 mmoles) e DlEA (74,8 mL, 429 mmoles) em etanol (112 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Água e EtOAc foram adicionados e a mistura foi filtrada através de um tampão curto de Celite. A camada orgânica foi separada, secada em Na₂SO₄ e concentrada para produzir éster terc-butílico de ácido ({[2-(6-amino-indol-1-ila)-2-oxo-etilaJmetila-carbamoila}-metila)-metila-carbâmico (B-26) (11,4 g, quant.). HPLC

119 tempo de retenção 2,11 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 375,3 m/z (MH⁺).

6-aminoindóis 2-substituídos

Exemplo 1:

NaNO₂, HCI

SnCI₂, H₂O

Β-4-a ^nh₂.hci

COjEt

EtOH

Β-4-a; Sal de cloridrato de (3-Nitro-fenila)-hidrazina

3-Nitro-fenilamina (27,6 g, 0,2 mol) foi dissolvido em uma mistura de H₂O (40 mL) e 37% de HCI (40 mL). Um solução de NaNO₂ (13,8 g, 0,2 mol) em H₂O (60 mL) foi adicionado a 0°C, seguido pelo adição de SnCI₂ H₂O (135,5 g, 0,6 mol) em 37% de HCI (100 mL) àquela temperatura. Após agitar a 0°C durante 0,5 hora o sólido foi isolado por meio de filtração e lavado com água para produzir sal de cloridrato de (3-nitro-fenila)-hidrazina (Β-4-a) (27,6 g, 73%).

Éster etílico de ácido 2-r(3-nitro-fenila)-hidrazono1-propiõnico

Sal de cloridrato de (3-nitro-fenila)-hidrazina (Β-4-a) (30,2 g, 0,16 mol) e éster etílico de ácido 2-oxo-propiônico (22,3 g, 0,19 mol) foram dissolvidos em etanol (300 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido 2-[(3-nitro-fenila)-hidrazono]-propiônico que foi diretamente empregado na próxima etapa.

Β-4-b; Éster etílico de ácido 4-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e Éster etílico de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico

Éster etílico de ácido 2-[(3-nitro-fenila)-hidrazono]-propiônico da etapa anterior foi dissolvido em tolueno (300 mL). PPA (30 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durante à noite e em seguida resfriada em

120 temperatura ambiente. O solvente foi removido para produzir uma mistura de éster etílico de ácido 4-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e éster etílico de ácido 6nitro-H-indol-2-carboxílico (Β-4-b) (15 g, 40%).

B-4; 2-Metila-1 H-indol-6-ilamina

Em uma suspensão de LiAIH₄ (7,8 g, 0,21 mol) em THF (300 mL) foi adicionada em gotas uma mistura de éster etílico de ácido 4-nitro-1 Hindol-2-carboxílico e éster etílico de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico (B-4b) (6 g, 25,7 mmoles) em THF (50 mL) a 0°C sob N₂. A mistura foi aquecida em refluxo durante à noite e em seguida resfriada a 0°C. H₂O (7,8 mL) e 10% de NaOH (7,8 mL) foram adicionados à mistura a 0°C. O sólido insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi secado em Na₂SO₄, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 2-metila-1 H-indol-6-ilamina (B-4) (0,3 g, 8%). ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,57 (br s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,51 - 6,53 (m, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 3,59 - 3,25 (br s, 2 H), 2,37 (s, 3H); ESI-MS 147,2 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

Β-4-b

Ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e Ácido 4-nitro-1 H-indol-2-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 4-nitro-1 H-indol-2carboxílico e éster etílico de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico (Β-4-b) (0,5 g, 2,13 mmoles) em 10% de NaOH (20 mL) foi aquecido em refluxo durante

121 à noite e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter. A fase aquosa foi separada e acidificada com HCI em pH 1-2. O sólido resultante foi isolado por meio de filtração para produzir uma mistura de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e ácido 4-nitro-1 H-indol-2carboxílico (0,3 g, 68%).

Amida de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e amida de ácido 4-nitro-1Hindol-2-carboxílíco

Uma mistura de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e ácido 4nitro-1 H-indol-2-carboxílico (12 g, 58 mmoles) e SOCI₂ (50 mL, 64 mmoles) em benzeno (150 mL) foi refluxada durante 2 horas. O benzeno e SOCI₂ excessivo foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂ (250 mL). NH₄OH (21,76 g, 0,32 mol) foi adicionado em gotas a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi isolado por meio de filtração para produzir uma mistura bruta de amida de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e amida de ácido 4-nitro-1Hindol-2-carboxílÍco (9 g, 68%) que foi diretamente empregada na próxima etapa.

6-Nitro-1 H-indol-2-carbonitrila e 4-Nitro-1 H-indol-2carbonitrila

Uma mistura de amida de ácido 6-nitro-1 H-indol-2-carboxílico e amida de ácido 4-nitro-1 H-indol-2-carboxílico (5 g, 24 mmoles) foram dissolvidos em CH₂CI₂ (200 mL). Et₃N (24,24 g, 0,24 mol) foi adicionado, seguido pela adição de (CF₃CO)₂O (51,24 g, 0,24 mol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora e derramada em água (100 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir uma mistura de 6-nitro-1 H-indol-2carbonitrila e 4-nitro-1 H-indol-2-carbonitrila (2,5 g, 55%).

B-5; 6-Amino-1 H-indol-2-carbonitrila

Uma mistura de 6-nitro-1 H-indol-2-carbonitrila e 4-nitro-1 H-indol-

2-carbonitrila (2,5 g, 13,4 mmoles) e Ni de Raney (500 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 1 hora. Ni de

122

Raney foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna para produzir 6-amino-1H-indol-2-carbonitrila (B-5) (1 g, 49%). ¹H RMN (DMSO-Ó6) δ 12,75 (br s, 1 H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESI-MS 158,2 m/z (MH⁺).

n-BuLi

------*

THF

DDQ

1,4-dioxane

H_2> Raney Ni

------------>

MeOH

B-6

Legenda: 1,4-dioxano; Ni de Raney

2,2-Dimetila-N-o-tolila-Dropionamida

Em uma solução de o-tolilamina (21,4 g, 0,20 mol) e Et₃N (22,3 g, 0,22 mol) em CH2CI2 foi adicionado cloreto de 2,2-dimetila-propionila (25,3 g, 0,21 mol) a 10°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite, lavada com HCI aq. (5%, 80 mL), solução de NaHCO₃ saturada e salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada sob vácuo para produzir 2,2dimetila-N-o-tolilpropionamida (35,0 g, 92%).

2-terc-Butila-1 H-indol

Em uma solução de 2,2-dimetila-N-o-tolila-propionamida (30,0 g, 159 mmoles) em THF seco (100 mL) foi adicionado em gotas n-BuLi (2,5 M, em hexano, 190 mL) a 15°C. A mistura foi agitada durante à noite a 15°C, resfriada em um banho de gelo - água e tratada com solução de NH₄CI saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em

123

Na₂SO₄ anidroso, filtrada e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 2-terc-butila-1 H-indol (23,8 g, 88%).

2-ferc-Butíla-2,3-díidro-1H-indol

Em uma solução de 2-terc-butila-1H-indol (5,0 g, 29 mmoles) em AcOH (20 mL) foi adicionado NaBH₄ a 10°C. A mistura foi agitada durante 20 minutos a 10°C, tratada em gotas com H₂O sob resfriamento com gelo, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄ anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir uma mistura de material de partida e 2-terc-butila-2,3-diidro-1H-indol (4,9 g), que foi diretamente empregado na próxima etapa.

2-terc-butila-6-nitro-2,3-díidro-1 H-indol

Em uma solução da mistura de 2-terc-butila-2,3-diidro-1 H-indol e

2-terc-butila-1 H-indol (9,7 g) em H₂SO₄ (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente KNO₃ (5,6 g, 55,7 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, cuidadosamente derramada em gelo moído, basificada com Na₂CO3 em pH-8 e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na₂SO₄ anidroso e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 2-terc-butila-6-nitro-2,3-diidro-1 H-indol (4,0 g, 32% durante 2 etapas).

2-terc-Butila-6-nitro-1 H-indol

Em uma solução de 2-terc-butila-6-nitro-2,3-diidro-1H-indol (2,0 g, 9,1 mmoles) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado DDQ em temperatura ambiente. Depois de refluxar durante 2,5 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 2-terc-butila-6-nitro-1 H-indol (1,6 g, 80%).

B-6; 2-terc-Butila-1 H-indol-6-ilamina

Em uma solução de 2-terc-butila-6-nitro-1 H-indol (1,3 g, 6,0 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado Ni de Raney (0,2 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com

124 éter de petróleo para produzir 2-íerc-butila-1H-indol-6-ilamina (B-6) (1,0 g, 89%). ¹H RMN (DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,25 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1 Η), 5,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η), 4,52 (s, 2 H),

1,24 (s, 9 H); ESI-MS 189,1 m/z (MH⁺).

6-aminoindóis 3-substituídos

Exemplo 1:

Legenda: tolueno

N-(3-Nitro-fenila)-N'-propilideno-hidrazina

Solução de hidróxido de sódio (10%, 15 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de sal de cloridrato de (3-nitrofenila)hidrazina (Β-4-a) (1,89 g, 10 mmoles) em etanol (20 mL) até o pH 6. Ácido acético (5 mL) foi adicionado à mistura seguido por propionaldeído (0,7 g, 12 mmoles). Depois de agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a mistura foi derramada em gelo - água e o precipitado resultante foi isolado por meio de filtração, lavado com água e secado em ar para obter N-(3-nitrofenila)-N’-propilideno-hidrazina que foi diretamente empregado na próxima etapa.

3-Metila-4-nitro-1 H-indol e 3-Metila-6-nitro-1 H-indol

Uma mistura de N-(3-nitro-fenila)-N’-propilideno-hidrazina dissolvida em 85% de H3PO4 (20 mL) e tolueno (20 mL) foi aquecida a 90-100°C durante 2 horas. Depois de resfriar, tolueno foi removido sob pressão reduzida. O óleo de resultante foi basificado com 10% de NaOH em pH 8. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida

125 para proporcionar uma mistura de 3-metila-4-nitro-1 H-indol e 3-metila-6nitro-1 H-indol (1,5 g, 86% durante duas etapas) que foi diretamente empregada na próxima etapa.

B-7; 3-Metila-1 H-indol-6-ilamina

Uma mistura de 3-metila-4-nitro-1 H-indol e 3-metila-6-nitro-1 Hindol (3 g, 17 moles) e 10% de Pd-C (0,5 g) em etanol (30 mL) foi agitada durante à noite sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente. Pd-C foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 3-metila-1 H-indol-6-ilamina (B-7) (0,6 g, 24%). ¹H RMN (CDCIs) δ 7,59 (br s, 1 H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (s, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 2,28 (s, 3H); ESI-MS 147,2 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

ciso₂nco

DMF, CH₃CN

H

B-8

6-Nitro-1 H-indol-3-carbonitrila

Em uma solução de 6-nitroindol (4,86 g 30 mmoles) em DMF (24,3 mL) e CH3CN (243 mL) foi adicionada em gotas uma solução de ClSO₂NCO (5 mL, 57 mmoles) em CH₃CN (39 mL) a 0°C. Depois da adição, a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi derramada em gelo - água, basificada com solução de NaHCO₃ saturada em pH 7-8 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada para produzir 6-nitro-1 H-indol-3-carbonitrila (4,6 g, 82%).

B-8: 6-Amino-1 H-indol-3-carbonitrila

Uma suspensão de 6-nitro-1 H-indol-3-carbonitrila (4,6 g, 24,6 mmoles) e 10% de Pd-C (0,46 g) em EtOH (50 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Éter de Pet./ EtOAc = 3/1) para produzir 6-amino-1 H-indol-3-carbonitrila (B-8) (1 g, 99%) como um pó rosa. ¹H RMN (DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 7,84 (d, J =

2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),

126

5,0 (s, 2H); ESI-MS 157,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 3:

/

Β-9-a

B-9

Dimetila-(6-nitro-1 H-índol-3-ilmetila)-amina

Uma solução de dimetilamina (25 g, 0,17 mol) e formaldeído (14,4 mL, 0,15 mol) em ácido acético (100 mL) foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A esta solução foi adicionado 6-nitro-1 H-indol (20 g, 0,12 mol). Depois de agitar durante 3 dias em temperatura ambiente, a mistura foi derra mada em 15% de solução de NaOH aquosa (500 mL) a 0°C. O precipitado foi coletado por meio de filtração e lavado com água para produzir dimetila(6-nitro-1H-indol-3-ilmetila)-amina (23 g, 87%).

Β-9-a; (6-Nitro-1 H-indol-3-ila)-acetonitrila

Em uma mistura de DMF (35 mL) e Mel (74,6 g, 0,53 mol) em água (35 mL) e THF (400 mL) foi adicionado dimetila-(6-nitro-1H-indol-3ilmetila)-amina (23 g, 0,105 mol). Depois que a mistura de reação foi refluxada durante 10 minutos, cianeto de potássio (54,6 g, 0,84 mol) foi adicionado e a mistura foi mantida refluxando durante à noite. A mistura foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (300 mL x 3), secado em Na₂SO₄, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir (6-nitro-1 H-indol-3ila)-acetonitrila (Β-9-a) (7,5 g, 36%).

B-9; (6-Amino-1 H-indol-3-ila)-acetonitrila

Uma mistura de (6-nitro-1H-indol-3-ila)-acetonitrila (Β-9-a) (1,5 g,

74,5 mml) e 10% de Pd-C (300 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 5 horas. Pd-C foi removido por meio de filtração e o filtrado foi evaporado para produzir (6-amino-1 H-indol-3

127 ila)acetonitrila (B-9) (1,1 g, 90%). ¹H RMN (DMSO-ctô) δ 10,4 (br s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1H), 6,52 (s, 1 H), 6,42 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1 H),

4,76 (s, H), 3,88 (s, 2 H); ESIMS 172,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 4:

2. Boc₂O

1. BH₃.SMe₂

Legenda: Ni de Raney

Éster terc-butílico de ácido í2-(6-nitro-1H-indol-3-ila)-etilal-carbâmico

Em uma solução de (6-nitro-1H-indol-3-ila)-acetonitrila (Β-9-a) (8,6 g, 42,8 mmoles) em THF seco (200 mL) foi adicionada uma solução de complexo de sulfeto de borano-dimetila de 2 M em THF (214 mL, 0,43 mol) a 0°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante à noite sob nitrogênio. A mistura foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e uma solução de (Boc)₂O (14 g, 64,2 mmoles) e Et₃N (89,0 mL, 0,64 mol) em THF foi adicionada. A mistura de reação foi mantida agitando durante à noite e em seguida derramada em gelo - água. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na₂SO₄, filtradas e con centradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir éster terc-butílico de ácido [2-(6-nitro-1H-indol-3-ila)etilaj-carbâmico (5 g, 38%).

B-10; Éster terc-butílico de ácido [2-(6-amino-1H-indol-3-ila)-etilal-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [2-(6-nitro-1 H-indol-

3-ila)-etila]-carbâmico (5 g, 16,4 mmoles) e Ni de Raney (1 g) em EtOH (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 5 horas. Ni de Raney foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir éster tercbutílico de ácido [2-(6-amino-1H-indol-3-ila)-etila]-carbâmico (B-10) (3 g, 67%). ¹H RMN (DMSO-c/6) δ 10,1 (brs, 1 H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,77 6,73 (m, 2 H), 6,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 4,62

128 (s, 2 Η), 3,14 - 3,08 (m, 2 Η), 2,67 - 2,62 (m, 2 Η), 1,35 (s, 9H); ESI-MS

275,8 m/z (MH⁺).

Exemplo 5:

Esquema Geral:

a) RX (X=Br,l), triflato de zinco, TBAI, DIEA, tolueno; b) H₂, Ni de Raney,

EtOH ou SnCI₂ 2H₂O, EtOH.

Exemplo específico:

Legenda: triflato de zinco; Ni de Raney

3-terc-Butila-6-nitro-1 H-indol

Em uma mistura de 6-nitroindol (1 g, 6,2 mmoles), triflato de zinco (2,06 g, 5,7 mmoles) e TBAI (1,7 g, 5,16 mmoles) em tolueno anidroso (11 mL) foi adicionado DIEA (1,47 g, 11,4 mmoles) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 120°C, seguida por adição de brometo de t-butila (0,707 g, 5,16 mmoles). A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos a 120°C. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografía de coluna em sílica-gel (Éter de Petróleo / EtOAc 20 : 1) para produzir 3-terc-butila-6nitro-1 H-indol como um sólido amarelo (0,25 g, 19%). ¹H RMN (CDCI3) δ 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,1, 14,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,46 (s, 9H).

B-11; 3-terc-Butila-1 H-índol-6-ilamina

Uma suspensão de 3-terc-butila-6-nitro-1 H-indol (3,0 g, 13,7 mmoles) e Ni de Raney (0,5g) em etanol foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 3 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi

129 concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Éter de Petróleo / EtOAc 4:1) para produzir 3-terc-butila1H-indol-6-ilamina (B-11) (2,0 g, 77,3%) como um sólido cinza. ¹H RMN (CDCIs): δ 7,58 (m, 2H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 1H), 3,60 (brs, 2H), 1,42 (s, 9H).

B-12; 3-Etila-1 H-indol-6-ilamina

3-Etila-1H-indol-6-ilamina (B-12) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e brometo de etila. Rendimento total (42%). HPLC tempo de retenção 1,95 minuto, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 161,3 m/z (MH⁺).

B-13: 3-lsoDroDila-1 H-indol-6-ilamina

3-lsopropila-1 H-indol-6-ilamina (B-13) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e iodeto de isopropila. Rendimento total (17%). HPLC tempo de retenção 2,06 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 175,2 m/z (MH⁺).

B-14: 3-sec-Butila-1 H-indol-6-ilamina

3-sec-Butila-1H-indol-6-ilamina (B-14) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e 2-bromobutano. Rendimento total (20%). HPLC tempo de retenção 2,32 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 189,5 m/z (MH⁺).

530

130

Β-15; 3-Ciclopentila-1 H-indol-6-ílamina

3-Ciclopentila-1 H-indoI-6-ilamina (Β-15) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e iodo-ciclopentano. Rendimento total (16%). HPLC tempo de retenção 2,39 minutos, 10-99% de 5 CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 201,5 m/z (MH⁺).

B-16; 3-(2-Etóxi-etila)-1 H-indol-6-ilamina

3-(2-Etóxi-etila)-1H-indol-6-ilamina (B-16) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e 1-bromo-2-etóxi-etano. Rendimento total (15%). HPLC tempo de retenção 1,56 minutos, 10-99% de 10 CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 205,1 m/z (MH⁺).

B-17; Éster etílico de ácido (6-amino-1 H-indol-3-ila)-acético

Éster etílico de ácido (6-amino-1H-indol-3-ila)-acético (B-17) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 6-nitroindol e éster etílico de ácido iodo-acético. Rendimento total (24%). HPLC tempo de reten15 ção 0,95 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 219,2 m/z (MH⁺).

131

Ácido 2-metila-3,5-dinitro-benzóico

Em uma mistura de HNO₃ (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente ácido 2-metilbenzóico (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura sob 30°C, derramada em gelo - água e agitada durante 15 minutos. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração e lavado com água para produzir ácido 2-metila-3,5-dinitro-benzóico (70 g, 84%).

Éster etílico de ácido 2-metila-3,5-dinitro-benzóico

Uma mistura de ácido 2-metila-3,5-dinitro-benzóico (50 g, 0,22 mol) em SOCI2 (80 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida foi concentrada até a secura. CH₂CI₂ (50 mL) e EtOH (80 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, derramada em gelo - água e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com Na₂CO₃ saturado (80 mL), água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secados em Na₂SO₄ e concentrados até a secura para produzir éster etílico de ácido 2-metila-3,5-dinitro-benzóico (50 g, 88%). Éster etílico de ácido 2-(2-dimetilamino-vinila)-3,5-dinitro-benzóico

Uma mistura de éster etílico de ácido 2-metila-3,5-dinitrobenzóico (35 g, 0,14 mol) e dimetoximetila-dimetila-amina (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C durante 5 horas. A mistura foi derramada em gelo - água. O precipitado foi coletado por meio de filtração e lavado com água para produzir éster etílico de ácido 2-(2-dimetilamino132

vinila)-3,5-dinitro-benzóico (11,3 g, 48%).

B-18; Éster etílico de ácido 6-amino-1 H-indol-4-carboxílico

Uma mistura de Éster etílico de ácido 2-(2-dimetilamino-vinila)-

3,5-dinitro-benzóico (11,3 g, 0,037 mol) e SnCI₂ (83 g, 0,37 mol) em etanol foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi derramado em água e basificada com solução de Na₂CO₃ saturada em pH 8. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL) e salmoura (150 mL), secados em Na₂SO₄ e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir Éster etílico de ácido 6-amino-1 H-indol-4-carboxílico (B-18) (3 g, 40%). ¹H RMN (DMSO-d6) δ 10,76 (br s, 1 H), 7,11 - 7,14 (m, 2 H), 6,81 - 6,82 (m, 1 H), 6,67 - 6,68 (m, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,32 - 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,35 -1,31 (t, J = 7,2, 3 H). ESI-MS 205,0 m/z (MH⁺).

6-Aminoindóis 5-substituídos

Exemplo 1:

Esquema Geral:

	N—( / b-	I ^x Raney-Ni
”2304 o₂N^X<U^NO₂	OMF	0₂N'^^sx^N0₂	EtOH	Η₂Ν·^^Ν^ Η
Legenda: Ni de Raney
Exemplo específico:	\ 0—
hno₃ H2SO4 0₂N^riri^_No₂	H- DMF	Xj O₂hT	l	H₂. Raney-Ni EtOH

B-20

Legenda: Ni de Raney

1-Fluoro-5-metila-2,4-dinitro-benzeno

Em uma solução agitada de HNO₃ (60 mL) e H₂SO₄ (80 mL), resfriada em um banho de gelo, foi adicionado 1-fluoro-3-metila-benzeno (27,5 g, 25 mmoles) a uma tal taxa, em que a temperatura não subiu acima de 35°C. A mistura foi permitida agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente e derramada em gelo - água (500 mL). O precipitado resultante (uma mistura do produto desejado e 1-fluoro-3-metila-2,4-dinitro-benzeno, aproximadamente 7: 3) foi coletado por meio de filtração e purificado através

5ôò

133 de recristalização a partir de 50 mL de éter isopropílico para produzir 1fluoro-5-metila-2,4-dinitro-benzeno como um sólido branco (18 g, 36%). í2-(5-Fluoro-2,4-dinitro-fenila)-vinila1-dimetila-amina

Uma mistura de 1-fluoro-5-metila-2,4-dinitro-benzeno (10 g, 50 mmoles), dimetoximetila-dimetilamina (11,9 g, 100 mmoles) e DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A solução foi resfriada e derramada em água. O precipitado vermelho foi coletado por meio de filtração, lavado adequadamente com água e secado para produzir [2-(5-fluoro-2,4-dinitrofenila)-vinila]-dimetila-amina (8 g, 63%).

B-20; 5-Fluoro-1 H-indol-6-ilamina

Uma suspensão de [2-(5-fluoro-2,4-dinitro-fenila)-vinila]-dimetiiaamina (8 g, 31,4 mmoles) e Ni de Raney (8 g) em EtOH (80 mL) foi agitada sob H₂ 275 kPa (40 psi) em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (Éter de Petróleo / EtOAc = 5/1) para produzir 5-fluoro-1 H-indol-6ilamina (B-20) como um sólido marrom (1 g, 16%). ¹H RMN (DMSO-d6) δ 10,56 (br s, 1 H), 7,07 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,91 (brs, 2H); ESI-MS 150,1 m/z(MH⁺).

B-21; 5-Cloro-1 H-indol-6-ilamína

5-Cloro-1H-indol-6-ilamina (B-21) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 1-cloro-3-metila-benzeno. Rendimento total (7%). ¹H RMN (CDCIs) δ 7,85 (br s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,91 (brs, 2H); m/z (MH de ESI-MS 166,0 m/z (MH⁺)-

H

B-22: 5-Trifluorometila-1 H-indol-6-ilamina

5-Trifluorometila-1H-indol-6-ilamina (B-22) foi sintetizado seguindo 0 esquema geral acima a partir de 1-metila-3-trifIuorometila-benzeno.

134

Rendimento total (2%). ¹H RMN (DMSO-d6) 10,79 (br s, 1 H), 7,55 (s, 1 H),

7,12 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H); ESI-MS 200,8 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

48%HBr

------->reflux

Legenda: refluxo; Ni de Raney

-Benzenossulfonila-2,3-diidro-1 H-indol

Em uma mistura de DMAP (1,5 g), cloreto de benzenossulfoníla (24 g, 136 mmoles) e 2,3-diidro-1 H-indol (14,7 g, 124 mmoles) em CH₂CI₂(200 mL) foi adicionado em gotas Et₃N (19 g, 186 mmoles) em um banho de gelo - água. Depois da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite, lavada com água, secada em Na₂SO₄ e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer 1-benzenossulfonila-2,3-diidro1 H-indol (30,9 g, 96%).

1-(1-Benzenossulfonila-2,3-diidro-1H-indol-5-ila)-etanona

Em uma suspensão em agitação de AICI₃ (144 g, 1,08 mol) em CH₂CI₂ (1070 mL) foi adicionado anidrido acético (54 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de 1-benzenossulfonila-2,3-diidro-1Hindol (46,9 g, 0,18 mol) em CH₂CI₂ (1070 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 5 horas e extinguida pela adição lenta de gelo moído. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH₂CI₂. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃aquoso saturado e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob vácuo para produzir 1-(1-benzenossulfonila-2,3-diidro-1H-indol-5-ila)-etanona (42,6 g, 79%).

-Benzenossulfonila-5-etila-2,3-diidro-1 H-indol

Em TFA magneticamente agitado (1600 mL) foi adicionado bo

555

135 roidreto de sódio a 0°C (64 g, 1,69 mol) durante 1 hora. A esta mistura foi adicionada em gotas uma solução de 1-(1-benzenossulfonila-2,3-diidro-1Hindol-5-ila)-etanona (40 g, 0,13 mol) em TFA (700 mL) durante 1 hora. A mistura foi agitada durante à noite a 25°C, diluída com H₂O (1600 ml), e basificada com péletes de hidróxido de sódio a 0°C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH₂CI₂. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 1-benzenossulfonila-5-etila-2,3-diidro-1Hindol(16,2g, 43%).

5-Etila-2,3-diidro-1 H-indol

Uma mistura de 1-benzenossulfonila-5-etila-2,3-diidro-1 H-indol (15 g, 0,05 mol) em HBr (48%, 162 mL) foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A mistura foi basificada com solução de NaOH saturada em pH 9 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 5-etila-2,3diidro-1 H-indol (2,5 g, 32%).

5-Etila-6-nitro-2.3-diidro-1 H-indol

Em uma solução de 5-etila-2,3-diidro-1 H-indol (2,5 g, 17 mmoles) em H₂SO₄ (98%, 20 mL) foi adicionado KNO₃ lentamente (1,7 g, 17 mmoles) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0-10°C durante 10 minutos, cuidadosamente derramada em gelo, basificada com solução de NaOH em pH 9 e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO₄ e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 5-etila-6-nitro-2,3-diidro-1 H-indol (1,9 g, 58%).

5-Etila-6-nitro-1 H-indol

Em uma solução de 5-etila-6-nitro-2,3-diidro-1 H-indol (1,9 g, 9,9 mmoles) em CH2CI2 (30 mL) foi adicionado MnO₂ (4 g, 46 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir 5-etila-6-nitro-1 H-indol

136 bruto (1,9 g, quant.).

B-23; 5-Etila-1 H-indol-6-ilamina

Uma suspensão de 5-etila-6-nitro-1 H-indol (1,9 g, 10 mmoles) e Ni de Raney (1 g) foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 5-etila-1 H-indol-6-ilamina (B-23) (760 mg, 48%). ¹H RMN (CDCI3) δ 7,90 (brs, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,39 (br s, 2H), 2,63 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ESl-MS 161,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 3:

Tol, h₂o

B-24

Legenda: Ni de Raney

2-Bromo-4-ferc-butila-fenilamina

Em uma solução de 4-ferc-butila-fenilamina (447 g, 3 moles) em DMF (500 mL) foi adicionado em gotas NBS (531 g, 3 moles) em DMF (500 mL) em temperatura ambiente. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada. O produto bruto foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação.

2-Bromo-4-terc-butila-5-nitro-fenilamina

2-Bromo-4-terc-butila-fenilamina (162 g, 0,71 mol) foi adicionado em gotas a H₂SO₄ (410 mL) em temperatura ambiente para produzir uma solução clara. Esta solução clara foi em seguida arrefecida a -5 a -10°C. Uma solução de KNO3 (82,5 g, 0,82 mol) em H₂SO₄ (410 mL) foi adicionada em gotas ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida entre -5 a -10°C. Na conclusão, a mistura de reação foi derramada em gelo / água e extraída

137 com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de Na₂CO3 e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (EtOAc / éter de petróleo 1/10) para produzir 2-bromo-4-terc-butila-5-nitrofenilamina como um sólido amarelo (152 g, 78%).

4- terc-Butila-5-nitro-2-trimetilsilaniletinila-fenilamina

Em uma mistura de 2-bromo-4-terc-butila-5-nitro-fenilamina (27,3 g, 100 mmoles) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foi adicionado Et₃N (27,9 mL, 200 mmoles), Pd(PPh₃)₂CI₂ (2,11 g, 3 mmoles), Cul (950 mg, 0,5 mmol) e trimetilsililacetileno (21,2 mL, 150 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 70°C em um frasco de pressão selado durante 2,5 horas, arrefecida em temperatura ambiente e filtrada através de um tampão curto de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com solução de NH₄OH a 5% e água, secado em Na₂SO₄ e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAc / éter de petróleo) para fornecer 4-tercbutila-5-nitro-2trimetilsilaniletinila-fenilamina como um líquido viscoso marrom (25 g, 81%).

5- terc-Butila-6-nitro-1 H-indol

Em uma solução de 4-terc-butila-5-nitro-2-trimetilsilaniletinilafenilamina (25 g, 86 mmoles) em DMF (100 mL) foi adicionado Cul (8,2 g, 43 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 135°C em um frasco de pressão selado durante à noite, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de um tampão curto de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com água, secado em Na₂SO₄ e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10-20% de EtOAc / Hexano) para fornecer 5-terc-butila-6-nitro-1 Hindol como um sólido amarelo (12,9 g, 69%).

B-24: 5-terc-Butila-1 H-indol-6-ilamina

Ni de Raney (3 g) foi adicionado a 5-terc-butila-6-nitro-1H-indol (14,7 g, 67 mmoles) em metanol (100 mL). A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) a 30°C durante 3 horas. O catalisador foi filtrado. O filtrado foi

138 secado em Na₂SO₄ e concentrado. O óleo viscoso marrom escuro bruto foi purificado por cromatografía de coluna (10-20% de EtOAc / éter de petróleo) para produzir 5-terc-butila-1H-indol-6-ilamina (B-24) como um sólido cinza (11 g, 87%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-ctô) δ 10,3 (br s, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,6 (s, 1 H), 6,1 (m, 1H), 4,4 (br s, 2H), 1,3 (s, 9H).

Exemplo 4:

DMF

H

B-25

Legenda: Ni de Raney

Ácido 5-metila-2.4-dinitro-benzóico

Em uma mistura de HNO₃ (95%, 80 mL) e H₂SO₄ (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente ácido 3-metilbenzóico (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 1,5 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura foi derramada em gelo água e agitada durante 15 minutos. O precipitado foi coletado por meio de filtração e lavado com água para produzir uma mistura de ácido 3-metila-2,6dinitro-benzóico e ácido 5-metila-2,4-dinitro-benzóico (70 g, 84%). Em uma solução desta mistura em EtOH (150 mL) foi adicionado em gotas SOCI₂(53,5 g, 0,45 mol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e extraída com solução de Na₂CO₃ a 10% (120 mL). A camada orgânica foi constatada conter éster etílico de ácido 5-metila-2,4-dinitrobenzóico ao mesmo tempo que a camada aquosa continha ácido 3-metila-

2,6-dinitro-benzóico. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na₂SO₄ e concentrada até a secura para fornecer éster etílico de ácido 5-metila-2,4-dinitro-benzóico (20 g, 20%).

Éster etílico de ácido 5-(2-dimetilamino-vinila)-2,4-dinitro-benzóico

Uma mistura de éster etílico de ácido 5-metila-2,4-dinitrobenzóico (39 g, 0,15 mol) e dimetoximetila-dimetilamina (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C durante 5 horas. A mistura foi derramada em gelo - água. O precipitado foi coletado por meio de filtração e lavado com água para proporcionar Éster etílico de ácido 5-(2-dimetilamino-vinila)139

2,4-dinitro-benzóico (15 g, 28%).

B-25; Éster etílico de ácido 6-amino-1 H-indol-5-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 5-(2-dimetilamino-vinila)~

2,4-dinitro-benzóico (15 g, 0,05 mol) e Ni de Raney (5 g) em EtOH (500 mL) foi agitada sob H2 343,75 kPa (50 psi) em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna em sílica-gel para produzir éster etílico de ácido 6-amino-1 H-indol-5-carboxílico (B-25) (3 g, 30%). ¹H RMN (DMSO-c/6) δ 10,68 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,27-6,28 (m, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 - 1,27 (t,J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo 5:

B-27 Legenda: 1,4-dioxano; Ni de Raney

-(2,3-ΡΗάΓθ-ίη0οΙ-1 -ila)-etanona

Em uma suspensão de NaHCO₃ (504 g, 6,0 moles) e 2,3-diidro1H-indol (60 g, 0,5 mol) em CH2CI2 (600 mL) resfriada em um banho de gelo - água, foi adicionado em gotas cloreto de acetila (78,5 g, 1,0 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir 1-(2,3-diidro-indol-1-ila)-etanona (82 g, 100%).

1-(5-Bromo-2,3-diidro-indoÍ-1-íla)-etanona

Em uma solução de 1-(2,3-diidro-indol-1-ila)-etanona (58,0 g, 0,36 mol) em ácido acético (3000 mL) foi adicionado Br2 (87,0 g, 0,54 mol) a 10°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi coletado por meio de filtração para produzir 1-(5-bromo-2,3diidro-indol-1-ila)-etanona bruto (100 g, 96%) que foi diretamente empregado

5^ο

140 na próxima etapa.

5-Bromo-2,3-diidro-1 H-índol

Uma mistura de 1-(5-bromo-2,3-diidro-indol~1-ila)-etanona bruto (100 g, 0,34 mol) em HCI (20%, 1200 mL) foi aquecido em refluxo durante 6 horas. A mistura foi basificada com Na₂CO₃ em pH 8,5-10 e em seguida extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 5-bromo-2,3-diidro-1 H-indol (37 g, 55%).

5-Bromo-6-nitro-2,3-diidro-1Hindol

Em uma solução de 5-bromo-2,3-diidro-1H-indol (45 g, 0,227 mol) em H₂SO₄ (98%, 200 mL) foi adicionado KNO₃ lentamente (23,5 g, 0,23 mol) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0-10°C durante 4 horas, cuidadosamente derramada em gelo, basificada com Na₂CO₃ em pH 8 e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na₂SO₄ e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 5-bromo-6-nitro-2,3-diidro-1 H-indol (42 g, 76%).

5-Bromo-6-nitro-1 H-indol

Em uma solução de 5-bromo-6-nitro-2,3-diidro-1 H-indol (20 g,

82,3 mmoles) em 1,4-dioxano (400 mL) foi adicionado DDQ (30 g, 0,13 mol). A mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar 5-bromo-6-nitro-1 H-indol (7,5 g, 38%). B-27; 5-Bromo-1 H-indol-6-ilamina

Uma mistura de 5-bromo-6-nitro-1 H-indol (7,5 g, 31,1 mmoles) e Ni de Raney (1 g) em etanol foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel para produzir 5-bromo-1 H-indol-6-ilamina (B-27) (2 g, 30%). ¹H RMN (DMSO-c/6) δ 10,6 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,79 - 7,02 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,14-6,16 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H).

141

Legenda: Ni de Raney

Ácido 3-metíla-2,6-dinitro-benzóico

Em uma mistura de HNO₃ (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente ácido 3-metilbenzóico (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 1,5 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura foi derramada em gelo água e agitada durante 15 minutos. O precipitado foi coletado por meio de filtração e lavado com água para produzir uma mistura de ácido 3-metila-2,6dinitro-benzóico e ácido 5-metila-2,4-dinitro-benzóico (70 g, 84%). Em uma solução desta mistura em EtOH (150 mL) foi adicionado em gotas SOCI₂(53,5 g, 0,45 mol). A mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e extraído com solução de Na₂CO₃ a 10% (120 mL). A camada orgânica foi constatada conter éster etílico de ácido 5-metila-2,4dinitro-benzóico. A camada aquosa foi acidificada com HCI em pH 2 ~ 3 e o precipitado resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água e secado em ar para produzir ácido 3-metila-2,6-dinitro-benzóico (39 g, 47%). Éster etílico de ácido 3-metila-2,6-dinitro-benzóico

Uma mistura de ácido 3-metila-2,6-dinitro-benzóico (39 g, 0,15 mol) e SOCi₂ (80 mL) foi aquecido em refluxo durante 4 horas. O SOCI₂ em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado em gotas a uma solução de EtOH (100 mL) e Et₃N (50 mL). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 hora e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido

142 em EtOAc (100 mL), lavado com Na₂CO₃ (10%, 40 mL x 2), água (50 mL x

2) e salmoura (50 mL), secado em Na₂SO₄ e concentrado para produzir éster etílico de ácido 3-metila-2,6-dinitro-benzóico (20 g, 53%).

Éster etílico de ácido 3-(2-dimetilamino-vinila)-2,6-dinitro-benzóico

Uma mistura éster etílico de ácido de 3-metila-2,6-dinitrobenzóico (35 g, 0,14 mol) e dimetoximetila-dimetilamina (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C durante 5 horas. A mistura foi derramada em gelo - água e o precipitado foi coletado por meio de filtração e lavado com água para produzir éster etílico de ácido 3-(2-dimetilamino-vinila)-2,6dinitro-benzóico (25 g, 58%).

B-19; Éster etílico de ácido 6-amino-1 H-indol-7-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 3-(2-dimetilamino-vinila)-

2,6-dinitro-benzóico (30 g, 0,097 mol) e Ni de Raney (10 g) em EtOH (1000 mL) foi agitada sob H₂ 343,75 kPa (50 psi) durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir éster etílico de ácido 6amino-1 H-indol-7-carboxílico (B-19) como um sólido esbranquiçado (3,2 g, 16%). ¹H RMN (DMSO-c/6) δ 10,38 (s, 1 H), 7,44 - 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 6,50 - 6,46 (m, 1 H), 6,27 - 6,26 (m, 1 H), 4,43 -

4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H),1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Fenóis

Exemplo 1:

OH

C-1

2-terc-Butila-5-nitroanilina

Em uma solução resfriada de ácido sulfúrico (90%, 50 mL) foi adicionado em gotas 2-terc-butila-fenilamina (4,5 g, 30 mmoles) a 0°C. Nitrato de potássio (4,5 g, 45 mmoles) foi adicionado em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0-5 C durante 5 minutos, derramada em gelo - água e em seguida extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na₂SO₄. Depois da

143 remoção de solvente, o resíduo foi purificado por recristalização empregando-se 70% de EtOH-H₂O para produzir 2-terc-butila-5-nitroanilina (3,7 g, 64%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 3,27 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS

195,3 m/z(MH⁺).

C-1-a; 2-terc-Butila-5-nitrofenol

Em uma mistura de 2-ferc-butila-5-nitroanilina (1,94 g, 10 mmoles) em 40 mL de H2SO4 a 15% foi adicionada em gotas uma solução de NaNO₂ (763 mg, 11,0 mmoles) em água (3 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0-5°C durante 5 minutos. NaNO₂ em excesso foi neutralizado com uréia, em seguida 5 mL de H2SO4-H2O (v/v 1:2) foram adicionados e a mistura foi refluxada durante 5 minutos. Três alíquotas de 5 mL adicionais H₂SO₄-H₂O (v/v 1:2) foram adicionadas ao mesmo tempo que aquecendo em refluxo. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAcHexano) para produzir 2-terc-butila-5-nitrofenol (C-1-a) (1,2 g, 62%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,76 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 1,45 (s, 9H); HPLC tempo de retenção

3,46 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos.

C-1; 2-terc-Butiía-5-aminofenol.

Em uma solução em refluxo de 2-ferc-butila-5-nitrofenol (C-1-a) (196 mg, 1,0 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado formato de amônio (200 mg, 3,1 mmoles), seguido por 140 mg de Pd-C a 10%. A mistura de reação foi refluxada durante 30 minutos adicionais, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia de coluna (20-30% de EtOAchexano) para produzir 2-terc-butila-5~aminofenol (C-1) (144 mg, 87%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-dÔ) δ 8,76 (s, 1H), 6,74 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 5,93 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 1,26 (s, 9H); H144

PLC tempo de retenção 2,26 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 166,1 m/z(MH⁺).

Exemplo 2:

Esquema geral:

a) RX (X = Br, I), K₂CO₃ ou Cs₂CO₃, DMF; b) HCO₂NH₄ ou HCO₂K, Pd-C,

EtOH

Exemplo específico:

1-terc-Butila-2-metóxi-4-nitrobenzeno

Em uma mistura de 2-terc-butila-5-nitrofenol (C-1-a) (100 mg, 0,52 mmol) e K₂CO₃ (86 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado CH₃I (40 uL, 0,62 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da filtração, o filtrado foi evaporado até a secura para produzir 1-tercbutila-2-metóxi-4-nitrobenzeno (82 mg, 76%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,77 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J =

2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

C-2; 4-terc-Butila-3-metoxianilina

Em uma solução em refluxo de 1-terc-butila-2-metóxi-4nitrobenzeno (82 mg, 0,4 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado formato de potássio (300 mg, 3,6 mmoles) em água (1 mL), seguido por Pd-C a 10% (15 mg). A mistura de reação foi refluxada durante 60 minutos adicionais, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura para produzir 4-terc-butila-3-metoxianílina (C-2) (52 mg, 72%) que foi empregado sem outra purificação. HPLC tempo de reten

145 ção 2,29 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 180,0 m/z (MH⁺).

Outros exemplos:

C-3: 3-(2-Etoxietóxi)-4-terc-butilbenzenamina

3-(2-Etoxietóxi)-4-terc-butilbenzenamina (C-3) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 2-terc-butila-5-nitrofenol (C-1-a) e

1-bromo-2-etoxietano. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 2,55 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 238,3 m/z (MH⁺).

C-4: 2-(2-terc-Butila-5-aminofenóxi)etanol

2-(2-terc-Butila-5-aminofenóxi)etanol (C-4) foi sintetizado seguindo 0 esquema geral acima a partir de 2-ferc-butila-5-nitrofenol (C-1-a) e

2-bromoetanol. HPLC tempo de retenção 2,08 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 210,3 m/z (MH⁺).

Exemplo 3:

N-(3-Hidróxi-fenila)-acetamída e éster de 3-formilamino-fenila de ácido acético

Em uma suspensão bem agitada de 3-amino-fenol (50 g, 0,46 mol) e NaHCO₃ (193,2 g, 2,3 moles) em clorofórmio (1 L) foi adicionado cio146 reto de cloroacetila em gotas (46,9 g, 0,6 mol) durante um período de 30 minutos a 0°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi refluxada durante à noite e em seguida resfriada em temperatura ambiente. O NaHCO3 em excesso foi removido por meio de filtração. O filtrado foi derra5 mado em água e extraído com EtOAc (300 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas em Na₂SO₄anidroso e concentradas sob pressão reduzida para produzir uma mistura de N-(3-hidróxi-fenila)-acetamida e éster de 3-formilamino-fenila de ácido acético (35 g, 4 : 1 por análise de RMN). A mistura foi diretamente empregada na 10 próxima etapa.

N-(3-(3-Metila-but-3-enilóxi)-fenilal-acetamida

Uma suspensão da mistura de N-(3-hidróxi-fenila)-acetamida e éster de 3-formilamino-fenila de ácido acético (18,12 g, 0,12 mol), 3-metilabut-3-en-1-ol (8,6 g, 0,1 mol), DEAD (87 g, 0,2 mol) e Ph₃P (31,44 g, 0,12 15 mol) em benzeno (250 mL) foi aquecida em refluxo durante à noite e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ anidroso e concentradas. O resíduo foi 20 purificado por cromatografia de coluna para produzir N-[3-(3-metila-but-3enilóxi)-fenila]-acetamida (11 g, 52%).

N-(4,4-Dimetila-croman-7-ila)-acetamida

Uma mistura de N-[3-(3-metila-but-3-enilóxi)-fenila]-acetamida (2,5 g, 11,4 mmoles) e AICI₃ (4,52 g, 34,3 mmoles) em fluoro-benzeno (50 25 mL) foi aquecida em refluxo durante à noite. Depois de resfriar, a mistura de reação foi derramada em água. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (40 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna 30 para produzir N-(4,4-dimetila-croman-7-ila)-acetamida (1,35 g, 54%).

C-5; 3,4-Díidro-4.4-dimetila-2H-cromen-7-amina

Uma mistura de N-(4,4-dimetila-croman-7-ila)-acetamida (1,35 g,

147

6,2 mmoles) em solução de HCI a 20% (30 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso a 10% em pH 8 e extraída com EtOAc (30 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ anidroso e concentradas para produzir 3,4diidro-4,4-dimetila-2H-cromen-7-amina (C-5) (1 g, 92%). ¹H RMN (DMSO-dô) δ 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 8,4,2,4 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2H), 3,99 (t,J = 5,4 Hz, 2 H), 1,64 (t, J= 5,1 Hz, 2 H), 1,15 (s, 6 H); ESI-MS 178,1 m/z(MH⁺).

Exemplo 4:

Esquema geral:

ΌΗ

X = F, Cl; a) ROH, H₂SO₄ ou MeSO₃H, CH₂CI₂; b) R'CO₂CI, Et₃N, 1,4dioxano ou CHCI₃; c) HNO₃, H₂SO₄ ou KNO₃, H₂SO₄ ou HNO₃, AcOH; d) piperidina, CH₂CI₂; e) HCO₂NH₄, Pd-C, EtOH ou SnCI₂2H₂O, EtOH ou H₂, 15 Pd-C, MeOH.

Exemplo específico

NO,

C-6-a

148

Legenda: piperidina

2-te/'c-Butíla-4-fluorofenol

4-Fluorofenol (5 g, 45 mmoles) e terc-butanol (5,9 mL, 63 mmoles) foram dissolvidos em CH₂CI₂ (80 mL) e tratados com ácido sulfúrico concentrado (98%, 3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A camada orgânica foi lavada com água, neutralizada com NaHCO₃, secada em MgSO₄ e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (5-15% de EtOAc-Hexano) para produzir 2-tercbutila-4-fluorofenol (3,12 g, 42%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 6,89 (dd, J =11,1,3,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H).

Metilcarbonato de 2-terc-butila-4-fluorofenila

Em uma solução de 2-terc-butila-4-fluorofenol (2,63 g, 15,7 mmoles) e NEt₃ (3,13 mL, 22,5 mmoles) em dioxano (45 mL) foi adicionado cloroformiato de metila (1,27, 16,5 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi removido por meio de filtração. O filtrado foi em seguida diluído com água e extraído com éter. O extrato de éter foi lavado com água e secado em MgSO₄. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir metilcarbonato de 2-terc-butila-4-fluorofenila (2,08 g, 59%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-άΘ) δ 7,24 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

Metilcarbonato de 2-ferc-butila-4-fluoro-5-nitrofenila (C-7-a) e metilcarbonato de 2-ferc-butila-4-fluoro-6-nitrofenila (C-6-a)

Em uma solução de metilcarbonato de 2-terc-butila-4-fluorofenila (1,81 g, 8 mmoles) em H₂SO₄ (98%, 1 mL) foi adicionada uma mistura resfriada de H₂SO₄ lentamente (1 mL) e HNO₃ (1 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que aquecendo em temperatura ambiente, derramada em gelo e extraída com éter dietílico. O extrato de éter foi lavado com salmoura, secado em MgSO₄ e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAc-Hexano) para produzir metilcarbonato de 2-terc-butila-4-fluoro-5-nitrofenila (C-7-a) (1,2 g, 55%) e metil

149 carbonato de 2-terc-butila-4-fluoro-6-nitrofenila (C-6-a) (270 mg, 12%). Metilcarbonato de 2-terc-butila-4-fluoro-5-nitrofenila (C-7-a): ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Metilcarbonato de 2-ferc-butila-4-fluoro-6-nitrofenila (C-6-a): ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,04 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

2-terc-Butila-4-fluoro-5-nitrofenol

Em uma solução de metilcarbonato de 2-ferc-butila-4-fluoro-5nitrofenila (C-7-a) (1,08 g, 4 mmoles) em CH2CI2 (40 mL) foi adicionada piperidina (3,94 mL, 10 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e extraída com 1N de NaOH (3x). A camada aquosa foi acidificada com 1N de HCI e extraída com éter dietílico. O extrato de éter foi lavado com salmoura, secado (MgSO₄) e concentrado para produzir 2-tercbutila-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H). C-7; 2-terc-Butíla-5-amino-4-fluorofenol

Em uma solução em refluxo de 2-ferc-butila-4-fluoro-5-nitrofenol (400 mg, 1,88 mmol) e formato de amônio (400 mg, 6,1 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionado Pd-C a 5% (260 mg). A mistura foi refluxada durante 1 hora adicional, resfriada e filtrada através de Celite. O solvente foi removido por evaporação para produzir 2-terc-butila-5-amino-4-fluorofenol (C-7) (550 mg, 83%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (br s, 1H), 6,66 (d, J =

13,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (br s, 2H), 1,26 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,58 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 184,0 m/z (MH⁺).

Outros exemplos:

C-10; 2-terc-Butíla-5-amino-4-clorofenol

2-terc-Butila-5-amino-4-clorofenol (C-10) foi sintetizado seguindo

150 o esquema geral acima a partir de 4-clorofenol e ferc-butanol. Rendimento total (6%). HPLC tempo de retenção 3,07 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 200,2 m/z (MH⁺).

C-13; 5-Amino-4-fluoro-2-( 1 -metilcicloexila)fenol

5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilcicloexila)fenol (C-13) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 4-fluorofenol e 1metilcicloexanol. Rendimento total (3%). HPLC tempo de retenção 3,00 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 224,2 m/z (MH⁺).

C-19; 5-Amino-2-(3-etilpentan-3-ila)-4-fluoro-fenol

5-Amino-2-(3-etilpentan-3-ila)-4-fluoro-fenol (C-19) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 4-fluorofenol e 3-etila-3pentanol. Rendimento total (1%).

C-20: 2-Adamantila-5-amino-4-fluoro-fenol

2-Adamantila-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) foi sintetizado se15 guindo 0 esquema geral acima a partir de 4-fluorofenol e adamantan-1-ol.

151

C-21; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilcicloeptila)fenol

5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilcicloeptila)fenol (C-21) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 4-fluorofenol e 1-metilacicloeptanol.

C-22; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctila)fenol

5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctila)fenol (C-22) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 4-fluorofenol e 1-metilaciclooctanol.

C-23; 5-Amino-2-(3-etila-2,2-dimetilpentan-3-ila)-4-fluoro-fenol

5-Amino-2-(3-etila-2,2-dimetilpentan-3-ila)-4-fluoro-fenol (C-23) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 4-fluorofenol e 3etila-2,2-dimetila-pentan-3-ol.

Exemplo 5:

C-6-a C-6

C-6; Metilcarbonato de 2-terc-butila-4-fluoro-6-aminofenila

Em uma solução em refluxo de metilcarbonato de 2-ferc-butila-4fluoro-6-nitrofenila (250 mg, 0,92 mmol) e formato de amônio (250 mg, 4 mmoles) em EtOH (10 mL) foi adicionado Pd-C a 5% (170 mg). A mistura foi refluxada durante 1 hora adicional, resfriada e filtrada através de Celite. O

152 solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-15%, EtOAc-Hexano) para produzir 2-terc-butila-4-fluoro-

6-aminofenila (C-6) (60 mg, 27%). HPLC tempo de retenção 3,35 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 242,0 m/z (MH⁺).

Exemplo 6:

Éster metílico de éster de 2,4-di-terc-butila-fenila de ácido carbônico

Cloroformiato de metila (58 mL, 750 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 2,4-di-ferc-butila-fenol (103,2 g, 500 mmoles), Et₃N (139 mL, 1000 mmoles) e DMAP (3,05 g, 25 mmoles) em diclorometano (400 mL) resfriado em um banho de gelo - água a 0°C. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante à noite, em seguida filtrada através de sílica-gel (aproximadamente 1L) empregando-se 10% de acetato de etila-hexanos (~ 4 L) como o eluente. Os filtrados combinados foram concentrados para produzir Éster metílico de éster de 2,4-di-ferc-butila-fenílico de ácido carbônico como um óleo amarelo (132 g, quant). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).

Éster metílico de éster de 2,4-dí-terc-butila-5-nitro-fenÍlico de ácido carbônico e Éster metílico de éster de 2,4-di-terc-butila-6-nitro-fenílico de ácido carbônico

Em uma mistura em agitação de éster metílico de éster de 2,455δ

153 di-terc-butila-fenílico de ácido carbônico (4,76 g, 18 mmoles) em ácido sulfúrico concentrado (2 mL), resfriada em um banho de gelo - água, foi adicionada uma mistura resfriada de ácido sulfúrico (2 mL) e ácido nítrico (2 mL). A adição foi feita lentamente a fim de que temperatura de reação não exceda 50°C. A reação foi permitida agitar durante 2 horas ao mesmo tempo que aquecendo em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida adicionada em gelo - água e extraída em éter dietílico. A camada de éter foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna (010% de acetato de etila-hexanos) para produzir uma mistura de éster metílico de éster de 2,4-di-terc-butila-5-nitro-fenila de ácido carbônico e éster metílico de éster de 2,4-di-terc-butila-6-nitro-fenílico de ácido carbônico como um sólido amarelo-pálido (4,28 g) que foi diretamente empregada na próxima etapa.

2.4- Di-terc-butila-5-nitro-fenol e 2,4-Dí-terc-butila-6-nitro-fenol

A mistura de éster metílico de éster de 2,4-di-terc-butila-5-nitrofenílico de ácido carbônico e éster metílico de éster de 2,4-di-terc-butila-6nitro-fenílico de ácido carbônico (4,2 g, 12,9 mmoles) foi dissolvido em MeOH (65 mL) e KOH (2,0 g, 36 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida tornada acídica (pH 2-3) adicionando-se HCI conc. e dividida entre água e éter dietílico. A camada de éter foi secada (MgSO₄), concentrada e purificada por cromatografia de coluna (0-5% de acetato de etila-hexanos) para fornecer 2,4-di-ferc-butila-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% durante 2 etapas) e

2.4- di-terc-butila-6-nitro-fenol. 2,4-Di-ferc-butila-5-nitro-fenol: ¹H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ 10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H),

I, 30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butila-6-nitro-fenol·. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ

II, 48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).

C-9; 5-Amino-2,4-di-terc-butila-fenol

Em uma solução em refluxo de 2,4-di-íerc-butila-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,4 mmoles) e formato de amônio (1,86 g) em etanol (75 mL) foi adicionado Pd-5% em peso em carbono ativado (900 mg). A mistura de reação

154 foi agitada em refluxo durante 2 horas, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O Celite foi lavado com metanol e os filtrados combinados foram concentrados para produzir 5-amino-2,4-di-terc-butila-fenol como um sólido cinzento (1,66 g, quant. ). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-άβ) δ 8,64 (s, 1 H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH₂), 1,27 (m, 18H); HPLC tempo de retenção 2,72 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 222,4 m/z (MH⁺).

C-8; 6-Amino-2,4~di-ferc-butila-fenol

Uma solução de 2,4-di-terc-butila-6-nitro-fenol de (27 mg, 0,11 mmol) e SnCI₂’2H₂O (121 mg, 0,54 mmol) em EtOH (1,0 mL) foi aquecida em fomo de microondas a 100°C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e água, basificada com NaHCOs saturado e filtrada através de Celite. A camada orgânica foi separada e secada em Na₂SO₄. O solvente foi removido por evaporação para fornecer 6-amino-2,4-di-terc-butila-fenol (C-8) que foi empregado sem outra purificação. HPLC tempo de retenção 2,74 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 222,5 m/z (MH⁺)· Exemplo 7:

4-terc-butila-2-cloro-fenol

Em uma solução de 4-terc-butila-fenol (40,0 g, 0,27 mol) e SO₂CI₂ (37,5 g, 0,28 mol) em CH₂CI₂ foi adicionado MeOH (9,0 g, 0,28 mol) a 0°C. Depois que adição foi concluída, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite e em seguida água (200 mL) foi adicionada. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄ anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (Éter de Petróleo / EtOAc, 50:1) para produzir 4-terc-butila-2-cloro-fenol (47,0 g, 95%).

155

Metilcarbonato de 4-terc-butila-2-clorofenila

Em uma solução de 4-terc-butila-2-clorofenol (47,0 g, 0,25 mol) em diclorometano (200 mL) foram adicionados Et₃N (50,5 g, 0,50 mol), DMAP (1 g) e cloroformiato de metila (35,4 g, 0,38 mol) a 0°C. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos adicionais. A mistura de reação foi lavada com H₂O e a camada orgânica foi secada em Na₂SO₄ e concentrada para produzir metilcarbonato de 4-tercbutila-2-clorofenila (56,6 g, 92%) que foi diretamente empregado na próxima etapa.

Metilcarbonato de 4-terc-butila-2-cloro-5-nitrofenila

Metilcarbonato de 4-terc-butila-2-clorofenila (36,0 g, 0,15 mol) foi dissolvido em H₂SO₄ concentrado (100 mL) a 0°C. KNO₃ (0,53 g, 5,2 mmoles) foi adicionado em porções durante 25 minutos. A reação foi agitada durante 1,5 hora e derramada em gelo (200 g). A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃ aquoso, secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob vácuo para produzir metilcarbonato de 4-terc-butila-2-cloro-5-nitrofenila (41,0 g) que foi empregado sem outra purificação.

4-ferc-Butila-2-cloro-5-nítro-fenol

Hidróxido de potássio (10,1 g, 181 mmoles) foi adicionado a metilcarbonato de 4-ferc-butila-2-cloro-5-nÍtrofenila (40,0 g, 139 mmoles) em MeOH (100 mL). Depois de 30 minutos, a reação foi acidificada com 1N de HCI e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas em Na₂SO₄ e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Éter de Petróleo / EtOAc, 30:1) para produzir 4-ferc-butila-2-cloro-5-nitro-fenol (23,0 g, 68% durante 2 etapas).

C-11; 4-ferc-Butila-2-cloro-5-amino-fenol

Em uma solução de 4-terc-butila-2-cloro-5-nitro-fenol (12,6 g,

54,9 mmoles) em MeOH (50 mL) foi adicionado Ni (1,2 g). A reação foi agitada sob H₂ (1 atm) durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna

156

(Ρ.Ε. / EtOAc, 20:1) para produzir 4-terc“butila-2-cloro-5-amino-fenol (C-11) (8,5 g, 78%). ¹H RMN (DMSO-J6) δ 9,33 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H),

4,76 (s, 1 H), 1,23 (s, 9 H); ESI-MS 200,1 m/z(MH⁺).

Exemplo 8:

C-12

Legenda: Admantila; Piperidina

Etilcarbonato de 2-Admantila-4-metila-fenila

Cloroformiato de etila (0,64 mL, 6,7 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-admantila-4-metilfenol (1,09 g, 4,5 mmoles), Et₃N (1,25 mL, 9 mmoles) e DMAP (quantidade catalítica) em diclorometano (8 mL) resfriada em um banho de gelo - água a 0°C. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante à noite, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (10-20% de acetato de etila - hexanos) para produzir etilcarbonato de 2-admantila-4-metila-fenila como um óleo amarelo (1,32 g, 94%).

Etilcarbonato de 2-admantila-4-metila-5-nitrofenila

Em uma solução resfriada de etilcarbonato de 2-admantila-4metila-fenila (1,32 g, 4,2 mmoles) em H2SO4 (98%, 10 mL) foi adicionado KNO₃ (510 mg, 5,0 mmoles) em porções pequenas a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 horas ao mesmo tempo que aquecendo em temperatura ambiente, derramada em gelo e em seguida extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃ e salmoura, secadas em MgSO₄ e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAc-Hexano) para produzir etilcarbonato de 2-admantila-4-metila-5-nitrofenila (378 mg, 25%).

157

2-Admantila-4-metila-5-nitrofenol

Em uma solução de etilcarbonato de 2-admantila-4-metila-5nitrofenila (378 mg, 1,05 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada piperidina (1,0 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, adsorvida em sílica-gel sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de flash em sílica-gel (0-15%, EtOAc-Hexanos) para fornecer 2-admantila-4metila-5-nitrofenol (231 mg, 77%).

C-12: 2-Admantila-4-metila-5-aminofenol

Em uma solução de 2-admantila-4-metila-5-nitrofenol (231 mg,

1,6 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado Pd-5% em peso em carbono (10 mg). A mistura foi agitada sob H₂ (1 atm) durante à noite e em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado até a secura para fornecer 2admantila-4-metila-5-aminofenol (C-12) que foi empregado sem outra purificação. HPLC tempo de retenção 2,52 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 258,3 m/z (MH⁺).

Exemplo 9:

C-14

2-terc-Butila-4-bromofenol

Em uma solução de 2-terc-butilfenol (250 g, 1,67 mol) em CH₃CN (1500 mL) foi adicionado NBS (300 g, 1,67 mol) em temperatura ambiente. Depois da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite e em seguida o solvente foi removido. Éter de petróleo (1000

158 mL) foi adicionado, e o precipitado branco resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o 2-ferc-butila-4-bromofenol bruto (380 g) que foi empregado sem outra purificação. (2-terc-Butila-4-bromofenila)carbonato de metila

Em uma solução de 2-t-butila-4-bromofenol (380 g, 1,67 mol) em diclorometano (1000 mL) foi adicionado EtsN (202 g, 2 mol) em temperatura ambiente. Cloroformiato de metila (155 mL) foi adicionado em gotas à solução anterior a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas, extinguida com solução de cloreto de amônio saturada e diluída com água. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada para fornecer o (2-terc-butila-4bromofenila)carbonato de metila bruto (470 g) que foi empregado sem outra purificação.

(2-ferc-Butila-4-bromo-5-nitrofenila)carbonato de metila (2-terc-Butila-4-bromofenHa)carbonato de metila (470 g, 1,67 mol) foi dissolvido em H₂SO₄ conc. (1000 ml) a 0°C. KNO₃ (253 g, 2,5 moles) foi adicionado em porções durante 90 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 horas e derramada em gelo - água (20 L). O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração e lavado totalmente com água, secado e recristalizado a partir de éter para produzir (2-ferc-butila-4bromo-5-nitrofeníla)carbonato de metila (332 g, 60% durante 3 etapas).

C-14-a; 2-terc-Butila-4-bromo-5-nitro-fenol

Em uma solução de (2-terc~butila-4-bromo-5-nitrofenÍla)carbonato de metila (121,5 g, 0,366 mol) em metanol (1000 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (30,75 g, 0,549 mol) em porções. Depois da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e acidificada com 1N de HCI em pH 7. Metanol foi removido e água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, secada em Na₂SO₄ e concentrada para produzir 2-terc-butila-4bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (100 g, 99%).

1-terc-Butila-2-(benzilóxi)-5-bromo-4-nitrobenzeno

Em uma mistura de 2-terc-butila-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a)

J / ·

159 (1,1 g, 4 mmoles) e CS₂CO₃ (1,56 g, 4,8 mmoles) em DMF (8 mL)foi adicionado brometo de benzila (500 pL, 4,2 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, diluída com H₂O e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5 salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-5% de EtOAc-Hexano) para produzir 1-ferc-butila-2-(benzilóxi)-5-bromo-4-nitrobenzeno (1,37 g, 94%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).

1-terc-Butila-2-(benzilóxi)-5-(trifluorometila)-4-nitrobenzeno

Uma mistura de 1-terc-butila-2-(benzilóxi)-5-bromo-4-nitrobenzeno (913 mg, 2,5 mmoles), KF (291 mg, 5 mmoles), KBr (595 mg, 5 mmoles), Cul (570 mg, 3 mmoles), clorodifluoroacetato de metila (1,6 mL, 15 mmoles) e DMF (5 mL) foi agitada durante à noite a 125°C em um tubo selado, resfri15 ado em temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-5% de EtOAc-Hexano) para produzir 1-ferc-butila-2-(benzilóxi)-5-(trifluorometila)-4-nitrobenzeno (591 mg, 20 67%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) 7,66 (s, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,19 (s, 1H),

5,21 (s,2H), 1,32 (s, 9H).

C-14; 5-Amino-2-terc-butila-4-trifluorometila-fenol

Em uma solução em refluxo de 1-terc-butila-2-(benzilóxi)-5(trifluorometila)-4-nitrobenzeno (353 mg, 1,0 mmol) e formato de amônio 25 (350 mg, 5,4 mmoles) em EtOH (10 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (245 mg). A mistura foi refluxada durante 2 horas adicionais, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 5-amino-2terc-butila-4-trifluorometila-fenol (C-14) (120 mg, 52%). ¹H RMN (400 MHz, 30 CDCIs) δ 7,21 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); HPLC tempo de retenção

3,46 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 234,1 m/z (MH⁺).

160

Exemplo 10:

Esquema geral:

a) ArB(OH)₂, K₂CO₃₎ Pd(PPh₃)₄, H₂O, DMF ou ArB(OH)₂, (dppf)PdCI₂, K₂CO₃, EtOH; b) H₂, Ni de Raney, MeOH ou HCO₂NH₄, Pd-C,

EtOH ou SnCI₂ 2H₂O.

Legenda: Ni de Raney

2-terc-Butila-4-(2-etoxifenila)-5-nitrofenol

Em uma solução de 2-terc-butila-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (8,22 g, 30 mmoles) em DMF (90 mL) foi adicionado ácido 2etoxifenilborônico (5,48 g, 33 mmoles), carbonato de potássio (4,56 g, 33 mmoles), água (10 ml) e Pd(PPh₃)₄ (1,73 g, 1,5 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante 3 horas sob nitrogênio. O solvente foi removido sob pres são reduzida. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e purificadas por cromatografia de coluna (éter de petróleo-acetato de etila, 10:1) para proporcionar 2-terc-butila-4-(2-etoxifenila)-5-nitrofenol (9,2 g, 92%). ¹HNMR (DMSO-c/6) δ 10,38 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 6,99 (t, 1 H, J = 7,35 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,84 (q, 2 H, J =

6,6 Hz), 1,35 (s, 9 H), 1,09 (t, 3 H, J = 6,6 Hz); ESI-MS 314,3 m/z (MH⁺). C-15; 2-terc-Butila-4-(2-etoxifenila}-5-aminofenol.

Em uma solução de 2-terc-butila-4-(2-etoxifenila)-5-nitrofenol (3,0 g, 9,5 mmoles) em metanol (30 ml) foi adicionado Ni de Raney (300 mg). A mistura foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi

161 purificado por cromatografía de coluna (éter de petróleo-acetato de etila, 6:1) para proporcionar 2-terc-butila-4-(2-etoxifenila)-5-aminofenol (C-15) (2,35 g, 92%). ¹HNMR (DMSO-dô) δ 8,89 (s, 1 H), 7,19 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,8Hz), 6,94 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 6,67 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,26 (s, 9H), 1,21 (t, 3 H, J = 6,9 Hz); ESI-MS 286,0 m/z (MH⁺).

Outros exemplos:

C-16: 2-terc-Butila-4-(3-etoxifenila)-5-aminofenol

2-terc-Butila-4-(3-etoxifenila)-5-aminofenol (C-16) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 2-terc-butila-4-bromo-5nitrofenol (C-14-a) e ácido 3-etoxifenilborônico. HPLC tempo de retenção

2,77 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 286,1 m/z (MH⁺).

C-17; 2-terc-Butila-4-(3-metoxicarbonilfenila)-5-aminofenol (C-17)

2-terc-Butila-4-(3-metoxicarbonilfenila)-5-aminofenol (C-17) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 2-terc-butila-4bromo-5-nitrofenol (C-14-a) e ácido 3-(metoxicarbonila)fenilborônico. HPLC tempo de retenção 2,70 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 300,5 m/z (MH⁺).

Exemplo 11

c-18

507

162

1-terc-Butila-2-metóxi-5-bromo-4-nitrobenzeno

Em uma mistura de 2-terc-butila-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,5 g, 5,5 mmoles) e CS2CO3 (2,2 g, 6,6 mmoles) em DMF (6 mL) foi adicionado iodeto de metila (5150 pL, 8,3 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, diluída com H₂O e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi lavado com hexano para produzir 1-terc-butila-2-metóxi-5-bromo-4-nitrobenzeno (1,1 g, 69%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

1-terc-Butila-2-metóxi-5-(trifluorometila)-4-nitrobenzeno

Uma mistura de 1-terc-butila-2-metóxi-5-bromo-4-nitrobenzeno (867 mg, 3,0 mmoles), KF (348 mg, 6 mmoles), KBr (714 mg, 6 mmoles), Cul (684 mg, 3,6 mmoles), clorodifluoroacetato de metila (2,2 mL, 21,0 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada durante à noite a 125°C em um tubo selado, resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente, 0 resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (0-5% de EtOAc-Hexano) para produzir 1-terc-butila-2-metóxi-5-(trifluorometila)-4-nitrobenzeno (512 mg, 61%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).

C-18: 1 -terc-Butila-2-metóxi-5-(trifluorometila)-4-aminobenzeno

Em uma solução em refluxo de 1-terc-butila-2-metóxi-5(trifluorometila)-4-nitrobenzeno de (473 mg, 1,7 mmol) e formato de amônio (473 mg, 7,3 mmoles) em EtOH (10 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (200 mg). A mistura foi refluxada durante 1 hora, resfriada e filtrada através de Celite. O solvente foi removido por evaporação para produzir 1-terc-butila-2metóxi-5-(tiifluorometila)-4-aminobenzeno (C-18) (403 mg, 95%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H),

1,24 (s, 9H).

163

Exemplo 12

C-14-a C-27

C-27; 2-terc-Butila-4-bromo-5-amino-fenol

Em uma solução de 2-terc-butila-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (12 g, 43,8 mmoles) em MeOH (90 mL) foi adicionado Ni (2,4 g). A mistura de reação foi agitada sob H₂ (1 atm) durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi recristalizado, a partir de acetato de etila e éter de petróleo para produzir 2-terc-butila-4-bromo-5-aminofenol (C-27) (7,2 g, 70%). ¹H RMN (DMSO-dô) δ 9,15 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H),

6,24 (s, 1 H), 4,90 (br s, 2 H), 1,22 (s, 9 H); ESI-MS 244,0 m/z (MH⁺).

Exemplo 13:

C-24; 2,4-di-terc-butila-6-(N-metilamino)fenol

Uma mistura de 2,4-di-terc-butila-6-amino-fenol (C-9) (5,08 g, 23 mmoles), NaBH₃CN (4,41 g, 70 mmoles) e paraformaldeído (2,1 g, 70 mmoles) em metanol (50 mL) foi agitada em refluxo durante 3 horas. Depois da 15 remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 30:1) para produzir 2,4-di-terc-butila-6-(Nmetilamino)fenol (C-24) (800 mg, 15%). ¹HNMR (DMSO-c/6) δ 8,67 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,36 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,23 (s, 18 H); ESI-MS 236,2 m/z (MH⁺).

164

Exemplo 14

C-25

Legenda: Ni de Raney

2-Metila-2-fenila-propan-1 -ol

Em uma solução de ácido 2-metila-2-fenila-propiônico (82 g, 0,5 mol) em THF (200 mL) foi adicionado em gotas sulfeto de borano-dimetila (2M, 100 mL) a 0-5°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e em seguida aquecida em refluxo durante 1 hora. Depois de resfriar, metanol (150 mL) e água (50 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram 10 lavadas com água e salmoura, secadas em Na2SO₄ e concentradas para produzir 2-metila-2-fenila-propan-1-ol como um óleo (70 g, 77%).

2-(2-Metóxi-etóxi)-1,1 -dimetila-etilal-benzeno

Em uma suspensão de NaH (29 g, 0,75 mol) em THF (200 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 2-metila-2-fenila-propan-1-ol (75 g, 15 0,5 mol) em THF (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 30 minutos e em seguida uma solução de 1-bromo-2-metóxi-etano (104 g, 0,75 mol) em THF (100 mL) foi adicionada em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a

165

20°C durante à noite, derramada em água (200 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em Na₂SO4 secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, éter de petróleo) para produzir 2-(2metóxi-etilóxi)-1,1-dimetila-etila]-benzeno como um óleo (28 g, 27%).

-í2-(2-Metóxi-etóxi)-1,1 -dimetila-etilal-4-nitro-benzeno

Em uma solução de 2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]benzeno (52 g, 0,25 mol) em CHCI₃ (200 mL) foi adicionado KNO₃ (50,5 g, 0,5 mol) e TMSCI (54 g, 0,5 mol). A mistura foi agitada a 20°C durante 30 minutos e em seguida AICI₃ (95 g, 0,7 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 hora e derramada em gelo - água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CHCI₃ (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na₂SO₄, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, éter de petróleo) para obter 1-[2-(2-metóxietóxi)-1,1-dimetila-etila]-4-nitro-benzeno (6 g, 10%).

4-[2-(2-Metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etilal-fenilamina

Uma suspensão de 1-[2-(2-Metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]-4nitro-benzeno (8,1 g, 32 mmoles) e Ni de Raney (1 g) em MeOH (50 mL) foi agitado sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para obter 4-[2-(2-metóxi-etóxi)1,1-dimetila-etila]-fenilamina (5,5 g, 77%).

4-í2-(2-Metóxí-etóxi)-1,1 -dimetila-etila]-3-nitro-fenilamina

Em uma solução de 4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]fenilamina de solução (5,8 g, 26 mmoles) em H₂SO₄ (20 mL) foi adicionado KNO₃ (2,63 g, 26 mmoles) a 0°C. Depois que adição foi concluída, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos e em seguida derramada em gelo - água. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) para produzir 4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1dimetila-etila]-3-nitro-fenilamina (5 g, 71%).

166

N-{4-[2-(2-Metóxi-etóxi)-1.1-dimetila-etila]-3-nitro-feníla}-acetamida

Em uma suspensão de NaHCO₃ (10 g, 0,1 mol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado 4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]-3-nitrofenilamina (5 g, 30 mmoles) e cloreto de acetila (3 mL, 20 mmoles) a 0-5°C. A mistura foi agitada durante à noite a 15°C e em seguida derramada em água (200 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas até a secura para produzir N-(4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetiia-etila]-3-nitrofenilaj-acetamida (5,0 g, 87%). N-{3-AmÍno-4-F2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]-fenila}-acetamida

Uma mistura de N-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]-3nitro-fenila}-acetamida (5 g, 16 mmoles) e Ni de Raney (1 g) em MeOH (50 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente 1 hora. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) para produzir N-{3-amino-

4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]-fenila}-acetamida (1,6 g, 35%). N“{3-Hídróxi-4-r2-(2-metóxi-etóxi)-1,1 -dímetila-etila1-fenila}-acetamida

Em uma solução de N-{3-amíno-4-[2-(2-metóxí-etóxi)-1,1dimetila-etila]-fenila}-acetamida (1,6 g, 5,7 mmoles) em H₂SO₄ (15%, 6 mL) foi adicionado NaNO₂ a 0-5°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos e em seguida derramada em gelo - água. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo - EtOAc, 100:1) para produzir N-{3-hidróxi-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetila-etila]fenila}-acetamida (0,7 g, 38%).

C-25; 2-(1-(2-Mqtoxietóxi)-2-metilpropan-2-ila)-5-amínofenol

Uma mistura de N-(3-hidróxi-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-1,1-dimetilaetila]-fenila)-acetamida (1 g, 3,5 mmoles) e HCI (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura foi basificada com solução de Na₂CO₃ em pH 9 e em seguida extraída com EtOAc. (20 mL x 3). As camadas orgânicas com binadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo - EtOAc, 100:1) para obter 2-(1-(2-metoxietóxi)-2metilpropan-2-ila)-5-aminofenol (C-25) (61 mg, 6%). ¹HNMR (CDCI3) δ 9,11 (br s, 1 H), 6,96 - 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,26 - 6,27 (d, J - 4 Hz, 1 H), 6,17 6,19 (m, 1 H), 3,68 - 3,69 (m, 2 H), 3,56 - 3,59 (m, 4 H), 3,39 (s, 3 H), 1,37 (s, 6 H); ESI-MS 239,9 m/z (MH⁺).

Exemplo 15:

4.6- di-terc-Butila-3-nitrocicloexa-3,5-dieno-1,2-diona

Em uma solução de 3,5-di-terc-butilcicloexa-3,5-dieno-1,2-diona (4,20 g, 19,1 mmoles) em ácido acético (115 mL) foi adicionado HNO3 lentamente (15 mL). A mistura foi aquecida a 60°C durante 40 minutos antes que fosse derramada em H₂O (50 mL). A mistura foi permitida repousar em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida foi colocada em um banho de gelo durante 1 hora. O sólido foi coletado e lavado com água para fornecer 4,6-di-terc-butila-3-nitrocicloexa-3,5-dieno-1,2-diona (1,2 g, 24%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (s, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).

4.6- Di-terc-butila-3-nitrobenzeno-1,2-diol

Em um funila separador foi colocado THF/H₂O (1:1, 400 mL),

4.6- di-terc-butila-3-nitrocicloexa-3,5-dieno-1,2-diona (4,59 g, 17,3 mmoles) e Na₂S₂O₄ (3 g, 17,3 mmoles). O funila separador foi tamponado e foi agitado durante 2 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secadas em

168

MgSO₄ e concentradas para fornecer 4,6-di-terc-butila-3-nitrobenzeno-1,2diol (3,4 g, 74%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,24 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 1,35 (s, 9H),1,25 (s, 9H).

C-26; 4,6-Di-terc-butíla-3-aminobenzeno-1,2-diol

Em uma solução de 4,6-di-terc-butila-3-nitrobenzeno-1,2-diol (1,92 g, 7,2 mmoles) em EtOH (70 mL) foi adicionado Pd-5% em peso em carbono (200 mg). A mistura foi agitada sob H₂ (1 atm) durante 2 horas. A reação foi recarregada com Pd-5% em peso em carbono (200 mg) e agitada sob H₂ (1 atm) durante outras 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (10-40% de acetato de etila - hexanos) para produzir 4,6-di-terc-butila-3aminobenzeno-1,2-diol (C-26) (560 mg, 33%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,28 (s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).

Anilinas

Exemplo 1:

Esquema geral

Legenda: or = ou Exemplo específico:

íXX'	/Cl	SnCI₂.2H₂O		/Cl
o₂n		^no₂	EtOH	h₂n'^x		^XNH.
					D-1

D-1: 4-Cloro-benzeno-1,3-diamina

Uma mistura de 1-cloro-2,4-dinitro-benzeno (100 mg, 0,5 mmol) e SnCI₂2H₂O (1,12 g, 5 mmoles) em etanol (2,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Água foi adicionada e em seguida a mistura foi basificada em pH 7-8 com solução de NaHCO₃ saturada. A solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram Ia

169 vadas com salmoura, secadas em Na2SO₄, filtradas e concentradas para produzir 4-cloro-benzeno-1,3-diamina (D-1) (79 mg, quant.). HPLC tempo de retenção 0,38 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 143,1 m/z (MH⁺)

D-2;4,6-dicloro-benzeno-1,3-diamina

4,6-Dicloro-benzeno-1,3-diamina (D-2) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 1,5-dicloro-2,4-dinitro-benzeno. Rendimento (95%). HPLC tempo de retenção 1,88 minuto, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 177,1 m/z(MH⁺).

D-3; 4-Metóxi-benzeno-1,3-diamina

4-Metóxi-benzeno-1,3-diamina (D-3) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 1-metóxi-2,4-dinitro-benzeno. Rendimento (quant. ). HPLC tempo de retenção 0,31 minuto, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos.

D-4; 4-Trifluorometóxi-benzeno-1,3-diamina

4-Trifluorometóxi-benzeno-1,3-diamina (D-4) foi sintetizado seguindo 0 esquema geral acima a partir de 2,4-dinitro-1-trifluorometóxibenzeno. Rendimento (89%). HPLC tempo de retenção 0,91 minuto, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 193,3 m/z (MH⁺).

170

D-5; 4-Propoxibenzeno-1,3-diamina

4-Propoxibenzeno-1,3-diamina (D-5) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de 5-nitro-2-propóxi-fenilamina. Rendimento (79%). HPLC tempo de retenção 0,54 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 167,5 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

Esquema geral:

a) HNO3, H₂SO₄; b) SnCI₂’2H₂O, EtOH ou H₂, Pd-C, MeOH

2,4-Dinitro-Dropílbenzeno

Uma solução de propilbenzeno (10 g, 83 mmoles) em H2SO4 conc. (50 mL) foi resfriada a 0°C durante 30 minutos, e uma solução de H₂SO₄ conc. (50 mL) e HNO₃ fumegante (25 mL), previamente resfriada a 0°C, foi adicionada em porções durante 15 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos adicionais, e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi derramada em gelo (200 g) - água (100 mL) e extraída com éter (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com H₂O (100 mL) e salmoura (100 mL), secados em MgSO₄, filtrados e concentrados para proporcionar 2,4-dinitro-propilbenzeno (15,6 g, 89%). ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,3, J = 2,2, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

D-6; 4-Propila-benzeno-1,3-diamina

Em uma solução de 2,4-dinitro-propilbenzeno (2,02 g, 9,6 mmoles) em etanol (100 mL) foi adicionado SnCI₂ (9,9 g, 52 mmoles) seguido por

171

HCI conc. (10 mL). A mistura foi refluxada durante 2 horas, derramada em gelo - água (100 mL), e neutralizada com bicarbonato de sódio sólido. A solução foi também basificada com solução de NaOH a 10% em pH ~ 10 e extraída com éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas em MgSO₄, filtradas e concentradas para fornecer 4-propila-benzeno-1,3-diamina (D-6) (1,2 g, 83%). Nenhuma outra purificação foi necessária para uso na próxima etapa; porém, o produto não esteve estável durante um período prolongado de tempo. ¹H RMN (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 7,5, J = 2,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,49 (br s, 4H, NH₂), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI-MS 151,5 m/z (MH⁺).

Outros exemplos:

D-7; 4-Etilbenzeno-1.3-diamina

4-Etilbenzeno-1,3-diamina (D-7) foi sintetizado seguindo 0 es- quema geral acima a partir de etilbenzeno. Rendimento total (76%).

D-8; 4-lsopropilbenzeno-1,3-díamina

4-lsopropilbenzeno-1,3-diamina (D-8) foi sintetizado seguindo 0 esquema geral acima a partir de isopropilbenzeno. Rendimento total (78%).

D-9; 4-terc-Butilbenzeno-1,3-diamina

4-terc-Butilbenzeno-1,3-diamina (D-9) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de terc-butilbenzeno. Rendimento total (48%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,59 (br, 4H), 1,37 (s, 9H); ¹³C RMN (100

172

MHz, CDCI₃) δ 145,5, 145,3, 127,6, 124,9, 105,9, 104,5, 33,6, 30,1; ESI-MS

164,9 m/z(MH⁺).

Exemplo 3:

Esquema Geral

a) KNO₃, H₂SO₄; b) (i) HNO₃, H₂SO₄; (ii) Na₂S, S, H₂O; c) Boc₂O, NaOH, THF; d) H₂, Pd-C, MeOH

a) KNO₃, H₂SO₄; b) (i) HNO₃, H₂SO₄; (ii) Na₂S, S, H₂O; c) Boc₂0, NaOH,

THF; d) H₂, Pd-C, MeOH

4-terc-Butila-3-nitro-fenilamina

Em uma mistura de 4-terc-butila-fenilamina (10,0 g, 67,01 mmoles) dissolvida em H₂SO₄ (98%, 60 mL) foi adicionado KNO₃ lentamente (8,1 g, 80,41 mmoles) a 0°C. Depois da adição, a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi em seguida derramada em gelo - água e basificada com solução de NaHCO₃ saturada em pH 8. A mistura foi extraída várias vezes com CH₂CI₂. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 10:1) para produzir 4-terc-butila-3-nitro-fenilamina (10 g, 77%).

(4-terc-Butila-3-nitro-fenila)-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-terc-butila-3-nitro

57õ

173 fenilamina (4,0 g, 20,6 mmoles) e Boc₂O (4,72 g, 21,6 mmoles) em NaOH (2N, 20 mL) e THF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com NaHCO₃ e salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada para proporcionar éster tercbutílico de ácido (4-terc-butila-3-nitro-fenila)-carbâmico (4,5 g, 74%).

D-10; Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-terc-butila-fenila)-carbâmico

Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido (4-terc-butila-3nitro-fenila)-carbâmico (3,0 g, 10,19 moles) e Pd-C a 10% (1 g) em MeOH (40 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 5:1) para produzir éster tercbutílico de ácido (3-amino-4-terc-butila-fenila)-carbâmico (D-10) como um óleo marrom (2,5 g, 93%). ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,50 - 6,53 (m, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 3,62 (br s, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,38 (s, 9 H); ESI-MS 528,9 m/z (2M+H⁺).

Outros exemplos:

D-11: Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-isoDropila-fenila)-carbâmico Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-isopropila-fenila)carbâmico) (D-11) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de isopropilbenzeno. Rendimento total (56%).

BocHN .Ni i₂

D-12; Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-etila-fenila)-carbâmico

Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-etila-fenila)-carbâmico (D12) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de etilbenzeno. Rendimento total (64%). ¹H RMN (CD₃OD, 300 MHz) δ 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,1, J = 2,2, 1H), 2,47 (q, J = 7,4

G7G

174

Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESI-MS 237,1 m/z (MH⁺).

D-13; Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-propila-fenila)-carbâmico

Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-propila-feniia)-carbâmico (D-13) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de propilbenzeno. Rendimento total (48%).

Exemplo 4:

Legenda: piridina; refluxo

Éster benzílico de ácido (3-amino-4-terc-butila-fenila)-carbâmico

Uma solução de 4-terc-butilbenzeno-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmoles) e piridina (0,39 mL, 4,8 mmoles) em CH2CI2 / MeOH (12 / 1, 8 mL) foi resfriada a 0°C, e uma solução de cloroformato de benzila (0,51 mL,

3,6 mmoles) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionada em gotas durante 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida aquecida em temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura foi lavada com 1M de ácido cítrico (2 x 20 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), secada (Na₂SO4), filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o éster benzílico de ácido (3-amíno-4-terc-butila-fenila)-carbâmico bruto como uma goma viscosa marrom (0,97 g) que foi empregada sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,41 - 7,32 (m, 6H,), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (brs, 1H), 6,57 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,85 (brs, 2H), 1,38 (s, 9H); ¹³C RMN (100 MHz, CDCI3, rotamérico) δ 153,3 (br), 145,3, 136,56, 136,18, 129,2, 128,73, 128,59, 128,29, 128,25, 127,14, 108,63 (br), 107,61

175 (br), 66,86, 33,9, 29,7; ESI-MS 299,1 m/z (MH⁺).

Éster benzílico de ácido (4-terc-Butila-3-formilamino-fenila)-carbâmico

Uma solução de éster benzílico de ácido (3-amino-4-terc-butilafenila)-carbâmíco (0,97 g, 3,25 mmoles) e piridina (0,43 mL, 5,25 mmoles) em CH2CI2 (7,5 mL) foi resfriada a 0°C, e uma solução de anidrido fórmicoacético (3,5 mmoles), preparada misturando-se ácido fórmico (158 qL, 4,2 mmoles, 1,3 equivalente) e anidrido acético (0,32 mL, 3,5 mmoles, 1,1 eq.) líquido e envelhecimento durante 1 hora) em CH₂CI₂ (2,5 mL) foi adicionada em gotas durante 2 minutos. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente, e então depositado um precipitado, e a suspensão resultante foi agitada durante à noite. A mistura foi lavada com 1 M de ácido cítrico (2 x 20 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), secada (Na₂SO₄) e filtrada. A mistura obscura depositou-se em um leito fino de sólido sobre 0 agente secante, análise por HPLC mostrou isto ser a formamida desejada. O filtrado foi concentrado em aproximadamente 5 mL, e diluído com hexano (15 mL) para precipitar outra formamida. O agente secante (Na₂SO₄) foi suspenso com metanol (50 mL), filtrado, e o filtrado combinado com material a partir da recristalização de CH2CI2 / hexano. A mistura de resultante foi concentrada para proporcionar éster benzílico de ácido (4-terc-butila-3-formílamino-fenila)-carbâmico como um sólido esbranquiçado (650 mg, 50% durante 2 etapas). ¹H e ¹³C RMN (CD3OD) mostra o produto como uma mistura rotamérica. ¹H RMN (400 MHz, CD3OD, rotamérico) δ 8,27 (s, 1H-a), 8,17 (s,1H-b), 7,42 - 7,26 (m, 8H), 5,17 (s, 1Ha), 5,15 (s, 1H-b), 4,86 (s, 2H), 1,37 (s, 9H-a), 1,36 (s, 9H-b); ¹³C RMN (100 MHz, CD3OD, rotamérico) ¹H RMN (400 MHz, CD₃OD, rotamérico) δ 1636,9, 163,5, 155,8, 141,40, 141,32, 139,37, 138,88, 138,22, 138,14, 136,4, 135,3, 129,68, 129,65, 129,31, 129,24, 129,19, 129,13, 128,94, 128,50, 121,4 (br),

118,7 (br), 67,80, 67,67, 35,78, 35,52, 31,65, 31,34; ESI-MS 327,5 m/z (MH⁺).

N-(5-Amino-2-terc-butila-feni|a)-formamida

Um frasco de 100 mL foi carregado com éster benzílico de ácido (4-terc-butila-3-formilamino-fenila)-carbâmico (650 mg, 1,99 mmol), metanol

176 (30 mL) e 10% de Pd-C (50 mg), e agitada sob H₂ (1 atm) durante 20 horas. CH₂CI₂ (5 mL) foi adicionado para extinguir o catalisador, e a mistura em seguida filtrada através de Celite, e concentrada para proporcionar A/-(5-amino2-terc-butila-fenila)-formamida como um sólido esbranquiçado (366 mg, 96 %). Rotamérico por ¹H e ¹³C RMN (DMSO-d_s). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, rotamérico) δ 9,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, 10,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H),

6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,5Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); ¹³C RMN (100 MHz, DMSO-ofe rotamérico) δ 164,0, 160,4, 147,37, 146,74, 135,38, 135,72, 132,48, 131,59, 127,31, 126,69, 115,15, 115,01, 112,43, 112,00, 33,92, 33,57, 31,33, 30,92; ESI-MS 193,1 m/z (MH⁺).

D-14; 4-terc-butila-A/³-metila-benzeno-1,3-diamina

Um frasco de 100 mL foi carregado com /V-(5-amino-2-tercbutila-fenila)-formamida (340 mg, 1,77 mmol) e purgado com nitrogênio. THF (10 mL) foi adicionado, e a solução foi resfriada a 0°C. Uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (4,4 mL, solução de 1M) foi adicionado durante 2 minutos. A mistura foi em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de refluxar durante 15 horas, a suspensão amarela foi resfriada a 0°C, extinguida com água (170 pL), 15% de NaOH aquoso (170 pL) e água (510 pL) que foram adicionados seqüencialmente e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite, e a massa filtrante lavada com metanol (50 mL). Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para produzir um sólido de cinzaamarronzado que foi dividido entre clorofórmio (75 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL), secada (Na₂SO4), filtrada e concentrada para proporcionar 4-terc-butila-/\/³-metila-benzeno-1,3diamina (D-14) como um óleo marrom que solídifícou-se em repouso (313 mg, 98%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,05 (dd, J =

2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,52 (br s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); C RMN (100 MHz, CDCI₃) δ 148,4, 145,7, 127,0, 124,3, 103,6,98,9, 33,5, 3 1,1 5,30,31; ESI-MS 179,1 m/z (MH⁺).

177

Exemplo 5:

Legenda: Piridina

Exemplo específico:

BoCjO

Pyridine

Legenda: Piridina

2,4-Dínítro-propilbenzeno

Uma solução de propilbenzeno (10 g, 83 mmoles) em H2SO4 conc. (50 mL) foi resfriada a 0°C durante 30 minutos, e uma solução de H2SO4 conc. (50 mL) e HNO3 fumegante (25 mL), previamente resfriada a 10 0°C, foi adicionada em porções durante 15 minutos. A mistura foi agitada a

0°C durante 30 minutos adicionais, e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi derramada em gelo (200 g) - água (100 mL) e extraída com éter (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com H₂O (100 mL) e salmoura (100 mL), secados em MgSO₄, filtrados e 15 concentrados para proporcionar 2,4-dinitro-propilbenzeno (15,6 g, 89%). ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,3,2,2 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

178

4-Propila-3-nitroanilina

Uma suspensão de 2,4-dinitro-propilbenzeno (2 g, 9,5 mmoles) em H2O (100 mL) foi aquecida próximo ao refluxo e agitada vigorosamente. Uma solução laranja-avermelhada clara de polissulfeto (300 mL (10 eq.), 5 previamente preparada aquecendo-se nanoidrato de sulfeto de sódio (10,0 g), pó de enxofre (2,60 g) e H2O (400 mL), foi adicionada em gotas durante 45 minutos. A solução vermelho-amarronzada foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada a 0°C e em seguida extraída com éter (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO₄, fil10 trados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 4-propila-3nitroanilina (1,6 g, 93%) que foi empregado sem outra purificação.

Éster terc-butílico de ácido (3-nitro-4-propila-feníla)-carbâmico

4-Propila-3-nitroanilina (1,69 g, 9,4 mmoles) foi dissolvido em piridina (30 mL) com agitação. Anidrido de Boc (2,05 g, 9,4 mmoles) foi adi15 cionado. A mistura foi agitada e aquecida em refluxo durante 1 hora antes do solvente ter sido removido em vácuo. O óleo obtido foi redissolvido em CH2CI2 (300 mL) e lavado com água (300 mL) e salmoura (300 mL), secado em Na₂SO₄, filtrado e concentrado. O óleo bruto que continha ambos os produtos de nitro mono- e bis-acílados foi purificado por cromatografia de 20 coluna (0-10% de CH₂Cl2-MeOH) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (3-nitro-4-propila-fenila)-carbâmico (2,3 g, 87%).

Éster terc-butílíco de ácido metila-(3-nitro-4-propila-fenila)-carbâmíco

Em uma solução de éster terc-butílico de ácido (3-nitro-4-propilafenila)-carbâmico (200 mg, 0,71 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Ag₂O 25 (1,0 g, 6,0 mmoles) seguido por iodeto de metila (0,20 mL, 3,2 mmoles). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e filtrada através de uma almofada de Celite. A massa filtrante foi lavada com CH₂CI₂ (10 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de ChbCk-MeOH) para pro30 porcionar éster terc-butílico de ácido metila-(3-nitro-4-propila-fenila)carbâmico como um óleo amarelo (110 mg, 52%). ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J =

179

8,2 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H).

D-15; éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-propila-fenila)-metila-carbâmico

Em uma solução de éster terc-butílico de ácido metila-(3-nitro-4propila-fenila)-carbâmico (110 mg, 0,37 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd-C a 10% (100 mg). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 2 dias. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-propila-fenila)-metila-carbâmico (D-15) como um composto cristalino incolor (80 mg, 81%). ESI-MS 265,3 m/z (MH⁺).

Outros exemplos:

D-16; Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-etila-fenila)-metila-carbâmico

Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-etila-fenila)-metilacarbâmico (D-16) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de etilbenzeno. Rendimento total (57%).

D-17; Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-isopropila-fenila)-metilacarbâmico

Éster terc-butílico de ácido (3-amino-4-isopropila-fenila)-metilacarbâmico (D-17) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de isopropilbenzeno. Rendimento total (38%).

180

Exemplo 6:

Na₂S, S

0^ h₂o

D-18

2'-Etóxi-2,4-dinitro-bifenila

Um frasco de pressão foi carregado com ácido 2etoxifenilborônico (0,66 g, 4,0 mmoles), KF (0,77 g, 13 mmoles), Pd₂ (dba)₃(16 mg, 0,02 mmol) e 2,4-dinitro-bromobenzeno (0,99 g, 4,0 mmoles) em THF (5 mL). O vaso foi purgado com argônio durante 1 minuto seguido pela adição de tri-terc-butilfosfina (0,15 ml, 0,48 mmol, solução a 10% em hexano). O vaso de reação foi purgado com argônio durante 1 minuto adicional, selado e aquecido a 80°C durante à noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a solução foi filtrada através de um tampão de Celite. A massa filtrante foi enxaguada com CH₂CI₂ (10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto 2*-etóxi-2,4-dinitro-bifenila (0,95 g, 82%). Nenhuma outra purificação foi realizada. ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,75 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1 H),6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,44 (q, J = 6,6 Hz, 2H),

1,24 (t, J = 6,6 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 3,14 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos.

2’-Etóxi-2-nitrobifenila-4-ilamina

Uma solução laranja-avermelhada clara de polissulfeto (120 ml,

7,5 eq.), previamente preparada aquecendo-se monoidrato de sulfeto de sódio (10 g), enxofre (1,04 g) e água (160 ml), foi adicionada em gotas a 90°C durante 45 minutos a uma suspensão de 2'-etóxi-2,4-dinitro-bifenila (1,2 g, 4,0 mmoles) em água (40 ml). A solução vermelho-amarronzada foi aqueci

181 da em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e NaCI sólido (5 g) foi adicionado. A solução foi extraída com CH₂CI₂(3 x 50 mL), e os extratos orgânicos combinados foram concentrados para fornecer 2’-etóxi-2-amina de nitrobifenila-4-ila (0,98 g, 95%) que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J =

6,9 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,91 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 2,81 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 259,1 m/z (MH⁺).

Éster terc-butílico de ácido (2¹-etóxi-2-nitrobifenila-4-ila)-carbâmico

Uma mistura de 2’-etóxi-2-nitrobifenila-4-ilamína (0,98 g, 4,0 mmoles) e Boc₂O (2,6 g, 12 mmoles) foi aquecida com um soprador de ar quente. No consumo do material de partida como indicado por TLC, a mistura bruta foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel, CH2CI₂) para fornecer éster terc-butílico de ácido (2'-etóxi-2-nitrobifenila-4-ila)-carbâmico (1,5 g, 83%). ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,99 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H),

7,25 (m, 3H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,88 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,50 (s, 9 H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 3,30 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos.

D-18; Éster terc-butílico de ácido (2^,-etóxi-2-aminobifenila-4-ila)-carbâmico

Em uma solução de NÍCI2OH2O (0,26 g, 1,1 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NaBH₄ (40 mg, 1,1 mmol) a -10°C. A evolução de gás foi observada e um precipitado preto foi formado. Depois de agitar durante 5 minutos, uma solução de éster terc-butílico de ácido 2'-etóxi-2-nitrobifenila-4ila)carbâmico (0,50 g, 1,1 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionada. NaBH₄ adicional (80 mg, 60 mmoles) foi adicionado em 3 porções durante 20 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 20 minutos seguida pela adição de NH₄OH (4 mL, solução aquosa a 25%). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos. A mistura bruta foi filtrada através de um tampão curto de sílica. A torta de sílica foi estimulada com MeOH a 5% em CH2CI2 (10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer éster terc-butílico de ácido (2'-etóxi-2-aminobifenila-4-ila)

182 carbâmico (D-18) (0,36 g, quant.) que foi empregado sem outra purificação.

HPLC tempo de retenção 2,41 minutos, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 329,3 m/z (MH⁺).

MeSO₂CI

----------Pyr, CH₂CI₂

H

D-19; N-(3-amino-5-trifluorometila-fenila)-metanossulfonamida

Uma solução de 5-trifluorometila-benzeno-1,3-diamina (250 mg, 1,42 mmol) em piridina (0,52 mL) e CH2CI2 (6,5 mL) foi resfriada a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (171 mg, 1,49 mmol) foi adicionado lentamente a uma tal taxa em que a temperatura da solução permanecesse abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a ~8°C e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente depois de 30 minutos. Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, a reação foi quase concluída como indicado por análise por LCMS. A mistura de reação foi extinguida com solução de NH4CI aquosa saturada (10 mL), extraída com CH2CI2 (4 x 10 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir N-(3-amino-5-trifluorometilafenila)-metanossulfonamida (D-19) como um semi-sólido avermelhado (0,35 g, 97%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,02 (s, 3H); ESI-MS 255,3 m/z (MH⁺).

Aminas cíclicas

Exemplo 1:

DC-1

183

7-Nítro-1,2.3,4-tetraidro-quinolina

Em uma mistura de 1,2,3,4-tetraidro-quinolina (20,0 g, 0,15 mol) dissolvida em H2SO4 (98%, 150 mL), KNO₃ (18,2 g, 0,18 mol) foi adicionado lentamente a 0°C. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi em seguida derramada em gelo - água e basificada com solução de NaHCO₃ saturada em pH 8. Depois da extração com CH2CI2, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 10:1) para produzir 7-nitro-

1,2,3,4-tetraidro-quinolina (6,6 g, 25%).

Éster terc-butílico de ácido 7-nitro-3,4-diidro-2H-quinolína-1-carboxílico

Uma mistura de 7-nitro-1,2,3,4-tetraidro-quinolina (4,0 g, 5,61 mmoles), Boc₂O (1,29 g, 5,89 mmoles) e DMAP (0,4 g) em CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Depois de diluída com água, a mistura foi extraída com CH₂CI₂. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃ e salmoura, secadas em Na2SO₄ e concentradas para fornecer éster terc-butílico de ácido 7-nitro-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

DC-1; 7-Amino-3,4diidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila

Uma suspensão do éster terc-butílico de ácido 7-nitro-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico bruto (4,5 g, 16,2 mol) e Pd-C a 10% (0,45 g) em MeOH (40 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 5:1) para produzir 7amino-3,4-diidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (DC-1) como um sólido marrom (1,2 g, 22% durante 2 etapas). ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,36 - 6,38 (m, 1 H), 3,65 - 3,68 (m, 2 H),

3,10 (br s, 2 H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,84- 1,90 (m, 2 H), 1,52 (s, 9 H); ESI-MS 496,8 m/z (2M+H⁺).

184

Exemplo 2:

3-(2-Hidróxi-etila)-1,3-diidro-indol-2-ona

Uma mistura em agitação de oxindol (5,7 g, 43 mmoles) e níquel de Raney (10 g) em etano-1,2-diol (100 mL) foi aquecida em uma autoclave. Depois que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada e o excesso de diol foi removido sob vácuo. O óleo residual foi triturado com hexano para produzir 3-(2-hidróxi-etila)-1,3-diidro-indol-2-ona como um sólido cristalino incolor (4,6 g, 70%).

1.2- Diidro-3-espiro-1'-ciclopropila-1H indol-2-ona

Em uma solução de 3-(2-hidróxi-etila)-1,3-diidro-indol-2-ona (4,6 g, 26 mmoles) e trietilamina (10 mL) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado MsCl (3,4 g, 30 mmoles) em gotas a -20°C. A mistura foi em seguida permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna cromatografia para produzir 1,2-diidro-3-espiro-1’-ciclopropila-1/7indol-2-ona bruto como um sólido amarelo (2,5 g) que foi diretamente empregado na próxima etapa.

1.2- Diidro-3-espiro-T-ciclopropila-1H-indol

Em uma solução de 1,2-diidro-3-espiro-1’-cíclopropila-1H-indol-2ona (2,5 g bruto) em THF (50 mL) foi adicionado L1AIH4 (2 g, 52 mmoles) em porções. Depois de aquecer a mistura até o refluxo, foi derramada em gelo

185 moído, basificada com amônia aquosa em pH 8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentrada para produzir o 1,2-diidro-3-espiro-T-ciclopropila-1Hindol bruto como um sólido amarelo (aproximadamente 2 g) que foi diretamente empregado na próxima etapa.

6-Nitro-1,2-diidro-3-espiro-T-ciclopropila-1 H-indol

Em uma solução resfriada (-5 C a -10°C) de NaNO₃ (1,3 g, 15,3 mmoles) em H₂SO₄ (98%, 30 mL) foi adicionado 1,2-diidro-3-espiro-1’ciclopropila-1 H-indol (2 g, bruto) em gotas em um período de 20 minutos. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada durante outros 40 minutos e derramada em gelo moído (20 g). A mistura resfriada foi em seguida basificada com NH4OH e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para produzir 6-nitro-1,2-diidro-3-espiro-T-ciclopropila-1/7-indol como um sólido cinza escuro (1,3 g).

-Acetila-6-nitro-1,2-diidro-3-espiro-1 '-ciclopropila-1 H-indol

NaHCO₃ (5 g) foi suspenso em uma solução de 6-nitro-1,2diidro-3-espiro-1’-ciclopropila-1 H-indol (1,3 g, bruto) em CH₂CI₂ (50 mL). Ao mesmo tempo que agitando vigorosamente, cloreto de acetila (720 mg) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel para produzir 1-acetíla-6-nitro-1,2-diidro-3espiro-1'-ciclopropila-1 H-indol (0,9 g, 15% durante 4 etapas).

DC-2; 1-Acetila-6-amino-1,2-diidro-3-espiro-T-ciclopropila-1 H indol

Uma mistura de 1-acetila-6-nitro-1,2-diidro-3-espiro-1’ciclopropila-1 H-indol (383 mg, 2 mmoles) e Pd-C (10%, 100 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H₂ (1 atm) durante 1,5 hora. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HCI / MeOH para produzir 1-acetila-6-amino-1,2diidro-3-espiro-1’-ciclopropiia-1 H-indol (DC-2) (300 mg, 90%) como um sal de cloridrato.

186

Exemplo 3:

1. SOCI₂

2. PhNHj, CH₂CI₂

Fenilamida de ácido 3-metila-but-2-enóico

Uma mistura de ácido 3-metila-but-2-enóico (100 g, 1 mol) e

SOCI2 (119 g, 1 mol) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. O SOCl₂ em excesso foi removido sob pressão reduzida. CH₂CI₂ (200 mL) foi adicionado seguido pela adição de anilina (93 g, 1,0 mol) em Et₃N (101 g, 1 mol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e extinguida com HCI (5%, 150 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com CH₂CI₂. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x100 mL) e salmoura (100 mL), secado em Na₂SC>4 e concentrado para produzir fenilamida de ácido 3-metila-but-2-enóico (120 g, 80%).

4,4-Dimetila-3.4-diidro-1H-quinolin-2-ona

AICI3 (500 g, 3,8 moles) foi adicionado cuidadosamente a uma suspensão de fenilamida de ácido 3-metila-but-2-enóico (105 g, 0,6 mol) em benzeno (1000 mL). A mistura de reação foi agitada durante à noite a 80°C e derramada em gelo - água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (250 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 2) e salmoura (200 mL), secadas em Na₂SO4 e concentradas para produzir 4,4-dimetila-3,4-diidro1 H-quinolin-2-ona (90 g, 86%).

4,4-Dimetila-1.2,3,4-tetraidro-quinolina

Uma solução de 4,4-dimetila-3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona (35 g,

187

0,2 mol) em THF (100 mL) foi adicionada em gotas a um suspensão de LiAIH₄ (18 g, 0,47 mol) em THF (200 mL) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida lentamente aquecida até 0 refluxo durante 1 hora. A mistura foi em seguida res5 friada a 0°C. Água (18 mL) e solução de NaOH (10%, 100 mL) foram cuidadosamente adicionados para extinguir a reação. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir 4,4-dimetila-1,2,3,4-tetraidro-quinolina.

4.4- Dímetila-7-nitro-1,2,3,4-tetraidro-quinolina

Em uma mistura de 4,4-dimetila-1,2,3,4-tetraidro-quinolina (33 g, 10 0,2 mol) em H₂SO₄ (120 mL) foi adicionado KNO3 lentamente (20,7 g, 0,2 mol) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, cuidadosamente derramada em gelo - água e basificada com Na₂CO3 em pH 8. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados 15 em Na₂SO₄ e concentrados para produzir 4,4-dimetila-7-nitro-1,2,3,4tetraidro-quinolina (21 g, 50%).

Éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetila-7-nitro-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico

Uma mistura de 4,4-dimetila-7-nitro-1,2,3,4-tetraidro-quinolina 20 (25 g, 0,12 mol) e Boc₂O (55 g, 0,25 mol) foi agitado a 80°C durante 2 dias.

A mistura foi purificada por cromatografia em sílica-gel para produzir éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetila-7-nitro-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (8 g, 22%).

DC-3; 7-Amino-3,4-diidro-4.4-dimetilquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetila-7-nitro-

3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (8,3 g, 0,03 mol) e Pd-C (0,5 g) em metanol (100 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com éter de petróleo para produzir 7-amino-3,4-diidro-4,4- dimetilquinolrna-1(2H)-carboxilato de terc-butila (DC-3) (7,2 g, 95%). ¹H RMN (CDCI3) δ 7,11 - 7,04 (m, 2 H), 6,45 - 6,38 (m, 1 H), 3,71 - 3,67 (m, 2 H), 3,50 - 3,28 (m, 2 H), 1,71-1,67 (m, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,24 (s, 6 H).

188

-Cloro-4-metilpentan-3-ona

Etileno foi passado através de uma solução de cloreto de isobutirila (50 g, 0,5 mol) e AICI3 (68,8 g, 0,52 mol) em CH2CI2 anidroso (700 mL) a 5°C. Depois de 4 horas, a absorção de etileno cessou, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi derramada em solução de HCI diluída resfriada e extraída com CH₂CI₂. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secado em Na₂SO₄, filtrada e concentrada para produzir o 1-cloro-4-metilpentan-3-ona bruto, que foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação.

4-Metila-1-(fenilamino)-pentan-3-ona

Uma suspensão do 1-cloro-4-metilpentan-3-ona bruto (aproximadamente 60 g), anilina (69,8 g, 0,75 mol) e NaHCO₃ (210 g, 2,5 moles) em CH3CN (1000 mL) foi aquecida em refluxo durante à noite. Depois de resfriar, o sal insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com H₂CI₂, lavado com solução de HCI a 10% (100 mL) e salmoura, secado em Na₂SO₄, filtrado e concentrado para produzir o 4-metila-1(fenilamino)-pentan-3-ona bruto.

4-Metila-1-(fenilamino)-pentan-3-ol

A -10°C, NaBH₄ (56,7 g, 1,5 mol) foi adicionado gradualmente a uma mistura do 4-metila-1-(fenilamino)-pentan-3-ona bruto (aproximadamente 80 g) em MeOH (500 mL). Depois da adição, a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. O

189 solvente foi removido e o resíduo foi redividido entre água e CH2CI2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Na2SO₄, filtrada e concentrada. A goma resultante foi triturada com éter para produzir 4-metila1-(fenilamino)-pentan-3-ol como um sólido branco (22 g, 23%).

5.5- Dimetila-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzoíblazepina

Uma mistura de 4-metila-1-(fenilamino)-pentan-3-ol (22 g, 0,11 mol) em H2SCU a 98% (250 mL) foi agitada a 50°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi derramada em gelo - água, basificada com solução de NaOH saturada em pH 8 e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo) para proporcionar 5,5-dimetila-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina como um óleo marrom (1,5 g, 8%).

5.5- Dimetila-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzoíblazepina

A 0°C, KNO3 (0,76 g, 7,54 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de 5,5-dimetila-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina (1,1 g, 6,28 mmoles) em H2SCU (15 mL). Depois de agitar 15 minutos a esta temperatura, a mistura foi derramada em gelo - água, basificada com NaHCC>3 saturado em pH 8 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO₄ e concentrada para produzir 5,5-dimetila-8nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina bruto (1,2 g) que foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação.

1-(5,5-Dimetila-8-nitro-2.3,4.5-tetraidrobenzoMazepin-1-ila)etanona

Cloreto de acetila (0,77 mL, 11 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 5,5-dimetila-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina bruto (1,2 g, 5,45 mmoles) e NaHCO₃ (1,37 g, 16,3 mmoles) em CH2CI2 (20 mL). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Depois de resfriar, a mistura foi derramada em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO₄ e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 1-(5,5-dimetila-8-nitro-

2.3.4.5- tetraidrobenzo[b]azepin-1-ila)etanona (1,05 g, 64% durante duas etapas).

190

DC-4:1-(8-Amino-2,3,4.5-tetraidro-5,5-dimetilbenzorb1azepin-1-ila)etanona

Uma suspensão de 1-(5,5-dimetila-8-nitro-2,3,4,5tetraidrobenzo[b]azepin-1-ila)etanona (1,05 g, 40 mmoles) e Pd-C a 10% (0,2 g) em MeOH (20 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir 1-(8-amino-2,3,4,5-tetraidro-5,5-dimetilbenzo[b]azepin-1-ila)etanona como um sólido branco (DC-4) (880 mg, 94%). ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,50 (br s, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 1H), 3,46 - 3,36' (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); ESI-MS 233,0 m/z (MH⁺).

Exemplo 5:

DC-5

Espirofl H-indeno-1,4'-piperidinl-3(2H)-ona, 1 '-benzila

Uma mistura de ácido espiro[1 H-indeno-1,4'-piperidina]-Tcarboxílico, 2,3-diidro-3-oxo-, éster de 1,1-dimetiletila (9,50 g, 31,50 mmoles) em HCI/MeOH saturado (50 mL) foi agitada durante à noite a 25°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido esbranquiçado (7,50 g). Em uma solução deste sólido em CH₃CN seco (30 mL) foi adicionado K2CO3 anidroso (7,85 g, 56,80 mmoles). A suspensão foi agitada durante 5 minutos, e brometo de benzila (5,93 g, 34,65 mmoles) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2

191 horas, foi derramada em gelo moído e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO₄ e concentradas sob vácuo para produzir espiro[1 H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona bruto, Γ-benzila (7,93 g, 87%) que foi empregado sem outra purificação.

Espiro[1H-indeno-1.4^,-DÍoeridin1-3(2l-l)-ona· Γ-benzüa, oxima

Em uma solução de espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona, 1-benzila (7,93 g, 27,25 mmoles) em EtOH (50 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (3,79 g, 54,50 mmoles) e acetato de sódio anidroso (4,02 g, 49,01 mmoles) em uma porção. A mistura foi refluxada durante 1 hora, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 200 mL água foram adicionados. A mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄e concentradas para produzir espíro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona, 1'benzila, oxima (7,57 g, 91%) que foi empregado sem outra purificação. I^OATetraidroquinolin^-espíro^-fN-benzila-piperidina)

Em uma solução de espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona, Γ-benzila, oxima (7,57 g, 24,74 mmoles) em ΟΗ₂ΟΙ₂ seco (150 mL) foi adicionado em gotas DIBAL-H (135,7 mL, 1Mem tolueno) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas, diluída com CH₂CI₂ (100 mL), e extinguida com NaF (20,78 g, 495 mmoles) e água (6,7 g, 372 mmoles). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante 30 minutos. Depois da filtração, o resíduo foi lavado com CH₂CI₂. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para produzir um óleo quase marrom que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2CI2 - MeOH, 30:1) para proporcionar 1 ,2,3,4-tetraidroquinolin-4-espiro-4'-(N'benzÍla-piperidina) (2,72 g, 38%).

1,2,3,4-TetraÍdroQuinolin-4-espiro-4'-piperidina

Uma suspensão de 1,2,3_;4-Tetraidroquinolin-4-espiro-4’-(N'benzila-piperidina) (300 mg, 1,03 mmol) e Pd(OH)2-C (30 mg) em MeOH (3 mL) foi agitada sob H₂ 378,125 kPa (55 psi) 50°C durante à noite. Depois de resfriar, o catalisador foi filtrado e lavado com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 1,2,3,4

192 tetraidroquinolin-4-espiro-4'-piperidina como um sólido branco (176 mg, 85%) que foi empregado sem outra purificação.

7’-Nitro-espiroÍpiperidina-4,4^,(TH)-quinolinal, éster terc-butílico de ácido 2',3'diídro-carboxílíco

KNO₃ (69,97 mg, 0,69 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-espiro-4'-piperidina (133 mg, 0,66 mmol) em H2SO4 a 98% (2 mL) a 0°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas adicionais. A mistura foi em seguida derramada em gelo moído e basificada com NaOH a 10% em pH-8. Boc₂O (172 mg, 0,79 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄, filtrada e concentrada para produzir 7'-nitro-espiro[piperidina-4,4'(TH)-quinolina] bruto, éster tercbutílico de ácido 2',3'-diidro-carboxílico (230 mg) que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

7'-nitro-espirorpiperidina-4,4'(1'l-l)-1-acetila-quinolinal, éster terc-butílico de ácido 2',3'-diidro-carboxílico

Cloreto de acetila (260 mg, 3,30 mmoles) foi adicionado em gotas a uma suspensão de 7'-nitro-espiro[piperidina-4,4'(TH)-quinolina], éster terc-butílico de ácido 2’,3'-diidro-carboxílico (230 mg) e NaHCO₃ (1,11 g, 13,17 mmoles) em MeCN (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas. Depois de resfriar, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc, 10:1) para fornecer 7'-nitroespiro[piperidina-4,4'(TH)-1-acetila-quinolina], éster terc-butílico de ácido 2',3'-diidro-carboxílico (150 mg, 58% durante 2 etapas)

DC-5; 7^,-Amino-espiroÍpiperidina-4,4'(1'H)-1-acetila-quinolina1, éster tercbutílico de ácido 2'.3'-diidro-carboxílico

Uma suspensão de 7'-nitro-espiro[piperidína-4,4'(TH)-1-acetilaquinolina], éster terc-butílico de ácido 2',3'-diidro-carboxílico (150 mg, 0,39 mmol) e Ni de Raney (15 mg) em MeOH (2 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) a

193

25°C durante à noite. O catalisador foi removido por meio de filtração e lavado com MeOH. Os filtrados combinados foram secados em Na₂SO₄, filtrados e concentrados para produzir 7'amino-espiro[piperidina-4,4’(TH)-1-acetilaquinolina], éster terc-butílico de ácido 2',3'-diidro-carboxílico (DC-5) (133 mg, 96%).

Exemplo 7:

DC-7

Legenda: 1,4-dioxano

Ácido 2-(2,4-dinitrofeniltio)-acético

ET₃N (1,5 g, 15 mmoles) e ácido mercapto-acético (1 g, 11 mmoles) foram adicionado a uma solução de 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno (2,26 g, 10 mmoles) em 1,4-dioxano (50 mL) em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 5 horas, H₂O (100 mL) foi adicionada. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato de acetato de etila foi lavado com água e salmoura, secado em Na₂SO₄ e concentrado para produzir ácido 2-(2,4-dinitrofeniltio)-acético (2,3 g, 74%) que foi empregado sem outra purificação.

DC-7: 6-Amino-2H-benzofb]ri .41tiazin-3(4H)-ona

Uma solução de ácido 2-(2,4-dinitrofeniltio)-acético (2,3 g, 9 mmol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (22,6 g, 0,1 mol) em etanol (30 mL) foi refluxada durante à noite. Depois da remoção do solvente sob pressão reduzida, a suspensão residual foi diluída com água (100 mL) e basificada com solução de Na₂CO₃ a 10% em pH 8. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). O extrato de acetato de etila foi lavado com água e salmoura, secado em Na₂SO₄ e concentrado. O resíduo foi lavado com CH₂CI₂ para produzir 6-amino-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)ona (DC-7) como um pó amarelo (1 g, 52%). ¹H RMN (DMSO-c/6) δ 10,24 (s, 1 H), 6,88 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6,19 - 6,21 (m, 2H), 5,15 (s, 2 H), 3,28 (s, 2 H); ESI-MS 181,1 m/z(MH⁺).

194

Exemplo 7:

N-(2-bromo-5-nitrofenila)acetamida

Anidrido acético (1,4 mL, 13,8 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de 2-bromo-5-nitroanilina (3 g, 13,8 mmoles) em ácido acético glacial (30 mL) a 25°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite, e em seguida derramada em água. O precipitado foi coletado por meio de filtração, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer N-(2-bromo-5-nitrofenila)acetamida como um sólido esbranquiçado (3,6 g, 90%).

N-(2-bromo-5-nitrofenila)-N-(2-metilprop-2-enila)acetamida

A 25°C, uma solução de 3-bromo-2-metilpropeno (3,4 g, 55,6 mmoles) em DMF anidroso (30 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de N-(2-bromo-5-nitrofeni)acetamida (3,6 g, 13,9 mmoles) e carbonato de potássio (3,9 g, 27,8 mmoles) em DMF anidroso (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante à noite. A mistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado foi tratado com solução de Na₂CO3 saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer N-(2-bromo-5nitrofenila)-N-(2-metilprop-2-enila)acetamida como um sólido dourado (3,1 g, 85%). ESI-MS 313 m/z (MH⁺).

-(3,3-Dímetila-6-nitroindolin-1 -ila)etanona

Uma solução de N-(2-bromo-5-nitrofenila)-N-(2-metilprop-2enila)acetamida (3,1 g, 10,2 mmoles), hidrato de cloreto de tetraetilamônio (2,4 g, 149 mmoles), formato de sódio (1,08 g, 18 mmoles), acetato de sódio (2,76 g, 34,2 mmoles) e acetato de paládio (0,32 g, 13,2 mmoles) em DMF anidroso (50 mL) foi agitado a 80°C durante 15 horas sob atmosfera de N₂.

55S

195

Depois de resfriar, a mistura foi filtrada através de Celite. O Celite foi lavado com EtOAc e os filtrados combinados foram lavados com NaHCO3 saturado. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-(3,3dimetila-6-nitroindolin-1-ila)etanona como um sólido marrom (2,1 g, 88%). DC-8; 1-(6-Amino-3,3-dimetila-2,3-diidro-indol-1-ila)-etanona

Pd-C a 10% (0,2 g) foi adicionado a uma suspensão de 1-(3,3dimetila-6-nitroindolin-1-ila)etanona (2,1 g, 9 mmol) em MeOH (20 mL). A reação foi agitada sob H₂ 275 kPa (40 psi) em temperatura ambiente durante à noite. Pd-C foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 1-(6-amino-3,3-dimetila-2,3-diidro-indol-1-ila)-etanona (DC-8) (1,3 g, 61%).

Exemplo 8:

2,3,4,5-Tetraidro-1H-benzo[b1azepina

DIBAL (90 mL, 90 mmoles) foi adicionado em gotas a uma suspensão de oxima de 4-diidro-2H-naftalen-1-ona (3 g, 18 mmoles) em diclorometano (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 2 horas. A reação foi extinguida com diclorometano (30 mL), seguida por tratamento com NaF (2 g, 0,36 mol) e H₂O (5 mL, 0,27 mol). Agitação vigorosa da suspensão resultante foi continuada a 0°C durante 30 minutos. Após a filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina como um óleo incolor (1,9 g, 70%).

8-Nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzoíb]azepina

A -10°C, 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina (1,9 g, 13 mmo-

196 les) foi adicionado em gotas a uma solução de KNO3 (3 g, 30 mmoles) em H2SO4 (50 mL). A mistura foi agitada durante 40 minutos, derramada em gelo moído, basificada com amônia aquosa em pH 13, e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas para produzir 8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1Hbenzo[b]azepina como um sólido preto (1,3 g, 51%) que foi empregado sem outra purificação.

1-(8-Nitro-2,3,4,5-tetraidro-benzofblazepin-1-ila)-etanona

Cloreto de acetila (1 g, 13 mmoles) foi adicionado em gotas a uma mistura de 8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina (1,3 g, 6,8 mmoles) e NaHCO₃ (1 g, 12 mmoles) em CH₂CI₂ (50 mL). Depois de agitar durante 1 hora, a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂, lavado com salmoura, secado em Na₂SO₄ e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna para produzir 1(8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-1-ila)etanona como um sólido amarelo (1,3 g, 80%).

DC-9:1-(8-Amino-2.3,4,5-tetraidro-benzoíb1azepin-1-ila)-etanona

Uma mistura de 1-(8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-1-ila)etanona (1,3 g, 5,4 mmoles) e Pd-C (10%, 100 mg) em EtOH (200 mL) foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite e o filtrado foi concentrado para produzir 1-(8-amino-2,3,4,5-tetraídro-benzo[b]azepin-1 -ila)-etanona (DC-9) como um sólido branco (1 g, 90%). ¹H RMN (CDCI₃) δ 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 6,0,1,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,66 - 4,61 (m, 1 H), 3,50 (br s, 2 H), 2,64-2,55 (m, 3 H), 1,94 - 1,91 (m, 5 H), 1,77 -1,72 (m, 1 H), 1,32 - 1,30 (m, 1 H); ESI-MS 204,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 9:

A^0H CA BnMe.NO ” Ο,Ν'^^'Ν^Ο	BH₃.SMe₂ [ΓΎ°Ί THF
NaHCO₃, CH₂O₂
......._ ίΎ°Ί NaHCO,, CH₂CI₂	H₂, Pd-C EtOH	A_o

Dc-10

197

6-Nitro-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona

A 0°C, cloreto de cloroacetila (8,75 mL, 0,11 mol) foi adicionado em gotas a uma mistura de 4-nitro-2-aminofenol (15,4 g, 0,1 mol), cloreto de benziltrimetilamônio (18,6 g, 0,1 mol) e NaHCO₃ (42 g, 0,5 mol) em clorofórmio (350 ml) durante um período de 30 minutos. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida a 50°C durante à noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água (50 ml). O sólido foi coletado por meio de filtração, lavado com água e recristalizado a partir de etanol para fornecer 6-nitro4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona como um sólido amarelo-pálido (8 g, 41%). 6-Nitro-3,4-díidro-2H-benzori ,41oxazína

Uma solução de BH₃Me₂S em THF (2 M, 7,75 mL, 15,5 mmoles) foi adicionada em gotas a uma suspensão de 6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona (0,6 g, 3,1 mmoles) em THF (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A reação foi extinguida com MeOH (5 mL) a 0°C e em seguida água (20 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com Et₂O e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas para produzir 6-nitro-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina como um sólido vermelho (0,5 g, 89%) que foi empregado sem outra purificação.

4-Acetila-6-nitro-3,4-diidro-2H-benzoH.41oxazina

Sob agitação vigorosa em temperatura ambiente, cloreto de acetila (1,02 g, 13 mmoles) foi adicionado em gotas a um mistura de 6-nitro-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (1,8 g, 10 mmoles) e NaHCO₃ (7,14 g, 85 mmoles) em CH₂CI₂ (50 mL). Depois da adição, a reação foi agitada durante 1 hora a esta temperatura. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tratado com Et₂O : hexano (1:2, 50 mL) sob agitação durante 30 minutos e em seguida filtrado para produzir 4-acetila-6-nitro-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina como um sólido amarelo-pálido (2 g, 90%). DC-10: 4-Acetila-6-amino-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina

Uma mistura de 4-acetila-6-nitro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazína (1,5 g, 67,6 mmoles) e Pd-C (10%, 100 mg) em EtOH (30 mL) foi agitada

198 sob H₂ (1 atm) durante à noite. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com HCI / MeOH para produzir cloridrato de

4-acetila-6-amino-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (DC-10) como um sólido esbranquiçado (1,1 g, 85%). ¹H RMN (DMSO-dô) δ 10,12 (br s, 2H), 8,08 (br s, 1H), 6,90 - 7,03 (m, 2 H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3 H); ESI-MS 192,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 10:

2. HCI

1. kno₃, h₂so₄ o₂n

Boc₂O, NaOH •Ηθ* 1,4-dioxane,

O₂N

NBoc

H₂, Pd(OH)₂-C

MeOH

Legenda: 1,4-dioxano

Cloridrato de 1,2,3,4-tetraidro-7-nitroisoquinolina

1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (6,3 mL, 50,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução gelada agitada de H₂SO₄ concentrado (25 mL). KNO3 (5,6 g, 55,0 mmoles) foi adicionado em porções, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite, cuidadosamente derramada em uma solução gelada de NH4OH concentrado, e em seguida foi extraída três vezes com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO₄ e concentradas. O óleo marrom escuro resultante foi apreendido em EtOH, resfriado em um banho de gelo e tratado com HCI concentrado. O precipitado amarelo foi coletado por meio de filtração e recristalizado a partir de metanol para produzir cloridrato de 1,2,3,4-tetraidro-7nitroisoquinolina como sólido de amarelo (2,5 g, 23%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ 9,86 (s, 2H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5Hz,1H), 4,38 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,17 - 3,14 (m, 2H); HPLC tempo de retenção 0,51 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 179,0 m/z (MH⁺).

3.4-Diidro-7-nitroísoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butila

Uma mistura de 1,2,3,4-tetraidro-7-nitroisoquinolina (2,5 g, 11,6

199 mmoles), 1,4-dioxano (24 mL), H₂O (12 mL) e 1N de NaOH (12 mL) foi resfriada em um banho de gelo, e Boc₂O (2,8 g, 12,8 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, acidificada com uma solução de KHSO₄ a 5% em pH 2 - 3, e em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO₄ e concentrada para produzir 3,4-diidro-7-nitroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butila (3,3 g, quant.), que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J =

8,5 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 3,51 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 279,2 m/z (MH⁺).

DC-6; 7-Amino-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

Pd(OH)₂ (330,0 mg) foi adicionado a uma solução em agitação de 3,4-diidro-7-nitroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butila (3,3 g, 12,0 mmoles) em MeOH (56 mL) sob atmosfera de N₂. A mistura de reação foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 72 horas. O sólido foi removido por filtração através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (15-35% de EtOAc-Hexano) para fornecer

7-amíno-3,4-díidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butila (DC-6) como um óleo rosa (2,0 g, 69%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,13 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 249,0 m/z (MH⁺).

200 &Ο

Outras aminas

Exemplo 1:

Legenda: 1,4-dioxano

4-Bromo-3-nitrobenzonitrila

Em uma solução de 4-bromobenzonitrila (4,0 g, 22 mmoles) em H₂SO₄ concentrado (10 mL) foi adicionado em gotas a 0°C ácido nítrico (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e em seguida em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução resultante foi derramada em gelo - água. O precipitado branco foi coletado por meio de filtração e lavado com água até que as lavagens tomarem-se neutras. O sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol/água (1 : 1, 20 mL) duas vezes para proporcionar 4-bromo-3-nitrobenzonitrila como um sólido cristalino branco (2,8 g, 56%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6) δ 8,54 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H); ¹³C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) δ

150,4, 137,4, 136,6, 129,6, 119,6, 117,0, 112,6; HPLC tempo de retenção 1,96 minutos, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 227,1 m/z (MH⁺).

2'-Etóxi-2-nitrobifenila-4-carbonitrila

Um frasco de base arredondada de 50 mL foi carregado com 4bromo-3-nitrobenzonitrila (1,0 g 4,4 mmoles), ácido 2-etoxifenilborônico (731 mg, 4,4 mmoles), Pd₂(dba)₃ (18 mg, 0,022 mmol) e fluoreto de potássio (786 mg, 13,5 mmoles). O vaso de reação foi evacuado e preenchido com argô

201 nio. THF seco (300 mL) foi adicionado seguido pela adição de P(t-Bu)₃ (0,11 mL, 10% em peso em hexano). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida aquecida a 80°C durante 16 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada. 2'-Etóxi-2nitrobifenila-4-carbonitrila foi isolado como um sólido amarelo (1,12 g, 95%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,12 (t, J =

7,2 Hz, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 154,9, 149,7, 137,3, 137,2,

134,4, 131,5, 130,4, 128,4, 125,4, 121,8, 117,6, 112,3, 111,9, 64,1, 14,7; HPLC tempo de retenção 2,43 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 269,3 m/z (MH⁺).

4-Aminometila-2^,-etóxi-bifenila-2-ilamina

Em uma solução de 2’-etóxi-2-nitrobifenila-4-carbonitrila (500 mg, 1,86 mmol) em THF (80 mL) foi adicionada uma solução de BH₃THF (5,6 mL, 10% em peso em THF, 5,6 mmoles) a 0°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi resfriada a 0°C, e uma mistura de H₂O/THF (3 mL) foi adicionada. Depois de ser agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, o voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e extraída com 1N de HCI (2 x 100 mL). A fase aquosa foi basificada com solução de 1N de NaOH em pH 1 e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), secadas em Na₂SO₄, filtradas e evaporadas. Depois de secar sob vácuo, 4-aminometila-2'-etóxi-bifenila-2ilamina foi isolado como um óleo marrom (370 mg, 82%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,28 (dt, J = 7,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,2 Hz, J =

1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 7,2 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 6. 83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,57 (dd,J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 1,54 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradi

202 ente de 5 minutos; ESI-MS 243,3 m/z (MH⁺).

E-1; Éster terc-butílico de ácido (2-amino-2'-etóxi-bifenila-4ilmetilaícarbãmico

Uma solução de Boc₂O (123 mg, 0,565 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada durante um período de 30 minutos a uma solução de 4-aminometíla-2'-etóxi-bífeníla-2-ilamína (274 mg, 1,13 mmol) em 1,4dioxano (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram removidos em um evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, EtOAc-CH₂CI₂, 1;4) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (2-amino-2’-etóxi-bifenila4-ilmetila)carbâmico (E-1) como um óleo amarelo-pálido (119 mg, 31%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6) δ 7,27 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dt, J=7,2 Hz, J= 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 2,34 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 343,1 m/z (MH⁺)·

Exemplo 2:

2-Bromo-1-terc-butila-4-nítrobenzeno

Em uma solução de 1-terc-butila-4-nitrobenzeno (8,95 g, 50 mmoles) e sulfato de prata (10 g, 32 mmoles) em 50 mL de ácido sulfúrico a

90% foi adicionado em gotas bromo (7,95 g, 50 mmoles). A agitação foi con tinuada em temperatura ambiente durante à noite, e em seguida a mistura foi derramada em solução de sulfito de hidrogênio de sódio diluída e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir 2-bromo-1-terc-t-butila-4-nitrobenzeno (12,7 g, 98%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H),

503

203

1,57 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 4,05 minutos, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 minutos.

2-terc-Butila-5-nitrobenzonitrila

Em uma solução de 2-bromo-1-terc-butila-4-nitrobenzeno (2,13 g, 8,2 mmoles) e Zn(CN)₂, (70 mg, 6,56 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado Pd(PPh₃)₄ (474 mg, 0,41 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida em um vaso selado a 205°C durante 5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAc-hexano) para produzir 2-terc-butila-5-nitrobenzonitrila (1,33 g, 80%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 3,42 minutos, ΙΟΙ 00% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos.

E-2; 2-terc-Butila-5-aminobenzonitrila

Em uma solução em refluxo de 2-terc-butila-5-nitrobenzonitrila (816 mg, 4,0 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionado formato de amônio (816 mg, 12,6 mmoles), seguido por Pd-C a 10% (570 mg). A mistura de reação foi refluxada durante 90 minutos adicionais, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir 2-terc-butila-5-aminobenzonitrila (E-2) (630 mg, 91%) que foi empregado sem outra purificação. HPLC tempo de retenção 2,66 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 175,2 m/z (MH⁺).

Exemplo 3:

(2-terc-Butila-5-nitrofenila)metanamina

Em uma solução de 2-terc-butila-5-nitrobenzonitrila (612 mg, 3,0 mmoles) em THF (10 mL), foi adicionada uma solução de BH₃THF (12 mL, 1M em THF, 12,0 mmoles) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada

204 durante à noite a 70°C e resfriada a 0°C. Metanol (2 mL) foi adicionado seguido pela adição de 1N de HCI (2 mL). Depois de refluxar durante 30 minutos, a solução foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi basificada com 1N de NaOH e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Mg₂SO₄. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de MeOH-CH₂CI₂) para produzir (2-terc-butila-5nitrofenila)metanamina (268 mg, 43%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) Ô 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,00 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,05 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 209,3m/z(MH⁺).

2-terc-Butíla-5-nitrobenzilcarbamato de terc-butila

Uma solução de (2-terc-butila-5-nitrofenila)metanamina (208 mg, 1 mmol) e Boc₂O (229 mg, 1,05 mmol) em THF (5mL) foi refluxada durante 30 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a solução foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir 2-terc-butila-5-nitrobenzilcarbamato de terc-butila (240 mg, 78%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 18H); HPLC tempo de retenção 3,72 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos.

E-4; 2-terc-Butila-5-aminobenzilcarbamato de terc-butila

Em uma solução de 2-terc-butila-5-nitrobenzilcarbamato de tercbutila (20 mg, 0,065 mmol) em 5% de AcOH-MeOH (1 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (14 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi concentrado para produzir 2-terc-butila-5-aminobenzilcarbamato de terc-butila (E-4) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,09 (d, J -

205

8,5 Hz, 1 Η), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J =

8,5,2,6 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,15 (br s, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,29 (s, 9H);

HPLC tempo de retenção 2,47 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 279,3 m/z (MH⁺).

Exemplo 4:

Ácido 2-terc-butila-5-nitrobenzóico

Uma solução de 2-terc-butila-5-nitrobenzonitrila (204 mg, 1 mmol) em 5 mL de H₂SO₄ a 75% foi submetida ao ciclo de desinfecção a

200°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi derramada em gelo, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e secada em MgSO₄. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir ácido 2-terc-butila-5nitrobenzóico (200 mg, 90%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz,

1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 1,51 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,97 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos.

2-ferc-Butila-5-nitrobenzoato de metila

A uma mistura de ácido 2-terc-butila-5-nitrobenzóico (120 mg, 0,53 mmol) e K₂CO₃ (147 mg, 1,1 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado CH₃I (40 μί, 0,64 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir 2-tercbutila-5-nitrobenzoato de metila que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

E-6: 2-terc-Butila-5-aminobenzoato de metila

Em uma solução em refluxo 2-terc-butila-5-nitrobenzoato (90 mg, 0,38 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi adicionado formato de potássio (400 mg, 4,76 mmoles) em água (1 mL), seguido pela adição de 20 mg de Pd-C a

206

10%. A mistura de reação foi refluxada durante 40 minutos adicionais, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir 2-terc-butila-5-aminobenzoato de metila (E-6) (76 mg, 95%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 5 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6,2,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,7 Hz,

1H), 3,86 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,19 minutos, 1099% de CH₃CN, cicio de 5 minutos; ESI-MS 208,2 m/z (MH⁺).

Exemplo 5:

E-7

Cloreto de 2-terc-butila-5-nitrobenzeno-1-sulfonila

Uma suspensão de 2-ferc-butila-5-nitrobenzenamina (0,971 g, 5 mmoles) em HCI concentrado (5 mL) foi resfriada a 5-10°C e uma solução de NaNO₂ (0,433 g, 6,3 mmoles) em H₂O (0,83 mL) foi adicionada em gotas. A agitação foi continuada durante 0,5 hora, depois que a mistura foi filtrada a vácuo. O filtrado foi adicionado, simultaneamente com uma solução de

Na₂SO3 (1,57 g, 12,4 mmoles) em H₂O (2,7 mL), a uma solução agitada de CUSO4 (0,190 g, 0,76 mmol) e Na₂SO3 (1,57 g, 12,4 mmoles) em HCI (11,7 mL) e H₂O (2,7 mL) a 3-5°C. A agitação foi continuada durante 0,5 hora e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado para produzir cloreto de 2-terc-butila-5-nitrobenzeno-1-sulfonila (0,235 g, 17%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz,

1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). 2-terc-Butila-5-nitrobenzeno-1-sulfonamida

Em uma solução de cloreto de 2-terc-butila-5-nitrobenzeno-1sulfonila (100 mg, 0,36 mmol) em éter (2 mL) foi adicionado NH4OH aquoso

207 (128 gL, 3,6 mmoles) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite, diluída com água e extraída com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (05 50% de EtOAc-hexano) para produzir 2-terc-butila-5-nitrobenzeno-1sulfonamida (31,6 mg, 34%).

E-7: 2-ferc-Butila-5-aminobenzeno-1-sulfonamida

Uma solução de 2-terc-butila-5-nitrobenzeno-1-sulfonamida (32 mg, 0,12 mmol) e SnCI₂2H₂O (138 mg, 0,61 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi 10 aquecida em forno de microondas a 100°C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e água, basificada com NaHCO₃ saturado e filtrada através de Celite. A camada orgânica foi separada a partir de água e secada em Na₂SO₄. O solvente foi removido por evaporação para fornecer 2-terc-butila-

5-aminobenzeno-1-sulfonamida (E-7) (28 mg, 100%) que foi empregado sem 15 outra purificação. HPLC tempo de retenção 1,99 minuto, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 229,3 m/z (MH⁺).

Exemplo 6:

E-8: (2-terc-Butila-5-aminofenila)metanol

Em uma solução de 2-terc-butila-5-aminobenzoato de metila 20 (159 mg, 0,72 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado em gotas LiAIH₄ (1,4 mL,

1M em THF, 1,4 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi refluxada durante 2 horas, diluída com H₂O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em MgSO₄. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir (2-terc-buti!a-525 aminofenila)metanol (E-8) (25 mg, 20%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).

208

Legenda: Ni de Raney

Sal de ácido sulfúrico de monometila de 1-metila-piridínio metil sulfato (30 mL, 39,8 g, 0,315 mol) foi adicionado em gotas a piridina seca 5 (25,0 g, 0,316 mol) adicionada em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida a 100°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente para produzir sal de ácido sulfúrico de monometila de 1-metila-piridínio bruto (64,7 g, quant.) que foi empregado sem outra purificação.

1-Metila-2-piridona

Uma solução de sal de ácido sulfúrico de monometila de 1metila-pirídínio (50 g, 0,243 mol) em água (54 mL) foi resfriada a 0°C. Soluções separadas de ferricianeto de potássio (160 g, 0,486 mol) em água (320 mL) e hidróxido de sódio (40 g, 1,000 mol) em água (67 mL) foram prepara15 das e adicionadas em gotas a partir de dois funis separadores à solução bem agitada de sal de ácido sulfúrico de monometila de 1-metila-piridínio, a uma tal taxa em que a temperatura da mistura de reação não subisse acima de 10°C. A taxa de adição destas duas soluções foi regulado de forma que toda a solução de hidróxido de sódio foi introduzida na mistura de reação 20 quando metade da solução de cianeto férrica de potássio foi adicionada. Depois que adição foi concluída, a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante à noite. Carbonato de sódio seco (91,6 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 mL 25 x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para

209 produzir 1-metila-2-piridona (25,0 g, 94%) que foi empregado sem outra purificação.

1-Metila-3,5-dinitro-2-piridona

1- Metila-2-piridona (25,0 g, 0,229 mol) foi adicionado ao ácido sulfúrico (500 mL) a 0°C. Depois de agitar durante 5 minutos, ácido nítrico (200 mL) foi adicionado em gotas a 0°C. Depois da adição, a temperatura de reação foi elevada íentamente para 100°C, e em seguida mantida durante 5 horas. A mistura de reação foi derramada em gelo, basificada com carbonato de potássio em pH 8 e extraída com ΟΗ₂ΟΙ₂ (100 mL x 3). As camadas orgâ10 nicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄ e concentradas para produzir

1- metila-3,5dinitro-2-piridona (12,5 g, 28%) que foi empregado sem outra purificação.

2- lsopropila-5-nítro-piridina

Em uma solução de 1-metila-3,5-dinitro-2-piridona (8,0 g, 40 15 mmoles) em álcool metílico (20 mL) foi adicionado em gotas 3-metila-2~ butanona (5,1 mL, 48 mmoles), seguido por solução de amônia em álcool metílico (10,0 g, 17%, 100 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 2,5 horas sob pressão atmosférica. O solvente foi removido sob vácuo e 0 óleo residual foi dissolvido em CH₂CI₂, e em seguida filtrado. O filtra20 do foi secado em Na₂SO₄ e concentrado para proporcionar 2-isopropila-5nitro-piridina (1,88 g, 28%).

E-9; 2-lsopropÍla-5-amino-piridina

2- lsopropila-5-nítro-pirídina (1,30 g, 7,82 mmoles) foi dissolvido em álcool metílico (20 mL) e Ni de Raney (0,25 g) foi adicionado. A mistura foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 2isopropila-5-amino-piridina (E-9) (0,55 g, 52%). ¹H RMN (CDCI3) δ 8,05 (s, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 2 H), 3,47 (br s, 2 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 1,24 - 1,26 (m, 6 H). ESI-MS 137,2 m/z (MhT).

210

Legenda: Desoxo-Flúor

Éster dietílico de éster de 2,4-di-ferc-butila-fenila de ácido fósfórico

Em uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 6,99 g, 174,7 mmoles) em THF (350 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 2,4-diterc-butilfenol (35 g, 169,6 mmoles) em THF (150 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em seguida éster dietílico de ácido fosforoclorídico (30,15 g, 174,7 mmoles) foi adicionado em gotas a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos. A 10 reação foi extinguida com NH₄CI saturado (300 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com Et₂O (350 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na₂SO₄anidroso e concentradas sob vácuo para produzir éster dietílico de ácido 2,4di-terc-butila-fenila de ácido fosfórico bruto como um óleo amarelo (51 g,

211 contaminado com um pouco de óleo mineral) que foi diretamente empregado na próxima etapa.

1.3- Di-terc-butila-benzeno

Em NH₃ (líquido, 250 mL) foi adicionada uma solução de éster dietílico de ácido de 2,4-di-terc-butila-fenila de ácido fosfórico (51 g, bruto a partir da última etapa, aproximadamente 0,2 mol) em Et₂O (anidroso, 150 mL) a -78 C sob atmosfera de N₂. Metal lítio foi adicionado à solução em pequenos pedaços até que uma cor azul persistisse. A mistura de reação foi agitada a -78 C durante 15 minutos e em seguida extinguida com solução de NH4CI saturada até que a mistura torna-se incolor. NH₃ líquido foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água, extraído com Et₂O (300 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na₂SO₄ e concentradas para produzir 1,3-di-terc-butila-benzeno bruto como um óleo amarelo (30,4 g, 94% durante 2 etapas, contaminado com um pouco de óleo mineral) que foi diretamente empregado na próxima etapa.

2.4- Di-terc-butila-benzaldeído e 3,5-di-terc-butila-benzaldeído

Em uma solução agitada de 1,3-di-terc-butila-benzeno (30 g,

157,6 mmoles) em CH₂CI₂ seco (700 mL) foi adicionado TiCI₄ (37,5 g, 197 mmoles) a 0°C, e seguido por adição em gotas de MeOCHCI₂ (27,3 g, 236,4 mmoles). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi derramada em gelo - água e extraída com CH₂CI₂. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃ e salmoura, secadas em Na₂SO₄ e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (éter de petróleo) para produzir uma mistura de 2,4di-terc-butila-benzaldeído e 3,5-di-terc-butila-benzaldeído (21 g, 61%).

2.4- Di-terc-butila-5-nitro-benzaldeído e 3,5-di-terc-butila-2-nitro-benzaldeído

Em uma mistura de 2,4-di-terc-butila-benzaldeído e 3,5-di-tercbutila-benzaldeído em H₂SO₄ (250 mL) foi adicionado KNO₃ (7,64 g, 75,6 mmoles) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos e em seguida derramada em gelo moído. A mistura foi basificada com solução de NaOH em pH 8 e extraída com Et₂O (10 mL x

3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura

212 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo) para produzir uma mistura de 2,4-di-terc-butila-5-nitro-benzaldeído e 3,5-di-terc-butila-2-nitro-benzaldeído (2 : 1 por RMN) como um sólido amarelo (14,7 g, 82%). Depois de outra purificação por cromatografia de coluna (éter de petróleo), 2,4-di-terc-butila-5-nitrobenzaldeído (2,5 g, contém 10% de 3,5-di-terc-butila-2-nitro-benzaldeído) foi isolado.

1,5-Di-terc-butila-2-difluorometila-4-nitro-benzeno e 1,5-di-terc-butila-3difluorometila-2-nitro-benzeno

2,4-Di-terc-butila-5-nitro-benzaldeído (2,4 g, 9,11 mmoles, contaminado com 10 % de 3,5-di-terc-butila-2-nitro-benzaldeído) em solução de deoxoflúor líquida foi agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi derramada em solução de NaHCOs saturada resfriada e extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados em Na₂SO₄, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (éter de petróleo) para produzir 1,5-di-terc-butila-2-difluorometila-4-nitro-benzeno (1,5 g) e uma mistura de 1,5-diterc-butila-2-difluorometila-4-nitro-benzeno e 1,5di-terc-butila-3-difluorometila-2-nitro-benzeno (0,75 g, contém 28% de 1,5-diferc-butila-3-difluorometila-2-nitro-benzeno).

E-10; 1,5-di-terc-butila-2-difluorometila-4-amino-benzeno

Em uma suspensão de pó de ferro (5,1 g, 91,1 mmoles) em ácido acético a 50% (25 ml) foi adicionado 1,5-di-terc-butila-2-difluorometila-4~ nítro-benzeno (1,3 g, 4,56 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 115°C durante 15 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com ácido acético e CH₂CI₂. O filtrado combinado foi concentrado e tratado com HCI/MeOH. O precipitado foi coletado por meio de filtração, lavado com MeOH e secado para produzir sal de HCI de 1,5-di-terc-butila-2-difluorometila-4-aminobenzeno (E-10) como um sólido branco (1,20 g, 90%). ¹H RMN (DMSO-Ó6) δ 7,35 - 7,70 (t, J = 53,7 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 1,33 - 1,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H); ESI-MS 256,3 m/z (MH⁺).

213

Gíõ

Exemplo 9

Esquema geral:

A) Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃, H₂O, THF; B) Pd₂(dba)₃, P(tBu)₃, KF, THF Método A

Em um frasconete de 2 dracmas, 2-bromoanilina (100 mg, 0,58 mmol) e o ácido arilborônico correspondente (0,82 mmol) foram dissolvidos em THF (1 mL). H₂O (500 pL) foi adicionado seguido por K₂CO₃ (200 mg, 1,0 mmol) e Pd(PPh₃)₄ (100 mg, 0,1 mmol). O frasco foi purgado com argônio e selado. O frasco foi em seguida aquecido a 75°C durante 18 horas. A amostra bruta foi diluída em EtOAc e filtrada através de um tampão de sílica-gel. Os orgânicos foram concentrados por Savant Speed-vac. A amina bruta foi empregada sem outra purificação.

Método B

Em um frasco de 2 dracmas, o ácido arilborônico correspondente (0,58 mmol) foi adicionado seguido por KF (110 mg, 1,9 mmol). Os sólidos foram suspensos em THF (2 mL), e em seguida 2-bromoanilina (70 pL, 0,58 mmol) foi adicionada. O frasco foi purgado com argônio durante 1 minuto. P(^lBu)₃ (100 pL, solução a 10% em hexano) foi adicionado seguido por Pd₂(dba)₃ (900 pL, 0,005 M em THF). O frasco foi purgado novamente com argônio e selado. O frasco foi agitado em um agitador orbital em temperatura ambiente durante 30 minutos e aquecido em um bloco de aquecimento a 80°C durante 16 horas. O frasco foi em seguida resfriado a 20°C e a suspensão foi passada através de uma almofada de Celite. A almofada foi lavada com EtOAc (5 mL). Os orgânicos foram combinados e concentrados sob vácuo para produzir uma amina bruta que foi empregada sem outra purificação.

A tabela abaixo inclui as aminas feitas seguindo o esquema geral acima.

214

Produto	Nome	Método
F-1	4'-Metila-bifenila-2-ilamina	A
F-2	3’-Metila-bifenila-2-ilamina	A
F-3	2’-Metila-bifenila-2-iÍamina	A
F-4	2^, _J3'-Dimetila-bífenila-2-ilamina	A
F-5	(2'-Amino-bifenila-4-ila)-metanol	A
F-6	NMXNM'*-Dimetila-bifenila-2,4’-diamina	B
F-7	2’-Trifluorometila-bifenila-2-ilamina	B
F-8	(2^l-Amino-bifenila-4-ila)-acetonitrila	A
F-9	4'-lsobutila-bifenila-2-ilamina	A
F-10	3'-Trifluorometila-bifenila-2-ilamina	B
F-11	2-Piridin-4-ila-fenilamina	B
F-12	2-(1 H-lndoÍ-5-ila)-fenilamina	B
F-13	3\4'-Dimetila-bifenila-2-ilamina	A
F-14	4'-lsopropila-bifenila-2-ílamina	A
F-15	3'-lsopropila-bifenila-2-ilamina	A
F-16	4'-Trifluorometila-bifenila-2-ilamina	B
F-17	4'-Metóxibifenila-2-ilamina	B
F-18	3'-Metóxi~bifenila-2-ilamina	B
F-19	2-Benzo[1,3]dioxol-5-ila-fenilamina	B
F-20	3'-EtóxÍ-bifenila-2-ilamina	B
F-21	4'-Etóxi-bifenila-2-i[amina	B
F-22	2’-Etóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-23	4’-Metilsulfanila-bifenila2-ilamina	B
F-24	3',4’-Dimetóxi-bifenila-2-iíamina	B
F-25	2\6’-Dimetóxi-bifenila-2-iiamina	B
F-26	2\5'-Dimetóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-27	2',4’-Dimetóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-28	5'-Cloro-2’-metóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-29	4'-Trifluorometóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-30	3’-Trifluorometóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-31	4’-Fenóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-32	2-Fluoro-3'-metóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-33	2'~Fenóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-34	2-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-ila)-fenílamina	B

215

Produto	Nome	Método
F-35	5'-lsopropila-2'-metóxi-bifenila-2-Ílamina	B
F-36	2'-Trifluorometóxi-bifenila-2-ilamina	B
F-37	4'-Fluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-38	3'-Fluoro-bifenila2“i!amina	B
F-39	2’-Fluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-40	2^,-Amino-bifenila-3-carbonitrila	B
F-41	4'-Fluoro-3’-metila-bifenila-2-ilamina	B
F-42	4’“Cloro-bifenila-2-ilamina	B
F-43	3'-Cloro-bifenila-2ilamína	B
F-44	3',5'-Difluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-45	2^,,3^,-Difluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-46	3',4'-Difluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-47	2^l,4'Difluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-48	2\5'-Difluoro-bifenila-2-ilamina	B
F-49	3^,-Cloro~4'-fluoro-bífenila-2-ilamina	B
F-50	3\5-DiclorObifenila-2-ilamina	B
F-51	2',5^,-Dicioro-bifen!la-2-ilamina	B
F-52	2^,,3'-Dicloro-bifenila-2-ilamina	B
F-53	3',4'-Dicloro-bifenila-2-ilamina	B
F-54	Éster metílico de ácido 2’-amino-bifenila-4carboxílico	B
F-55	Éster metílico de ácido 2'-amino-bifenila-3carboxílico	B
F-56	2’-Metilsulfanila-bifenila-2-ilamina	B
F-57	N-(2'-Amino-bifenila-3-ila)-acetamida	B
F-58	4'-MetanossuÍfinila-bifenila-2-ilamina	B
F-59	2\4’-Dicloro-bifenila-2-ilamina	B
F-60	4'-Metanossulfonila-bifenila-2-ilamina	B
F-61	Éster isopropílico de ácido 2'-amino-bifenila-2carboxílico	B
F-62	2-Furan-2-ila-fenilamÍna	B
F-63	1-[5-(2-Amino-fenila)-tiofen-2-ila]-etanona	B
F-64	2~Benzo[b]tiofen-2-ila-fenilamina	B
F-65	2-Benzo[b]tiofen-3-ila-fenilamina	B
F-66	2-Furan-3-ila-fenilamina	B

216

Produto	Nome _; ..?A'·	Método
F-67	2-(4-Metila-tiofen-2-ila)-fenilamina	B
F-68	5-(2-Amino-fenila)-tiofeno-2-carbonitrila	B

2-(4-Nitrofenila)-2-metilpropanoato de etila t-Butóxido de sódio (466 mg, 4,85 mmoles) foi adicionado a DMF (20 mL) a 0°C. A solução obscura foi re-esfriada a 5°C. 4-Nitrofenilacetato de etila (1,0 g, 4,78 mmoles) foi adicionado. A suspensão roxa foi resfriado a 5°C e iodeto de metila (0,688 mL, 4,85 mmoles) foi adicionada durante 40 minutos. A mistura foi agitada a 5-10°C durante 20 minutos, e em seguida re-carregada com t-butóxido de sódio (466 mg, 4,85 mmoles) e iodeto de metila (0,699 mL, 4,85 mmoles). A mistura foi agitada a 5-10°C durante 20 minutos e uma terceira carga de t-butóxido de sódio (47 mg, 0,48 mmol) foi adicionada seguida por iodeto de metila (0,057 mL, 0,9 mmol). Acetato de etila (100 mL) e HCI (0,1 N, 50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada em Na₂SO₄. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer 2-(4-nitrofenila)-2metilpropanoato de etila (900 mg, 80%) que foi empregado sem outra purificação.

G-1: 2-(4-Aminofenila)-2-metilDropanoato de etila

Uma solução de 2-(4-nitrofenila)-2-metilpropanoato de etila (900 mg, 3,8 mmoles) em EtOH (10 mL) foi tratada com Pd-C a 10% (80 mg) e aquecida a 45°C. Uma solução de formato de potássio (4,10 g, 48,8 mmoles) em H₂O (11 mL) foi adicionada em um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 2 horas e em seguida tratada com 300 mg adicionais de Pd/C. A reação foi agitada durante 1,5 hora e em seguida filtrada através de Celite. O volume de solvente foi reduzido por aproximadamente 50% sob pressão reduzida e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas em Na₂SO₄ e o solvente foi removido sob pressão re

217 duzida para produzir 2-(4-aminofenila)-2-metilpropanoato de etila (G-1) (670 mg, 85%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,65 (d, J =

8,6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Exemplo 11:
		LiAIH₄			.OH
J h₂n	7 ⁰	THF	h₂it
	G-1			G-2	f

G-2; 2-(4-Aminofenila)-2-metilpropan-1 -ol

Uma solução de 2-(4-aminofenila)-2-metilpropanoato de etila (30 mg, 0,145 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com LiAIH₄ (solução de 1M em THF, 0,226 mL, 0,226 mmol) a 0°C e agitada durante 15 minutos. A reação foi tratada com 0,1 N de NaOH, extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram secadas em Na₂SO₄. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2-(4-aminofenila)-2-metilpropan-1-ol (G-2) que foi empregada sem outra purificação: ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).

NHBoc

G-3

Legenda: 1,4-dioxano

2-Metila-2-(4-nítrofenila)propanonitrila

Uma suspensão de terc-butóxido de sódio (662 mg, 6,47 mmoles) em DMF (20 mL) a 0°C, foi tratado com 4-nitrofenilacetonitrila (1000 mg, 6,18 mmoles) e agitada durante 10 minutos, lodeto de metila (400 pL, 6,47 mmoles) foi adicionado em gotas durante 15 minutos. A solução foi agitada a 0-10°C durante 15 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 15 minutos adicionais. A esta solução roxa foi adicionado ferc-butóxido de

218 sódio (662 mg, 6,47 mmoles) e a solução foi agitada durante 15 minutos. Iodeto de metila (400 μι, 6,47 mmoles) foi adicionado em gotas durante 15 minutos e a solução foi agitada durante à noite. Terc-butóxido de sódio (192 mg, 1,94 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C durante 10 minutos. Iodeto de metila (186 μι., 2,98 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida dividida entre 1N de HCI (50 mL) e EtOAc (75 mL). A camada orgânica foi lavada com 1 N de HCI e salmoura, secada em Na₂SO4 e concentrada para produzir 2-metila-2(4-nitrofenila)propanonitrila como um sólido ceroso verde (1,25 g, 99%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H),

1,77 (s, 6H).

2-Metila-2-(4-nitrofenila)propan-1-amina

Em uma solução resfriada de 2-metila-2-(4-nitrofenila)propanonitrila (670 mg, 3,5 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionado BH₃ (1M em THF, 14 mL, 14 mmoles) em gotas a 0°C. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e aquecida a 70°C durante 2 horas. Solução de 1N de HCI (2 mL) foi adicionada, seguida pela adição de NaOH até pH > 7. A mistura foi extraída com éter e extrato de éter foi concentrado para produzir 2-metila2-(4-nitrofenila)propan-1-amina (610 mg, 90%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,38 (s, 6H).

2-Metila-2-(4-nitrofenÍla)propilcarbamato de terc-butila

Em uma solução resfriada de 2-metila-2-(4-nitrofenila)propan-1amina (600 mg, 3,1 mmoles) e 1N de NaOH (3 mL, 3 mmoles) em 1,4dioxano (6 mL) e água (3 mL) foi adicionado Boc₂O (742 mg, 3,4 mmoles) a 0°C. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante à noite. A reação foi tornada acídica com solução de KHSO₄ a 5% e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em MgSO₄ e concentrada para produzir 2-metila-2-(4nitrofenila)propilcarbamato de ferc-butila (725 mg, 80%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,31-1,29 (m, 15H).

219

G-3; 2-Metila-2-(4-aminofenila)propilcarbamato de terc-butila

Em uma solução em refluxo de 2-metila-2-(4-nitrofenila)propilcarbamato de terc-butila (725 mg, 2,5 mmoles) e formato de amônio (700 mg, 10,9 mmoles) em EtOH (25 mL) foi adicionado Pd-5% em peso em carbono (400 mg). A mistura foi refluxada durante 1 hora, resfriada e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir 2-metila-2-(4 aminofenila)propilcarbamato de terc-butila (G-3) (550 mg, 83%) que foi empregado sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) δ 6,99 (d, J =

8,5 Hz, 2H), 6,49 (d, J =

8,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H),

1,36 (s, 9H), 1,12 (s, 6H); HPLC tempo de retenção 2,02 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 265,2 m/z (MH⁺).

Exemplo 13:

MeOH

NaBH₄

H₂, Pd-C

MeOH

7-Nitro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ol

7-Nitro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (200 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e NaBH₄ (78 mg, 2,05 mmoles) foi adicionado em porções. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna (10-50% de acetato de etila - hexanos) para produzir 7-nitro-1,2,3₎4-tetraidro-naftalen1-01 (163 mg, 80%). ¹H RMN (400 MHz, CD₃CN) δ 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 2H), 2,10 -1,99 (m, 2H), 1,86 -1,77 (m, 2H); HPLC tempo de retenção 2,32 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos.

H-1: 7-Amino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol

7-Nitro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (142 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e o frasco foi estimulado com N2 (g). Pd-C a 10% (10 mg) foi adicionado e a reação foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. A reação foi filtrada e o filtrado concentrado para produzir 7-amino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (H-1) (113 mg, 95%). HPLC tempo de retenção 0,58 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minu

220 tos; ESI-MS 164,5 m/z(MH⁺).

Exemplo 14:

Legenda: Piridina

Qxima de 7-nitro-3,4-diídro-2H-naftalen-1-ona

A uma solução de 7-nítro-3,4-díidro-2H-naftalen-1-ona (500 mg, 2,62 mmoles) em piridina (2 mL) foi adicionada solução de hidroxilamina (1 mL, solução a -50% em água). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada e purificada por cromatografia (10-50 de coluna (10-50% de acetato de etila - hexanos) para produzir uma oxima de 7-nitro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (471 mg, 88%). HPLC tempo de retenção 2,67 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS

207,1 m/z (MH⁺).

1,2,3,4-Tetraidro-naftalina-1,7-diamina

Oxima de 7-nitro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (274 mg, 1,33 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e o frasco foi estimulado com N₂(g). Pd-C a 10% (50 mg) foi adicionado e a reação foi agitada sob H₂ (1 atm) em temperatura ambiente durante à noite. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 1,2,3,4-tetraidro-naftalina-1,7-diamina (207 mg, 96%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 6,61 - 6,57 (m, 2H), 6,28 (dd, J = 8,0,

2,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,53-1,37 (m, 2H).

H-2; Éster terc-butílico de ácido (7-amino-1,2.3,4-tetraidro-naftalen-1-ila)carbâmíco

Em uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-naftalina-l,7-diamina (154

221 mg, 0,95 mmol) e trietilamina (139 L, 1,0 mmol) em metanol (2 mL) resfriada a 0°C foi adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (207 mg, 0,95 mmol). A reação foi agitada a 0°C e em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna (5-50% de metanol-diclorometano) para produzir éster terc-butílico de ácido (7-amino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ila)-carbâmico (H2) (327 mg, quant.). HPLC tempo de retenção 1,95 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 263,1 m/z (MH⁺).

Exemplo 15:

1-1

N-(2-Bromo-benzíla)-2,2,2-trifluoro-acetamida

Em uma solução de 2-bromobenzilamina (1,3 mL, 10,8 mmoles) em metanol (5 mL) foi adicionado trifluoroacetato de etila (1,54 mL, 21,6 mmoles) e trietilamina (1,4 mL, 10,8 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo para produzir N-(2-bromobenzila)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,15 g, quant.). HPLC tempo de retenção 2,86 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 283,9 m/z (MH⁺).

1-1; N-(4'-Amino-bifenila-2-ilmetila)-2.2,2-trifluoro-acetamida

Uma mistura de N-(2-bromo-benzila)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1,0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)anilina (284 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol) e PS-PPh₃ (40 mg, 3 mmol / g, 0,12 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e solução de K₂CO₃ de 4M (0,5 mL) foi adicionada. A reação foi aquecida durante à noite a 80°C. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (050% de acetato de etila - hexanos) para produzir N-(4'-amino-bifenila-2ilmetila)-2,2,2-trifluoro-acetamida (1-1) (143 mg, 49%). HPLC tempo de retenção 1,90 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 295,5 m/z (MH⁺).

222

Aminas comercialmente disponíveis

Amina _:	Nome
J-1	2-metóxi-5-metilbenzenamina
J-2	2,6-diisopropilbenzenamina
J-3	piridin-2-amina
J-4	4-pentilbenzenamina
J-5	isoquinolin-3-amina
J-6	anilina
J-7	4-fenoxibenzenamina
J-8	2-(2,3-dimetilfenóxi)piridin-3-amina
J-9	4-etinilbenzenamina
J-10	2-sec-butilbenzenamina
J-11	2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrila
J-12	2-íerc-butilbenzenamina
J-13	1 -(7-amino-3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-ila)etanona
J-14	4-(4-metila-4H-1,2,4-triazol-3-ila)benzenamina
J-15	2'-Aminometila-bifenila-4-ilamina
J-16	1 H-!ndazol-6-ilamina
J-17	2-(2-metoxifenóxi)-5-(trifluorometila)benzenamina
J-18	2-terc-butilbenzenamina
J-19	2,4,6-trimetilbenzenamina
J-20	5,6-dimetila-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
J-21	2,3-diid ro-1 H-inden-4-amina
J-22	2-sec-butila-6-etilbenzenamina
J-23	quinolin-5-amina
J-24	4-(benzilóxi)benzenamina
J-25	2'-Metóxi-bifenila-2-ilamina
J-26	benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-amina
J-27	3-benzilbenzenamina
J-28	4-isopropilbenzenamina
J-29	2-(fenilsulfonila)benzenamina
J-30	2-metoxibenzenamina
J-31	4-amíno-3-etiibenzonitrila
J-32	4-meti I pi rid i η-2-ami na
J-33	4-clorobenzenamina

223

Amina	Nome
J-34	2-(benzilóxi)benzenamina
J-35	2-amino-6-clorobenzonitrila
J-36	3-metilpiridin-2-amina
J-37	4-aminobenzonitrila
J-38	3-cloro-2,6-dietilbenzenamina
J-39	3-fenoxibenzenamina
J-40	2-benzilbenzenamina
J-41	2-(2-fluorofenóxi)piridin-3-amina
J-42	5-cloropiridin-2-amina
J-43	2-(trifluorometila)benzenamina
J-44	(4-(2-aminofenila)piperazin-1-ila)(fenila)metanona
J-45	1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-amina
J-46	2-(1 H-indol-2-ila)benzenamina
J-47	4-Metila-bifenila-3-ilamina
J-48	piridin-3-amina
J-49	3,4-dimetoxibenzenamina
J-50	3H-benzo[d]imidazol-5-amina
J-51	3-aminobenzonitrila
J-52	6-cloropiridin-3-amina
J-53	o-toluidina
J-54	1 H-indol-5-amina
J-55	[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-amina
J-56	2-metoxipiridin-3-amina
J-57	2-butoxibenzenamina
J-58	2,6-dimetilbenzenamina
J-59	2-(metiltio)benzenamina
J-60	2-(5-metilfuran-2-ila)benzenamina
J-61	3-(4-aminofenila)-3-etilpiperidina-2,6-diona
J-62	2,4-dimetilbenzenamina
J-63	5-fIuoropiridin-2-amina
J-64	4-cicloexilbenzenamina
J-65	4-Amino-benzenossulfonamida
J-66	2-etilbenzenamina
J-67	4-fluoro-3-metilbenzenamina

224

Amina	Nome
J-68	2,6-dimetoxipiridin-3-amina
J-69	4-terc-butilbenzenamina
J-70	4-sec-butilbenzenamina
J-71	5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-amina
J-72	3-(Pirrolidina-1-sulfonila)-fenilamina
J-73	4-Adamantan-1 -ila-fenilamina
J-74	3-amino-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ol
J-75	benzo[d][1,3]dioxol-5-amina
J-76	5-cloro-2-fenoxibenzenamina
J-77	N1 -tosilbenzeno-1,2-diamina
J-78	3,4-dimetilbenzenamina
J-79	2-(trifluorometiltio)benzenamina
J-80	1H-indol-7-amina
J-81	3-metoxibenzenamina
J-82	quinolin-8-amina
J-83	2-(2,4-difluorofenóxi)piridin-3-amina
J-84	2-(4-aminofenila)acetonitrila
J-85	2,6-diclorobenzenamina
J-86	2,3-diidrobenzofuran-5-amina
J-87	p-toluidina
J-88	2-metilquinolin-8-amina
J-89	2-terc-butilbenzenamina
J-90	3-clorobenzenamina
J-91	4-terc-butila-2-clorobenzenamina
J-92	2-Amino-benzenossulfonamida
J-93	1 -(2-aminofenila)etanona
J-94	m-toluidina
J-95	2-(3-cloro-5-(trifluorometila)piridin-2-ilóxi)benzenamina
J-96	2-amino-6-metilbenzonitrila
J-97	2-(prop-1 -en-2-ila)benzenamina
J-98	4-Amino-N-piridin-2-ila-benzenossulfonamida
J-99	2-etoxibenzenamina
J-100	naftalen-1-amina
J-101	Bifenila-2-ilamina

225

Amina	Nome
J-102	2-(trifluorometila)-4-isopropiibenzenamina
J-103	2,6-dietilbenzenamina
J-104	5-(trifluorometila)piridin-2-amina
J-105	2-aminobenzamida
J-106	3-(trifluorometóxi)benzenamina
J-107	3,5-bis(trifluorometila)benzenamina
J-108	4-vinilbenzenamina
J-109	4-(trifluorometila)benzenamina
J-110	2-morfolínobenzenamina
J-111	5-amino-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
J-112	quinolin-2-amina
J-113	3-metila-1 H-indol-4-amina
J-114	pirazin-2-amina
J-115	1 -(3-aminofenila)etanona
J-116	2-etila-6-isopropilbenzenamina
J-117	2-(3-(4-clorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzenamina
J-118	N-(4-amino-2,5-dietoxifenila)benzamida
J-119	5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-amina
J-120	2-(1H-benzo[d]imidazol-2-ila)benzenamina
J-121	1,1-Dioxo-1 H-1 lambda6-benzo[b]tiofen-6-ilamina
J-122	2,5-dietoxibenzenamina
J-123	2-isopropila-6-metilbenzenamina
J-124	terc-butila 5-amino-3,4-diidroisoquinolina-2(1 H)carboxilato
J-125	2-(2-aminofenila)etanol
J-126	(4-aminofenila)metanol
J-127	5-metilpiridin-2-amina
J-128	2-(pirrolidin-1-ila)benzenamina
J-129	4-propilbenzenamina
J-130	3,4-diclorobenzenamina
J-131	2-fenoxibenzenamina
J-132	Bifenila-2-ilamina
J-133	2-clorobenzenamina
J-134	2-amino-4-metilbenzonitrila
J-135	(2-aminofenila)(fenila)metanona

226

Amina	Nome
J-136	anilina
J-137	3-(trifluorometiltio)benzenamina
J-138	2-(2,5-dimetila-1 H-pirrol-1 -ila)benzenamina
J-139	4-(Morfolina-4-sulfoníla)-fenilamina
J-140	2-metilbenzo[d]tiazol-5-amina
J-141	2-amino-3,5-diclorobenzonitrila
J-142	2-fluoro-4-metilbenzenamina
J-143	6-etilpiridin-2-amina
J-144	2-(1 H-pirrol-1 -i!a)benzenamina
J-145	2-metila-1 H-indol-5-amina
J-146	quinolin-6-amina
J-147	1 H-benzo[d]imidazol-2-amina
J-148	2-o-tolilbenzo[d]oxazol-5-amina
J-149	5-fenilpiridin-2-amina
J-150	Bifenila-2-ilamina
J-151	4-(difluorometóxi)benzenamina
J-152	5-ferc-butila-2-metoxibenzenamina
J-153	2-(2-terc-butilfenóxi)benzenamina
J-154	3-aminobenzamida
J-155	4-morfolinobenzenamina
J-156	6-aminobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
J-157	2-fenila-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
J-158	2,5-dicloropiridin-3-amina
J-159	2,5-dimetilbenzenamina
J-160	4-(feniltio)benzenamina
J-161	9H-fluoren-1 -amina
J-162	2-(4-aminofenila)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
J-163	4-bromo-2-etilbenzenamina
J-164	4-metoxibenzenamina
J-165	3-(Piperidina-1-sulfonila)-fenilamina
J-166	quinoxalin-6-amina
J-167	6-(trifluorometila)piridin-3-amina
J-168	3-(trifluorometila)-2-metilbenzenamina
J-169	(2-aminofenila)(fenila)metanol

227

Amina	Nome
J-170	Anilina
J-171	6-metoxipiridin-3-amina
J-172	4-butilbenzenamina
J-173	3-(Morfolina-4-sulfonila)-fenilamína
J-174	2,3-dimetilbenzenamina
J-175	anilina
J-176	Bifenila-2-ilamina
J-177	2-(2,4-diclorofenóxi)benzenamina
J-178	piridin-4-amina
J-179	2~(4~metoxÍfenóxi)-5-(trifluorometila)benzenamina
J-180	6-metilpiridin-2-amina
J-181	5-clorO“2-fluorobenzenamina
J-182	1 H-indol-4-amina
J-183	6-morfolinopiridin-3-amina
J-184	Anilina
J-185	1 H-indazol-5-amina
J-186	2-[(Cicloexila-metila-amino)-metila]-fenilamina
J-187	2-fenilbenzo[d]oxazol-5-amina
J-188	naftalen-2-amina
J-189	2-aminobenzonitrila
J-190	N1 ,N1-dietila-3-metiIbenzeno-1,4-diamina
J-191	anilina
J-192	2-butilbenzenamina
J-193	1 -(4-aminofenila)etanol
J-194	2-aminO4-metilbenzamida
J-195	quinolin-3-amina
J-196	2»(piperidin-1 -ila)benzenamina
J-197	3-Amino-benzenossulfonamida
J-198	2-etila-6-metilbenzenamina
J-199	Bifenila-4-ilamina
J-200	2-(o-tolilóxi)benzenamina
J-201	5-amino-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
J-202	4-etilbenzenamina
J-203	2-isopropilbenzenamina

228

Amina	Nome
J-204	3-(trifluorometila)benzenamina
J-205	2-amino-6-fluorobenzonítrila
J-206	2-(2-aminofenila)acetonitrila
J-207	2-(4-fluorofenóxi)píridin-3-amína
J-208	anilina
J-209	2-(4-metilpiperidin-1-ila)benzenamina
J-210	4-fluorobenzenamina
J-211	2-propilbenzenamina
J-212	4-(trifluorometóxi)benzenamina
J-213	3-aminofenol
J-214	2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina
J-215	2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina
J-216	N-(3-aminofenila)acetamida
J-217	1 -(3-aminofenila)-3-metila-1 H-pirazol-5(4H)-ona
J-218	5-(trifluorometila)benzeno-1,3-diamina
J-219	5-terc-butiia-2-metoxibenzenO“1,3-diamina
J-220	N-(3-amino-4-etoxifenila)acetamida
J-221	N-(3-Amino-fenila)-metanossulfonamida
J-222	N-(3-aminofenila)propionamida
J-223	N1 ,N1-dimetilbenzeno-1,3-diamina
J-224	N-(3-amino-4-metoxifenila)acetamida
J-225	benzeno-1,3-diamina
J-226	4-metilbenzeno-1,3-diamina
J-227	1H-indol-6-amina
J-228	6,7,8,9-tetraidro-5H-carbazol-2-amina
J-229	1 H-indol-6-amina
J-230	1 H-indol-6-amina
J-231	1H-indol-6-amina
J-232	1H-indol-6-amina
J-233	1H-indol-6-amina
J-234	1H-indol-6-amina
J-235	1 H-indol-6-amina
J-236	1H-indol-6-amina
J-237	IH-indol-6-amina

Amina	Nome
J-238	1 H-índol-6-amina
J-239	1 -(6-Amino-2,3-diidro-indol-1 -ila)-etanona
J-240	5-Cloro-benzeno-1,3-diamina

Amidas (Compostos da fórmula I)

a) AnR7NH, reagente de acoplamento, base, solvente. Exemplos de condições empregadas: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, EtsN, CH₂CI₂; PFP-TFA, piridina

Exemplo específico:

J-13Q HATU

DIEA, DMF

215; 4-Oxo-N-fenila-1 H-quinolina-3-carboxamida

Em uma solução de ácido 4-hidróxi-quinolina-3-carboxílico (A-1) (19 mg, 0,1 mmol), HATU (38 mg, 0,1 mmol) e DIEA (34,9 μΙ_, 0,2 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada anilina (18,2 pL, 0,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante foi filtrada e purificada por HPLC (10-99% de CH₃CN / H₂O) para produzir 4oxo-N-fenila-1H-quinolina-3-carboxamida (215) (12 mg, 45%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,97 (s, 1H), 12,50 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 230 > 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H); HPLC tempo de retenção 3,02 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 265,1 m/z (MH⁺).

A tabela abaixo lista outros exemplos sintetizados pelo esquema

230

GõO geral acima.

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
2	A-1	C-2
3	A-1	J-17
4	A-1	J-110
5	A-1	G-2
6	A-1	E-8
7	A-1	J-118
8	A-1	D-7
9	A-1	J-197
11	A-1	F-7
12	A-1	F-6
13	A-1	E-2
15	A-1	J-56
16	A-1	J-211
18	A-1	J-161
19	A-1	J-112
20	A-1	J-200
21	A-1	J-98
23	A-1	C-15
24	A-1	J-72
25	A-1	F-57
26	A-1	J-196
29	A-21	J-208
31	A-1	J-87
32	A-1	B-21
33	A-1	J-227
34	A-1	C-19
36	A-1	J-203
37	A-1	J-80
38	A-1	J-46
39	A-17	D-10
40	A-1	J-125
42	A-1	J-95
43	A-1	C-16

231

Composto da fórmula I	Ácido	Amina
44	A-1	J-140
45	A-1	J-205
47	A-1	J-102
48	A-1	J-181
49	A-1	F-25
50	A-1	J-19
51	A-7	B-24
52	A-1	F-2
53	A-1	J-178
54	A-1	J-26
55	A-1	J-219
56	A-1	J-74
57	A-1	J-61
58	A-1	D-4
59	A-1	F-35
60	A-1	D-11
61	A-1	J-174
62	A-1	J-106
63	A-1	F-47
64	A-1	J-111
66	A-1	J-214
67	A-10	J-236
68	A-1	F-55
69	A-1	D-8
70	A-1	F-11
71	A-1	F-61
72	A-1	J-66
73	A-1	J-157
74	A-1	J-104
75	A-1	J-195
76	A-1	F-46
77	A-1	B-20
78	A-1	J-92
79	A-1	F-41

232

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
80	A-1	J-30
81	A-1	J-222
82	A-1	J-190
83	A-1	F-40
84	A-1	J-32
85	A-1	F-53
86	A-1	J-15
87	A-1	J-39
88	A-1	G-3
89	A-1	J-134
90	A-1	J-18
91	A-1	J-38
92	A-1	C-13
93	A-1	F-68
95	A-1	J-189
96	A-1	B-9
97	A-1	F-34
99	A-1	J-4
100	A-1	J-182
102	A-1	J-117
103	A-2	C-9
104	A-1	B-4
106	A-1	J-11
107	A-1	DC-6
108	A-1	DC-3
109	A-1	DC-4
110	A-1	J-84
111	A-1	J-43
112	A-11	J-235
113	A-1	B-7
114	A-1	D-18
115	A-1	F-62
116	A-3	J-229
118	A-1	F-12

233

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
120	A-1	J-1
121	A-1	J-130
122	A-1	J-49
123	A-1	F-66
124	A-2	B-24
125	A-1	J-143
126	A-1	C-25
128	A-22	J-176
130	A-14	J-233
131	A-1	J-240
132	A-1	J-220
134	A-1	F-58
135	A-1	F-19
136	A-1	C-8
137	A-6	C-9
138	A-1	F-44
139	A-1	F-59
140	A-1	J-64
142	A-1	J-10
143	A-1	C-7
144	A-1	J-213
145	A-1	B-18
146	A-1	J-55
147	A-1	J-207
150	A-1	J-162
151	A-1	F-67
152	A-1	J-156
153	A-1	C-23
154	A-1	J-107
155	A-1	J-3
156	A-1	F-36
160	A-1	D-6
161	A-1	C-3
162	A-1	J-171

234

Composto da fórmula I	Ácido	Amina
164	A-1	J-204
165	A-1	J-65
166	A-1	F-54
167	A-1	J-226
168	A-1	J-48
169	A-1	B-1
170	A-1	J-42
171	A-1	F-52
172	A-1	F-64
173	A-1	J-180
174	A-1	F-63
175	A-1	DC-2
176	A-1	J-212
177	A-1	J-57
178	A-1	J-153
179	A-1	J-154
180	A-1	J-198
181	A-1	F-1
182	A-1	F-37
183	A-1	DC-1
184	A-15	J-231
185	A-1	J-173
186	A-1	B-15
187	A-1	B-3
188	A-1	B-25
189	A-1	J-24
190	A-1	F-49
191	A-1	J-23
192	A-1	J-36
193	A-1	J-68
194	A-1	J-37
195	A-1	J-127
197	A-1	J-167
198	A-1	J-210

235

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
199	A-1	F-3
200	A-1	H-1
201	A-1	J-96
202	A-1	F-28
203	A-1	B-2
204	A-1	C-5
205	A-1	J-179
206	A-1	J-8
207	A-1	B-17
208	A-1	C-12
209	A-1	J-126
210	A-17	J-101
211	A-1	J-152
212	A-1	J-217
213	A-1	F-51
214	A-1	J-221
215	A-1	J-136
216	A-1	J-147
217	A-1	J-185
218	A-2	C-13
219	A-1	J-114
220	A-1	C-26
222	A-1	J-35
223	A-1	F-23
224	A-1	1-1
226	A-1	J-129
227	A-1	J-120
228	A-1	J-169
229	A-1	J-59
230	A-1	J-145
231	A-1	C-17
233	A-1	J-239
234	A-1	B-22
235	A-1	E-9

236

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
236	A-1	J-109
240	A-1	J-34
241	A-1	J-82
242	A-1	D-2
244	A-1	J-228
245	A-1	J-177
246	A-1	J-78
247	A-1	F-33
250	A-1	J-224
252	A-1	J-135
253	A-1	F-30
254	A-2	B-20
255	A-8	C-9
256	A-1	J-45
257	A-1	J-67
259	A-1	B-14
261	A-1	F-13
262	A-1	DC-7
263	A-1	J-163
264	A-1	J-122
265	A-1	J-40
266	A-1	C-14
267	A-1	J-7
268	A-1	E-7
270	A-1	B-5
271	A-1	D-9
273	A-1	H-2
274	A-8	B-24
276	A-1	J-139
277	A-1	F-38
278	A-1	F-10
279	A-1	F-56
280	A-1	J-146
281	A-1	J-62

237

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
283	A-1	F-18
284	A-1	J-16
285	A-1	F-45
286	A-1	J-119
287	A-3	C-13
288	A-1	C-6
289	A-1	J-142
290	A-1	F-15
291	A-1	C-10
292	A-1	J-76
293	A-1	J-144
294	A-1	J-54
295	A-1	J-128
296	A-17	J-12
297	A-1	J-138
301	A-1	J-14
302	A-1	F-5
303	A-1	J-13
304	A-1	E-1
305	A-1	F-17
306	A-1	F-20
307	A-1	F-43
308	A-1	J-206
309	A-1	J-5
310	A-1	J-70
311	A-1	J-60
312	A-1	F-27
313	A-1	F-39
314	A-1	J-116
315	A-1	J-58
317	A-1	J-85
319	A-2	C-7
320	A-1	B-6
321	A-1	J-44

238

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
322	A-1	J-22
324	A-1	J-172
325	A-1	J-103
326	A-1	F-60
328	A-1	J-115
329	A-1	J-148
330	A-1	J-133
331	A-1	J-105
332	A-1	J-9
333	A-1	F-8
334	A-1	DC-5
335	A-1	J-194
336	A-1	J-192
337	A-1	C-24
338	A-1	J-113
339	A-1	B-8
344	A-1	F-22
345	A-2	J-234
346	A-12	J-6
348	A-1	F-21
349	A-1	J-29
350	A-1	J-100
351	A-1	B-23
352	A-1	B-10
353	A-1	D-10
354	A-1	J-186
355	A-1	J-25
357	A-1	B-13
358	A-24	J-232
360	A-1	J-151
361	A-1	F-26
362	A-1	J-91
363	A-1	F-32
364	A-1	J-88

239

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
365	A-1	J-93
366	A-1	F-16
367	A-1	F-50
368	A-1	D-5
369	A-1	J-141
370	A-1	J-90
371	A-1	J-79
372	A-1	J-209
373	A-1	J-21
374	A-16	J-238
375	A-1	J-71
376	A-1	J-187
377	A-5	J-237
378	A-1	D-3
380	A-1	J-99
381	A-1	B-24
383	A-1	B-12
384	A-1	F-48
385	A-1	J-83
387	A-1	J-168
388	A-1	F-29
389	A-1	J-27
391	A-1	F-9
392	A-1	J-52
394	A-22	J-170
395	A-1	C-20
397	A-1	J-199
398	A-1	J-77
400	A-1	J-183
401	A-1	F-4
402	A-1	J-149
403	A-1	C-22
405	A-1	J-33
406	A-6	B-24

240

Composto da fórmula 1	Ácido	Amina
407	A-3	C-7
408	A-1	J-81
410	A-1	F-31
411	A-13	J-191
412	A-1	B-19
413	A-1	J-131
414	A-1	J-50
417	A-1	F-65
418	A-1	J-223
419	A-1	J-216
420	A-1	G-1
421	A-1	C-18
422	A-1	J-20
423	A-1	B-16
424	A-1	F-42
425	A-1	J-28
426	A-1	C-11
427	A-1	J-124
428	A-1	C-1
429	A-1	J-218
430	A-1	J-123
431	A-1	J-225
432	A-1	F-14
433	A-1	C-9
434	A-1	J-159
435	A-1	J-41
436	A-1	F-24
437	A-1	J-75
438	A-1	E-10
439	A-1	J-164
440	A-1	J-215
441	A-1	D-19
442	A-1	J-165
443	A-1	J-166

241

Composto da fórmula I	Ácido	Amina
444	A-1	E-6
445	A-1	J-97
446	A-1	J-121
447	A-1	J-51
448	A-1	J-69
449	A-1	J-94
450	A-1	J-193
451	A-1	J-31
452	A-1	J-108
453	A-1	D-1
454	A-1	J-47
455	A-1	J-73
456	A-1	J-137
457	A-1	J-155
458	A-1	C-4
459	A-1	J-53
461	A-1	J-150
463	A-1	J-202
464	A-3	C-9
465	A-1	E-4
466	A-1	J-2
467	A-1	J-86
468	A-20	J-184
469	A-12	J-132
470	A-1	J-160
473	A-21	J-89
474	A-1	J-201
475	A-1	J-158
477	A-1	J-63
478	A-1	B-11
479	A-4	J-230
480	A-23	J-175
481	A-1	J-188
483	A-1	C-21

242

Composto da fórmula I	Ácido	Amina
484	A-1	D-14
B-26-I	A-1	B-26
B-27-I	A-1	B-27
C-27-I	A-1	C-27
D-12-1	A-1	D-12
D-13-1	A-1	D-13
D-15-1	A-1	D-15
D-16-1	A-1	D-16
D-17-1	A-1	D-17
DC-10-1	A-1	DC-10
DC-8-1	A-1	DC-8
DC-9-1	A-1	DC-9

Indóis

Exemplo 1:

Esquema geral:

R1R2NH, HATU

DIEA, DMF

Exemplo específico:

188

188-1

HATU DIEA, DMF

343

188-1; Ácido 6-í(4-oxo-1 H-guinolin-3-ila)carbonilamino]-1 H-indol-5-carboxílico

Uma mistura de éster etílico de ácido 6-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1H-indol-5-carboxílico (188) (450 mg, 1,2 mmol) e solução de 1N de NaOH (5 mL) em THF (10 mL) foi aquecida a 85°C durante à noite.

A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi acidificada com solução de 1N de HCI em pH 5, e o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a ar para produzir ácido 6-[(4-oxo-1 H-quinolin-3

243 ila)carbonilamino]-1H-indol-5-carboxílico (188-1) (386 mg, 93%). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ 12,92 - 12,75 (m, 2H), 11,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,51 (m, 1H); HPLC tempo de retenção 2,95 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS

376,2 m/z (MH⁺).

343;___________N-[5-(lsobutilearbamoila)-1 H-indol-6-ila1-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida

Em uma solução de ácido 6-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]-1H-indol-5-carboxílico (188-1) (26 mg, 0,08 mmol), HATU (38 mg, 0,1 mmol) e DIEA (35 μί, 0,2 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada isobutilamina (7 mg, 0,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65°C durante à noite. A solução resultante foi filtrada e purificada por HPLC (10-99% de CH₃CN / H₂O) para produzir o produto, N-[5-(isobutilcarbamoila)-1H-indol-

6-ila]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (343) (20 mg, 66%). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-ctâ) δ 12,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1 H),8,3 6 (t, J = 5,6 Hz, 1 H),8,3 0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,72 - 7,71 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H),

7,3 8 (em, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H); HPLC tempo de retenção 2,73 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 403,3 m/z (MH⁺).

148;_________4-Oxo-N-[5-(1-DÍDeridilcarbonila)-1H-indol-6-ila]-1H-quinolina-3carboxamida

4-Oxo-N-[5-(1 -piperidilcarbonila)-1 H-indol-6-ila]-1 H-quinolina-3carboxamida (148) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima, aco244 plando o ácido (188-1) com piperidina. Rendimento total (12%). HPLC tempo de retenção 2,79 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS

415,5 m/z (MH⁺).

Exemplo 2:

Esquema geral:

Exemplo específico:

158: 4-Oxo-N-(5-fenila-1 H-indol-6-ila)-1 H-quinolina-3-carboxamida

Uma mistura de N-(5-bromo-1 H-indol-6-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-

3- carboxamida (B-27-I) (38 mg, 0,1 mol), ácido fenilborônico (18 mg, 0,15 mmol), (dppf)PdCI₂ (cat.), e K₂CO₃ (100 μί, solução de 2M) em DMF (1 mL) foi aquecida em microondas a 180°C durante 10 minutos. A reação foi filtrada e purificada por HPLC (10-99% de CH₃CN / H₂O) para produzir o produto,

4- oxo-N-(5-fenila-1H-indol-6-ila)-1H-quinolina-3-carboxamida (158) (5 mg, 13%). HPLC tempo de retenção 3,05 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 380,2 m/z (MH⁺).

A tabela abaixo lista outros exemplos sintetizados seguindo o esquema geral acima.

Composto da fórmula I	Ácido Borônico
237	ácido 2-metoxifenilborônico
327	ácido 2-etoxifenilborônico
404	ácido 2,6-dimetoxifenilborônico
1	ácido 5-cloro-2-metóxi-fenilborônico
342	ácido 4-isopropilfenilborônico
347	Ácido 4-(2- dimetilaminoetilcarbamoila)fenilborônico
65	ácido 3-piridinilborônico

245

Exemplo 3:

B-26-I

27: N-f1-í2-[Metila-(2-metilaminoacetila)-aminofacetila1-1H-indol-6-ila1-4-oxo1 H-Quinolina-3-carboxamida.

Em uma solução de éster terc-butílico de ácido metila-{[metila(2-oxo-2-(6-[(4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carbonila)-amino]-indol-1-ila}-etila)carbamoila]-metila}-carbâmico (B-26-I) (2,0 g, 3,7 mmoles) dissolvida em uma mistura de CH2CI2 (50 mL) e metanol (15 mL) foi adicionada solução de HCI (60 mL, 1,25 M em metanol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 64 horas. O produto precipitado foi coletado por meio de filtração, lavado com éter dietílico e secado sob alto vácuo para fornecer o sal de HCI do produto, N-[1-[2-[metila-(2-metilaminoacetila)-amino]acetila]-1Hindol-6-iIa]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida (27) como um sólido branco acinzentado (1,25 g, 70%). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ 13,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,68 (S, 1H), 8,96 - 8,85 (m, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 -

7,77 (m, 3H), 7,64 - 7,54 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,05 (s, 0,7H), 4,96 (s, 1,3H),

4,25 (t, J = 5,6 Hz, 1,3H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 3,14 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H); HPLC tempo de retenção

2,36 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 446,5 m/z (MH⁺).

Fenóis

Exemplo 1:

428

246

Exemplo específico:

275; 4-Benzílóxi-N-(3-hidróxi-4-terc-butila-fenila)-quinolina-3-carboxamida

Em uma mistura de N-(3-hidróxi-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1Hquinolina-3-carboxamida (428) (6,7 mg, 0,02 mmol) e CS2CO3 (13 mg, 0,04 5 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado BnBr (10 uL, 0,08 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada empregando-se HPLC para produzir 4benzilóxi-N-(3-hidróxi-4-terc-butilfenila)-quinolina-3-carboxamida (275). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-Õ6) δ 12,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,43 10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 6H),

7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,35 (s, 9H). HPLC tempo de retenção 3,93 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 427,1 m/z(MH⁺).

415; N-(3-Hidróxi-4-ferc-butila-fenila)-4-metóxi-quinolina-3-carboxamída

N-(3-Hidróxi-4-terc-butila-fenila)-4-metóxi-quinolina-3carboxamida (415) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima reagindo N-(3-hidróxi-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (428) com iodeto de metila. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ctô) δ 12,26 (s, 1H), 9,46 (s, 20 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,61 - 7,69 (m,

1H),7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3 H), 1,35 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 3,46 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 351,5 m/z (MH⁺).

247

Zn(CN),, PdtPPhj),

NMP

476: N-(4-terc-Butila-2-ciano-5-hidroxifenila)-1,4-diidro-4-oxoquinolína-3carboxamida

Em uma suspensão de N-(4-terc-butila-2-bromo-5-hidroxifenila)5 1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (C-27-I) (84 mg, 0,2 mmol),

Zn(CN)₂, (14 mg, 0,12 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado Pd(PPh₃)₄ (16 mg, 0,014 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida em um forno de microondas a 200°C durante 1 hora, filtrada e purificada empregando-se HPLC preparativa para produzir N-(4-terc-butila-2-ciano-5-hidroxifenila)-1,4-diidro10 4-oxoquinolina-3-carboxamida de (476). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ

13,00 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 12,91 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 1,35 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 3,42 minutos, 10-100% de CH₃CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 362,1 m/z (MH⁺).

Anilinas

Exemplo 1:

Esquema geral:

Exemplo específico:

353

260

260; N-(5-Amino-2-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [3-[(4-oxo-1 Hquinolin-3-ila)carbonilamino]-4-terc-butila-fenila]arninofórmico (353) (33 mg, 0,08 mmol), TFA (1 mL) e CH2CI2 (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A solução foi concentrada e 0 resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL) e purificado por HPLC (10-99% de CH3CN / H₂O) para produzir o produto, N-(5-amino-2-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida (260) (15 mg, 56%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,20 (s, 1H), 10,22 (brs, 2H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 3H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5,

2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,33 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 336,3 m/z (MH⁺).

Intermediário de partida	Produto
60	101
D-12-1	282
D-13-1	41
114	393
D-16-1	157
D-15-1	356
D-17-1	399

Exemplo 2:

Esquema geral:

R

nh₂

CH₂O, AcOH

NaBH₃CN

CH₂CI₂, MeOH

/

Exemplo Específico:

CH₂O, AcOH

NaBH₃CN CH₂Cl₂, MeOH

249

485; N-(3-Dimetilarnino-4-terc-butila-fenila)-4-oxo-1H-quinolína-3-carboxamida

Em uma suspensão de N-(3-amino-4-terc-butila-fenila)-4-oxo1 H-quinolina-3-carboxamida (271) (600 mg, 1,8 mmol) em CH2CI2 (15 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado ácido acético (250 pL) e formaldeído (268 pL,

3,6 mmoles, 37% em peso em água). Depois de 10 minutos, cianoboroidreto de sódio (407 mg, 6,5 mmoles) foi adicionado em uma porção. Formaldeído adicional (135 pL, 1,8 mmol, 37% em peso em água) foi adicionado a 1,5 e

4,2 horas. Depois de 4,7 horas, a mistura foi diluída com éter (40 mL), lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secada (Na₂SO4), filtrada e concentrada. A espuma vermelho-amarronzada resultante foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar N-(3-dimetilamino-4-terc-butila-fenila)-4oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida (485) (108 mg, 17%). ¹H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 13,13 (br s, 1H), 12,78 (s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 3H), 3,34 (s, 6H),

1,46 (s, 9H); HPLC tempo de retenção 2,15 minutos, 10-100% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 364,3 m/z (MH⁺).

Intermediário de Partida	Produto
69	117
160	462
282	409
41	98

Exemplo 3:

Esquema Geral:

1. HBTU, DIEA.THF

2. SnCI₂.2H₂O. EtOH

Exemplo específico:

1.HBTU, DIEA.THF

2. SnCL,.2H₂O. EtOH

A-1

G5D

250

94: N-(5-amino-2-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Em uma solução de ácido 4-hidróxi-quinolina-3-carboxílico (A-1) (50 mg, 0,26 mmol), HBTU (99 mg, 0,26 mmol) e DIEA (138 μΐ_, 0,79 mmol) em THF (2,6 mL) foi adicionado 2-metila-5-nitrofenilamina (40 mg, 0,26 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C em microondas durante 20 minutos e a solução resultante foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOH (2 mL) e SnCl2 2H2O (293 mg, 1,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura de reação foi basificada com solução de NaHCCb saturada em pH 7-8 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO₄, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC (10-99% de CH₃CN / H2O) para produzir o produto, N(5-amino-2-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (94) (6 mg, 8%). HPLC tempo de retenção 2,06 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minu-

17: N-(5-Amino-2-propóxi-fenila)-4-oxo-1 H-quinoÍina-3-carboxamida

N-(5-Amino-2-propóxi-fenila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (17) foi feito seguindo o esquema geral acima a partir de ácido 4-hidróxiquinolina-3-carboxílico (A-1) e 5-nitro-2-propóxi-fenilamina. Rendimento (9%). HPLC tempo de retenção 3,74 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 338,3 m/z (MH⁺)·

Exemplo 4:

X = CO, COz, SO₂: a) R2XCI, DIEA, THF ou R2XCI, NMM, 1,4-dioxano ou

251

R2XCI, EtsN, CH₂CI₂, DMF.

Exemplo específico:

248: N-(3-Acetilamino-4-metila-fenila)-4-oxo-1H-quinolirie-3-carboxamida

Em uma solução de N-(3-amino-4-metila-fenila)-4-oxo-1Hquinolina-3-carboxamida (167) (33 mg, 0,11 mmol) e DlEA (49 μΙ_, 0,28 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (16 μί, 0,22 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Análise de LCMS indicou que diacilação tinham ocorrido. Uma solução de piperidina (81 μί, 0,82 mmol) em CH₂CI₂ (2 mL) foi adicionado e a reação agitada durante um adicional de 30 minutos no tempo em que apenas o produto desejado foi detectado por LCMS. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC (10-99% de CH₃CN / H₂O) para produzir o produto, N-(3-acetilamino-4-metila-fenila)-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida (248) (4 mg, 11%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 12,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J =

8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); HPLC tempo de retenção 2,46 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 336,3 m/z (MH⁺).

Começando a partir de	x	R²	Produto
260	CO	Me	316
260	CO	Neopentila	196
429	CO	Me	379
41	CO	Me	232
101	CO	Me	243
8	CO	Me	149
271	co₂	Et	127

252

Começando a partir de	X	R²	Produto
271	co₂	Me	14
167	co₂	Et	141
69	co₂	Me	30
160	co₂	Me	221
160	co₂	Et	382
69	co₂	Et	225
282	co₂	Me	249
282	co₂	Et	472
41	co₂	Me	471
101	co₂	Me	239
101	co₂	Et	269
8	co₂	Me	129
8	co₂	Et	298
160	so₂	Me	340

Exemplo 5:

Esquema Geral:

Legenda: 1,4-dioxano

Exemplo específico:

429

Legenda: 1,4-dioxano; Piperidina

4-Oxo-N-í3-(trifluorometila)-5-(vinilsulfonamido)fenila1-1,4-diidroquinolina-3carboxamida

Em uma suspensão de N-[3-amino-5-(trifluorometila)fenila]-4oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida (429) (500 mg 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado NMM (0,4 mL, 3,6 mmoles). Cloreto de β-cloroetilsulfonila (0,16 mL, 1,51 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, depois que TLC (CH2Cl2-EtOAc, 8 : 2) mostrou um novo ponto com um Rf bem parecido com o material de partida. Outro 0,5 eq. de NMM foi adicionado, e a mistura foi

253 agitada em temperatura ambiente durante à noite. Análise de LCMS da mistura bruta mostrou >85% de conversão ao produto desejado. A mistura foi concentrada, tratada com 1M de HCI (5 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 10 mL) e CH₂CI₂ (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na₂SO4, filtrados e concentrados para produzir 4-oxo-N-[3(trifluorometila)-5-(vinilsulfonamido)fenila]-1,4-diidroquinolina-3-carboxamida como uma espuma laranja (0,495 g, 79%) que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. ¹H-RMN (ck-acetona, 300 MHz) δ 8,92 (s, 1H), 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78 (br s, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,87- 6,79 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H); ESI-MS 436,4 m/z (MH^_)

318; 4-Οχο-Ν-Γ342-(1 -piperidila)etilsulfonilamino1-5-(trifluorometila)fenilal-1 Hquinolina-3-carboxamida

Uma mistura de 4-oxo-N [3-(trifluorometila)-5-(vinilsulfonamido)fenila]-1,4-diidroquinolina-3-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol), piperidina (18 μί, 1,6 eq.) e L1CIO4 (20 mg, 1,7 eq.) foi suspensa em uma solução de 1:1 de CH₂CI₂ : isopropanol (1,5 mL). A mistura foi refluxada a 75°C durante 18 horas. Depois deste tempo, análise por LCMS mostrou >95% de conversão ao produto desejado. A mistura bruta foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 4-oxo-N-[3-[2-(1 -piperidila)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometÍla)fenila]-1H-quinolina-3-carboxamida (318) como um sólido amarelado (15 mg, 25%). ¹H-RMN (de-Acetona, 300 MHz) δ 8,92 (br s, 1H), 8,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,94 (s,1 de br H), 7,78 (br s, 2H), 7,53 - 751 (m, 1H),

7,36 (br s, 1H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 6H), 1,36 -1,31 (m, 4H); ESI-MS 489,1 m/z (MH⁺).

Intermediário de Partida	Amina	Produto
429	morfolina	272
429	dimetilamina	359
131	piperidina	133
131	morfolina	46

254

Exemplo 6:

Esquema Geral:

Legenda: 1N de NaOH ou 1N de HCI; EtOH ou THF

1N NaOH

Legenda: 1N de NaOH

EtOH

258: N-lndolin-6-ila-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida

Uma mistura de N-(1-acetilindolin-6-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida (233) (43 mg, 0,12 mmol), solução de 1N de NaOH (0,5 mL) e etanol (0,5 mL) foi aquecida em refluxo durante 48 horas. A solução foi con10 centrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL) e purificado por HPLC (10-99% de CH3CN-H2O) para produzir o produto, N-indolin-6-ila-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida (258) (10 mg, 20%). HPLC tempo de retenção 2,05 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 306,3 m/z (MH⁺).

Começando a partir de	Produto	Condições	Solvente
DC-8-I	386	NaOH	EtOH
DC-9-I	10	HCI	EtOH
175	22	HCI	EtOH
109	35	HCI	EtOH
334	238	NaOH	EtOH
DC-10-1	105	NaOH	THF

255

Exemplo 2:

Esquema Geral:

299: 4-Oxo-N-(1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila)-1 H-quinolina-3-carboxamída

Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 7-[(4-oxo-1 Hquinolin-3-ila)carbonilamino]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1 -carboxílico (183) (23 mg, 0,05 mmol), TFA (1 mL) e CH2CI2 (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvida em DMSO (1 mL) e purificado por HPLC (10-99% de CH₃CN-H₂O) para 10 produzir 0 produto, 4-oxo-N-(1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila)-1 H-quinolina-3carboxamida (299) (7 mg; 32%). HPLC tempo de retenção 2,18 minutos, 1099% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 320,3 m/z (MH⁺).

Outro exemplo:

300; N-(4,4-Dimetila-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila)-4-oxo-1 H-quinolina-315 carboxamida

N-(4,4-Dimetila-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila)-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida (300) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima a partir de éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetila-7-[(4-oxo-1H

256 quinolin-3-ila)carbonilamino]-1,2,3,4-tetraidroquinolina-1 -carboxílico (108). Rendimento (33%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,59 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 7,79 (m, 3H), 7,58 - 7,42 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,30 (s, 6H); HPLC tempo de retenção 2,40 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 348,2 m/z (MH⁺).

Outro

Exemplo 1 :

163; (4-Aminometila-2’-etóxi-bifenila-2-ila)-amida de ácido 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico

Éster terc-butílico de ácido {2’-etóxi-2-[(4-oxo-1,4-diidroquinolina-

3-carbonila)-amino]-bifenila-4-ilmetila}-carbâmico (304) (40 mg, 0,078 mmol) foi agitado em uma mistura de CH2CI2 / TFA (3 : 1, 20 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos em um evaporador giratório. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar (4-aminometila-2'-etoxibifenila-2-ila)amína de ácido 4-oxo-1,4diidroqurnolina-3-carboxílico (163) como um sólido castanho (14 mg. 43%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (br s, 2H), 8,01 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5

257

Hz, 1 Η), 7,75 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 -

7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,04 (q, J =

6,9 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H); HPLC tempo de retenção 1,71 minutos, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS 414,1 m/z (MH⁺).

Outro exemplo:

390;__N-[3-(Aminometila)-4-ferc-butila-fenila]-4-oxo-1 H-quínolina-3carboxamida

N-[3-(Aminometila)-4-terc-butila-fenila]-4-oxo-1 H-quinolina-3carboxamida (390) foi sintetizado seguindo 0 esquema geral acima a partir de éster terc-butílico de ácido [5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-ila)carbonilamino]-2terc-butila-fenila]metilaminofórmico (465). HPLC tempo de retenção 2,44 minutos, 10-99% de CH3CN, gradiente de 5 minutos; ESI-MS m/z 350,3 (M + H)⁺.

Exemplo 2:

3-(2-(4-(1-Amino-2-metilpropan-2-ila)fenila)acetila)quinolin-4(1H)-ona

Éster terc-butílico de ácido (2-metila-2-{4-[2-oxo-2-(4-oxo-1,4diidro-quinolin-3-ila)-etila]-fenila)-propila)-carbâmico (88) (0,50 g, 1,15 mmol), TFA (5 mL) e CH₂CI₂ (5 mL) foram combinados e agitados em temperatura

258 ambiente durante à noite. A mistura de reação foi em seguida neutralizada com 1N de NaOH. O precipitado foi coletado por meio de filtração para produzir o produto 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-ila)fenila)acetila)quinolin4(1H)-ona como um sólido marrom (651 mg, 91%). HPLC tempo de retenção

2,26 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 336,5 ml) (MH⁺).

323; Éster metílico de ácido l2-metila-2-í4-r(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonílaminolfenilal-propilalaminofórmico

Cloroformato de metila (0,012 g, 0,150 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-(4-(1 -amino-2-metilpropan-2-ila)fenila)acetila)quinolin4(1H)-ona (0,025 g, 0,075 mmol), TEA (0,150 mmol, 0,021 mL) e DMF (1 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, piperidina (0,074 ml, 0,750 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante outros 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa (10-99% de CH3CN-H2O) para produzir o produto éster metílico de ácido [2-metila-2-[4-[(4-oxo-1 H-quinolin-3-ila)carbonilamino]fenila]propila]aminofórmico (323). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 12,94 (brs, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (t, J= 6,3 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H); HPLC tempo de retenção 2,93 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 394,0 m/z (MH⁺).

Produto	Cloroformato \|
119	Cloroformato de etila
416	Cloroformato de propila
460	Cloroformato butila
251	Cloroformato de isobutila
341	Cloroformato de neopentila
28	Cloroformato de 2-metoxietíla
396	Cloroformato de (tetraidrofuran-3-ila)metila

259

G51

Exemplo 3:

Esquema Geral:

jQO O . TFA	O	jCQ X.
^H 273	X^sX*XX^_n ^ΝΗ’ DIEA. MeOH Cu H	H
Exemplo específico:
Q TFA_^		jCQ x	. o JOO
ou H	Cu H	X, Ή DIEA. MeOH	cíUr H
273		2734	159

273-I; N-(1-Aminotetralin-7-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida

Em uma solução de éster terc-butílico de ácido [7-[(4-oxo-1 Hquinolin-3-ila)carbonilamino]tetralin-1-ila]aminofórmico (273) (250 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Mais diclorometano (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e a solução foi lavada com solução de NaHCO₃ saturada (5 mL). Um precipitado começou a formar-se na camada orgânica desse modo as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir N-(1-aminotetralin-7-ila)-4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida (273-I) (185 mg, 93%). HPLC tempo de retenção 1,94 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 334,5 m/z (MH⁺).

159: Éster metílico de ácido í7-í(4-oxo-1H-quinolin-3-ila)carbonilaminoltetralin-1-ilalaminofórmico

Em uma solução de N-(1-aminotetralin-7-ila)-4-oxo-1H-quinolina-

3-carboxamida (273-I) (65 mg, 0,20 mmol) e DIEA (52 μί, 0,29 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado cloroformato de metila (22 μί, 0,29 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Análise por LCMS da mistura de reação mostrou picos correspondentes a ambos os produtos de adição simples e bis. Piperidina (2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante à noite depois que apenas o produto de adição simples foi observado. A solução resultante foi filtrada e purificada por HPLC (1099% de CH₃CN - H₂O) para produzir o produto, éster metílico de ácido [7-((4

260 oxo-1 H-quinolin-3-ila)carbonilamino]tetralin-1-ila]aminofórmico (159) (27 mg,

35%). HPLC tempo de retenção 2,68 minutos, 10-99% de CH3CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 392,3 m/z (MH⁺).

Outro exemplo:

482; Éster etílico de ácido l7-l~(4-oxo-1H-quinolin-3-ila)carbonilamino1tetralin1 -ilalaminofórmico

Éster etílico de ácido [7-[(4-oxo-1 H-quinolin-3ila)carbonilamino]tetralin-1-ila]aminofórmico (482) foi sintetizado seguindo o esquema geral acima, a partir de amina (273-I) e cloroformato de etila. Ren10 dimento total (18%). HPLC tempo de retenção 2,84 minutos, 10-99% de CH₃CN, ciclo de 5 minutos; ESI-MS 406,5 m/z (MH⁺).

Os dados caracterizantes apresentados abaixo quanto aos compostos da presente invenção preparados de acordo com os Exemplos abaixo.

Comp. n°	LC-MS M+1	LC-RT liYhZ minlí:
1	444,3	3,19
2	350,1	3,8
3	455,3	3,75
4	350,3	2,81
5	337,3	2,76
6	351,4	3
7	472,3	3,6
8	307,1	1,21
9	344,1	2,43
10	334,2	2,2
11	408,1	2,91
12	383,1	2,63

261

Comp. n°	LC-MS M+1	LC-RT min
13	346,3	3,48
14	394,3	3,07
15	296,3	2,68
16	307,3	3,38
17	338,3	3,74
18	352,9	3,62
19	316,3	2,71
20	371,3	3,53
21	421,1	2,66
22	332,2	2,21
23	457,5	3,56
24	398,3	3,13
25	397,1	2,38
26	348,1	2,51
27	446,2	2,33
28	438,4	2,9
29	307,1	3,32
30	379,1	2,62
31	278,9	3,03
32	338,2	3
33	303,9	2,83
34	397,1	4,19
35	362,2	2,53
36	307,3	3,25
37	303,9	2,98
38	380,3	3,33
39	480,5	3,82
40	309,1	2,46
41	321,1	1,88
42	460,0	3,71
43	457,5	3,6
44	336,1	2,95

262

Comp. n° .	LC-MS M+1 1	LC-RT >min
45	308,1	3,18
46	490,1	1,89
47	375,3	3,33
48	317,1	3,06
49	400,1	2,88
50	307,3	3,08
51	521,5	3,79
52	354,1	3,02
53	266,1	1,99
54	323,3	2,97
55	366,3	2,6
56	335,4	3,18
57	403,1	2,86
58	364,3	3,02
59	412,1	3,31
60	422,2	3,53
61	293,1	3,05
62	349,1	3,4
63	376,1	2,89
64	321,1	2,31
65	381,5	1,85
66	345,1	3,32
67	332,3	3,17
68	398,1	2,85
69	322,5	2,37
70	341,1	2,15
71	426,1	2,6
72	293,1	3,27
73	380,9	2,4
74	334,1	3,32
75	316,3	2,43
76	376,1	2,97

263

CGò

Comp. n°	LC-MS M+1	LC-RT min
77	322,5	2,93
78	344,1	2,38
79	372,1	3,07
80	295,3	2,78
81	336,3	2,73
82	350,3	2,11
83	365,1	2,76
84	280,3	2,11
85	408,0	3,25
86	370,3	2,08
87	357,1	3,5
88	436,3	3,37
89	303,9	3,1
90	321,1	3,43
91	355,2	3,47
92	295,2	3,84
93	371,0	2,75
94	294,2	2,06
95	290,1	2,78
96	343,0	2,75
97	402,1	2,59
98	349,1	1,96
99	334,1	3,13
100	303,9	2,63
101	322,5	2,35
102	443,1	3,97
103	411,2	3,85
104	318,0	2,94
105	322,2	2,4
106	350,3	2,86
107	420,2	3,37
108	448,2	3,77

264

, _r. Comp. n°	LC-MS / M+1 '3 :	^LC-^RT min ;
109	404,5	3,17
110	303,9	2,75
111	333,1	3
112	348,5	3,07
113	318,3	3,02
114	499,2	3,74
115	330,1	2,67
116	320,2	3,18
117	349,1	1,32
118	379,1	2,61
119	408,4	3,07
120	309,1	2,93
121	333,1	3,69
122	325,1	2,66
123	330,1	2,64
124	378,3	3,4
125	294,3	2,21
126	411,1	3,06
127	408,5	3,22
128	369,1	3,53
129	365,1	1,74
130	440,2	3,57
131	313,0	2,4
132	365,9	2,73
133	488,1	1,97
134	402,1	2,25
135	384,1	2,94
136	393,1	4,33
137	580,5	4,1
138	376,1	2,98
139	408,0	3,17
140	346,1	4

265

Comp. η°	LC-MS	lc-fcr
	Μ+1	min ti
141	366,3	2,89
142	321,3	3,58
143	355,2	3,45
144	281,3	2,49
145	376,2	2,98
146	306,3	2,51
147	376,3	3,27
148	415,5	2,79
149	349,1	1,45
150	430,0	3,29
151	360,0	3
152	322,3	2,31
153	425,1	4,52
154	401,3	3,77
155	266,1	2,11
156	424,1	3,12
157	321,0	2,13
158	380,2	3,05
159	392,3	2,68
160	321,1	1,34
161	409,2	3,82
162	296,3	2,61
163	413,1	1,71
164	333,1	3,33
165	344,1	2,41
166	398,1	2,83
167	294,3	2,12
168	265,9	1,96
169	318	2,98
170	300,3	3,08
171	408,0	3,08
172	396,0	3,14

266

Comp. n°	LC-MS ; M+1	LC-RT min
173	280,3	2,14
174	388,0	2,58
175	374,2	2,85
176	349,1	3,38
177	337,1	3,5
178	413,3	4
179	308,5	2,33
180	307,3	3,08
181	354,1	2,97
182	358,1	2,89
183	420,3	3,47
184	372,3	2,66
185	414,1	2,96
186	372,3	3,59
187	346,3	2,9
188	376,2	2,95
189	370,9	3,38
190	392,0	3,09
191	316,3	2,1
192	280,3	2,13
193	326,3	3,02
194	290,1	2,98
195	280,3	2,14
196	434,5	3,38
197	334,1	3,15
198	283,1	3
199	354,1	2,96
200	335,5	2,49
201	303,9	3,08
202	404,0	3,19
203	394,3	3,42
204	349,3	3,32

267

Comp. n°	LC-MS M+1	LC-RT .·· min
205	455,5	3,74
206	386,1	3,5
207	390,3	2,71
208	429,7	3,89
209	294,1	2,39
210	385,2	3,72
211	351,3	3,53
212	360,9	2,45
213	408,0	3,3
214	358,1	2,7
215	265,3	3,07
216	305,3	2,27
217	305,3	2,41
218	413,2	3,98
219	266,9	2,48
220	409,0	3,35
221	379,1	2,68
222	324,3	3,27
223	386,1	3,14
224	466,3	3,08
225	393,1	2,75
226	306,1	3,6
227	381,1	2,24
228	371,1	2,84
229	311,1	2,93
230	318,1	2,81
231	471,3	3,41
232	363,1	2,57
233	348,5	2,75
234	372,3	3,2
235	308,4	2,12
236	333,1	3,35

268

Comp. n°	LC-MS M+1	LC-RT min
237	410,3	2,96
238	489,4	2,78
239	379,0	2,62
240	370,9	3,65
241	316,3	2,61
242	348,3	3,08
243	363,0	2,44
244	358,1	3,48
245	425,1	3,69
246	292,9	3,2
247	432,1	3,23
248	336,3	2,46
249	365,0	2,54
250	352,3	2,53
251	436,2	3,38
252	368,9	3,17
253	424,1	3,25
254	340,1	3,08
255	526,5	3,89
256	306,1	2,4
257	297,3	3,28
258	306,3	2,05
259	360,3	3,46
260	336,3	2,33
261	368,1	3,08
262	352,3	2,7
263	372,9	3,69
264	353,1	3,42
265	354,9	3,4
266	405,3	4,05
267	357,1	3,43
268	400,3	6,01

269 zrX og? f

Comp. n°	LC-MS M+1 ₇	LC-RT .. min
269	393,0	2,75
270	329,3	3,02
271	336,5	2,75
272	524,1	1,87
273	434,5	3,17
274	493,5	3,46
275	427,1	3,93
276	414,3	2,81
277	358,1	2,89
278	408,1	3,09
279	386,1	2,88
280	316,3	2,06
281	293,1	3,22
282	307,1	1,22
283	370,1	3
284	305,3	2,57
285	376,1	2,88
286	319,1	3,35
287	411,2	4,15
288	413,3	3,8
289	297,3	3,25
290	382,1	3,19
291	371,0	3,57
292	391,1	3,69
293	330,3	3,05
294	303,9	2,67
295	334,3	2,26
296	365,3	3,6
297	358,3	3,26
298	379,1	1,91
299	320,3	2,18
300	348,2	2,4

270

Comp. n°	LC-MS M+1	LC-RT min_: . p.
301	346,3	2,26
302	370,1	2,28
303	362,2	2,51
304	513,2	3,66
305	370,1	2,98
306	384,1	3,11
307	374,0	3,05
308	304,1	2,71
309	316,3	2,83
310	320,1	3,73
311	344,9	3,43
312	400,1	2,86
313	358,1	2,8
314	335,1	3,52
315	293,1	2,9
316	378,5	2,84
317	333,2	2,91
318	522,1	1.8
319	373,3	3,59
320	360,1	3,5
321	453,5	3,12
322	349,3	3,7
323	394,0	2,93
324	320,1	3,81
325	321,3	3,22
326	418,0	2,5
327	424,2	3,2
328	307,1	2,76
329	396,3	3,72
330	299,3	3,02
331	308,3	2,25
332	288,0	2,5

ο· ^ζ

271

Comp. η°	LC-MS Μ+1	LC-RT min
333	379,1	2,61
334	531,3	3,26
335	322,3	2,41
336	321,5	3,52
337	407,5	3,37
338	318,3	2,73
339	329,0	2,75
340	399,1	2,6
341	450,4	3,56
342	422,3	3,41
343	403,3	2,73
344	384,1	3,07
345	322,2	2,96
346	333,1	3,38
347	494,5	1,97
348	384,1	3,12
349	405,3	2,85
350	315,1	3,23
351	332,3	3,18
352	447,5	3,17
353	436,3	3,53
354	390,3	2,36
355	370,9	3,37
356	335,0	1,81
357	346,3	3,08
358	338,2	3,15
359	482,1	1,74
360	331,3	3,07
361	400,1	2,91
362	355,5	3,46
363	388,1	2,92
364	330,3	2,68

272

Comp. n° :	LC-MS M+1	LC-RT min
365	307,1	2,6
366	408,1	3,09
367	408,0	3,14
368	338,2	2,33
369	358,1	3,29
370	299,1	3,03
371	365,0	3,27
372	362,1	2,66
373	305,3	3,38
374	350,3	3,01
375	319,3	3,4
376	382,3	3,48
377	340,2	3,08
378	310,3	2,07
379	389,0	2,53
380	309,3	3,02
381	360,2	3,18
382	393,1	2,84
383	332,3	3,2
384	376,1	2,87
385	393,9	3,32
386	334,3	2,3
387	347,1	3,22
388	424,1	3,3
389	355,3	3,65
390	350,3	2,44
391	396,1	3,43
392	300,3	2,86
393	399,4	2,12
394	293,1	3,17
395	433,5	4,21
396	464,4	2,97

273

G7ò

Comp. η°	LC-MS Μ+1	LC-RT min /
397	341,3	3,45
398	434,3	3,1
399	335,0	1,75
400	351,3	2,11
401	368,1	3,09
402	342,1	2,96
403	423,1	4,45
404	440,3	2,87
405	299,3	3,16
406	547,3	3,74
407	371,3	3,8
408	295,3	2,9
409	335,1	1,82
410	432,1	3,41
411	299,1	3,17
412	376,2	2,93
413	357,1	3,37
414	305,3	2,11
415	351,5	3,44
416	422,4	3,23
417	396,0	2,67
418	308,3	2,23
419	322,3	2,48
420	379,1	3,2
421	419,2	3,82
422	333,1	2,48
423	376,3	3,02
424	374,0	3,06
425	306,1	3,53
426	371,3	2,95
427	420,3	3,3
428	337,2	3,32

274

Comp. n°	LC-MS M+1	Έ = LC-RT min
429	348,3	2,98
430	321,3	3,22
431	280,3	2,09
432	382,1	3,22
433	393,2	3,71
434	293,1	3,12
435	376,3	3,22
436	400,1	2,88
437	309,3	2,82
438	427,5	3,87
439	295,3	2,8
440	395,3	3,61
441	425,0	2,67
442	412,3	3,35
443	317,3	2,45
444	379,2	3,42
445	305,5	3,08
446	353,1	2,85
447	290,1	2,88
448	321,3	3,5
449	279,1	3,22
450	308,1	1,97
451	318,1	3,28
452	290,1	3,32
453	314,1	2,75
454	355,1	3,58
455	398,1	3,6
456	365,1	3,65
457	350,3	2,26
458	381,2	3,19
459	279,3	2,9
460	436,2	3,38

275

Cl' Comp.n⁰	LC-MS \| M+1 TI	LC-RT min
461	341,3	3,23
462	349,1	1,9
463	292,1	3,35
464	409,4	4,03
465	450,5	3,65
466	349,3	3,5
467	307,3	2,98
468	279,1	2,98
469	409,1	3,69
470	373,3	3,64
471	379,0	2,73
472	379,0	2,67
473	363,3	3,64
474	336,3	2,8
475	334,3	3,23
476	362,1	3,42
477	283,9	2,8
478	360,3	3,44
479	334,3	2,59
480	323,5	3,22
481	315,3	3,25
482	406,5	2,84
483	409,5	4,35
484	349,1	2,16
485	363,1	2,15

Os dados de RMN quanto aos compostos selecionados são mostrados abaixo na Tabela 2-A:

Cmp N°	Dados de RMN
2	1H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 12,53 (s, 1H), 11,44 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,36 (s, 9H)

276

Cmp Ν°	DadosdeRMN f
5	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (bs, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2 HZ, 2H), 7,54 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=7,2 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,41 (d, J= 5 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H),
8	1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,86 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,71 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,30 (t, J= 7,4 Hz, 3H),
10	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 12,58 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,77 (m, 3H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 2H)
13	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (bs, 1H), 12,68 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 3H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
14	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (s, 9H), 3,64 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,97 (s, 1H)
27	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,68 (s, 1H), 8,96-8,85 (m, 4H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 - 7,77 (m, 3H), 7,64 - 7,54 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,05 (s, 0,7H), 4,96 (s, 1,3H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 1,3H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 3,14 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H)
29	H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 9,0 9 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 8,1 and 1,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J =7,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 1,69 (d, J =6,6 Hz, 6H)
32	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,74 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,40 (m, 1H)

277

Cmp N°	Dados de RMN
33	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1,1,1 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H)
35	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,37 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), , 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,73-1,53 (m, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
43	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,2,1,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 7,45 (m, 1H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 3H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
47	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,00 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 12,65 (s, 1H), 12,95 (s, 1H)
56	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2,1,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,62 (m,4H), 1,71 (m, 4H)
58	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,44 (br s, 2H)
64	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H)

278

G^

Cmp N°	Dados de RMN
69	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 12,51 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 3H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,03 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H)
76	1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,13 (m, 8H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
77	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,40 (m, 1H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 12,72 (s, 1H), 12,95 (s, 1H)
88	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,22 (s, 6H)
90	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2,1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H)
96	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 0,5 Hz, 2H)
103	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 2,9 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 13,02 (d, J = 6,7 Hz, 1H)
104	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,41 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,368,34 (m, 1H), 8,05 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,07 - 6,07 (m, 1H), 2,37 (s, 3H)

279

Cmp N°	Dados de RMN
107	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,52 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H)
109	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (br s, 1H), 12,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,68-1,51 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
113	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,46 (s, 1H), 10,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1,1,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 2,25 (d, J = 0,9 Hz, 3H)
114	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 11,60 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 3,97 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,06 (t, J = 6,6 Hz, 3H),
126	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,7, 0,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, , 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,33 (s, 6H)
127	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H) 8,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,99 (s, 1H)
129	1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,83 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H, OMe), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H),

280

Cmp N°	7 Dados de RMN ' ' >
131	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,47 (s, 2H),
135	1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,24 (m, 6H), 6,95 - 6,83 (m, 3H), 5,95 (s, 2H),
136	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 12,66 (s, 1H), 13,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H)
141	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 3H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
143	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 12,56 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H)
150	1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz) δ 8,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (td, J = 1,2Hz, 1H),
157	1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H, NMe), 2,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
161	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), , 8,33 (dd, J = 8,2,1,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), , 7,44 (s, 1H), 7,19 (S, 2H), 4,13 (t, J =4,6 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H)

281

Cmp N°	Dados de RMN
163	1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (br s, 2H), 8,08 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75(m, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 4,07 (m, 4H), 1,094 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
167	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 12,90 (s, 1H)
169	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1,1,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,57 - 7.51 (m, 2H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J =3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H)
178	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,24 7,20 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H)
183	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,51 (s, 9H)
186	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 2H), 3,19 (quinteto, J = 8,2 Hz, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,82-1,60 (m, 6H)
187	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87-8,87 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 3H), 7,64 - 7,53 (m, 3H), 6,71 (dd, J = 3,7, 0,5 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H)

282

Cmp Ν°	Dados de RMN
188	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 12,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
204	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H),
207	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (brs, 1H), 12,50 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H),8,17(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J =8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
215	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 12,50 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H)
220	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,07 (s, 1H), 8,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,54 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 1,37 (d, J = 3,9 Hz, 9H), 1,32 (d, J = 17,1 Hz, 9H)
225	1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,2, 2H), 3,17 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H),
232	1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,45 (d, J= 8,25, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,83 (t, J= 6,88, 1H), 7,67 (d, J= 8,25, 1H), 7,54 (t, J= 7,15,1H), 7,39 (d, J= 6,05,1H), 7,18 (d, J= 8,5, 1H), 2,77 (t, J= 6,87, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,7 (q, 2H), 1,04 (t, J= 7,42, 3H)

283

Cmp N°	Dados de RMN
233	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H)
234	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,90 (S, 1H), 8,36-8,34 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 6,59 - 6,58 (m, 1H)
235	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 12,75 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,9Hz, 6H)
238	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (d, J - 6,4 Hz, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,21-2,96 (m, 4H), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
242	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,65 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (t, J - 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,60 (s, 2H)
243	1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,45 (d, J= 8,25, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,83 (t, J= 6,88, 1H), 7,67 (d, J= 8,25, 1H), 7,54 (t, J= 7,15, 1H), 7,39 (d, J= 6,05, 1H), 7,18 (d, J= 8,5, 1H), 2,77 (t, J= 6,87, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,7 (q, 2H), 1,04 (t, J= 7,42, 3H) RMN mostra regioisômero
244	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 12,42 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,82 (m, 4H)

284

Cmp N°	Dados de RMN \| .
248	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
259	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,84 (s, 1H)
260	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,20 (s, 1H), 10,22 (br s, 2H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 3H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H)
261	1H-RMN (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11,99 (s, 1H, NH), 8,76 (s, J = 6,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,44 - 7,09 (m, 7H), 2,46 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
262	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 12,53 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 3,46 (s, 2H)
266	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,348,32 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,37 (s, 9H)
268	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 12,62 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 4H), 1,52 (s, 9H)
271	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (s, 9H), 4,01 (s, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 12,49 (s, 1H), 13,13 (s, 1H)
272	1H-RMN (d6-Acetona, 300 MHz) δ 8,92 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,94-3,88 (m, 5H), 3,64-3,59 (m, 3H), 3,30 (m, 4H),

285

Cmp Ν°	ΤΓ : / Dados de RMN
274	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,31 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 3,19 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H)
275	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 6H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,35 (s, 9H)
282	1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,90 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,93 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
283	1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 6H), 7,02 (m, 2H), 6,87 - 6,81 (dd, 2H), 3,76 (s, 3H),
287	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 13,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 11,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1,0,8 Hz, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,63-1,34 (m, 8H), 1,26 (s, 3H)
288	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 12,85 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10,7, 3,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H),1,42(s, 9H)
295	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,19 (s, 1H), 12,87 (s, 1H)
299	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93-12,88 (m, 1H), 12,18 (S, 1H), 8,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,85 - 7,67 (m, 2H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 1,80-1,79 (m, 2H)

286

Cmp N°	Dados de RMN X;® ;
300	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,59 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 3H), 7,58 - 7,42 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,30 (s, 6H)
303	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 12,47 (s, 0,4H), 12,43 (s, 0, 6H), 8,87 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 0,8H), 4,60 (s, 1,2H), 3,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 1,2H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 2,09 (m, 3H)
304	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 3H), 7,15 - 6,95 (m, 5H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
307	1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,26 (m, 9H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
318	1 H-RMN (d6-Acetona, 300 MHz) δ 8,92 (bs, 1H), 8,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,78 (bs, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (bs, 1H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,31-3,24 (m, 6H), 1,36-1,31 (m, 4H),
320	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 1,35 (s, 9H)
321	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,93 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 6H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 12,69 (s, 1H), 12,86 (s,1H)
323	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (brs, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H)

287

Cmp N°	Dados de RMN '''
334	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (br s, 1H), 12,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
337	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s, 9H)
351	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
353	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 3H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (s, 9H)
356	1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,89 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H, NMe), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
357	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H), 10,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 3,12 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
363	1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,16 (m, 5H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H),

288

Cmp N°	Dados de RMN
368	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,78 (sexteto, J = 6,9 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
375	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,71 (m, 4H), 1,75 (m, 4H)
378	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1,1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H)
379	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H),
381	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (brs, 1H), 11,82 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1 H)„ 7,49 7,43 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 1,39 (s, 9H)
382	1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,83 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,25 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2, 1H), 7,24 (d, J = 8,3, 1H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
383	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,70 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 10,73 (s, 1H), 12,46 (s, 1H), 12,91 (s, 1H)
386	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 12,72 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 1,36 (s, 6H)

289 rcc,

W /

Cmp N°	Dados de RMN
393	1H RMN (300 MHz, MeOH) δ 8,78 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 6,9, Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9, Hz, 3H);
399	1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,91 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,09 (s, 3H, NMe), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H),
412	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81-12,79 (m, 2H), 10,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 3H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
415	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,43 - 8,41 (m, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), , 7,65 7,61 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,35 (s, 9H)
420	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (bs, 1H), 12,51 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8, 1 Hz, 2H), 7,82 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,13 (t, J= 7 Hz, 3H),
423	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (brs, 1H), 12,48 (s, 1H), 10,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
425	1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz) δ 8,84 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,85 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H),

290

Cmp N°	Dados de RMN
427	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (s, 9H), 2,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,99 (s, 1H)
428	1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 12,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (app dt, J = 1,1,7,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,,3 Hz, 1H), 7,53 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (br d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H)
429	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 12,63 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,77 (s, 1H)
433	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (brs, 1H), 11,82 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36 (s, 9H)
438	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,34 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,58 7,44 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (s, 9H)
441	1H-RMN (d6-Acetona, 300 MHz) δ 11,90 (brs, 1H), 8,93 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,13 (s, 3H),
444	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 12,17 (br d, J = 6 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 9, 9, 2 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,35 (s, 9H),
448	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (br s, 1H), 12,42 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H)

291

Cmp N°	_: Dados de RMN
453	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 12,38 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H)
458	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H)
461	1H-RMN (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11,97 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,726 7,699 (m, 2H), 7,446 - 7,357 (m, 6H), 7,236 - 7,178 (m, 2H), 13C-RMN (d6-DMSO, 75 MHz) d 176,3, 163,7, 144,6, 139,6, 138,9, 136,3, 134,0, 133,4, 131,0, 129,8, 129,2, 128,4, 128,1, 126,4, 126,0, 125,6, 124,7, 123,6, 119,6, 111,2,
463	1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz) δ 8,83 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz,1H), 0,92 (t, J = 7,8 Hz, 3H),
464	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 6,80 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 13,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 13,65 (s, 1H)
465	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 3H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (s, 9H)
471	1 H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,44 (d, J= 8,25, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,79 (t, J= 6,88, 1H), 7,67 (d, 8,25, 1H), 7,54 (t, J= 7,15, 1H), 7,23 (d, J= 6,05, 1H), 7,16 (d, J= 8,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (t, J= 6,87, 2H), 1,7 (q, 2H), 1,03 (t, J= 7,42, 3H)
476	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 12,91 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 1,35 (s, 9H)

292

Cmp N°	Dados de RMN :
478	H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (s, 9H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 12,91 (s, 1H)
484	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (app dt, J = 12, 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 6,9, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (s com filamento fino, 1H), 1H), 6,90 (d com filamento fino, J = 8,4 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,34 (s, 9H)
485	1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 13,13 (br s, 1H), 12,78 (s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 7,58 (m, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 3H), 3,34 (s, 6H), 1,46 (s, 9H)

B) Ensaios para Detectar e Medir Propriedades de Correção de AF508CFTR de Compostos

I) Métodos óticos potenciais de membrana para analisar propriedades de modulação de AF508-CFTR de compostos

O ensaio potencial de membrana ótico utilizou sensores FRET sensíveis à voltagem por Gonzalez e Tsien (Veia. Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995) Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells Biophys J 69 (4): 1272-80 e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) Improved indicators of cell membrane potencial that use fluorescence reso10 nance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com instrumentação para medir mudanças de fluorescência tal como Leitora de Sonda de Voltagem/íon (VIPR) (Veia, Gonzalez, J. E., K. Oades, e outros (1999) Ensaios com base em célula e instrumentação para avaliar alvos de canal de íon Drug Discov Todav 4(9): 431-439).

Estes ensaios sensíveis à voltagem são baseados na mudança na transferência de energia ressonante de fluorescência (FRET) entre a tintura solúvel à membrana, sensível à voltagem, D1SBAC2 (3), e um fosfolipídeo fluorescente, CC2-DMPE que é ligado ao folheto exterior da membrana de plasma e atos como um doador de FRET. Mudanças no potencial de

293 membrana (V_m) faz com que DiSBAC₂(3) negativamente carregado redistribua pela membrana de plasma e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda adequadamente. As mudanças na emissão de fluorescência foram monitoradas empregando-se VIPR® II que é um manipulador de líquido integrado e detector fluorescente projetado para administrar as avaliações com base em célula em placas de microtítulo de 96 ou 384 cavidades.

Identificação de Compostos de Correção

Para identificar moléculas pequenas que corrigem o defeito de tráfego associado com ÁF508-CFTR; um formato de ensaio de HTS de adição única foi desenvolvido. As células foram incubadas em meio livre de soro por 16 h a 37°C na presença ou ausência (controle negativo) do composto teste. Como um controle positivo, células semeadas em placas de 384 cavidades foram incubadas por 16 h a 27°C em AF508-CFTR em temperatura correta. As células foram subseqüentemente enxagüadas 3X com solução de Krebs Ringers e carregadas com as tinturas sensíveis à voltagem. Para ativar ÁF508-CFTR, 10 μΜ de forscolina e o potenciador de CFTR, genisteína (20 μΜ), foram adicionados junto com meio livre de Cl· a cada cavidade. A adição de meio livre de Cl promoveu o efluxo de Cf em resposta à ativação de AF508-CFTR e a despolarização de membrana resultante foi oticamente monitorada empregando-se as tinturas de sensor de voltagem com base em FRET.

Identificação de Compostos Potencializadores

Para identificar os potencializadores de ÁF508-CFTR, um formato de ensaio de HTS de adição dupla foi desenvolvido. Durante a primeira adição, um meio livre de Cl' com ou sem composto teste foi adicionado a cada cavidade. Depois de 22 segundos, uma segunda adição de meio livre de Cf contendo 2 - 10 μΜ de forscolina foi adicionado para ativar ÁF508CFTR. A concentração de Cl' extracelular seguindo ambas adições foi 28 mM, que promoveu efluxo de Cl' em resposta à ativação de AF508-CFTR e a despolarização de membrana resultante foi oticamente monitorada empregando-se as tinturas de sensor de voltagem com base em FRET.

294

Soluções

Solução de Banho #1: (em mM) NaCI 160, KCI 4,5, CaCI₂ 2, MgCI₂ 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.

Solução de banho livre de cloreto: Sais de cloreto em Solução de Banho #1 são substituídos com os sais de gliconato.

CC2-DMPE: Preparado como um solução de matéria-prima de 10 mM em DMSO e armazenado a -20°C.

DiSBAC₂ (3): Preparado como uma matéria-prima de 10 mM em DMSO e armazenada a-20°C.

Cultura de Célula

Fibroblastos de camundongo NIH3T3 estavelmente expressando AF508-CFTR são empregados para medidas óticas do potencial de membrana. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO₂ e 90% de umidade em meio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro bovino fetal, 1 X de NEAA, 1 X de pen/estrep., e 25 mM de HEPES em 175 cm² de frascos de cultura. Para todos os ensaios óticos, as células foram semeadas em 30.000/cavidade em placas revestidas com matrigel de 384 cavidades e cultivadas por 2 h em 37°C antes de cultivar a 27°C por 24 h para o ensaio potencializador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou 37°C com e sem compostos por 16-24 horasB). Ensaios Eletrofisiológicos para analisar propriedades de modulação de ÁF508-CFTR de compostos

1. Ensaio de Câmara Ussing

Experiências em câmara Ussing foram realizadas em células epiteliais polarizadas expressando AF508-CFTR para também caracterizar os moduladores de ÁF508-CFTR identificados nos ensaios óticos. Células epiteliais de FRT ^AF508’^CFTR crescidas em inserções de cultura de célula Costar Snapwell foram montadas em uma câmara Ussing (Physiologics Instruments, Inc., San Diego, CA), e as monocamadas foram continuamente de circuito curto empregando um sistema de clampe de Voltagem (Departament of Bioengineering, University of lowa, IA, e, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Resistência transepitelial foi medida aplicando-se um pulso

295 de 2-mV. Sob estas condições, os epitélios de FRT demonstraram resistências de 4ΚΩ/ cm² ou mais. As soluções foram mantidas a 27°C e borbulharias com ar. O potencial de eletrodo de ramal de eletrodo e resistência ao fluído foram corrigidos empregando uma inserção livre de célula. Sob estas condições, a corrente reflete o fluxo de Cl' através de AF508-CFTR expresso na membrana apical. O l_Sc foi digitalmente adquirido empregando-se uma interface de MP100A-CE e software de AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).

Identificação de Compostos de Correção

Protocolo típico utilizou um basolateral para gradiente de concentração de Cl'¹ de membrana apical. Para estabelecer este gradiente, ringer normal foi empregado na membrana basolateral, considerando que NaCI apical foi substituído por gliconato de sódio equimolar (titulado em pH 7,4 com NaOH) para produzir um gradiente de concentração de Cl· grande pelo epitélio. Todas as experiências foram realizadas com monocamadas intactas. Para totalmente ativar áF508-CFTR’, forscolina (10 μΜ) e o inibidor de PDE, IBMX (100 μΜ), foram aplicados seguido pela adição do potencializador de CFTR, genisteína (50 μΜ).

Como observado em outros tipos de célula, a incubação em 20 temperaturas baixas de células de FRT estavelmente expressando áF508CFTR aumenta a densidade funcional de CFTR na membrana de plasma. Para determinar a atividade de compostos de correção, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto de teste por 24 horas a 37°C e foram subseqüentemente lavadas 3X antes do registro. O Isc mediado por genisteína e 25 cAMPem células tratadas cofn composto foi normalizado aos controles de 27°C e 37°C e expressos como atividade de porcentagem. A pré-incubação das células com o composto de correção aumentou significantemente o Isc mediado por genisteína e cAMP comparado aos controles de 37°C. Identificação de Compostos Potencializadores

Protocolo típico utilizou um basolateral para gradiente de concentração de Cl·¹ de membrana apical. Para estabelecer este gradiente, ringers normal foi empregado na membrana basolateral e foi permeabilizado

296 com nistatina (360 μς/ηΊΐ), considerando que NaCI apical foi substituído por gliconato de sódio equimolar (titulado em pH 7,4 com NaOH) para produzir um gradiente de concentração de Cl‘ grande pelo epitélio. Todas as experiências foram realizadas 30 minutos depois da permeabilização de nistatina. Forscolina (10 μΜ) e todos os compostos teste foram adicionados a ambos lados das inserções de cultura de célula. A eficácia dos potencializadores de ÁF508-CFTR putativos foi comparada àquela dos potencializador conhecido, genisteína.

Soluções

Solução basolateral (em mM): NaCI (135), CaCI₂ (1,2), MgCI₂(1,2), K₂HPO₄ (2,4), KHPO₄ (0,6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2etanossulfônico (HEPES) (10) e dextrose (10). A solução foi titulada em pH

7,4 com NaOH.

Solução Apical (em mM): Mesmo como a solução basolateral com NaCI substituído com Gliconato de Na (135).

Cultura de Célula

Células epiteliais de rato Fisher (FRT) expressando AF508CFTR de células (frt^AF5089’^cftr) foram empregadas para experiências em câmara Ussing para os moduladores de ÁF508-CFTR putativos identificados de nossos ensaios óticos. As células foram cultivadas em inserções de cultura de célula Costar Snapwell e cultivadas por cinco dias a 37°C e 5% de CO₂no meio F-12 de Ham modificado de Coon suplementado com 5% de soro de bezerro fetal, 100 U/ml de penicilina, e 100 μg/ml de estreptomicina. Antes do uso para caracterização da atividade de potencializador dos compostos, as células foram incubadas a 27°C durante 16-48 h para corrigir o AF508-CFTR. Para determinar a atividade de compostos de correções, as células foram incubadas a 27°C ou 37°C com e sem os compostos durante 24 horas.

2. Registros de célula inteira

Corrente de AF508-CFTR macroscópica (Lfsos) em células NIH3T3 corrigidas por composto teste e temperatura expressando AF508CFTR foi monitorada empregando o registro de célula inteiro, de emplastro perfurado. Brevemente, registros de clampe de voltagem de Ufsos foram realizados em temperatura ambiente empregando-se um amplificador de clampe de emplastro Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos os registros foram adquiridos em uma freqüência de amostragem de 10 kHz e passa baixo filtrado em 1 kHz. As pipetas tiveram uma resistência de 5 - 6 ΜΩ quando enchidas com a solução intracelular. Sob estas condições de registro, o potencial de reversão calculado para Cr(E_cl) em temperatura ambiente foi -28 mV. Todos os registros tiveram uma resistência de selo > 20 ΘΩ e uma resistência de séries <15 ΜΩ. Geração de pulso, aquisição de dados e análise foram realizados empregando-se um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D junto com Clampex 8 (Axon Instruments lnc.). O banho continha < 250 μΙ de salina e foi continuamente perifundida em uma taxa de 2 ml/min empregando um sistema de perfusão direcionado por gravidade.

Identificação de Compostos de Correção

Para determinar a atividade de compostos de correção para aumentar a densidade de AF508-CFTR funcional na membrana de plasma, foram empregadas as técnicas de registro de emplastro perfurado para medir a densidade de corrente seguindo tratamento de 24 horas com os compostos de correção. Para completamente ativar AF508-CFTR, 10 μΜ de forscolina e 20 μΜ de genisteína foram adicionados às células. Sob nossas condições de registro, a densidade de corrente que segue incubação de 24 horas a 27°C foi mais alta do que aquela observada seguindo a incubação de 24 horas a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos de incubação de baixa temperatura na densidade de AF508-CFTR na membrana de plasma. Para determinar os efeitos de compostos de correção na densidade de corrente de CFTR, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto teste por 24 horas a 37°C e a densidade de corrente foi comparada aos controles de 27°C e 37°C (% de atividade). Antes do registro, as células foram lavadas 3X com meio de registro extracelular para remover qualquer composto de teste restante. A pré-incubação com 10 μΜ de compostos de correção significativamente aumentou a corrente dependente

298 de genisteína e cAMP comparada aos controles de 37°C.

Identificação de Compostos de Potencíalizador

A capacidade de potencializadores de AF508-CFTR para aumentar a corrente de Cl de AF508-CFTR macroscópica (Lfõos) em células 5 NIH3T3 estavelmente expressando AF508-CFTR foi da mesma forma investigada empregando-se técnicas de registro de emplastro perfurado. O potencializadores identificados dos ensaios ópticos evocaram um aumento dependente de dose em Iafsos com potência similar e eficácia observadas nos ensaios óticos. Em todas as células examinadas, o potencial de reversão 10 antes e durante a aplicação de potencíalizador foi em torno de -30 mV, que é o Eci calculado (-28 mV).

Soluções

Solução intracelular (em mM): Cs-aspartato (90), CsCI (50), MgCl₂ (1), HEPES (10), e 240 pg/mL de anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 com 15 CsOH).

Solução extracelular (em mM): /V-metila-D-glucamina (NMDG)-CI (150), MgCI₂ (2),CaCI₂ (2), HEPES (10) (pH ajustado em 7,35 com HCI). Cultura de Célula

Fibroblastos de camundongo NIH3T3 estavelmente expressando 20 AF508-CFTR são empregados para registros de célula inteira. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO₂ e 90% de umidade em meio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro bovino fetal, 1 X de ΝΕΑΑ, β-ΜΕ, 1 X de pen/estrep., e 25 mM de HEPES em 175 cm² de frascos de cultura. Para registros de célula inteira, 2.500 25 5.000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas com poli-Llisina e cultivadas durante 24 - 48 h a 27°C antes do uso para testar a atividade de potencializadores; e incubadas com ou sem o composto de correção a 37°C para medir a atividade de corretores.

3. Registros de canal único

As atividades de canal único de AF508-CFTR corrigido por temperatura estavelmente expressas em células NIH3T3 e atividades de compostos de potencíalizador foram observadas empregando-se emplastro de

299 membrana interno-externo cortado. Brevemente, os registros de clampe de voltagem de atividade de canal único foram realizados em temperatura ambiente com um amplificador de clampe de emplastro Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos os registros foram adquiridos em uma freqüência de amostragem de 10 kHz e passa baixo filtrado em 400 Hz. As pipetas de emplastro foram fabricadas de vidro de Corning Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) e tiveram uma resistência de 5 - 8 ΜΩ quando enchidas com a solução extracelular. O ÁF508-CFTR foi ativado depois da excísão, adicionando-se 1 mM de Mg-ATP e 75 nM de proteína cinase dependente de cAMP, subunidade catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Depois que a atividade de canal estabilizou-se, o emplastro foi perifundido empregando um sistema de microperfusão direcionado à gravidade. O influxo foi colocado adjacente ao emplastro, resultando na troca de solução completa dentro de 1 - 2 segundos. Para manter a atividade de AF508-CFTR durante a perifusão rápida, o inibidor de fosfatase não específico F‘ (10 mM de NaF) foi adicionado à solução de banho. Sob estas condições de registro, a atividade de canal permaneceu constante ao longo da duração do registro de emplastro (até 60 minutos). As correntes produzidas por carga positiva movendo-se das soluções intra a extracelulares (ânions que se movem na direção oposta) são mostradas como correntes positivas. O potencial de pipeta (V_p) foi mantido a 80 mV.

Atividade de canal foi analisada a partir dos emplastros de membrana contendo < 2 canais ativos. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de uma experiência. Para determinar a amplitude da corrente do canal único, os dados registrados de 120 segundos da atividade de ÁF508-CFTR foram filtrados off-line em 100 Hz e em seguida empregados para construir os histogramas de amplidão de todos os pontos que foram ajustados com funções de multigaussian empregando o software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). A corrente microscópica total e probabilidade aberta (P_o) foram determinadas de 120 segundos de atividade de canal. O P_o foi determinado empregando-se o software Bio-Patch ou da relação P_o = l/i (N), onde

7OD

300

I = corrente média, i = amplitude de corrente de canal único, e N = número de canais ativos em emplastro.

Soluções

Solução extracelular (em mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCI₂ (5),MgCI₂ (2), e HEPES (10) (pH ajustado em 7,35 com base Tris).

Solução intracelular (em mM): NMDG-CI (150), MgCI₂ (2), EGTA (5), TES (10), e base de Tris (14) (pH ajustou em 7,35 com HCI).

Cultura de Célula

Fibroblastos de camundongo NIH3T3 estavelmente expressando ÁF508-CFTR são empregados para registros de clampe de emplastro de membrana excisada. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO₂ e 90% de umidade em meio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro bovino fetal, 1 X de ΝΕΑΑ, β-ΜΕ, 1 X de pen/estrep., e 25 mM de HEPES em 175 cm² de frascos de cultura. Para registros de canal único, 2.500 - 5.000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas durante 24 - 48 hrs a 27°C antes do uso.

Compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores de cassete de ligação de ATP. Tabela 3 abaixo ilustra a EC50 e eficácia relativa de certas modalidades na Tabela 1.

Na Tabela 3 abaixo, os seguintes significados aplicam:

EC50: +++ significa <10 uM; ++ significa entre 10uM a 25 uM;+ significa entre 25 uM a 60uM.

% de Eficácia: + significa < 25%; ++ significa entre 25% a

100%;+++’’ significa >100%.

Tabela 3

Comp.#	EC50 (uM)	' % de Ativitidade
1	+++	++
2	+++	++
3	+++	++
4	+++	++

70/

301

Comp.#	_: EC50 (uM)	% de Ativitidade 7
5	++	++
6	+++	+++
7	+	4.
8	+++	4.4.
9	+	+
10	+++	++
11	+++	++
12	+++	++
13	+++	++
14	+++	++
15	++	4.4.
16	+++	¹1 I
17	+++	-I—l·
18	+++	++
19	++	+
20	+++	4- h
21	+	+
22	++	++
23	+++	4-+
24	+	4.
25	+4-	++
26	+++	4.4.
28	++	4.4.
29	++	++
30	+++	++
31	+++	++
32	+++	++
33	4.4.4.	++
34	+++	4·+
35	4.4.4.	++
36	+++	++
37	+++	++
38	+++	++

302

Comp.#	EC50 (uM) f	% de Ativitidade
39	++	++
40	+	+
41	4-4-4-	+4-
42	+++	++
43	+++	++
44	++	++
46	++	++
47	+++	++
48	+++	++
49	+++	++
50	+++	++
51	+++	++
52	+++	++
53	+	4-
54	+	+
55	4-	+
56	+++	++
57	++	+++
58	+++	++
59	+++	+++
60	4-4“ 4-	++
61	+++	++
62	+++	++
63	+++	4-4-
64	+	+
65	+++	++
66	++	++
67	+++	++
68	+++	++
69	+++	++
70	++	+4-
71	+++	+4-
72	+++	++

303 yoò

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativitidade
73	+	+
74	+	+
75	+	+
76	+++	++
77	+++	++
78	+	+
79	+++	++
80	+++	++
81	+	+
82	+++	++
83	+++	++
84	+	+
85	+++	++
86	++	++
87	+++	++
88	+++	++
89	+	+
90	+++	++
91	+++	++
92	+++	++
93	+++	++
94	+++	++
95	++	++
96	+++	++
97	+++	++
98	+++	++
99	+++	++
100	+	+
101	+++	++
102	++	++
103	+++	+++
104	+++	++
105	++	++

304

Comp.#	EC50(uM)	% de Ativitidade
106	+	+
107	++	++
108	4-4*+	++
109	++	++
110	+	+
111	+++	++
112	+++	++
113	+++	++
114	+++	++
115	+++	++
116	+++	++
117	+++	+ +
118	'4* “1 “F	++
119	+++	++
120	++
122	+	+
123	+++	++
124	+++	+++
125	++	++
126	+++	++
127	+++	++
128	+	+
129	++	⁺⁺
130	+++	++
131	+++	++
132	+	+
133	++	++
134	+++	++
135	+++	+++
136	+++	++
137	“1—í—f-	4-4-
138	+++	4-4-
139	+++	4—l·

305

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativítidade
140	4-++	4· 4-
141	+4-	4-4-
142	4-+4-	++
143	4-++	++
144	4-++	4-4-
145	4-++	++
146	+	+
147	4-++	4-4-
148	4-++	++
149	+4-	+4-
150	4-++	+4-
151	4-++	4-4-
152	4-	+
153	4-+4-	4-4-
154	4-	+
155	4-	+
156	4-++	++
157	4-++	++
158	4-++	4-4-
159	4-4-	+4
160	4-4-4-	++
161	4_++	4-4-
162	+	4-
163	++	4-4-
164	4-++	4—l·
165	+	+
166	4-++	4-4-
167	4-+	4-4-
168	4-	+
169	++	++
170	4	4-
171	4-+4-	4-4-
172	4-4-4-	4-4-

306

Comp.#	EC50 (UM)	% de Ativitidade
173	+	+
174	+++	++
175	++	++
176	+++	++
177	+++	+++
178	+++	++
179	+	+
180	+++	++
181	+++	++
182	+++	++
183	+++	++
184	+	+
185	+	+
186	+++	++
187	+++	++
188	+++	++
189	+++	++
190	+++	++
191	+	+
192	+	+
193	++	++
194	+	+
195	+	+
196	+++	++
197	+	+
198	+++	++
199	+++	++
200	++	++
201		+
202	+++	++
203	+4—h	++
204	+++	++
205	+++	++

307

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativítidade
206	+4-+	++
207	+++	++
208	+++	-1—h
209	++	++
210	++	++
211	+4—h	++
212	+	+
213	+++	++
214	++	++
215	+++	++
216	+	+
217	++	++
218	+++	++
219	+	+
220	I Ί' 1	++
221	+++	++
222	++	++
223	+++	++
224	+++	++
225	+++	++
226	+++	4—h
227	+	4-
228	+++	++
229	+++	4-4-
230	++	4-4-
231	+++	4-4-
232		4-4-
233	d—	4-
234	+++	4—l·
235	+++	++
236	+++	4-4-
237	+++	++
238	+++	4-4-

308

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativitidade
239	+++	++
240	+++	++
241	++	++
242	+++	++
243	++	++
244	+++	++
245	+++	++
246	+++	++
247	+++	++
248	++	++
249	++	++
250	+	+
251	+++	++
252	++	++
253	+++	4—l·
254	+++	++
255	+++	4—h
256	+	+
257	+++	++
258	+++	++
259	+++	++
260	+++	++
261	+++	++
262	+++	++
263	+++	++
264	++	++
265	+++	++
266	+++	++
267	+++	++
268	++	++
269	+4-+	++
270	+++	++
271	+++	++

309

Comp.#	EC50(uM) .	% de Ativitidade
272	++	++
273		+++
274	+++	++
275	++	++
276	++	4-4-
277	+++	4.4,4*
278	+++	++
279	-I—I—h	4-4-
280	+	+
281	·4· 4	++
282	+++	++
283	+++	4-4-4-
284	++	++
285	+++	-I—h
286	+++	+++
287	+++	++
288	+++	++
289	+++	++
290	+++	++
291	+++	++
292	+++	++
293	++	-I—h+
294	++	++
295	+++	++
296	++	++
297	+++	++
298	+++	++
299	4—I—j-	++
300	+++	++
301	+	+
302	4-4-	++
303	++	++
304	+++	++

310 ηιο

Comp.# :..	EC50 (uM)	% de Ativitidade. .
305	+++	+++
306	+++	+++
307	+++	++
308	++	++
309	+	+
310	+++	++
311	+++	++
312	+++	++
313	+++	++
314	+++	++
315	+++	++
316	++	++
317	+++	++
318	++	++
319	+++	++
320	+++	++
321	+++	++
322	+++	++
323	+++	++
324	+++	++
325	+++	++
326	++	++
327	+++	++
328	+	+
329	++	++
330	+++	++
331	+	+
332	+++	++
333	+++	++
334	++	++
335	+	+
336	+++	++
337	+++	++

311

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativitidade _:
338	++	++
339	+++	++
340	+++	++
341	d—h+	++
342	+++	++
343	++	++
344	+++	++
345	+++	++
346	+++	++
347	++	++
348	I l 4-	++
350		++
351	+++	++
352	+++	++
353	+++	++
354	+++	++
355	+++	++
356	+++	4-4-
357	+++	++
358	4-4-4*	++
359	++	++
360	+d—l·	++
361	+++	+++
362	+++	++
363	+++	+++
364	+++	4-4-
365	++	++
366	+++	++
367	+++	++
368	+++	++
369	++	+
370	+++	++
371	+++	++

312

··	Comp.# ^:	EC50 (uM)	% de Âtivitidade
372	+++	++
373	+++	++
374	+	+
375	+++	++
376	+	+
377	++	++
378	++	++
379	++	++
380	+++	++
381	+++	++
382	+++	++
383	+++	++
384	+++	++
385	+++	++
386	+++	++
387	+++	++
388	+++	++
389	+++	++
390	+	+
391	+++	++
392	+	+
393	+++	++
394	+	+
395	+++	++
396	++	++
397	+++	++
398	++	++
399	+++	++
400	+	+
401	+++	++
402	+++	+
403	+++	++
404	+++	++

313

Comp.#	EC50 (uM)	: : % de Ativitidade
405	+++	++
406	+++	++
407	4-4-4-	++
408	4-4-4-	++
409	+++	++
410	+++	+++
411	+++	*+' d¹
412	4-4-4-	++
413	+++	++
414	+	+
415	4-4-4-	++
416	4—\|-	_\|—μ
417	4-4-4-	+ d
418	4-4“	++
419	4-	+
420	+++	++
421	4-4-4-	++
423	4-4—f-	d—l·
424	4-4-4-	-\|—
425	4-4-4-	++
426	4-4-4-	++
427	4-4-4“	++
428	4-4-4-	++
429	4-4-4-	++
430	4-4-4-	++
431	++	++
432	4-4-4-	++
433	4-4-4-	++
434	4-4-4-	++
435	4-4-4-	++
436	4-4-+	++
437	+	+
438	d-d—l·	4—h

314

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativitidade
439	+++	++
440	+++	++
441	+++	++
442	+	+
443	+	+
444	+++	++
445	+++	+++
446	+	+
447	++	++
448	+++	++
449	+++	++
450	++	++
451	+++	++
452	+++	++
453	+++	++
454	+	+
455	+++	++
456	+++	++
457	+	+
458	+++	++
459	+++	++
460	+++	++
461	+++	++
462	+++	++
463	+++	++
464	+++	++
465	+++	++
466	+++	++
467	+	+
468	+	+
469	+++	++
470	+++	++
471	+++	++

315

Comp.#	EC50 (uM)	% de Ativitidade
472	+++	++
473	++
474	+	+
476	+++	++
477	+	+
478	+++	++
479	+++	++
480	+	+
481	+++	++
482	++	++
483	+++	++
484		++
485	+++	++

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(5-hidróxi-2,4diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou adjuvante.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto N-(5-hidróxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a dita composição compreende ainda

a) um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável; e

b) um agente adicional selecionado a partir de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente antiinfeccioso, agente antiinflamatório, modulador de receptor de transmembrana de fibrose cística (CFTR) e um agente nutricional.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um modulador de receptor de transmembrana de fibrose cística (CFTR).

5. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um agente mucolítico.

6. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um broncodilatador.

7. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um antibiótico.

8. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um agente antiinfeccioso.

9. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um agente anti-inflamatório.

10. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adicional é um agente nutricional.

11. Uso de um composto N-(5-hidróxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4Petição 870180166113, de 20/12/2018, pág. 5/16

2 oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou de uma composição farmacêutica compreendendo N-(5-hidróxi-

2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratamento ou redução da severidade de fibrose cística em um paciente.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto N-(5-hidróxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a dita composição compreende ainda

a) um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável; e

b) um agente adicional selecionado a partir de um modulador de receptor de transmembrana de fibrose cística (CFTR).

13. Composto, caracterizado pelo fato de que o referido composto apresenta a fórmula VA-1:

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-C6 alquila linear ou ramificada, de 3 12 membros cicloalifática, fenila, C5-C10 heteroarila ou C3-C7 heterocíclico, em que a referida heteroarila ou heterocíclico tem até 3 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, em que os referidos WR^W2 e WR^W4 são independentemente e opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados a partir de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halo, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -Ο(ΟΗ₂)Ν(^)(^), -CON(R')(R'), (CH₂)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenóxi ou fenila opcionalmente substituída, N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') ou -(CH2)N(R')(R'); e

Petição 870180166113, de 20/12/2018, pág. 6/16

WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, -OH, NH2, CN, CHF2,

NHR', N(R’)2, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO₂R', -OR', CH2OH, CH₂N(R')2,

C(O)OR', SO₂NHR', SO₂N(R')2, CH₂O(C1-C6 alquila), -CH₂C(O)O(C1-C6 alquila), ou CH2NHC(O)OR'; e

X é uma ligação;

R^x é hidrogênio;

R' é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo de C1-C6 alifático, um anel de 3 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado monocíclico tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e um sistema de anel de 8 a 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado bicíclico tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas juntas com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles são ligados para formar um anel de 3 a 12 membros opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado monocíclico ou bicíclico tendo

0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

com a condição de que:

de fórmula VA-1 não seja fenila, 2metilfenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila,

2,4-dimetilfenila, 2-etilfenila, fenila de ácido 3-carboxílico, 2- fluorofenila, 3-etoxifenila, 4-clorofenila ou 3-metoxifenila;

de fórmula VA-1 não seja fenila substituída com OCH2CH2Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometul-fenil), OCH2CH2-(6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il),

Petição 870180166113, dc 20/12/2018, pág. 7/16 ou 1/-/-pirazol-3-yl substituída.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que:

cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-C6 alquila linear ou ramificada, de 3 a 12 membros cicloalifática ou fenila, em que os referidos WR^W2 e WR^W4 são independentemente e opcionalmente substituídos com até três substituintes selecionados de -OR', -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, -COOR', COR', -O(CH2)2N(R^,)(R^,)i -O(CH₂)N(R^,)(R^,)_i -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', (CH₂)OR', fenila opcionalmente substituída, -N(R')(R'), -NC(O)OR', -NC(O)R', -(CH₂)₂N(R')(R'), ou -(CH₂)N(R')(R'); e

WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, -OH, NH₂, CN, NHR', N(R')₂, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO₂R', -OR', CH₂OH, C(O)OR', SO₂NHR ou CH₂NHC(O)O-(R').

15. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: WR^W2 é um anel de fenila opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R',SO₂R', -SCF3, halo, CN, COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), (CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', CH₂CN, fenóxi ou fenila opcionalmente substituída, N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH₂)₂N(R')(R'), ou -(CH₂)N(R')(R');

WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada; e

WR^W5 é OH.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de CF3, halo, CN, ou C1-C6 alquila linear ou ramificada.

17. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é independentemente selecionado a partir de npropila, isopropila, n-butila, sec-butila, t-butila, 1,1 -dimetila-2-hidroxietila, 1,1dimetila-2-(etoxicarbonila)-etila, 1,1 -dimetila-3-(t-butoxicarbonila

Petição 870180166113, de 20/12/2018, pág. 8/16 amino)propila ou n-pentila opcionalmente substituída.

18. Composto de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada um dentre WR^W2 e WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada.

19. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, CHF2, NH2, CN, NHR', N(R')2, CH2N(R')2, NHC(O)R', -NHC(O)OR', -OR', C(O)OR', ou SO₂NHR'.

20. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6 alquila), N(C1C6 alquila)₂, -NHC(O)(C1-C6 alquila), -CH₂NHC(O)O(C1-C6 alquila), NHC(O)O(C1-C6 alquila), -OH, -O(C1-C6 alquila), C(O)O(C1-C6 alquila), CH₂O(C1-C6 alquila) ou SO2NH2.

21. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que WR^W5 é selecionado a partir de -OH, OMe, NH2, -NHMe, -N(Me)₂, -CH2NH2, CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2, -CH₂NHC(O)O(t-butila), -O(etoxietila), -O-(hidroxietila), -C(O)OMe, ou -SO2NH2.

22. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem um ou mais das seguintes características:

a. WR^w2 é hidrogênio;

b. WR^W4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada ou monocíclica ou bicíclica ou alifática; e

c. WR^W5 é selecionado a partir de hidrogênio, CN, CHF2, NH2, NH(C1-C6 alquila), N(C1-C6 alquila)₂ -NHC(O)(C1-C6 -alquila), NHC(O)O(C1-C6 alquila), -CH₂C(O)O(Ci-C6 alquila), -OH, -O(C1-C6 alquila), C(O)O(C1-C6 alquila) ou SO2NH2.

23. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem um ou mais das seguintes características:

Petição 870180166113, de 20/12/2018, pág. 9/16

a. WR^w2 é halo, C1-C6 alquila, CF3, CN ou fenila opcionalmente substituída com até 3 substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, O(C1-C4 alquila) ou halo;

b. WR^W4 é CF3, halo, C1-C6 alquila ou C6-C10 cicloalifática; e

c. WR^W5 é OH, NH2, NH(C1-C6 alquila) ou N(C1-C6 alquila).

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 13 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou adjuvante.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um agente adicional selecionado a partir de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente antiinfeccioso, agente antiinflamatório, modulador de CFTR ou um agente nutricional.

26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 13 a 23, ou de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 10, 12, 24 e 25, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratamento ou redução da severidade de uma doença em um paciente, em que a referida doença é selecionada a partir de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditário, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, deficiências de processamento de lipídio, tal como hipercolesterolemia familiar, Tipo 1 quilomicronemia, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de célula l/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo do tipo Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes iinsípido (Dl), Dl neurofisário, Dl neprogênico, síndrome de CharcotMarie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doença neurodegenerativa, tal como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral

Petição 870180166113, de 20/12/2018, pág. 10/16 amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular facial e bulbar, dentatorubal pallidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiforme, tal como doença 5 hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido ao defeito no processamento de proteína), doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco ou doença de Sjogren.

27. Uso de N-(5-hidróxi-2,4-diferc-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolina3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado 10 pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratamento ou redução da severidade de uma doença em um paciente, em que a referida doença é selecionada a partir de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditário, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, deficiências de pro15 cessamento de lipídio, tal como hipercolesterolemia familiar, Tipo 1 quilomicronemia, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de célula l/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes melito, nanismo do tipo Laron, deficiência de mileoperoxidase, hi20 poparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes iinsípido (Dl), Dl neurofisário, Dl neprogênico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doença neurodegenerativa, tal como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, es25 clerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular facial e bulbar, dentatorubal pallidoluisian, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiforme, tal como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido ao defeito no pro30 cessamento de proteína), doença de Fabry, síndrome de StrausslerScheinker, COPD, doença do olho seco ou doença de Sjogren.