CH334469A - Procédé de préparation de nouvelles sulfonamides - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouvelles sulfonamides La présente invention concerne un procédé de préparation de 2-acylamino-1,3,4-thiadiazol- 5-sulfonamides, qui sont des agents diurétiques utiles dans le traitement des affections conges tives du coeur ainsi que dans le traitement des glaucomes et de l'épilepsie. En tant que médi caments, ces composés présentent de nombreux avantages dont les plus importants sont d'être non toxiques, non mercuriels et d'être adminis- trables par voie orale.
L'avantage du procédé de la présente in vention est de permettre la synthèse des 2-acyl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamides à partir de matières premières facilement accessibles.
Les 2-acylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amides correspondent à la formule générale
EMI0001.0012
dans laquelle X représente un groupement acylamino, notamment un reste -NH-acyle ou, par exemple un reste phtaloylamino. Le groupe acyle peut être un radical alcoyl-carbonyle inférieur tel que les radicaux propionyle, acé tyle, trifluoroacétyle, butyryle, chloroacétyle ou isovaléryle, ou encore un radical aroyle tel que, par exemple,
le radical benzoyle. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir la 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sul- fonamide avec un agent d'acylation.
Quand on utilise un anhydride d'acide, comme ce dernier se présente couramment sous forme de liquide ou de solide à bas point de fusion, il peut être commode de le faire réagir directement avec la 2-amino-1,3,4-thiadiazol- 5-sulfonamide sans la présence de solvants. Les 2-acylamino,-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amides se forment facilement sous forme de solides qui précipitent. Aucun fixateur d'acide n'est nécessaire pendant la réaction, car il est facile de séparer le produit final des sous- produits acides de la réaction par simple filtration.
Bien qu'il soit possible d'effectuer la réac tion entre l'anhydride d'acide et l'amine pri maire à température ambiante, cette réaction est extrêmement lente en raison du fait que la matière de départ utilisée dans la présente invention est une base faible, ce qui exige une certaine chaleur pour amener le groupement acyle sur la 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amide. On peut citer une exception à cette règle générale, à savoir celle de l'anhydride trifluoro- acétique qui, bien que dérivé d'un acide fort, réagit facilement avec l'amine primaire à la température ambiante. Généralement cepen dant, une température d'environ 100-200 C est- nécessaire pour que la réaction se déroule jusqu'à l'achèvement.
II est préférable d'utiliser une température de 140-1800 C ou la tempé rature de reflux de l'anhydride si celle-ci est plus faible. La réaction, quand on utilise un anhydride d'acide, est pratiquement achevée en 5 minutes à une heure environ, l'intervalle d'environ 15 à 30 minutes étant habituellement suffisant. Des périodes considérablement plus longues peu vent être nécessaires si l'on conduit la réaction à température ambiante ; dans le éas, par exemple, du dérivé trifluoroacétyle, une période de trois heures et demie peut être nécessaire.
Lorsque la réaction est terminée, le produit se laisse facilement précipiter par refroidisse ment. Le refroidissement s'impose dans le cas où l'on a utilisé un excès d'anhydride comme agent d'acylation, étant donné que l'excès d'an hydride exerce une action dissolvante sur le produit acylé. Quand on utilise un chlorure d'acyle, on opère de préférence en présence d'un fixateur d'acide ; comme tel on peut utiliser toute base facile à trouver sur le marché à condition qu'elle soit susceptible de réagir avec l'acide libéré par la réaction, telle que la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, la tripropylamine et des amines aliphatiques tertiaires semblables.
Parmi celles de ce groupe on préfère utiliser la pyridine. De plus, on peut utiliser avantageu sement comme fixateur d'acide dans ce procédé diverses bases minérales telles que les hy- droxydes, carbonates et bicarbonates des mé taux alcalins. Parmi ce groupe, on préfère uti liser les hydroxydes alcalins comme agents neutralisants.
La 2-acylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amide formée peut être précipitée par tout moyen convenable. Quand on utilise une base organique comme fixateur d'acide, on peut facilement provoquer la précipitation par dilu tion avec de l'eau. Dans les cas où l'on utilise une base minérale cependant, et en particulier quand on emploie un hydroxyde alcalin, une acidification est nécessaire pour provoquer la précipitation. A cet effet, on peut utiliser tout acide organique ou minéral courant, par exem ple les acides acétique, chlorhydrique, sulfu rique et phosphorique.
On purifie de préférence le produit par recristallisation dans l'eau ou dans des mélanges aqueux alcooliques. Selon une variante, on peut le redissoudre dans une solution alcaline telle qu'une solution de soude ou de potasse, puis le reprécipiter par un acide organique ou minéral tel que les acides acétique, chlor hydrique, sulfurique et phosphorique.
Parmi les chlorures d'acyle que l'on peut utiliser dans cette réaction figurent ceux conte nant comme substituants les radicaux alcoyle inférieurs substitués ou non, aryle ou aralcoxy. On peut citer comme exemples le chlorure de valéryle, le chlorure d'isovaléryle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'acétyle, le chlorure d'isobutyryle, le chlorure de n-butyryle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de chloro- acétyle,
le chlorure d'aminoacétyle et le chlo rure de benzyloxycarbonyle.
Par addition du chlorure d'acyle à la 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, il se produit une réaction exothermique. On peut alors chauffer le mélange réactionnel pendant environ 15 minutes à environ 3 heures, de préférence environ 30 minutes à la tempéra ture de reflux. Ce traitement augmente consi dérablement la vitesse de réaction et n'est pas nuisible au rendement. Si on le désire cepen dant, on peut omettre le chauffage, auquel cas une période un peu plus longue est nécessaire pour que la réaction aille jusqu'à l'achèvement.
Un autre moyen de régler la vitesse de réaction consiste à maintenir une température d'environ 15 à 50 C, de préférence environ 250 C. Evidemment, ceci entraîne une vitesse de réaction plus lente, bien que le rendement final en produit n'en soit pas affecté. Si on le désire, on peut maintenir des conditions extrêmement modérées. Dans ce cas, on main tient la température à une valeur de l'ordre de -100 à -i-100 C, de préférence à environ 0 C. Dans ce cas, la vitesse de réaction est extrêmement lente, ce qui exige un ou deux jours pour arriver à l'achèvement.
Les produits préparés par le procédé de l'invention sont des composés cristallins blancs à intervalle de fusion relativement élevé à savoir d'environ 220-290 C. Ils sont très légèrement solubles dans l'eau ou les acides, très peu solubles dans les solvants organiques et solubles dans les bases organiques et minérales.
On va maintenant donner quelques exem ples particuliers illustrant le procédé de l'in vention. Toutes les parties sont en poids sauf indications contraires. <I>Exemple 1</I> On chauffe à 125o C 19,5 cm3 (0,15 mole) d'anhydride propionique et on ajoute par portion et en agitant pendant 20 minutes 10 g (0,055 mole) de 2 - amino -1,3,4 -thiadiazol- 5 - sulfon- amide. On chauffe alors le mélange réactionnel à 140c)
C pendant 30 minutes et on le refroidit. Le produit (la 2-propionylamino-1,3,4-thiadia- zol-5-sulfonamide) qui se sépare est filtré et re- cristallisé dans 45 cm3 d'eau chaude. Ce produit a un point de fusion de 247-2480 C (avec dé composition) ; il est soluble dans les alcalis dilués et les acides dilués, il a un pKar égal à 7,1 et un pKa2 égal à 8,3.
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1 et en utilisant les anhydrides énu mérés dans le tableau I, on peut préparer d'autres 2-acylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amides dont les points de fusion sont indiqués dans le tableau qui suit.
EMI0003.0027
TABLEAU <SEP> I
<tb> Agent <SEP> d'acylation <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> produit <SEP> acylé
<tb> Anhydride
<tb> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>.......</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2590 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition)
<tb> trifluoracétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 220-221o <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition)
<tb> phtalique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 275-2770 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition)
<tb> n-butyrique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> :
<SEP> . <SEP> 260-262 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition)
<tb> chloracétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 236-2400 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition)
<tb> isovalérique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 246-248 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition)
<tb> benzoïque <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 277-279 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> décomposition) <I>Exemple 2</I> On met en suspension 3,60 g (0,02 mole) de 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide dans 12 cm3 de pyridine et on ajoute goutte à goutte en agitant 2,40 g (0,02 mole) de chlorure d'isovaléryle. Une réaction exothermique se produit et la totalité de la matière solide se dissout. On chauffe alors le mélange réaction nel à 100(l C pendant encore 30 minutes et on le verse sur de la glace pilée pour précipiter le produit.
On cristallise ce solide d'abord dans 400 cm3, puis dans 300 cm3 d'eau chaude, ce qui donne la 2-isovalérylamino-1,3,4-thia- diazol-5-sulfonamide fondant à 246-248 C avec décomposition et ayant un pKal égal à 7,2 et un pKa, égal à 8,6. Cette matière est soluble dans les alcalis dilués et insoluble dans les acides dilués.
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 2 et en utilisant les chlorures d'acyle énumérés dans le tableau II, on peut préparer d'autres 2-acylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amides dont les propriétés sont indiquées dans le tableau qui suit.
EMI0004.0001
TABLEAU <SEP> II
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Autres <SEP> propriétés <SEP> physiques
<tb> Agent <SEP> d'acylation <SEP> du <SEP> produit <SEP> acylé <SEP> du <SEP> produit <SEP> acylé
<tb> Chlorure <SEP> de
<tb> propionyle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 147-148 <SEP> C <SEP> (avec <SEP> déc.) <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'alcali
<tb> dilué;
<SEP> insoluble <SEP> dans <SEP> de
<tb> l'acide <SEP> dilué <SEP> ;
<tb> <I>pKat=</I> <SEP> 7,1
<tb> <I>pKd2 <SEP> =</I> <SEP> 8,3
<tb> acétyle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 259o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> isobutyryle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 280-283o <SEP> C <SEP> (déc.) <SEP> <I>pKdl <SEP> = <SEP> 7,1</I>
<tb> <I>pKa2 <SEP> =</I> <SEP> 8,6
<tb> n-butyryle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 260-262o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> benzoyle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 277-279 <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> carbobenzoxy <SEP> ....... <SEP> 230-234o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> carbobenzoxyglycyle <SEP> . <SEP> .
<SEP> 215-216o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> chloroacétyle <SEP> <B>......</B> <SEP> .. <SEP> 236-240 <SEP> C <SEP> (déc.) <I>Exemple 3</I> On dissout 3,60 g (0,02 mole) de 2-amino- 1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide dans 8 cm3 de soude 2,5N (0,02 mole) et on refroidit la solution à une température comprise entre 00 et -100 C. On ajoute alors simultanément en refroidissant et en agitant 2,81g (0,02 mole) de chlorure de benzoyle et 4 cm3 (0,02 mole) de soude 5 N. Après environ 15 minutes, on supprime le bain de refroidissement et on pour suit l'agitation à la température ambiante pen dant 45 minutes.
On extrait alors le mélange réactionnel par l'éther et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique pour précipiter la 2-ben- zoylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide sous forme d'un solide blanc lourd ayant un point de fusion de 245-2530C (décomposition). On purifie le composé par recristallisation dans un grand volume d'eau ; point de fusion 277 2790 C (décomposition).
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 3 et en utilisant les chlorures d'acyle énumérés dans le tableau<B>111,</B> on peut préparer d'autres 2-acylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfon- amides dont les points de fusion sont indiqués dans le tableau qui suit.
EMI0004.0016
TABLEAU <SEP> <B>111</B>
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> Agent <SEP> d'acylation <SEP> du <SEP> produit <SEP> acylé
<tb> Chlorure <SEP> de
<tb> benzoyle <SEP> 277-279 <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> carbobenzoxy <SEP> . <SEP> . <SEP> 230-234o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> acétyle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 259o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> chloracétyle <SEP> . <SEP> <B>......</B> <SEP> 236-240 <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> isovaléryle <SEP> <B>.....</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 246-248o <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> propionyle <SEP> <B>-----</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 147-148 <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> isobutyryle <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 280-283 <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> n-butyryle <SEP> <B>.......</B> <SEP> .
<SEP> 260-262 <SEP> C <SEP> (déc.)
<tb> carbobenzoxyglycyle <SEP> . <SEP> 215-216 <SEP> C <SEP> (déc.)
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de 2-acylamino- 1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamides, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-amino-1,3,4-thiadiazol- 5-sulfonamide avec un agent d'acylation. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue l'acylation avec un anhydride d'acide à une température de 1000 à 200o C et de préférence de 140,) à 1800 C en l'absence de solvant. 2.Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue l'acylation avec un chlorure d'acyle en présence d'un fixateur d'acide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US334469XA | 1954-05-13 | 1954-05-13 | |
| US80754XA | 1954-07-08 | 1954-07-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH334469A true CH334469A (fr) | 1958-11-30 |
Family
ID=26677741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH334469D CH334469A (fr) | 1954-05-13 | 1955-05-12 | Procédé de préparation de nouvelles sulfonamides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH334469A (fr) |
-
1955
- 1955-05-12 CH CH334469D patent/CH334469A/fr unknown
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