CH269428A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung eines       Biguanid-Derivates,    nämlich des     Nl-p-Chlor-          phenyl-N"-isopropyl-biguanids,    welches als  chemotherapeutisches Mittel oder als Zwi  schenprodukt für die Herstellung chemo  therapeutischer Mittel wertvoll ist. Dieses       Biguanid-Derivat    ist insbesondere gegen       Malariaparasiten    hochwirksam.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man     p-Chlor-          phenylguanidin    mit     Isopropylthioharnstoff     in Gegenwart eines     Entsehwefelungsmittels     zur Umsetzung bringt.  



  Der     Isopropylthioharnstoff    kann durch  Umsetzung von     Isopropyl-isothiocyanat    mit  Ammoniak nach dem von     Jahn    (Monats  hefte,     Bd.3,    Seite<B>168)</B> beschriebenen Ver  fahren hergestellt werden.  



  Das     p-Chlorphenylguanidin    kann durch  Umsetzung von     p-Chloranilin-hydroehlorid     mit     Cyanamid    nach dem von Braun (Journal  of     the        American        Chemical        Society,    1933,       Bd.55,    Seite 1282) beschriebenen Verfahren  hergestellt werden.  



  Als     Entschwefelungsmittel    für das erfin  dungsgemässe Verfahren eignen sich bei  spielsweise die Oxyde und die Salze von  Schwermetallen, insbesondere diejenigen von  Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber.  



  Zur Ausführung der Reaktion des erfin  dungsgemässen Verfahrens werden die Reak-         tionsteilnehmer    zweckmässig zusammen er  hitzt, z. B. in Gegenwart eines     Lösungs-    oder  Verdünnungsmittels, wie z. B. Methanol,  Äthanol oder     fl-Äthoxyäthanol.    Der     Isopropyl-          thioharnstoff    sowie das     p-Chlorphenylguani-          din    können als solche oder in Form ihrer  Salze, beispielsweise der Hydrochloride, ver  wendet werden.

   Im letzteren Falle kann der  freie     Isopropylthioharnstoff    bzw. das     p-Chlor-          phenylguanidin    in     situ    durch Zugabe einer  äquivalenten Menge eines basisch machenden  Mittels, wie z. B.     Natriumäthoxyd    oder     Na-          triummethoxyd,    in Freiheit gesetzt werden.  



  Das nach dem. erfindungsgemässen Ver  fahren erhaltene     NI-p-Chlorphenyl-N@-isopro-          pyl-biguanid    ist eine starke Base, die mit  organischen und anorganischen Säuren be  ständige Salze bildet, welche in vielen Fäl  len in     Wasser    leicht löslich sind.  



  Diese Salze können     in,    der Weise her  gestellt werden, dass man das     Nl-p-Chlor-          phenyl-N'-isopropyl-biguanid    in     wässrigen     Lösungen der Säure löst und das Wasser  hierauf abdampft. Man stellt sie jedoch  zweckmässiger trocken her, indem man die  Komponenten in einem organischen Lösungs  mittel, wie z. B. Aceton oder einem Alkohol,  in welchem die Salze schwer löslich sind, ver  mischt.

   Auf diese Weise lassen sich leicht  beispielsweise die Salze der Essigsäure,  Milchsäure,     Methansulfonsäure,        Methylen-          disalicylsäiire,        Methylen-bis-2,3-oxynaphthoe-          säure    und Salzsäure herstellen.      Im folgenden Beispiel sind unter  Teile   Gewichtsteile zu verstehen.  



       Beispiel:     3,4 Teile     p-Chlorphenylguanidin,    2 Teile       Isopropylthioharnstoff,    8,9 Teile Bleiglätte  und 50 Teile Äthanol werden gerührt und  während 18 Stunden am     Rückfluss    erhitzt.  Das Reaktionsgemisch wird     abfiltriert    und  der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Die  Filtrate und Waschflüssigkeiten werden ver  einigt und auf dem Wasserbad eingedampft.  Der Rückstand wird in 7%iger Salzsäure  gelöst, die Lösung filtriert und einem über  schuss einer 8%igen     Natr        iumhydroxydlösung     zugesetzt. Der feste Körper, der ausfällt, wird       abfiltriert    und in Benzol gelöst.

   Die Lösung  wird getrocknet und das Benzol abgedampft.  Der Rückstand wird in trockenem     Äthylessig-          ester    gelöst und mit so viel Eisessig     versetzt,     bis die     Lösung    gegen Lackmus gerade sauer    reagiert. Der ausgeschiedene Körper     wird    ab  filtriert, mit     Äthylessigester    gewaschen und  bei 60 C getrocknet. Er besteht aus     N'-p-          Chlorphenyl    -     NI    -     isopropyl    -     diguanidinacetat     vom     Smp.    188  C.

   Die freie Base vom     Smp.     129  C wird nach gewöhnlichen Methoden der       Basifizierung    erhalten. Ihr Hydrochlorid  schmilzt bei 243-244 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von N'-P-: Chlorphenyl-N'-isopropyl-biguanid, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenylgua- nidin mit Isopropylthioharnstoff und einem Entschwefelungsmittel zur Umsetzung bringt. Das N'-p-Chlorphenyl-N5-isopropyl-bigua- nid ist eine kristallisierte Substanz vom Smp: 129 C. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 243 bis 244 C und sein Acetat bei 188 C.

   Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.