CH326796A

CH326796A - Procédé de préparation de prégnane-diones substituées

Info

Publication number: CH326796A
Authority: CH
Inventors: Warnant Julien
Original assignee: Chimiotherapie Lab Franc
Priority date: 1954-03-05
Filing date: 1955-02-23
Publication date: 1957-12-31

Description


  Procédé de     préparation    de     prégnane-diones        substituées    .    La présente invention a pour objet un pro  cédé pour la préparation des     21-acyloxy-4-          bromo-prégnane-3,20-diones        substitûées    ou  non en positions 11 et 12 ;

   ces composés peu  vent être représentés par la formule générale  suivante '  
EMI0001.0007     
    dans laquelle R représente l'agent saturant les  valences extra-nucléaires du carbone 11 et/ou  12 du noyau C, ledit agent pouvant être de  l'hydrogène  
EMI0001.0008     
    ou un substituant, tel qu'une fonction alcool  secondaire  
EMI0001.0009     
    un groupe cétonique (R = O) ou encore un  dérivé simple de ces     deux    derniers groupe  ments, d'où ceux-ci peuvent être facilement ré  générés.  



       Le    procédé selon     l'invention    est caractérisé  par le fait qu'on prépare, par     dibromuration     en 17,21 d'une     3-acyloxy-prégnane-20-one,     la     17,21-dibromo-3-acyloxy-prégnane-20-one,     dont on     libère        l'hydroxyle    en 3 par     alcoolyse,     et qu'on oxyde ensuite en     17,21-dibromo-pré-          gnane-3,20-dione,    que l'on     débromhydrate    en  16(17) et dont on remplace le brome en 21 par  l'iode, qu'on fait     disparaitre,

      après avoir  échangé l'iode en 21 contre un groupe     acyloxy     par. condensation avec un sel d'un acide orga  nique, la double liaison en 16(17) par hydro  génation catalytique et qu'on brome la     21-acyl-          oxy-prégnane-3,20-dione    formée en position 4.  



  Bien entendu,     l'hydroxyle    éventuellement  présent en 11 ou 12 peut être orienté en a ou  en     P,    selon la     terminologie        utilisée    en     chimie     stéroïde. .

        Les composés obtenus peuvent être facile  ment transformés, par     débromhydratation,    se  lon la nature- de R, en  - Acétate de     désoxycorticostérone     
EMI0002.0003     
    - Acétate de     corticostérone     
EMI0002.0005     
    ou acétate de la substance B de     Kendall,     ou     21-acétate    de     11(3,21-dihydroXy-A4-pré-          gnène-3,20-dione.     



  -     21-Acétate    de l     la,21-dihydroxy-A4-pré-          gnène-3,20-dione     
EMI0002.0013     
    -     21-Acétate    de     12(3,21-dihydroxy-A4-pré-          gnène-3,20-dione     
EMI0002.0017     
    -     21-Acétate    de     12a,21-dihydroxy-A4-pré-          gnène-3,20-dione     
EMI0002.0021     
    - Acétate de     11-déhydrocorticostérone    (R sur  le carbone 11 = 0) ou acétate de la subs  tance A de Kendall, ou acétate de     21-          hydroXy-A4-prégnène-3,11,20-trione.     



  - Acétate de     21-hydroxy-A4-prégnène-3,12,          20-trione    (R en 12 = 0).  



  Tous ces composés sont utilisables en thé  rapeutique humaine ou en médecine     vétérinaire     de par leur     activité    hormonale.     Ils    peuvent     éga-          lement'être    employés comme produits inter  médiaires pour la synthèse d'autres composés  à activité     hormonale.       Le nouveau procédé est illustré par le schéma ci-dessous  
EMI0002.0033     
    
EMI0003.0001     
    Pour obtenir les composés de départ de  formule I, on peut     acyler    les     prégnanolones     correspondantes     portant    un groupement hy  droxyle en position 3.

   Pour l'oxydation des  composés III, il est indifférent que le substi  tuant en 3 soit orienté en   ou en     (3    ou même  que l'on parte d'un mélange de 3a- et     3(p-acyl-          oxy-prégnane-20-ones.    On peut donc partir de       prégnanolones    provenant soit des     génines    na  turelles, soit d'une dégradation de la     chaîne     latérale des acides biliaires, des stérols ou d'al  caloïdes stéroïdes dûment substitués. Après la         dibromuration,    l'hydroxyle en 3 est libéré par       alcoolyse.     



  En traitant les composés     IV    par l'acétate  de potassium en présence d'acide acétique, on  obtient les composés V avec double liaison     en-          16(17).    En traitant par les iodures     alcalins,    de  préférence, l'iodure de sodium dans l'acétone,  les composés V se transforment en VI avec  remplacement du brome terminal par l'iode.

   Par  action de l'acétate de sodium en présence d'un  solvant, on réalise     l'acétoxylation    en 21 avec  formation des composés VII (acyle =     COCH3).         Bien entendu, si, à la place de l'acétate, on  désire obtenir en 21 un autre reste acyle, on  traitera les composés VI par un sel de l'acide  organique voulu, les sels d'argent étant particu  lièrement     indiqués    lorsque la réaction ne pro  gresse pas bien. Par hydrogénation en présence  d'un catalyseur au palladium, on réduit la dou  ble liaison des esters VII et obtient les esters  saturés VIII.  



  Il ne reste plus qu'à     bromer    en position 4,  ce qui se fait avantageusement selon le procédé  décrit par la Société titulaire dans son brevet  suisse No 324083.  



  Les     4-bromo-21-acyloxy-prégnane-3,20-di-          ones    ainsi obtenues sont aisément     débromhy-          dratées    avec formation de la double liaison en  4(5) selon les procédés connus : action des  bases tertiaires, passage par la     3-dinitrophényl-          hydrazone    ou la     3-semi-carbazone,    ou encore  emploi du chlorure ou du bromure de lithium  au sein du     diméthylformamide        (Holysz,    J. Am.       Chem.    Soc.,<B>1953,</B> 75, 4432).  



  Pour l'hydrogénation catalytique du com  posé VII, on peut employer d'autres cataly  seurs que le palladium et la     bromuration    du  composé VIII peut également se faire par le  brome en acide acétique ou en     diméthylforma-          mide.     



  L'exemple ci-après illustre un mode d'exé  cution de l'invention. Les points de     fusion    in  diqués sont des points de fusion instantanée  déterminés sur bloc de     Maquenne.     



  <I>Exemple</I>  <I>a)</I>     17,21-dibromo-3(x-acétoxy-prégnane-20-          one.     



  On dissout, à 400 C, 50 g de     3a-acétoxy-          prégnane-20-one    dans 300     cm3    d'acide acéti  que cristallisable, ajoute 5     cm3    d'acide     brom-          hydrique    à     48        %        et,        goutte    à     goutte,        290        cm3     d'une solution molaire de brome dans l'acide  acétique. On abandonne 20     minutes    à la tem  pérature ambiante et verse le mélange réaction  nel dans de l'eau.

   On     filtre    et cristallise le pro  duit dans l'acétone.    <I>b)</I>     17,21-dibromo-3(x-hydroxy-prégnane-20-          one.     



  Le produit obtenu ci-dessus est introduit  dans un mélange constitué par 250     cm3    de  méthanol et 1     cm3    d'acide sulfurique à     66o        Bé.     On agite au reflux sous azote pendant 4 heu  res, glace et essore.  



  <I>c)</I>     17,21-dibromo-prégnane-3,20-dione.     



  On dissout les cristaux obtenus ci-dessus  dans 150     cm3    de     butanol        tertiaire,    ajoute  30     cm3    d'eau, chauffe à 600 C et     introduit    dans  la solution 12 g de     N-bromo-succinimide.     Quand la cristallisation s'amorce, on verse  dans un litre d'eau glacée contenant 15     cm3    de  bisulfite de soude, on essore, lave et sèche.

   Le  produit brut ainsi obtenu est traité au     reflux     par 60     cm3    d'éther     isopropylique.    Après refroi  dissement, filtration et séchage, on recueille  13,8 g (soit 91 0/0) de produit pur, F = 1610 ;  M20 =     -I-    6,50   1,5 (c = 1 0/0,     éthanol),    peu  soluble dans l'alcool et l'éther. Ce produit n'a  pas encore été décrit.  



  <I>d)</I>     21-bromo-A'6-prégnène-3,20-dione.     



  On traite au reflux, pendant trois     quarts     d'heure, sous courant d'azote, 5 g de     17,21-di-          bromo-prégnane-3,20-dione    par 1,4 g d'acétate  de potassium .fondu et 50     cm3    d'acide acétique  anhydre. Après refroidissement, on verse dans  l'eau glacée, essore et lave. On recueille 2,2 g  (soit 53 0/0) de produit, F = 1680, qui peut  être utilisé sans purification pour l'étape sui  vante.  



  Par traitement dans l'éthanol bouillant, on  obtient la substance à l'état pur, F = 1760,       [ccjD        =        -I-        450         1,5        (c        =    1     %,        éthanol)        solu-          ble    dans l'alcool, l'acétone et l'éther. Ce pro  duit n'a pas encore été décrit.  



  <I>e)</I>     21-iodo-A16-prégnène-3,20-dione.     



  On dissout 3 g de la     bromo-dione    ci-dessus  dans 95     cm3    d'acétone. Après addition de  1,4 g d'iodure de sodium dissous dans 5     cm3     d'acétone, on agite pendant deux heures et  demie, à 400, sous azote et à l'abri de la lu  mière, puis on verse dans l'eau glacée. On es-      Bore, lave et sèche à l'abri de la lumière. Après  traitement par l'acétone bouillante, on obtient  3 g (soit 87 0/0) de     21-iodo-AlE-prégnène-3,20-          dione    pure, F =     172o,    soluble dans l'alcool,  l'acétone, le     benzène,    le chloroforme et l'éther,  insoluble dans l'eau et les acides et     alcalis    di  lués aqueux.

   Cette substance n'a pas été décrite  jusqu'ici.         f)        21-acétoxy-Al6-prégnène-3,20-dione.     



  On introduit 2,8 g de     21-iodo-AiO-prégnène-          3,20-dione    et 3 g d'acétate de potassium dans  80     cm3    d'acétone, puis on chauffe à l'ébullition  pendant deux heures sous courant d'azote. On       chauffe    encore pendant quatre heures., en ajou  tant toutes les demi-heures de très petites quan  tités d'eau. Sans laisser refroidir, on verse dans  un mélange d'eau et de glace, essore, lave et  sèche.

   Après traitement par l'acétone, on ob  tient 2,0 g (soit 84 0/0) de     21-acétoxy-AlO-pré-                     gnènë-3,20-dione,    F =     179o,        [#]D    =     -I-        651,     1,5 (c = 1 0/0, chloroforme).  



  Par recristallisation dans l'acétone, on ob  tient le produit pur, F =     1810,    soluble dans  l'éthanol, l'éther, l'acétone, le benzène et le       chloroforme,    insoluble dans l'eau et les acides  et alcalis dilués aqueux. Ce produit n'a pas  encore été décrit.    <I>g)</I>     21-acétoxy-prégnane-3,20-dione.     



  On prépare le catalyseur d'hydrogénation  à partir de 200 mg de noir en suspension dans  5     cm8    d'eau et 4,2     cm3    d'une solution aqueuse  de chlorure de palladium à 2 0/0. On réduit par  l'hydrogène, essore et lave.  



  On dissout 1 g de     21-acétoXy-Al6-prégnène-          3,20-dione    dans 20     cm3    d'acide acétique tiède.  On refroidit, ajoute le catalyseur et hydrogène.  Après filtration du catalyseur, on verse dans  l'eau glacée, essore, lave et sèche.

   Après puri  fication dans l'éther     isopropylique    puis dans  l'éthanol bouillant, on obtient 650 mg (soit       650/0)    de     21-acétoxy-prégnane-3,20-dione,     F = 149,5. '  Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle,  on obtient le produit pur, F = 1510,     [a]D    =         -f-        100()             3     (c        =        0,5        '%,    -     acétone),        soluble     dans l'éthanol, l'éther, l'acétone, le benzène et  le chloroforme,

   insoluble dans l'eau et les aci  des et     alcalis    dilués aqueux.  



  <I>h)</I>     4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20-dione.     On dissout, vers 500, 1 g de     21-acétoxy-pré-          gnane-3,20-dione    dans 20     cin3    de     ter-butanol          titrant        environ    5     %        d'eau,        puis        on        ajoute        0,

  3        g     d'alcool     benzylique    et 1 g de     N-bromo-succini-          mide.    On élève la température jusqu'à 55-600  et agite pour dissoudre le     bromo-succinimide.     On abaisse ensuite la température à 50-550 et  agite encore pendant trente minutes. On verse  alors dans l'eau glacée, essore, lave et sèche.

    Après     reflux    dans l'acétone puis dans l'acétate  d'éthyle, on obtient 0,6 g (soit 550/0) de subs  tance, F =     2031,,    -     [ ]D=        -f-    1100   1,5 (c =       1%,        chloroforme),        soluble        dans        l'acétate     d'éthyle, l'alcool et l'acétone. Cette substance  n'a pas encore été décrite.  



  La     4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20-di-          one    peut également être obtenue par     bromura-          tion    à l'aide de brome en acide acétique, en  présence d'acétate de soude, ou par     bromura-          tion    à l'aide de brome au sein du     -diméthyl-          formamide.       Comme tous les     3-cétostéroides    bromés en  4,

   cette substance réagit avec le     sëmi-carbazide     avec départ simultané d'acide bromhydrique en  fournissant ainsi la     3-semi-carbazone    de l'acé  tate de dés     oxycorticostérone.    Cette réaction  peut être effectuée comme suit  On     chauffe    480 mg de chlorhydrate de     semi-          carbazïde    et 390 mg d'acétate de sodium dans  13     cm3    d'acide acétique, à 450, puis on ajoute  650 mg de     4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20-          dione.    On agite pendant une demi-heure,  ajoute 3,2     cm8    d'eau et, après refroidissement  à 150,

   on agite encore pendant une demi-heure.  On verse ensuite dans l'eau glacée, laisse repo  ser, essore, lave et sèche. On obtient ainsi  600 mg (soit 98 0/0) de     3-semi-carbazone    de  l'acétate de     désoxycorticostéronë    fondant vers  2350. Cette substance n'a pas encore été dé  crite.           Le    passage à l'acétate de     désoxycorticosté-          rone    peut être effectué selon     Hershberg    (J.     Org.          Chem.,    1948,<I>13, 542).</I>

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'une 4-bromo-21- acyloxy-prégnane-3,20-dione substituée ou non en positions 11 et 12, caractérisé en ce qu'on prépare, par dibromuration en 17,21 d'une 3- acyloxy-prégnane-20-one, la 17,21-dibromo-3- acyloxy-prégnane-20-one, dont on libère l'hy droxyle en 3 par alcoolyse, et qu'on oxyde en suite en 17,21-dibromo-prégnane-3,20-dione, que l'on débromhydrate en 16(17)

et dont on remplace le brome en 21 par l'iode, en ce qu'on fait disparaitre, après avoir échangé l'iode en 21 contre un groupe acyloxy par condensation avec un sel d'un acide organique, la double liaison en 16(17) par hydrogénation catalytique et qu'on brome la 21-acyloxy-prégnane-3,20- dione formée en position 4. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en. ce qu'on part d'une 3a-acétoxy-pré- gnane-20-one. 2.

Procédé 'suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on part d'une 3(3-acétoxy-pré- gnane-20-one. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on part d'un mélange d'une 3a- acétoxy- et d'une 3@-acétoxy-prégnane-20-one. 4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'alcoolyse du groupement acyl- oxy en 3 est effectuée à température ordinaire par le méthanol chlorhydrique. 5.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'alcoolyse du groupement acyl- oxy en 3 est effectuée à chaud par le méthanol chlorhydrique. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qûe l'on oxyde la 3-hydroxy-17,21- dibromo-prégnane-20-one en prégnane-dione au moyen d'un N-bromo-imide. 7.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'on oxyde la 3-hydroxy-17,21- dibromo-prégnane-20-one en prégnane-dione au moyen d'un N-bromo-amide. 8. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 6, caractérisé en ce qu'on emploie le N-bromo-succinimide. 9. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 6, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant, l'alcool butylique ter tiaire. 10. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 7, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant, l'alcool butylique ter tiaire. 11.

Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 6 et 8, caractérisé en ce que la 17,21-dibromo-prégnane-3,20-dione est débromhydratée en 16(17) par action de l'acé tate de potassium anhydre en présence d'acide acétique bouillant, que la 21-bromo-Ais-pré- gnène-3,20-dione ainsi obtenue est transformée en 21-iodo-A'6-prégnène-3,20-dione par action de l'iodure de sodium au sein de l'acétone bouillante, la 21-iodo-Dis-prégnène-3,20-dione ainsi obtenue étant transformée par action de l'acétate de potassium au sein de l'acétone bouillante en 21-acétoxy-Ol6-prégnène-3,

20-di- onequi est ensuite hydrogénée en 21-acétoxy- prégnanè-3,20-dione à la température ordinaire et en présence de noir palladié, la substance ainsi obtenue étant finalement transformée en 21-acétoxy-4-bromo-prégnane-3,20-dione par action du N-bromo-succinimide. 12.

Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 6, 8 et 11, caractérisé - en ce .que la transformation en 21-acétoxy-4- bromo-prégnane-3,20-dione a lieu en présence d'un alcool oxydable. 13. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 6, 8 et 11, caractérisé en ce que la transformation en 21-acétoxy-4- bromo-prégnane-3,20-dione a lieu par du brome. 14.

Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 6, 8, 11 et 13, caractérisé en ce que la transformation en 21-acétoxy-4- bromo-prégnane-3,20-dione a lieu au sein de l'acide acétique. 15. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 6, 8, 11 et 13, caractérisé en ce que la transformation en 21-acétoxy-4- bromo-prégnane-3,20-dione a lieu au sein du diméthylformamide.