CH269433A

CH269433A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates.

Info

Publication number: CH269433A
Authority: CH
Inventors: Limited Imperial Ch Industries
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1946-01-25
Filing date: 1947-01-24
Publication date: 1950-06-30

Description


  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.     
EMI0001.0002     
  
    Segenstand <SEP> der <SEP> vorliegenden <SEP> Erfindung
<tb>  ist <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> eines
<tb>  Bignanid=Derivates, <SEP> nänilieh <SEP> des <SEP> Nl-3,4-Di  eliloi'plienvl-N'-isopi'opyl-biguanids, <SEP> welehes
<tb>  als <SEP> Cheitiotlierapeutikuni <SEP> oder <SEP> als <SEP> Zwisehen  produlct. <SEP> für <SEP> die <SEP> IIel-stellun,)' <SEP> von <SEP> Chemothera  petitika <SEP> wertvoll <SEP> ist. <SEP> 1:s <SEP> ist. <SEP> insbesondere
<tb>  ,)egc,ii <SEP> Malariaparasiten <SEP> lioehaktiv.
<tb>  



  1)a <SEP> s <SEP> erfin(Iungsg'eniässe <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Her  stelluti- <SEP> des <SEP> N1-3,-1-Dielilorphenyl-N'-isopro  pyl-bi;;n < inids <SEP> ist. <SEP> dadureh <SEP> gekennzeiehnet, <SEP> dass
<tb>  titan <SEP> 3,4-1)ieliloi#plienvlr;uani < liil. <SEP> mit <SEP> einem
<tb>  N-Isopropyl-S-alkvl-isothioharnstoff <SEP> zur <SEP> Um  vPt'lllll!.,@' <SEP> bi'lllgt.
<tb>  



  N-Isopropyl-S-alhyl-isothioharnst-offe <SEP> kön  nen <SEP> dureh <SEP> :Ukylierung <SEP> von <SEP> Isopropylthio  liai'tistol'f <SEP> hergestellt <SEP> werden, <SEP> der <SEP> seinerseits
<tb>  dureh <SEP> Unisetzung <SEP> von <SEP> Isopropyl-isotliioeyanat
<tb>  titit <SEP> Anunoniak <SEP> naeh <SEP> dem <SEP> von <SEP> Jahn <SEP> (Monats  hefte, <SEP> B(I. <SEP> 3, <SEP> Seite <SEP> <B>168)</B> <SEP> besehriebenen <SEP> Ver  fahren <SEP> erbalten <SEP> werden <SEP> kann.
<tb>  



  Als <SEP> N-Isopi'opvl-S-alkyl-isotliioliarnstoffe
<tb>  sind <SEP> beispielsweise <SEP> die <SEP> S-Methyl-, <SEP> S-Ätlivl  lind <SEP> S-Benzvl-Derivate <SEP> geeignet.
<tb>  



  :),-1-1)ielilorplienylguanidin <SEP> kann <SEP> dureh <SEP> Um  setzung <SEP> von <SEP> 3,4-Dieliloi'anilin-liydroehlori(1
<tb>  mit <SEP> Cyanamid <SEP> naeh <SEP> dem <SEP> von <SEP> Braun <SEP> (Journal
<tb>  of <SEP> the <SEP> Ameriean <SEP> Chemieal <SEP> Soeietv, <SEP> 1933,
<tb>  Bd.55, <SEP> Seite <SEP> 1.2S?) <SEP> besehriebenen <SEP> Verfahren
<tb>  hergestellt <SEP> werden.
<tb>  



  Die <SEP> Anwesenheit <SEP> eines <SEP> Entsehwefelungs  mittels <SEP> im <SEP> Reaktionsgemiseb <SEP> kann <SEP> von <SEP> Vor  teil <SEP> sein, <SEP> da <SEP> dadureh <SEP> unter <SEP> Umständen <SEP> die     
EMI0001.0003     
  
    Reaktion <SEP> bei <SEP> einer <SEP> tieferen <SEP> Temperatur <SEP> ver  läuft. <SEP> Als <SEP> Entsehwefelungsmittel <SEP> sind <SEP> bei  spielsweise <SEP> die <SEP> Oxyde <SEP> und <SEP> die <SEP> Salze <SEP> der
<tb>  Schwermetalle, <SEP> insbesondere <SEP> diejenigen. <SEP> von
<tb>  Blei, <SEP> Kupfer, <SEP> Silber <SEP> und <SEP> Queeksilber, <SEP> zu
<tb>  nennen.
<tb>  



  Bei <SEP> der <SEP> Durehführung <SEP> des <SEP> erfinclungs  ,#eniässen <SEP> Verfahrens <SEP> werden <SEP> die <SEP> Reaktions  teilnehmer <SEP> zweekmässig <SEP> zusammen <SEP> erhitzt,
<tb>  z. <SEP> B. <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> eines <SEP> Lösungs- <SEP> bzw. <SEP> Ver  dünnungsmittels,wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Methanol, <SEP> Äthanol
<tb>  oder <SEP> ss--@thozyäthanol. <SEP> Der <SEP> N-Isopropyl-S  alkyl-isotllioliarnstoff <SEP> wie <SEP> aueh <SEP> das <SEP> 3,4-Di  elilorplienyl-g@nanidin <SEP> können <SEP> aueh <SEP> in <SEP> Form
<tb>  ihrer <SEP> Salze, <SEP> beispielsweise <SEP> der <SEP> Hydroehloricle,
<tb>  verwendet. <SEP> werden. <SEP> Im <SEP> letzteren <SEP> Falle <SEP> kann
<tb>  nian <SEP> den <SEP> N-Isopropyl-S-allzyl-isothioharnstoff
<tb>  bzw.

   <SEP> das <SEP> 3,4=Diehlorplienyl-guaniclin <SEP> in <SEP> sitze
<tb>  dureh <SEP> Zugabe <SEP> einer <SEP> äquivalenten <SEP> Menge <SEP> eines
<tb>  basiseh <SEP> niaehenden <SEP> Mittels, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Natrium  ä <SEP> tlioxyd <SEP> oder <SEP> Natriummetlioxv <SEP> cl, <SEP> in <SEP> Freiheit
<tb>  setzen.
<tb>  



  Das <SEP> naell <SEP> dem <SEP> erfindungsgemässen <SEP> Verfah  ren <SEP> erhaltene <SEP> 1\Tl-3,4-Dielilorphenyl-N'-isopro  pyl-biguanid <SEP> ist. <SEP> eine <SEP> starke <SEP> Base, <SEP> die <SEP> mit
<tb>  organisehen <SEP> und <SEP> anorganisehen <SEP> Säuren <SEP> be  ständige <SEP> Salze <SEP> bildet, <SEP> die <SEP> in <SEP> vielen <SEP> Fällen <SEP> in
<tb>  Wasser <SEP> leieht <SEP> löslieli <SEP> sind. <SEP> Diese <SEP> Salze <SEP> können
<tb>  cladureli <SEP> erhalten <SEP> werden, <SEP> dass <SEP> man <SEP> das
<tb>  N <SEP> 1-3,4-Diehlorpheny <SEP> 1-Nj-isopropyl-biguanid <SEP> in
<tb>  wässrigen <SEP> Lösungen <SEP> der <SEP> Säure <SEP> löst <SEP> und <SEP> hier  auf <SEP> das <SEP> Wasser <SEP> abdampft.

   <SEP> Zweekmässiger <SEP> ist
<tb>  es <SEP> jedoeli, <SEP> sie <SEP> troeken <SEP> herzustellen, <SEP> indem <SEP> man         die Komponenten in einem organischen Lö  sungsmittel, wie     z.    B. in Aceton oder einem  Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich  sind,     mischt.    Auf diese Weise kann man mit  Leichtigkeit beispielsweise die Salze der  Essigsäure, Milchsäure,     Methansizlfonsäure,          Methylendisalicylsäitre,        Methylen-bis-2,3-oxy-          naphthoesäure    und Salzsäure erhalten.  



  In den folgenden     Beispielen        bedeuten      Teile  Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel 2:</I>       11,8Teile        Isopropylthioharnstoff,17,5;Teile          Äthyljodid    und 40 Teile Äthanol werden zu  sammen während 1/ Stunde unter     Rückfluss     erhitzt. Das Äthanol und der Überschuss des       'thyljodids    werden hierauf im Vakuum  durch Erhitzen auf einem Wasserbad ab  destilliert. Es     hinterbleibt    ein dickflüssiger  Sirup, der in der Hauptsache aus     N-Isopro-          pyl-S-äthyl-thioharnstoff-hydrojodid    besteht.  



  Man versetzt diesen Sirup mit 21,2 Teilen       3,4-Dichlorphenylguanidin    und 80 Teilen  Äthanol und erhitzt     das    Gemisch während  16 Stunden unter     Rüekfluss.    Hierauf destil  liert man das Äthanol ab und stellt den Rück  stand durch     Zilsatz    von     Natriumhydroxyd-          lösung    alkalisch. Die freiwerdende Base wird  mit Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung  ihrerseits mit 5%iger Essigsäure extrahiert  wird. Man stellt den     Essigsäureextrakt    mit       Natriitmhydroxyd    alkalisch und extrahiert  die Base erneut mit Äther.

   Der Ätherextrakt  wird mit Wasser gewaschen und über     Kalium-          carbonat    getrocknet. Der Äther wird     abdestil-          liert.    Der feste Rückstand wird in Aceton ge  löst und so lange mit Essigsäure versetzt, bis  das Gemisch gegen Brillantgelb nicht mehr  alkalisch reagiert.

   Man lässt die     Lösung    ste  hen, wobei     N1-3,4-Diehlorpheityl-NI-isopropyl-          biguanidacetat    auskristallisiert, welches     abfil-          triert    und nach den gewöhnlichen Methoden  der     Basifizierung    in die freie Base vom     Smp.          12:I-126     C übergeführt wird.  



  <I>Beispiel 2:</I>  20,4 Teile     3,4-Dielilorphenylguanidin,    25  Teile N-Isopropyl-S-benzyl-isothioharnstoff-         hydrochlorid        und    78 Teile Äthanol werden  zusammen während 24     Stunden    am     Rückfluss     erhitzt. Man destilliert das Äthanol unter ver  mindertem Druck ab und versetzt den öligen  Rückstand mit einer Lösung von 50 Teilen       konz.    Salzsäure in 100 Teilen Wasser. Das  während der Reaktion gebildete     Benzyl-          merkaptan    bleibt ungelöst und wird durch  Ätherextraktion entfernt.

   Der     wässrige    Rück  stand wird durch Zugabe von     wässrigem     Ammoniak gegen Brillantgelb alkalisch ge  stellt.     N1-3,4-Dichlorphenyl-Nj-isopropyl-bi-          guanid-hydrochlorid    scheidet sich ab. Es wird       abfiltriert,    mit wenig     Äthylessigester    ge  waschen, getrocknet und aus     Wasser    umkri  stallisiert und weist dann einen     Smp.    von 248  bis 249  C auf.  



  Das     als    Ausgangsmaterial verwendete       N-Isopropyl-    S     -benzyl-isothioharnstoff-hydro        -          chlorid    wird durch direkte Umsetzung von       N-Isopropylthioharnstoff    und     Benzylehlorid     in Äthanol durch Erhitzen unter     Rückfluss     während 15 Stunden hergestellt. Die freie  Base weist einen     Smp.    von 67-68 C auf.  



  <I>Beispiel 3:</I>  20,4 Teile     3,4-Dichlorphenyl-guanidin,    25       TeileN-Isopropyl-S-isopropy        l-isothioharnstoff-          hydr        obromid        und    78 Teile Äthanol werden  zusammen während 24 Stunden am     Rückfluss     erhitzt. Man, destilliert das Äthanol unter ver  mindertem Druck ab und arbeitet, den     R.üek-          stand    genau so auf, wie dies in Beispiel 1  beschrieben ist.

   Es wird so     N1-3,4-Dichlor-          phenyl:        N'-isopropyl-biguanid-acetat    erhalten,  aus welchem nach den üblichen Methoden  der     Basifizierung    die freie Base vom     Smp.     124-126 C hergestellt wird.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     N-          Isopropyl-S-isopropyl-isotliioliarnstoff-hy        dro-          bromid    wird durch direkte Umsetzung von       N-Isopropylthioharnstoff        und        Isopropy        lbro-          mid    erhalten. Es schmilzt bei     135-l36     C.

Claims

PATENTANSPRUCI3 Verfahrest zur Herstellung eines Biguanid- Derivates, nämlich des N1-3,4-Dichlorphenyl- N I-isopropyl-biguanids, dadurch gekennzeieli- EMI0003.0001 net, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 3,4-Dichlorphenyl-guanidin <SEP> mit <tb> einem <SEP> N-Isopropyl-S-alkyl-isothioliarnstoff <tb> zur <SEP> L <SEP> insetzung <SEP> bringt. <tb> Das <SEP> N1-3,4-Diclilorplienyl-N'-isopropyl biauanid <SEP> ist <SEP> eine <SEP> kristallisierte <SEP> Substanz <SEP> vom Smp. 124-126 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248-249 C.

Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.