CH306859A

CH306859A - Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamidodiol aromatique.

Info

Publication number: CH306859A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1950-05-22
Filing date: 1950-05-22
Publication date: 1955-04-30

Description


  



  Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamidodiol aromatique.



   Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation   du-1-p-nitrophényl-      2-m-nit. robenzamido-propanediol-1, 3.   



   Le présent brevet a pour objet un procède de préparation d'un autre dérivé nitré d'un   acylamidodiol a. romatique, e'est-à-dire du, u-1-      p-nitrophényl-2-acétamido-propanediol-1,    3 de formule
EMI1.1     
 forme y
 Ce composé est une substance connue, déjà décrite dans la littérature, et constitue un produit intermédiaire important pour la fabrication d'autres composés organiques possédant une activité antibiotique.



   Le procédé du présent brevet est caractérisé en ce qu'on fait réagir le y-1-phényl-2  alnino-propanediol-1, 3 avee    un aeétimido  a ! coyl-ét. her    ou un sel de   celui-ei,    pour obtenir    la y-2-méthyl-4-hydroxyméthyl-5-phényl-d-    oxazoline de formule
EMI1.2     
 en ce qu'on soumet ce composé à une acylation de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé correspondant   aeylé,    en ce qu'on traite ce dernier avec un agent de nitration dans des conditions conduisant à l'obtention de   Su-2-       méthyl-4-acyloxyméthyl-5-p-nitrophényl-42-    oxazoline, et en ce qu'on hydrolyse partiellement ce dernier composé de façon à obtenir le   -l-p-nitrophényl-2-aeétamido-propanediol-l,

      3.



   L'opération finale d'hydrolyse partielle peut tre effectuée en une étape à l'aide   d'un    agent hydrolysant acide ou bien en deux étapes en passant par la   y-2-méthyl-4-hydroxy-       méthyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline comme    produit intermédiaire, étant donné que l'hydrolyse du groupe acyle se fait plus facilement que la scission hydrolytique du noyau oxazoline. Les corps de départ du procédé selon l'invention peuvent tre mis aussi en réaction sous forme d'un de leurs sels, par exemple sous forme de leurs chlorhydrates.



   Les différentes étapes du procédé selon l'invention sont illustrées par le diagramme suivant : 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> OH <SEP> NHs
<tb>  <SEP> OH <SEP> NH2
<tb>  <SEP> CHCHCH20H <SEP> forme <SEP> ip
<tb>  <SEP> NH
<tb>  <SEP> v
<tb>  <SEP> A <SEP> + <SEP> CH3C
<tb>  <SEP> \
<tb>  <SEP> 0 <SEP> Alcoyle
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> 0 <SEP> N
<tb>  <SEP>  <  <SEP> --CH-CH-CHzOH <SEP> forme <SEP> y
<tb>  <SEP> B <SEP> Acylation
<tb>  <SEP> t
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C
<tb>  <SEP> /\
<tb>  <SEP> 0 <SEP> N
<tb>  <SEP> G-CH-CH-CHzO-Acyle <SEP> forme <SEP> y
<tb>  <SEP> C <SEP> Nitration
<tb>  <SEP> Y
<tb>  <SEP> r
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> /\
<tb>  <SEP> 0 <SEP> N
<tb> N02--CH-CI-CH2O-Acyle <SEP> forme <SEP> y
<tb>  <SEP> D <SEP> Hydrolyse <SEP> I
<tb>  <SEP> t
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C
<tb>  <SEP> /\
<tb>  <SEP> O <SEP> N
<tb> NOa > CH <SEP> 

  CHCH20H <SEP> forme <SEP> yo
<tb>  <SEP> El <SEP> Hydrolyse <SEP> II
<tb>  
EMI3.1     
 forme   ? #   
 Pour effectuer la première étape (A), on maintient de préférence la température audessous de   50     C, avantageusement entre 20 et 35  C. Etant donné que les bases libres des   imido-éthers    sont souvent assez instables, il est préférable d'utiliser le composé   imido-éther    sous forme d'un de ses sels d'un acide minéral.



  Le   yl-2-amino-propanedioll,    3 peut tre employé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel. Quand on utilise un sel, on ajoute au mélange réactionnel un équivalent d'une substance basique telle que   l'ammonia-    que aqueuse, le bicarbonate ou l'hydroxyde de sodium pour libérer in situ l'amino-propanediol sous forme de base. On peut utiliser comme milieu réactionnel une grande variété de solvants tels que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs soit aqueux, soit anhydres, le chloroforme, l'éther, etc.



   La transformation de la   y-4-hydroxy-      méthyl-X2-oxazoline    en   y-4-acyloxyméthyl-42-      oxazoline correspondante (étape B)    peut tre effectuée en   traitant la, u-4-hydroxyméthyl-      
S2-oxazoline à l'aide d'un halogénure ou d'un    anhydride   d'un    acide carboxylique. De   préfé-    rence, on effectue cette réaction dans des conditions pratiquement anhydres en utilisant un excès d'agent d'acylation et un catalyseur basique tel que la pyridine, la   triméthylamine,    la   diméthylaniline,    la   N-éthyl-pipéridine    ou une amine tertiaire analogue.

   L'acylation peut aussi se faire dans un milieu réactionnel aqueux en employant un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alealin, ou un des   catalyseurs organi-    ques, basiques, susmentionnés.



   La nitration du noyau   phénylique    en position 5 de la   y-4-aeyloxyméthyl-42-oxazoline    (étape C) se fait de préférence en traitant ce composé avec de l'acide nitrique à   1000/o    ou avec de l'acide nitrique fumant ou avec un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré.

   On maintien la température pendant la réaction au-dessous de 250 C et de préférence   entre-10    et   +10 C.    On préfère utiliser de l'acide nitrique à   100 ouzo    ou de l'acide nitrique fumant, étant donné qu'on   obtient avee ces    agents des rendements plus élevés   en-2-méthyl-5-p-nitrophényl-4-       acyloxy-méthyl-d2-oxazoline que par l'utili-    sation d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique.



   L'hydrolyse de   la-2-méthyl-4-aeyloxy-      méthyl-5-p-nitrophényl-S2-oxazoline    en le composé   y-4-hydroxyméthyle    correspondant qui constitue la première étape de l'hydrolyse partielle en deux phases (étape D) est   effee-    tuée à l'aide d'un agent hydrolytique alcalin à une température inférieure à   35     C. On obtient les meilleurs résultats en utilisant un milieu réactionnel constitué par ou contenant un solvant organique miscible avec l'eau, dans le but d'augmenter la solubilité de l'oxazoline.



  Quelques-uns des solvants particulièrement appropriés dans ce but sont les suivants : méthanol,   éthanol,    isopropanol, dioxane,   ace-      tone, méthyl-éthylcétone    et des mélanges aqueux de ces solvants. Comme agents hydrolytiques alcalins, on peut utiliser les hydroxydes et les carbonates des métaux alcalins ainsi que l'hydroxyde d'ammonium et les hydroxydes des métaux   alealino-terreux.    Ces substances alcalines peuvent tre employées telles quelles ou peuvent tre engendrées dans le milieu réactionnel par action du solvant sur un agent hydrolytique alcalin.

   On peut par exemple ajouter de   l'éthylate    de sodium à un milieu réactionnel alcoolique et aqueux pour obtenir de l'hydroxyde de sodium et de   l'éthanol    par réaction de   l'éthylate    de sodium avec   l'eau    présente dans l'alcool aqueux.



   L'étape E de 1'hydrolyse peut s'effectuer par traitement de la   Su-2-méthyl-4-hydroxy-      méthyl-5-p-nitrophényl-j2-oxazoline    avec un acide minéral dilué et par neutralisation du sel du   1-p-nitrophényl-1-acétoxy-2-aminopropane-    3-ol ainsi obtenu. Après la neutralisation dudit sel, labase   librese transforme spontanément enle      t-l-p-nitrophényl-2-acétamido-propane-l,    3-diol désiré. La durée préférée du traitement est environ 10 à 15 minutes pendant lesquelles le mélange réactionnel est de préférence maintenu à une température au-dessous de   35     C.



  Si on fait durer le chauffage trop longtemps. une hydrolyse complète en   y-1-p-nitrophenyl-      2-aminopropane-1,    3-diol a lieu, ce qu'il faut éviter. La température préférée pour   l'hydro-    lyse partielle est comprise entre   10    et   30     C. Si on le désire, on peut encore utiliser un solvant organique miscible à   l'eau,    pour augmenter la solubilité de l'oxazoline à hydrolyser.



   Le procédé selon l'invention est décrit plus en détail dans l'exemple suivant :
 On agite pendant une demi-heure et à la température ambiante un mélange de 2,12 g de   dl-u-1-phényl-2-amino-propa, nediol-1,    3 et de 2 g de chlorhydrate d'acétimido-éthyl-éther dans 25   em3      d'eau.    On recueille la   dl-yo-2-       méthyl-5-phényl-4-hydroxyméthyl-d2-oxazoline    ainsi formée et on la purifie par   recriRtalli-    sation dans de l'acétate d'éthyle ; point de fusion = 114  C.



   On laisse au repos pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange composé de 15 g de cette substance, de 120   em3    de   pyri-    dine sèche et de 20   cm    d'anhydride acétique.



  On traite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on reprend l'huile qui se sépare dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle, on évapore l'acétate d'éthyle par distillation'et on purifie le produit résiduel cristallin par recristallisation da. ns un mélange d'eau et de méthanol ; point de fusion = 160  C.

   Le produit ainsi obtenu est la   dl--2-méthyl-5-phényl4-acétoxyméthyl-      m12 oxazoline   
 On ajoute sous agitation et par petites portions   12    g de cette oxazoline à 50   em3    d'acide nitrique à   100"/o    en maintenant la température en dessous de   10     C et de préférence entre   0    et   5       C.    Après que toute   l'oxazoline    a été ajoutée, on brasse le mélange réactionnel pendant une demi-heure et on le verse ensuite sur de la glace.

   La   dl-y-2-méthyl-5-p-nitro-       phényl-4-aeétoxyméthyl-j2-oxazoline insoluble    et brute ainsi obtenue est recueillie, puis   puri-    fiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle ou dans de   l'éthanol.   



   On dissout   10    g de ce produit à une température de   0     C dans un mélange composé de 185   em3    d'une solution 0,2 N de   NaOH    et de 185   em3    d'acétone. On laisse reposer le   mé-    lange réactionnel pendant 1 heure et on le neutralise ensuite exactement par addition d'acide chlorhydrique. On élimine l'acétone par distillation et on recueille la   dl-y-2-       méthyl-5-p-nitrophényl-4-hydroxyméthyl-42-    oxazoline cristallisée du résidu. Après recris  tallisation    dans de l'alcool, cette substance fond à   : 157158  C.   



   Si on le désire, on peut aussi effectuer cette transformation en utilisant de l'ammo  niaque alcoolique. Après achèvement    de la réaction, on élimine l'alcool par distillation, on lave le résidu à l'eau et on purifie le produit insoluble par recristallisation dans de l'éthanol. Point de fusion = 157-158  C.



   On ajoute 6 g de cette   dl.-y-2-méthyl-5-p-       nitrophényl-4-hydroxyméthyl-z) 2-oxazoline à    50   em3      3 d'acide ehlorhydrique dilué (contenant    2,2   cm3 d'acide chlorhydrique concentré)    et on agite le   mélange réaetionnel    pendant 15 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel à sieeité dans le vide et on obtient ainsi le chlorhydrate du   dl-      p-nitrophényl-1-acétoxy-2-amino-propanol-3    de point de fusion   164-165     C, après recristallisation dans le méthanol.

   On dissout ce chlorhydrate dans de l'eau et on   alealinise la    solution à froid à l'aide d'hydroxyde   d'am-    monium. On recueille le   dl-)/,'-l-p-nitrophényl-    2-acétamido-propanediol-1, 3 qui se sépare de la solution et on le purifie par recristallisation dans de   l'acétate d'thyle    ; point de   fusion = 1660 5-1670    5   C.    On peut obtenir des quantités additionnelles de ce produit par extraction des eaux mères avec le dichlorure d'éthylène.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un acylamidodiol aromatique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le-1-phényl-2-amino- propanediol-1, 3 avec un acétimido-alcoyl-éther ou un sel de celui-ci, pour obtenir la Su-2- méthyl-4-hydroxyméthyl-5-phényl-d2-oxazoline (le formule EMI5.1 en ce qu'on soumet ce composé à une acylation de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé correspondant acyle, en ce qu'on traite ce dernier avee un agent de nitration dans des conditions conduisant à l'obtention de y2-méthyl.-4-aeyloxyméthyl-5-p-nitrophényl- .

-'-oxazoline, et en ce qu'on hydrolyse partiellement ce dernier composé de façon à obtenir le u-l-p-nitrophényl-2-aeétamido-propanediol- 1, 3.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue ladite hydrolyse partielle en deux étapes, la-2-méthyl-4-aeyloxy- méthyl-5-p-nitrophényï-) 2-oxazoline étant d'abord hydrolysée pour former la y-2-méthyl- 4-hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline, et cette dernière étant soumise à une hydrolyse subséquente pour obtenir le nu-1-p-nitro- phényl-2-acétamido-propanediol-1, 3.

2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la première étape d'hydrolyse est effectuée à l'aide d'un agent hydrolysant alcalin, à une température à 35 C, et en ce que la deuxième étape d'hydrolyse est effectuée à l'aide d'un agent hydrolysant acide.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir le-1-phényl-2- amino-propanediol-1,3 avec un sel de l'acét imido-éthyl-éther.