CH246255A - Procédé de préparation de 7-déhydro-cholestérol. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     7-déhydro-cholestérol.       La présente invention a trait :à la prépa  ration de     7-déhydro-cholestérol,    qui est une  provitamine     D3.     



  Le noyau du cholestérol de départ est re  présenté par la formule suivante:  
EMI0001.0004     
    où R est un reste d'hydrocarbure saturé à  chaîne ouverte.  



  Ziegler     (Annalen,    551, 80-119     [19421)     a publié un long article sur l'halogénation  dans la position allyle de nombreuses subs  tances non     saturées    et     il    remarque briève  ment que les     éthers-sels    de     cholestéryle    peu  vent être bromés avec la     succinimide    bromée  sur l'azote, mais     il    ne décrit pas la nature  ou les propriétés du produit résultant.  



  L'objet de     l'invention    est un procédé de  préparation de     7-déhydro-cholestérol,    carac  térisé par le fait que l'on fait réagir un  éther-sel du cholestérol, avec le groupe       acyloxy    dans la position 8, avec un composé       halogénant    azoté ayant un halogène lié à       l'azote,    et qu'on soumet     1ë    produit     halogéné     résultant à l'action d'un composé apte à lui  enlever une molécule d'acide halogéné, et  qu'on saponifie le produit résultant,

   de ma-         nière    à obtenir le groupe OH dans la     Èosi-          tion        â.     



       L'éther-sel    du cholestérol que l'on fait  réagir est 'de préférence un     éther-sel    d'un  acide     carboxylé,    dont le reste acyle ne con  tient aucun groupement réagissant soit avec  l'agent     halogénant,    soit avec le -stérol     halo-          géné.    On     utilise    avantageusement     l'éther-sel     dérivant de l'acide acétique.  



  Le composé     halogénant    azoté ayant     -un     halogène lié à l'azote peut être la     bromo-          succinimide,    la     bromo-phtalimide,    une amide  chlorée ou bromée, d'acides gras n'ayant pas  plus de six atomes de     carbône    dans la Mo  lécule et ne présentant     pas'd'autres        \substi-          tuants    que     l'halogène    lié à l'azote,     unè        bronio     ou     cbloroacétanilide,    ayant l'halogène lié à  l'azote,

   et portant dans la     position.    para et,  si on" le désire, dans une ou dans les     deux     positions     ortho    de     l'anneau    du     benzène,    des  groupements tels qu'ils empêchent     la'migra-          tion    de l'halogène lié à l'azote en position  para et/ou     ortho,    ces substituants n'étant     pas     modifiés par les réactifs et par les produits  de la réaction contenus dans le mélange  réactionnel.  



  L'agent d'halogénation     utilisé"    de préfé  rence est la     N-bromo=succinimidë.'     Le composé apte à enlever une     molécule     d'acide halogéné          est avantageusement une       amine    tertiaire,     liqüide    à la température or  dinaire ou' à là température de la réaction,  sans autre groupe fonctionnel que     1e    groupe      amine tertiaire réagissant avec l'halogène       fixé    à     l'éther-sel    du cholestérol. Nous utili  sons de préférence la     diéthyl-aniline.     



  La première étape du procédé, celle de  l'halogénation, s'effectue de préférence en pré  sence d'un solvant qui dissout l'éther-sel du  stérol et qui ne réagit ni avec les matières  premières ni avec les produits de la réaction.  Comme solvant, on peut citer des fractions  légères du pétrole, spécialement l'essence,  dont la température d'ébullition varie de 60  à 80 , mais d'autres solvants, comme par  exemple l'éther, l'acétate d'éthyle, le     t6tra-          chlorure    de carbone, peuvent     aussi    être uti  lisés, de même que le mélange des solvants  cités.

   Nous avons constaté qu'il est en géné  ral recommandable d'utiliser des solvants à       point    d'ébullition bas, comme ceux mention  nés, et d'opérer au point d'ébullition de sol  vant, bien que l'on     puisse    également opérer  à des températures plus basses.  



       Il    a été également trouvé avantageux de  remuer et d'agiter le mélange pendant la       réaction,    spécialement si l'on opère     au-          dessous    du point d'ébullition.  



  Nous avons trouvé par     expérience    que le  rendement de     l'opération    est amélioré en  effectuant la réaction avec un excès de       N-bromo-succinimide    ou d'un autre agent       halogénant    et jusqu'à ce que ce dernier soit  épuisé en halogène, et dans le cas de la       N-bromo-succinimide,    qu'un excès de 20 à  30% par rapport     à,    la quantité     stoechiométri-          que    est souhaitable.

       Nous    avons également  trouvé désirable     d'utiliser    une     N-bromo-          suceinimide    très pure et très finement divisée.  



  Nous avons trouvé également que la mé  thode la plus efficace de réaliser la première  étape du procédé est d'employer de la       N-bromo-succinimide    avec     une    fraction légère  de pétrole comme solvant et de chauffer le  mélange à reflux en le remuant jusqu'à ce  que le     solidus    ne     contienne    presque plus de  brome.  



  D'autres amides ou     imides    halogénées sur  l'azote peuvent être utilisées en lieu et place  de     N-bromo-succinimide,    mais alors le ren  dement de     l'opération    décroît en général.    Pour réaliser la deuxième étape du pro  cédé,     -c'est-à-dire    la     déhydrohalogénati:on,    on  utilise de préférence de la     diéthyl-aniline    ou  de la.     diméthyl-aniline.     



  Nous avons trouvé que dans ce cas il est  recommandable d'opérer avec un assez fort  excès de la base et de porter la température  de réaction à environ 100  C ou un peu  moins. A titre d'exemple, il est avantageux  d'utiliser une quantité de     diéthyl-aniline    cor  respondant à une fois et demie à deux fois  le poids de l'éther-sel original et d'effectuer  la réaction au bain-marie à environ 95  C  pendant environ trois heures. En opérant à  des températures supérieures à 100  C, il a.

    été trouvé     désirable    d'employer des quantités  plus grandes de     déhydrohalogénant,    par       exemple    environ 10 fois le poids     d'éther-sel     original si l'on fait usage de     diéthyl-aniline     à son point d'ébullition.  



  Comme pour l'agent     halogénant,    il a été  trouvé     avantageux,    dans le cas du     déhydro-          halogénant,    d'agiter constamment le mélange  en réaction et d'employer un réactif aussi  pur que possible, car la. présence d'impuretés  paraît faire diminuer le rendement de l'opé  ration.  



  Cette seconde étape fournit un mélange  de stéroïdes contenant l'éther-sel du     7-déhv-          dro-cholestérol,    ayant des doubles liaisons  dans les positions 5 : 6 et 7<B>:8;</B> le     7-déhydro-          cholestérol    correspondant est obtenu par  hydrolyse du mélange     susindiqué,    ce     7-déhy-          dro-cholestérol    étant en général obtenu égale  ment en mélange avec d'autres stéroïdes.  



  <B>Pour</B> transformer ce     7-déhydro-cholestérol     en vitamine, il sera en général préférable  d'irradier le produit impur obtenu, étant  donné que la plupart des substances     contami-          nantes    peuvent, si on le désire, .être ensuite  éliminées par des méthodes connues.  



  La purification peut aussi être effectuée,  par des méthodes connues, sur le produit  impur non irradié, obtenu après enlèvement  d'une molécule d'acide halogéné, par exem  ple par séparation     chromatographique,    ledit  produit étant, si cela est nécessaire, traité de  manière à former des éthers-sels convenant      pour cette séparation. Dans ce but, nous pré  férons préparer les     3,5-dinitro-benzoates.     Après séparation, le produit purifié est  hydrolysé. Nous donnons ci-après quelques  exemples de réalisation de l'invention.  



       Exemple   <I>1:</I>  10 g d'acétate de     cholestéryle    sont dissous  dans 30 cm' d'éther; 4 g de     N-bromo-succini-          mide    sont introduits dans la solution et le  tout est chauffé à reflux pendant 8 heures.  Après refroidissement, la solution éthérée est  lavée d'abord avec de l'eau, puis avec une  solution à 5 % de carbonate de sodium, et  enfin de nouveau avec de l'eau. Le mélange  froid peut être filtré pour retenir les parties  solides non dissoutes, puis lavé comme décrit  ci-dessus.

   Après que la solution éthérée lavée  a été séchée sur un agent     dessiccant    approprié  comme du sulfate de magnésium anhydre,  l'éther est éliminé par distillation et le résidu  est dissous dans 100 cm' de     diéthyl-aniline.     Cette solution est chauffée dans un appareil  à reflux pendant 15 minutes, refroidie et  versée dans 350     crri@    d'acide chlorhydrique à  <B>10%</B> contenant de la glace pilée.

   Les     éthers-          sels    des stérols qui se séparent sont extraits  avec de l'éther et lavés avec     l0:    100     cm7     d'acide chlorhydrique     à,   <B>10%;</B> 20: 100     cm3     d'eau; 30: 100     cm@    de solution de carbonate  de sodium et 40: 100     cm3    d'eau.  



  La solution éthérée est séchée à nouveau  sur du sulfate de magnésium anhydre et con  centrée ensuite     @à    environ 30 cm. On ajoute  à ce résidu 35     cms    d'une solution     d'éthylate     de sodium préparée en dissolvant 5 g de so  dium dans 200     crri@    d'alcool éthylique sec.  Après un repos d'une nuit à la température  du local, le mélange est dilué avec de l'éther  et la solution est lavée trois fois avec de  l'eau.

   L'éther est ensuite éliminé par distil  lation et le. résidu est recristallisé dans l'al  cool éthylique et l'on obtient 4,4 g de ma  tière contenant     30/'901    de     7-déhydro-cholesté-          rol,    représentant un rendement de 15 % de la  valeur théorique.  



  I1 est intéressant de noter que dans une  autre     expérience,    effectuée comme la précé-    dente, si ce n'est que la première opération à  reflux fut interrompue après 3 heures, le  rendement final fut de 4 g de matière  contenant seulement<B>18%</B> de     7-déhydro-          cholestérol.     



       Exemple   <I>2:</I>  12 g de benzoate de     cholestéryle    sont dis  sous dans 40     cm'    de tétrachlorure de carbone;  4 g de     N-bromo-succinimide    sont ajoutés à la  solution et le mélange est chauffé à reflux  pendant 30 minutes. Après refroidissement,  la solution dans le tétrachlorure de carbone  est soumise aux mêmes lavages que la so  lution éthérée au stade correspondant de  l'exemple 1.

   Après distillation sous pression  réduite du tétrachlorure de carbone, le résidu  est chauffé à reflux pendant 15 minutes  avec 100 cm' de     diéthyl-aniline.    La solution  résiduaire est acidifiée et extraite au moyen  d'éther,     etc.comme    dans l'exemple 1, et le  résidu de l'extrait éthéré est hydrolysé avec  de     l'éthylate    de sodium .à la température du  local, ce que donne 3 g de matière contenant  <B>10%</B> de     7-déhydro-cholestérol.            Exemple   <I>3:

  </I>    14     g    de     3,5-dinitro-benzoate    de     cholesté-          ryle    sont dissous dans 100     em3    de tétrachlo  rure de carbone et la solution chauffée à  reflux pendant 15 minutes avec 4 g de       N-bromo-succinimide.    Après refroidissement,  la solution dans le tétrachlorure de carbone  est lavée comme dans l'exemple 1, et le tétra  chlorure de carbone est     éliminé    par distilla  tion sous pression réduite.

   Le résidu est  soumis au même traitement que le résidu de  la solution après     bromuratiou    dans l'exemple  1, ce que donne finalement' 3,5 g de matière  contenant 6      %    de     7-déhydro-cholestérol.            Exemple       300 g d'acétate de     cholestéryle    sont dis  sous dans 1 litre d'éther et la solution est  chauffée à reflux pendant 5 heures avec  120 g de     N-bromo-succinimide.    La     solution     éthérée est filtrée, lavée et séchée comme  décrit dans l'exemple 1.

   Le résidu obtenu  après élimination de l'éther par distillation      est chauffé à reflux pendant 15 minutes avec  3 litres de     diéthyl-aniline.    Les deux tiers à  peu près de la     diéthyl-aniline    sont éliminés  par     distillation    sous pression réduite et la so  lution restante est versée après refroidisse  ment dans 4 litres d'acide chlorhydrique à  10 % refroidi à la glace. Le précipité solide  est     dissous    dans l'éther et la solution est  lavée avec 10:1 litre d'acide chlorhydrique à  <B>10%;</B> 20: de l'eau; 30: 1 litre de solution à  <B>10%</B> de carbonate de sodium et 40: de l'eau.

    Après séchage sur du sulfate de magnésium  anhydre, la solution dans l'éther est concen  trée à environ 1 litre et additionnée d'une  solution     d'éthylate    de sodium préparée en  dissolvant 25 g de sodium dans 1     litre    d'al  cool éthylique. Ce mélange est laissé à la  température du local pendant 13 heures et il  est ensuite débarrassé de l'acétate de sodium  et de l'alcool éthylique par trois lavages à  l'eau. La solution éthérée résiduaire est en  suite distillée pour enlever le solvant et le  résidu est cristallisé dans de l'alcool éthy  lique pour donner 145 g de matière contenant  14% du     7-déhydro-cholestérol.     



  Par     irradiation    avec de la lumière ultra  violette et élimination consécutive de la ma  tière     inerte,    ce mélange donne 25 g d'un pro  duit ayant une activité en vitamine D de  5,6     X    106     unités    internationales par gramme.       Exemple   <I>5:</I>  10 g d'acétate de     cholestéryle    sont dissous  dans 25 cm" d'acétate d'éthyle et la solution  est chauffée à reflux pendant 15 minutes  avec 4 g de     N-bromo-succinimide.    Après re  froidissement, la solution dans l'acétate est  lavée avec 10: de l'eau; 20: une solution de  carbonate de sodium à<B>10%;</B> 30: de l'eau.

    L'acétate d'éthyle est éliminé par distillation       sous    pression réduite. Le résidu est alors  chauffé à reflux avec de la     diéthyl-aniline     et traité comme dans les exemples précédents.    <I>Exemple 6:</I>  10 g d'acétate de     eholestéryle    sont dissous  dans 30 cm' d'éther et la solution est chauf  fée à reflux pendant 8 heures avec 4 g de         N-bromo-succinimide.    Après lavage de la so  lution éthérée et distillation du produit  comme dans l'exemple 1, le résidu est traité  pendant 10 minutes avec 100 cm' de     dimé-          thyl-aniline    bouillante.

   Le traitement s'achève  de nouveau comme dans l'exemple 1 et l'on  obtient 4,3 g de matière contenant 27 % de       7-déhydro-chalestérol.     



       Exemple   <I>7:</I>  10 g d'acétate de     cholestéryle    sont dissous  dans 30 cm" d'éther et la solution est chauf  fée à reflux pendant 6 heures avec 5 g de       N-bromo-phtalimide.    Le traitement consécu  tif est exactement identique à celui de  l'exemple 1 et fournit     \?,6    g de matière conte  nant 21% de     7-déhydro-cholestérol.     



       Ezewple   <I>8:</I>  10g d'acétate de     cholestéryle    sont bromés  comme décrit à. l'exemple 6; le résidu restant  après distillation du solvant est dissous dans  100 cri" de     diéthyl-aniline    et chauffé au  bain-marie à 95-100  C pendant 30 minutes.

    Après refroidissement, la solution est versée  dans     300    cm" d'acide chlorhydrique à<B>10%</B> et  le produit est extrait avec de l'éther, hydro  lysé et cristallisé dans de l'alcool comme  dans l'exemple 1, ce que donne 3,2g de ma  tière contenant 24% de     7-déhydro-cholestérol.          Exemple   <I>9:</I>  De l'acétate de     cholestéry    le (56 g) est  dissous dans de la, benzine, à point d'ébulli  tion 60-806 C (250 cm').

   On ajoute de la       N-bromo-succinimide        (23    g) et le mélange  est chauffé à reflux sur un bain-marie en  agitant fortement     jusqu"a    ce que la     partie     solide ne contienne plus de brome actif. La  solution est alors refroidie et filtrée, le filtrat  étant versé dans de la     diéthyl-aniline     (90 cm"). La benzine est éliminée par distil  lation sous pression réduite de cette     solution     et la solution résiduaire est chauffée au bain  de vapeur (95-100  C) pendant 3 heures.

    Après ce laps de temps la solution est re  froidie et diluée avec de l'essence légère  (250 cm"), lavée avec une solution aqueuse      d'acide     chlorhydrique    à 40 %,     une    solution  de carbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau,  et l'essence est     éliminée    par distillation sous  pression réduite. Le résidu solide est hydro  lysé par ébullition pendant 15 minutes avec       une    solution d'hydroxyde de potassium (10 g)  dans de l'alcool éthylique (150     cm@).    Cette  solution est     débarrassée    de l'acétate de po  tasse     par    filtration avant qu'elle se refroi  disse, on ajoute de l'eau (15 cm') et laisse  cristalliser le stérol libre.

   Rendement: 30 g,  contenant 35 % de     7-déhydro-cholestérol.       <I>Exemple 10:</I>  De     l'acétate    de     cholestéryle    (56 g) est dis  sous dans de la benzine, à point d'ébullition  60-80  C (250 cm) et     le    mélange est chauffé  à reflux avec de la     N-bromo-succinimide     (28 g) jusqu'à consommation du brome actif  de cette dernière. Après quoi, le produit est  traité exactement comme dans l'exemple 9.

    Rendement: 29 g, contenant<B>58%</B> de     7-dé-          hydro-cholestérol.            Exemple   <B><I>il:</I></B>    Du     n-butyrate    de     cholestéryle    (12,4 g)  est dissous dans de la benzine, à point d'ébul  lition 60-80  C (50     cm3)    et la solution est  chauffée     @à    reflux     pendant    15 minutes avec de  la     N-bromo-succinimide    (5,6 g). Après fil  tration, le produit est traité comme dans       l'exemple    9, en utilisant des quantités pro  portionnelles de réactifs.

   Production: 5 g,  contenant 42 % de     7-déhydro-cholestérol.     



  <I>Exemple 12:</I>  De l'acétate de     cholestéryle    (10 g) est  dissous dans de la. benzine,     point    d'ébullition  60-80  C (50     cms)    et la solution est chauf  fée à reflux avec de la     N-bromo-succinimide     (5 g) jusqu'à ce que le brome actif de cette  dernière soit consommé. La solution est  filtrée et l'on     ajoute    de la     pipéridine    éthyli  que, ayant le groupe éthyle lié à l'azote  (20     ci3).    Après élimination de la benzine  par distillation sous pression     réduite,    cette  solution est chauffée pendant 2 heures au  bain de vapeur     (95---100     C).

   Le traitement    consécutif est exactement le     méme    que celui  décrit dans     l'exemple    9. Rendement:<B>1,71</B> g,  contenant 23% de     7-déhydro-cholestérol.     



       Exemple   <I>13:</I>  De l'acétate de     cholestéryle    (11 g) est  dissous dans de la     benzine,    point d'ébullition  60-80      E    (55     cm3)    et la solution est chauf  fée à reflux avec de la     N-bromo-succinimide     (5,5 g) jusqu'à ce que le brome actif de cette  dernière soit     consommé.        Après    filtration, de  la     diéthyl-cyclohegylamine    ayant les     deux     groupes éthyle     liés    à l'azote est ajoutée  (8     cm@),

      la     benzine    est     éliminée    par distilla  tion sous pression réduite et la     solution    res  tante est chauffée pendant 2 heures au bain  de vapeur (95-100  C). Le traitement  s'achève comme dans l'exemple 9. Rende  ment: 3,6 g,     contenant    8 % de     7-déhydro-          cholestérol.     



  <I>Exemple 14:</I>  De l'acétate de     cholestéryle    (11 g) est     mis     en     réaction    avec de la     N-bromo-succinimide     (5,5 g) comme à     l'exemple    13, on ajoute de la       dipropyl-aniline    ayant les groupes propyle  liés -à l'azote (10 cm') et après avoir éliminé  la     benzine    par distillation sous pression ré  duite, la solution est chauffée 3     heures    au  bain de vapeur (95-100  C). Le traitement  s'achève comme dans     l'exemple    9. Rende  ment:. 6,2 g, contenant 27 % de     7-déhydro-          cholestérol.     



  <I>Exemple 15:</I>  De l'acétate de     cholestéryle    (10 g) est       dissous    dans de l'éther     diéthylique    (30 cm')  et la     solution    est chauffée à reflux 6 heures  avec de la     N-bromo-acétamide    (3,5 g).

   La so  lution dans l'éther est     ensuite    lavée à l'eau,  puis avec une solution à 10 % de carbonate  de soude et de nouveau à l'eau, séchée sur du  sulfate de magnésium anhydre et l'éther  enlevé par     distillation.    Le résidu est dissous  dans 100 cm' de     diéthyl-aniline    et cette solu  tion est     chauffée    à reflux pendant 10 mi  nutes; traitement consécutif comme dans  l'exemple 1.

   Rendement: 3,3 g, contenant  34% de     7-déhydro-cholestérol.              Exemple   <I>1<B>6</B>:</I>  De l'acétate de     cholestéryle    (5 g) est dis  sous dans de l'éther     diéthylique    (15 cm") et  chauffé à. reflux pendant 48 heures avec de la       trichloro-acétanilide,    portant les trois atomes  de chlore liés l'un à l'azote, les deux autres  dans la position o et p (2,7 g). Le produit est  traité comme dans l'exemple 14. Rendement:  0,7 g, contenant 17     %    de     7-déhydro-cholestérol.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de 7-déhydro- cholestérol, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un éther-sel du cholestérol, avec le groupe acyloxy dans la position 3, avec un composé halogénant azoté ayant un halogène lié à l'azote, et qu'on soumet le produit. halogéné résultant à l'action d'un composé apte à lui enlever une molécule d'acide halo- géné, et qu'on saponifie le produit résultant de manière à obtenir le groupe OH dans la position 3. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'éther-sel qu'on fait. réagir est l'acétate de cholestéryle. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'éther-sel qu'on fait réagir est le benzoate de cholestéryle. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'éther-sel qu'on fait réagir est le.3,5-dinitro-benzoate de cholesté- ryle. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'éther-sel qu'on fait réagir est le n-butyrate de cholestéryle. 5.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que le composé halogénant est la succinimide bromée sur l'azote. 6. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que le composé halogénant est la phtalimide bromée sur l'azote. 7. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que le composé halogénant est une amide non substituée, halogénée sur l'azote, d'un acide.

   gras n'ayant pas plus de 6 atomes de car bone dans la molécule. 8. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que le composé halogénant est une acétanilide halogénée sur l'azote. 9. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à enlever une molécule d'acide halogéné est une amine tertiaire, liquide à la température ordinaire, n'ayant pas d'autre groupe fonctionnel que le groupe amine tertiaire réagissant avec l'halogène fixé à l'éther-sel du cholestérol. 10.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à enlever une molécule d'acide halogéné est une amine tertiaire, liquide ;à la température de la réaction, n'ayant pas d'autre groupe fonctionnel que le groupe amine tertiaire réagissant avec l'halogéne fixé à l'éther-sel du cholestérol. 11. Procédé selon la, revendication et la sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à enlever une molécule d'acide halogéné est. la diéthyl-aniline. 12.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à, enlever une molécule d'acide halogéné et la. diméthyl-aniline. 13. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à, enlever une molécule d'acide halogéné est la pipéridine éthylique ayant le groupe éthyle fixé à l'azote. 14.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à enlever une molécule d'acide halogéné est la diéthyl-cyclohexamine ayant les deux groupes éthyle liés à l'azote. 15. Procédé selon la revendication et la. sous-revendication 5, caractérisé par le fait que le composé apte à enlever une molécule d'acide halogéné est la dipropyl-aniline ayant les groupes propyle liés à l'azote. 16.

   Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'halogénation est réa- lisée en présence d'un solvant de l'éther-sel du stérol, ledit solvant ne réagissant ni avec les matières premières, ni avec les produits de la réaction. 17. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'halogénation est réa lisée en présence d'essence légère de pétrole. 18. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'halogénation est réa lisée en présence d'éther. 19. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'halogénation est réa lisée en présence d'acétate d'éthyle. 20.

   Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'halogénation est réa lisée en présence de tétrachlorure de carbone. 21. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 16, caractérisé par le fait que l'halogénation est réalisée en présence d'un mélange de solvants tels que celui qui est défini à la sous-revendication 16. 22. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 16, caractérisé par le fait que l'halogénation est poursuivie jusqu'à ce que l'agent halogénant soit complètement épuisé. 23.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 16 et 22, caractérisé par le fait que l'halogénation est effectuée à la température d'ébullition du solvant. 24. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 16, 22 et 23, caractérisé par le fait que l'halogénation est accomplie en agitant le mélange réactionnel. 25.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 16 -et 22, caractérisé par le fait que l'halogénation est réalisée à une température inférieure ;à la température d'ébullition du solvant et en agitant le mé lange réactionnel. 26. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'halogénation est effec- tuée avec un excès de l'agent halogénant. 27.

   Procédé selon. la revendication, carac térisé par le fait que de l'acétate de cholesté- ryle est mis en réaction avec un excès de 20 à<B>30%</B> de N-bromo-succinimide et avec une certaine quantité d'essence légère de pétrole comme solvant, le mélange étant chauffé à reflux et agité jusqu'à ce que le précipité solide ne contienne plus de brome. 28.

   Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que le produit de l'halogé- nation est traité avec un excès d'un composé apte à enlever une molécule halogénée, à une température au plus égale à la température d'ébullition dudit composé. 29. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que la déhydrohalogénation est réalisée à une température de 95-100 C. 30. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que la déhydrohalogénation est effectuée en agitant le mélange réactionnel. 31.

   Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que le dérivé 7-déhydro- halogéné contenu dans le produit de la réac tion est purifié par la méthode chromato- graphique.