CH269432A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung eines     Bi-          nuanid-Derivates,    nämlich des     N1-3,4-Dichlor-          plienyl-N,-isopropyl-biguanids,    welches als       chernotherapeutisehes    Mittel oder als     Zwi-          schenprodukt    für die Herstellung     chemot.hera-          peutiseher    Mittel wertvoll ist. Dieses     Bigua-          nid-Derivat    ist insbesondere gegen Malaria  parasiten hochwirksam.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man     3,4-Dichlor-          plienyl-g2ianidin    mit     Isopropyl.-thibliarnstoff     in Gegenwart eines     Entschwefelungsmittels     zur Umsetzung bringt.  



  Der     Isopropylthioharnstoff    kann durch  Umsetzung von     Isopropyl-isothiocyanat    mit  Ammoniak nach dem von     Jahn    (Monatshefte,       Bd.    3, Seite 168) beschriebenen Verfahren her  gestellt werden.  



  Das     3,4-Diehlorphenylguanidin    kann durch  Umsetzung von     3,4-Dichloranilin-hydrochlorid     mit     Cyanamid    nach dem von Braun (Journal  of     the        American        Chemical        Society,    1933,       Bd.55,    Seite 1282) beschriebenen Verfahren  hergestellt werden.  



  Als     Entschwefelungsmittel    eignen sich bei  spielsweise die Oxyde und die Salze von  Schwermetallen, insbesondere diejenigen von  Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber.  



  Zur Ausführung der Reaktion des erfin  dungsgemässen Verfahrens werden die Reak  tionsteilnehmer zweckmässig zusammen erhitzt,    z. B. in Gegenwart eines     Lösungs-    oder Ver  dünnungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol  oder     Ätlioxyäthanol.    Der     Isopropylthioharn-          stoff    sowie das     3,4-Diehlorphenyl-guanidin     können als solche oder in Form ihrer Salze,  beispielsweise der Hydrochloride, verwendet  werden.

   Im letzteren Falle kann der freie       Isopropylthioharnstoff    bzw. das     3,4-Dichlor-          phenyl-guanidin    in     situ    durch Zugabe einer  äquivalenten Menge eines     basisehen    Mittels,  wie z. B.     Natriumäthoxyd    oder Natrium  methoxyd, in Freiheit gesetzt werden.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene     N1-3,4-Dichlorphenyl-N1-isopro-          pyl-biguanid    ist eine starke Base, die mit  organischen und anorganischen Säuren be  ständige Salze bildet, welche in vielen Fällen  in     'Wasser    leicht löslich sind. Diese Salze kön  nen in der Weise hergestellt werden, dass man  das     N1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropyl-bigua-          nid    in     wässrigen    Lösungen der Säure löst und  das Wasser hierauf abdampft. Es ist jedoch  zweckmässiger, sie trocken herzustellen, indem  man die Komponenten in einem organischen  Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder einem  Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich  sind, vermischt.

   Auf diese Weise lassen sich  leicht beispielsweise die Salze der Essigsäure,  Milchsäure,     Methansulfonsäure,        Methylen-          disalieylsäure,        Methylen-bis-2,3-oxynaphthoe-          säure    und Salzsäure herstellen.  



  Im folgenden Beispiel bedeuten  Teile   Gewichtsteile.      <I>Beispiel:</I>  4,1 Teile     3,4-Dichlorphenyl-guanidin,    2 Teile       Isopropylthioharnstoff,    8,9 Teile Bleiglätte  und 50 Teile Äthanol werden zusammen wäh  rend 18 Stunden am     Rüekfluss    gerührt und  erhitzt. Man filtriert das     Reaktionsgemisch,     wäscht den Rückstand mit Äthanol und  dampft die vereinigten Filtrate und Wasch  wasser auf dem Wasserbad ein. Man löst den  Rückstand in 7     %        iger    Salzsäure, filtriert die  Lösung und trägt diese in einen Überschuss  von 8     %        iger        Natriumhydroxydlösung    ein.

   Die  gefällte feste Substanz wird     abfiltriert    und  in Benzol gelöst. Man trocknet die Lösung  und dampft das Benzol ab. Man löst den  Rückstand in trockenem     Essigsäureäthylester     und versetzt die Lösung mit Essigsäure, bis  die Lösung gegen Lackmus gerade alkalisch  reagiert. Die abgeschiedene farblose, feste  Substanz wird     abfiltriert,    mit     Essigsäure-          äthylester    gewaschen und dann bei<B>60'C</B> ge-    trocknet.

   Sie besteht aus     NI-3,4-Dichlorphenyl-          N6-isopropzTl-biguanid-acetat,    welches nach  den gewöhnlichen Methoden der     Basifizierung     in die freie Base vom     Smp.        124-126     C über  geführt wird. Die Base liefert mit Salzsäure  ein Hydrochlorid vom     Smp.    248-249'C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Biguanic1- Derivates, nämlich des N1-3,4-Diehlorphenyl- N'-isopropyl-bigiianids, dadurch gekennzeich net, dass man 3,4-Diehlorphenyl-gtianidin mit Tsopropylthioharnstoff und einem Entschwe- felungsmittel zur Umsetzung bringt. Das N1-3,4-Dichlorphenyl-N@,-isopropyl- biguanid ist eine kristallisierte Substanz vom Smp. 124-126 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248-2491 C.

   Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.