Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi- guanid-Deriv ates, nämlich des Nl-p-Chlor- pheny 1-N'-isopropy 1-biguanids, welches als Chemotherapeutikum oder als Zwischenpro dukt. für die Herstellung von Chemothera peutika wertvoll ist. Es ist. insbesondere gegen Malariaparasiten hochaktiv.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung des Nl-p-Chlorphenyl-N'-isopropyl- biguanids ist dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorpheny lguanidin mit einem N-Iso- propy t-S-alky 1-isothioharnstoff zur Umsetzung bringt.
N-Isopropyl-S-alkyl-isothioharnstoffe kön nen durch Alkylierung von Isopropylthio- harnstoff hergestellt werden, der seinerseits durch Umsetzung von Isopropyl-isothiocyanat mit Ammoniak nach dem von Jahn (Monats hefte, 8d. 3, Seite 168) beschriebenen Ver fahren erhalten werden kann.
N-Isopropyl-S-alkyl-isothioharnstoffe, wel che für das erfindungsgemässe Verfahren ver wendet werden können, sind beispielsweise die S-Methyl-, S-Äthyl- und S-Benzyl-Deri- vate.
Das für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete p-Chlorphenylguanidin kan ndurcb Umsetzung von p-Chloranilinhydrochlorid mit Cyanamid nach dem von Braun (Journal of the Ameriean Chemical Society, 1933, Bd. 55, Seite<B>1282)</B> beschriebenen Verfahren her gestellt werden. Die Anwesenheit eines Entschwefelungs- mittels im Reaktionsgemisch kann von Vor teil sein, da dadurch die Reaktion unter Um ständen bei einer tieferen Temperatur ver läuft.
Als Entschwefelungsmittel sind bei spielsweise die Oxyde und die Salze der Schwermetalle, insbesondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber, zu nennen.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer zweckmässig zusanunen erhitzt, z. B. in Gegen wart eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungs mittels, wie z. B. Methanol, Äthanol oder ss-Äthoxyäthanol. Der N-Isopropyl-S-alkyl- isothioha.rnatoff wie auch das p-Chlorphenyl- guanidin können auch in Form ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, verwendet werden.
Im letzteren Falle kann man den N-Isopropyl-S-alkyl-isothioharnstoff bzw. das p-Chlorphenylguanidin in situ durch Zugabe einer äquivalenten Menge eines basischen Mit tels, wie z. B. Natriumäthoxyd oder Natrium- methoxyd, in Freiheit setzen.
Das nach dem erfindungsgemässen Ver fahren erhaltene Nl-p-Chlorphenyl-NI-isopro- hyl-biguanid ist eine starke Base, die mit organischen. und anorganischen Säuren be ständige Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze kön nen dadurch erhalten werden, dass man das Nl-p-Chlorphenyl-N5-isopropyl-biguanid in wässrigen Lösungen der Säure löst und hier- auf das Wasser abdampft. Zweckmässiger werden sie jedoch trocken hergestellt, indem man die Komponenten in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. in Aceton oder einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, mischt.
Auf diese Weise kann man mit Leichtigkeit beispielsweise die Salze der Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, 11Iethylendisalicylsäiure, 3-/Iethylen-bis-2,3-oxy- naphthoesä-ire und Salzsäure erhalten. In den folgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile. <I>Beispiel 1:</I> 11,8 Teile Isopropylthioharnstoff, 17,5 Teile Äthyljodid und 40 Teile Äthanol wer den zusammen während einer halben Stunde unter Rückfleiss erhitzt.
Das Äthanol und der Überschuss des Äthyljodids werden hierauf im Vakuiun durch Erhitzen auf einem Wasserbad abdestilliert. Es hinterbleibt ein dickflüssiger Sirup, der in der Hauptsache aus N-Isopropyl-S-äthyl-thioharnstoff-hydro- jodid besteht.
Man versetzt diesen Sirup mit 18,5 Teilen p-Chlorphenylguanidin und 80 Teilen Ätha- nol und erhitzt das Gemisch während 16 Stun den -unter Rückfluss. Hierauf destilliert man das Äthanol ab und stellt den Rückstand durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung alkalisch. Die freiwerdende Base wird mit Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung ihrerseits mit 5 7o iger Essigsäure extrahiert wird.
Man stellt den Essigsäureextrakt mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert die Base erneut mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Ka- liumkarbonat getrocknet. Der Äther wird ab destilliert. Der feste Rückstand wird in Ace ton gelöst und so lange mit Essigsäure ver setzt, bis das Gemisch gegen Brillantgelb nicht mehr alkalisch reagiert.
Man lässt die Lösung stehen, wobei Nl-p-Chlorphenyl-NS- isopropyl-biguanidacetat auskristallisiert, wel ches abfiltriert und getrocknet wird. Es be- sitzt einen Smp. von l88 C. Die freie Base vom Smp. 129 C wird daraus nach den ge- wöhnlichen Methoden der Basifizierung er halten.
<I>Beispiel</I> 17 Teile p-Chlorphenylguanidin, 25 Teile N-Isopropyl - S-benzyl - isothioharnstoff-hydro - chlorid und 78 Teile Äthanol werden zusam men während 24 Stunden am Rückfluss er hitzt. Man destilliert das Äthanol unter ver mindertem Druck ab und versetzt den obigen Rückstand mit einer Lösung von 50 Teilen konz. Salzsäure in 100 Teilen Wasser. Das während der Reaktion gebildete Benzyl- merkaptan bleibt ungelöst und wird durch Ätherextraktion entfernt.
Der wässrige Rück stand wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak gegen Brillantgelb alkalisch ge stellt. N1 -p - Chlorpheny l-N -isopr opyl-bigua- nidhydrochlorid scheidet sich als öl ab, wel ches bald erstarrt.
Es wird abfiltriert, mit wenig Äthylessigester gewaschen, getrocknet und aus Wasser innkristallisiert und weist dann einen Smp. von 243-244 C auf. Es wird durch die gewöhnlichen Methoden der Basifizierung in die freie Base vom Smp. 129 C übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Isopropyl - S -benzyl-isothioharnstoff-hydro- chlorid wird durch direkte Umsetzung von N-Isopropyl-thioharnstoff mit Benzylehlorid in Äthanol durch 15 stündiges Erhitzen am Rückfluss erhalten. Es besitzt einen Smp. von 147-148 C. Die freie Base weist einen Smp. von 67-68 C auf.
<I>Beispiel 3:</I> 17 Teile p-Chlorphenylguanidin, 25 Teile N- Isopropyl-S-isopropyl-isothioharnstoff -hydro - bromid und 78 Teile Äthanol werden zusammen während 24 Std. am Rückfluss erhitzt. Man de- stilliert das Äthanol unter vermindertem Driek ab und arbeitet den Rückstand genau so auf, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist.
Es wird so Nl-p-Chlorphenyl-N'-isopropyl-biguanid- acetat vom Smp. 188 C erhalten, aus wel chem nach den üblichen Methoden der Basi- fizierung die freie Base vom Smp. 129 C her gestellt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243-244 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N - Isopropyl - S - isopropyl - isothioharnstoff- hydrobromid wird durch direkte Umsetzung von N-Isopropyl-thioharnstoff mit Isopropyl- hromid erhalten. Es besitzt einen Smp. von 135-136 C.