MC651A1 - Benzène sulfonyl urées et leur préparation - Google Patents

Description

Cas : Fw 4822 B I

brevet d'invention

Benzène-sulfonyl-ur^es et leur préparation.

Société dite : P.-iHBWSKŒ HOECHoT KTIMGESSLLSCHAPT YOHiiiALS mEISTER LUCIÏÏS & BEIMING.

La présente invention a pour objet des benzène-suif onyl-iirées répondant à la formule och3

dans laquelle

X représente un-atome de chlore, de brome ou un groupe méthyle en position 4 ou 5 par rapport au groupe carbonamide, de préférence le chlore, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle

Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces benzène-suif onyl-urées, telles quelles ou sous forme de leurs sels, exercent une action hypoglycémiante intense et de longue durée.

Lorsque Y représente un groupe méthyle, celui-ci peut être soit en cis soit en trans par rapport au groupement urée, sans que l'efficacité des composés en soit essentiellement modifiée. Dans la plupart des cas, lorsqu'on utilise pour la

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25

synthèse un mélange de méthyl-cyclohexyl-amines cis et trans ou de leurs dérivés comme corps de départ, c'est le composé trans qui se forme préférentiellement.

La présente invention concerne également un procédé permettant de préparer ces benzène-suifonyl-urées, procédé qui consiste à mettre en oeuvre l'un ou l'autre des modes opéra-

i toires suivants :

a) on fait réagir des isocyanates de benzène-sulfo-nyle, des esters d'acides benzène-suifonyl-car-bamiques,' des esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques, des benzène-suifonyl-urées,

des benzène-suifonyl-semicarbazides ou des benzène-suif onyl-semicarbazones portant le substituant X

\^y--C0-N-CH2-CHP-

\ H och5

en position para, avec des aminés portant le substituant

KZ}

ou leurs sels,

b) on fait réagir des sulfonamides répondant à la formule X

//

^VcO-m-CH2-CH2-<^ ^-j302-HH2

OCH-, o ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thiol— 30 carbamiques, des halogénures d'acides carbamiques

ou des urées portant le substituant

M

c) on hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-5 urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-

urees, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halo-génoformiques portant des substituants correspondants ,

"10 d) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des substituants correspondants, e) on remplace, dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants, 1'atome de soufre par un atome d'oxygène, 15 f) on hydrogène des benzène-suif onyl-urées corres pondantes contenant des liaisons non-saturées dans la molécule,

g) on introduit par acylation, le-cas échéant en plusieurs stades, le reste 20 X

dans des benzène-suifonyl-urées répondant à la 25 formule puis à traiter, le cas échéant, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour les convertir en sels.

30 Les esters d'acides, benzène-suifonyl-carbamiques ou

les esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques peuvent, contenir dans la composante d'alcool, un reste alkyle, un reste aryle ou bien un reste hétérocylique . Ce reste étant éliminé pendant la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur le caractère du produit final et c'est pourquoi il peut varier dans de larges limites. Il en va de même pour les esters d'acides carbamiques portant le substituant ou les esters d'acides thiolcarbamiques correspondants.

les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent le mieux sont les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisées comme matières de départ peuvent être dépourvues de substituant sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou elles peuvent porter, sur ce côté de la molécule, un substituant ou,

mieux, deux substituants. Ces substituants étant éliminés pendant la réaction avec des aminés, ils peuvent être de caractère très varié. Au lieu des benzène-sulfonyl-urées porteuses de substituants alkyliques, aryliques, acyliques ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des bis-(benzène-suifonyl)-urées ou des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant sur l'un des atomes d'azote encore un autre substituant, par exemple un groupe méthyle. Par exemple, on peut traiter des bis-(benzène-sulfonyl)-urées de ce genre ou des IT-benzène-sulf onyl-N'-acyl-urées soit avec la cyclo-hexylainine soit avec la 4-méthyl-cyclohexylamine et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier des températures dépassant 100°C.

De plus, il est possible de partir d'urées répondant à la formule

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ou d'urées de ce genre portant, sur l'atome d'azote libre, un substituant, mais de préférence deux, et de faire réagir ces urées avec des benzène-suifonamides portant le substituant

Les urées en question, utilisables comme matières de départ,

sont par exemple la H-cyclohexyl-urée, la 3ST-(4—méthyl-cyclo-hexyl)-urée, les ÏT'-acétyl-urées, N'-nitro-urées, N'-cyclohexyl-urées, N'-(4-métliyl-cycloliexyl)-urées, N'.N'-diphényl-urées.

(dont les deux restes phényles peuvent porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que -CELj-, HH-, -0- ou -S-), W'-méthyl-N'-phényl-urées, Sr'.F'-dicycloliexyl-urées correspondantes ainsi que des cyclohexyl-carbamoyl-imidazoles ou -triazoles portant le substituant T.

des éthers de benzèhe-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suif onyl-iso-thio-urées , des esters de benzène-suifonyl-iso-urées ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halogénoformiques s'effectue convenablement dans un milieu alcalin. Les éthers d'iso-urées. et des esters d'iso-urées peuvent aussi être hydrolyses commodément en milieu acide.

d'oxygène dans les benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants peut se faire de manière connue, par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou bien à l'aide d'agents d'oxydation comme le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux.

X

L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-parabaniques,

Le remplacement de l'atome de soufre par un atome

Il est également possible de désulfurer les thio-urées par traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines d'acides chloroformiques ou les carbo-di-imides obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-sulfonyl-urées cherchées par des mesures appropriées, par exemple par saponification ou par addition d'eau.

Les benzène-sulfonyl-urées convenablement substituées qui contiennent une liaison non saturée, par exemple les composés des types suivants :

z

OGH,

?

och3

peuvent être transformées par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu, en benzène-sulfonyl-urées conformes à 1'invention.

L'acylation d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées peut s'effectuer soit en une seule étape, par exemple par réactiai avec des halo genres d'acides benzoïques portant des substituants correspondants,. so|fc. en plusieurs étapes. Parmi les nombreuses possibilités d'acyl"s:fcion en plusieurs étapes on mentionnera à titre dfexemple la réaotion d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées avec Xe chlorure de H-mèthpxy-benzoyie et l'introduction ultérieure d'un atome d'halogène dans le noyau benzénique du groupe" benzamido, ou l'introduction d'un reste de 2-méthoxy-5~chloro-thiobenzoyle ot la conversion en le dérivé de 2-méthoxy-5-chlore benzamide correspondant.

En général, on peut varier largement les modes d'exécution du procédé selon 1 » invention Gn ce qui concerne les

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15

20

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35

conditions réactionnelles et on peut les adapter à chaque cas particulier. Par exemple, on peut réaliser les réactions en l'absence ou en présence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée.

Il peut arriver, selon le caractère des matières de départ, que l'un ou l'autre des procédés décrits ne fournisse la benzène-suifonyl-urée voulue, dans ces cas spéciaux,qu'avec de faibles rendements ou ne convienne pas à sa synthèse. Dans de tels cas, relativement rares, il n'est pas difficile pour l'expert de faire la synthèse du produit désiré par une autre des méthodes décrites.

' L'action hypoglycémiante de différents composés faisant l'objet de l'invention est indiquée dans les tableaux suivants. Dans ces tableaux les chiffres romains ont les significations suivantes :

I désigne la lT-/5-((3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée,

II désigne la N-/4-(p-<^2-méthoxy-4-chloro-benzamido^>-étkyl)-benzène-sulf onyl/-ISP -(4-méthyl-cyclohexyl )-urée,

III désigne la F-/4-(0-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido2>~éthyl)-benzène-sulf onyl/-lf * - (4-méthyl-cyclohexyl)-urée,

IV

V

désigne la U~/zF-(p-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl/~Itf ' - (4-méthyl-cyclohexyl ) -urée,

désigne la N-^-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-b enz ène- suif onyl/-]! ' - (4-m é thyl - cy c 1 oh exyl ) -ur é e.

TABLEAU I Dose limite5(en mg/kg) pour différents animaux d'essai

Composé

Lapin

Chien

Rat

I

0,025

0,02

0,1

II

0,08

• 0,04

0,6

III

0,02

0,01

0,05

IV

0,08

0,01

0,03

V

0,02

0,01

0,06

xLa dose limite est la dose qui, administrée en une fois sous forme du sel sodique, est capable d'abaisser la glycémie d'environ 10

TABLEAU II Durée efficace chez le lapin, (dose : 10 mg/kg)

Composé

Baisse de la glycémie en % par rapport à la de départ, après valeur

3 heures

24 h

48 h

72 h

96 h

106 h

I

1 9

23

28

13

0

II

26

24

0

III

37

21

28

19

IY

24

30

35

21

0

V

15

27

19

0

Ohez le chien la durée efficace des composés I à Y (à la dose de 10 mg/kg) est d'environ 24 heures.

La faible toxicité de quelques composés, mentionnés à titre d'exemples, apparaît dans le tableau III ci-dessous.

TABLEAU III BLnjQ chez la souris (en mg/kg) par voie orale.

Composé

■DL50

I

3,25

III

3,0

IY

9,0

V

4,5

Chez l'homme présentant un métabolisme normale, on a trouvé une dose limite de 15 ^kg pour le composé I. Signalons, à titre de comparaison, que la F-(4-méthyl-benzène-suif onyl)-IT'~butyl'-urée bien connue a une dose limite de 7000 chez l'homme présentant un. métabolisme normal#

On n'a pas trouvé d'autres effets pharmacologiques sur différents organes (par exemple le coeur, le système respi-

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ratoire, l'intestion isolé, l'utérus, la vésicule séminale). De même que la ET-(4~méthyl-benzène-suif onyl )-BT'-butyl-urée connue, les composés .de l'invention ne montrent aucune efficacité chez les animaux pancréatéctomisés. 5 les benzène-sulfonyl-urées décrites sont essen tiellement destinées à la fabrication de préparations hypogly-cémiantes administrables par la voie orale, pour le traitement du diabète sucré. On peut les donner telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer 10 des sels» Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates -alcalins ou alcalino-terreux.

Comme préparation médicinales, on préférera comprimés formés avec des adjuvants et excipients, comme par 15 exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple un comprimé ou une poudre, contenant une des benzène-sulfonyl-urées décrites comme matière active, avec ou sans les additifs mentionnés, sera, de 20 préférence, présentée sous une forme dosée, adaptée à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité de prise, de préférence de 2 à 10 mg, ou bien plus faible ou plus forte^r et on pourra la diviser ou la multiplier avant l'administration.

25 Les exemples suivants illustrent la présente in vention sans aucunement en limiter la portée.

Les procédés de synthèse sont décrits, dans la plupart des cas, pour la W-/?-(j3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-

éthyl)~benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée. Les autres benzène-30 suifonyl-urées tombant sous la formule générale représentée

-1 Q«

tout au début de la présente description se préparent de manière analogue avec des matières de départ portant des substituants correspondants.

EXEMPLE 1 :

F-/Ï- ( (3-<^ 2-méthoxy-5-Eiéthyl-benzamido^>-éthyl )-benzène-sul-f onyl7-ltf' -cyclohexyl-urée.

On met en suspension, dans 200 ml de xylène, 7 g de H_/4_(j3_<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzèi'ie-sulfo-nyl7-carbamate de méthyle (point de fusion : 175-177°) et on ajoute, à 80°, 1,9 g de cyclohexylamine. Après un court moment^ on porte la température du bain d'huile à 150° et on maintient cette témpérature pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel se dissout et le méthanol se sépare par distillation. Lorsqu'on refroidit, la ÏÏ-/4- ( [3-<^ 2-méthoxy- 5-méthyl-benzajaido^>-étîiyl )-benzène-s^^lf onyn^-ÎT'-cyclohexyl-urée formée précipite sous la forme de cristaux ; après recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide, cette substance fond à 187-188°

De manière analogue, on obtient : la 2-méthoxy-5-m éthy 1 -benzamido^>-éthy 1 )-b enz ène~ sul-

fonyl7-ïï"1-(4~méthy1-cyc1ohexy1)-urée (trans), point de fusion : 157-139° (recristallisée dans du méthanol).

EXEMPLE 2 :

ÎT-/Ç- (,8-<^ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif o-nyl7-Er' -cyclohexyl-urée.

On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 2,45 g de ÏT-/?-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl7-carbamate de phényle qui a été obtenu à partir de 4-/p-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl7-benzène-sulfonamide et de l'ester phénylique d'acide chloroformique, avec 0,5 g de cyclohexylamine dans 30 ml de dioxanne. Après avoir dilué avec

de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient un précipité que l'on traite avec de l'ammoniaque à 0,5 %• On acidifie la solution alcaline aqueuse et on recristallise le précipité obtenu dans le méthanol. On obtient la N-/2f~(|3~<^2-méthoxy~5-chlorobenzamido]]>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'--cyclo-hexyl-urée qui fond à 171-172°C.

EXEMPLE 5 :

(|3-<[ 2-méthoxy- 5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène~sul-f onyl7-ïf' -cyclohexyl-urée.

Eq utilisant un réfrigérant descendant on chauffe pendant 1 heure et demie 4,26 g de ïï-/4-(3-<l2-méthoxy-5-chloro~ benzamido^>~éthyl)-benzène-sulfonyl7-carbamate de méthyle avec 1,6 g d'acétate de cyclohexyl-amine dans 100 ml de dioxanne.

Après avoir ajouté de l'eau et recristallisé le produit précipité dans le méthanol, on obtient avec un très bon rendement la

U-/4~(3-<^2~méthoxy~5-chloro_benzamido^>-éthyl)_benzène-sulfo-

nyl7-ÎT'-cyclohexyl-urée qui fond à 172-173°C.

EXEMPLE 4 :

M"-/?-( P-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-é thyl )-b enzène-sul-f onyl7~îï1 -cyclohexyl-urée.

On chauffe à reflux, pendant 5 heures, un mélange de 10,3 g de K-/4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-su.lfonyl7-u.rée (point de fusion : 171-173°), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther monométhylique de glycol, 1,65 g d'acide acétique glacial et 2,8 g de cyclohexylamine. On concentre sous pression réduite et on traite le résidu avec de l'alcool. On essore à la trompe la F-/5-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzaniido^>-éthyl)-benzène-sulfonyi7-N'-cyclohexyl-urée obtenue à l'état brut et on la recristallise dans du méthanol. Point de fusion : 169-170°.

De manière analogue, on obtient : la IJ-/4~((3-<^2-ïïiéthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-ïl',-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) qui fond à 189-190° (recristallisée dans du méthanol).

EXEMPLE 5 :

N- /4-((3- <[2-méthoxy-5-chloro-b enz amido^> -éthyl)-b enz ène-sul-f onyl7-5rI -cyclohexyl-urée.

On fait bouillir à reflux, pendant une heure et demie, 1,06 g de ÏT-/^-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N"'-méthyl-urée (corps qui fond à 197-198°C et que l'on obtient à partir du R-^F-(|B-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-carbamate de méthyle et de la méthyl-aiaine) et 0,5 g de cyclohexyl^-amine dans 30 ml de dioxanne. Après avoir ajouté de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et après avoir recristallié le produit obtenu dans du méthanol, on obtient avec un bon rendement la ri-/3î-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl7-N1-cyc1ohexy1-urée qui fond à 171-172°C.

EXEMPLE 6 :

F-/4- ( (3-<^ 2-méthoxy-5-chl oro-benzamido ^>-é thyl ) -b enz ène-sul-fonyl7-H!-dyclohexyl-urée.

On chauffe à l'ébullition à reflux, pendant une heure, 4,9 g de N-/4~(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfony^-N'-phényl-urée (qui fond à 193-195°0):} 100 ml de dioxanne et 1 g de cyclohexyl-amine. On concentre ensuite la solution limpide sous vide et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniaque à environ 0,5 %• Après avoir clarifié la solution par filtration, on acidifie. On essore à la trompe le précipité de la lî-/2?-([3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif ony^-H' -cyclohexyl-urée obtenu et on le sèche sur la

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porcelaine poreuse. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient un produit pur qui fond à 170-172°C.

EXEàîPLE 7 :

N-/4-- ( 2-méthoxy-5-chloro-b enzamido ^>-éthyl)-benzène-sul-f onyl7-N' -cyclohexyl-urée.

a) On met en suspension dans 30 ml d'anhydride acétique 5 g ie F-/4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>~éthyl)

benzène-suifonyl7-urée. On ajoute 5 gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe sur le bain de vapeur pendant 5 minutes

On observe d'abord un passage en solution, puis une formation de cristaux. Lorsque le mélange s'est refroidi, on essore les cristaux à la trompe, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et avec on les sèche. Après une courte ébullition/du méthanol, la M-/?-( |3-<^ 2-méthoxy-5-chl or o-b enz amido ^>-éthyl )-b enz ène-suif onyl7 ÏÏT'-acétyl-urée ainsi obtenue fond à 20°0 en se décomposant.

b) On mélange avec soin 2,3 g du produit obtenu selon a) et 0,5 g de cyclohexyl-amine. Il se forme alors, avec dégagement de chaleur, le sel de cyclohexyl-amine de la 1T-/5-

( (3-<C 2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl ) -b enz ène- suif onyl7-ÏT'-acétyl-urée. On chauffe le sel, qui a été mis dans un erlen-meyer, à 150°C pendant 45 minutes dans un bain d'huile. Au bout de quelques minutes, le sel fond en formant une masse fondue limpide.

On laisse refroidir, on traite le produit réaction-nel avec de l'ammoniaque aqueuse à 0,5 % tout en le chauffant sur le bain de vapeur, on filtre et on acidifie le filtrat. On essore à la -trompe le précipité cristallin et on le reprend à nouveau dans de l'ammoniaque à 0,5 %.

Par acidification du filtrat, on obtient un précipité cristallin de 1-/5-( |3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzmido^>- fi

éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée que l'on essore à la trompe et sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 169-170°C.

EXEMPLE 8 :

îT-J/4-((B-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl7-N'-cyclohexyl-urée.

On fait boullir à reflux, pendant 2 heures, 2,4 g de ( |3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl )-benz ène-

sulfonyl7-N,.frt-pentaffiéthylène-urée (point de fusion 181-183°C) et 1 g de cyclohexyl-amine dans 35 ml de dioxanne. Après avoir acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et recristallisé le précipité obtenu dans du méthanol, on obtient, avec un bon rendement, la N-/4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzainido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée qui fond à 172-173°C. EXEMPLE 9 :

W-/4-((3-<^2-iiiéthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-fony^-ff1 -cyclohexyl-urée.

On fait boullir à reflux, pendant 3 heures, 6,5 g du sel sodique du 4™/p-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl7-benzène-sulfonamide avec 3,9 g de chlorure de l'acide diphényl-carbamique dans 60 ml de toluène. On essore à la trompe la 3^_/Zj:_(j3_<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfo-nyl7-îHN'-diphényl-urée brute formée et on la met en suspension dans le dioxanne. Après avoir ajouté 1 g d'acide acétique et 1,8 g de cyclohexyl-amine, on fait bouillir à reflux pendant une heure et demie. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on essore le précipité à la trompe et on le traite avec de 11 ammoniaque à 0,5 %. On acidifie la solution alcaline aqueuse et on recristallise les cristaux dans du méthanol.

On obtient la N-/?-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benza-

mido^-éthyl)-benzène-sulfonyl7-IT'-cyclohexyl-urée qui fond à

170-171°0.

EXEMPIΠ10 :

N-/?-((3~<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-f onyl7-îT ' -cyclohexyl-ur é e.

a) On mélange 10 g du sel sodique de 4—((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)--benzène-sulfonamide et 10,8 g de l'ester méthylique de l'acide N-/4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-berizène-sulfonyl7-carbamique et on chauffe le mélange pendant 30 minutes sur un bain d'huile chauffé à 175°C. On refroidit la masse frittée et on la traite avec de l'ammoniaque aqueuse à environ 0,5 %• On filtre et on acidifie» On essore à la trompe la substance qui a précipité et on la reprend à nouveau par l'ammoniaque'aqueuse à 0,5 %» Après avoir acidifiée à nouveau avec de l'acide chlorhydrique, on essore à la trompe et on sèche le précipité obtenu sur porcelaine poreuse. Après traitement à'l'acétate d'éthyle et ébullition avec l'étha-nol, on obtient la N.N' -bis~4-/(3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-urée qui fond à 183-185°C.

b) On. met en. suspension 0,95 g du composé obtenu selon a) dans 30 ml de dioxanne. On ajoute 0,125 g de cyclohexyl-amine et on chauffe le tout à 1'ébullition à reflux pendant une heure. Après avoir concentré la solution limpide obtenue, on traite le résidu avec de l'ammoniaque aqueuse à 0,5 %, on sépare par filtration le 4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonamide formé et on acidifie. On obtient un précipité cristallin de la F-/5-|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzami-do]>~éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée que l'on essore à la trompe, sèche et recristallise dans du méthanol. La substance fond à 168-170°C..

I

—1 6*«

EXEMPLE 11 :

N-/4~((3-<^2-iaéthoxy-5-chloro-benzaiiiido^>-é thyl)-benz ène-sul-f ony^-ff' -cyclohexyl-urée.

On chauffe à 1'ébullition à reflux, pendant 45 mi-

5 nutes, 4,95 S de 4-^-(p-<-2méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide (point de fusion : 165-167°C), 50 ml de dioxanne et 1 g de cyclohexylamine. On concentre la solution obtenue sous vide et on reprend le résidu par de l'ammoniaque à environ 0,5 %• On filtre et on 10 . acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallin de la N-/Ç-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-b enzamido^> -éthyl)-benz ène-suifo-nyl/-^-cyclohexyl-urée, que l'on essore à la trompe et que l'on sèche d'abord à l'air et ensuite sur le bain de vapeur. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 168~170°C.

15 On obtient la mêms substance en chauffant à 120°C,

pendant 1 heure, 3,3 g de 4-^£-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzami~ do^>-éthyl)-benzène-sulf onyl7-1 - a cétyl-s emi carbazide (point de fusion : 181-183°C) dans 50 ml de diméthyl-formamide et 0,73 g de cyclohexyl-amine et en continuant le traitement de la ma-

20 nière décrite.

EXEMPLE 12 :

F-/5- ( [3-<^ 2-méthoxy- 5-chloro-benzamido^>-é thyl )-benzène-sul-f ony17-^'-cyclohexy1-uré e.

25 heure, un mélange de 1,8 g de 4-/4-(p-<^2-méthoxy-5~chloro-

benzammdo^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-semicarbazone de la cyclopoint de fusion 180-182°

octanone/(corps que l'on a préparé en chauffant le sel sodique du 4-((3-<^2-méthoxy-5~chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf o-

namide avec la semicarbazone de la cyclo-octanone dans le di-

30 méthyl-formamide, pendant 4 heurës à 100°C), de 50 ml de dioxanne

On chauffe à 1'ébullition à reflux, pendant une

-17-

et de 0,33 g de cyclohexyl-amine. On concentre la solution limpide sous vide et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniaque aqueuse à environ 0,5 %. Après filtration, on acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallin de la N-/zf~((3-<^2~ 5 méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyiL)-benzène-sulf onyl7-N' -cyclohexyl-urée, que l'on essore à la trompe, sèche et recristallise dans du méthanol. La substance fond à 168-170°C.

EXEMPLE 13 :

ST-^/4- ( (3-<^ 2-méthoxy-5-chl or o-b enzamido -é thyl ) -b enz ène- sul-10 îonj!/-^1 -cyclohexyl-urée.

On met en suspension, dans 1,5 litre d'acétone, 75 g de 4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 56,3 g de carbonate de potassium pulvérisé et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite 26,5 g d'iso-15 cyanate de cyclohexyle et on continue le chauffage pendant

5 heures. On sépare par essorage le précipité formé, on le met en suspension dans de l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après essorage, on obtient la (|3-<^2-mé-thoxy-5-chloro-benzamido2>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-ïr'-cyclo-20 hexyl-urée qui, après recristallisation dans du méthanol, fond à 172-173°.

De manière analogue, on obtient à partir du 4— (0-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyJL)-benzène~ sulfonamide qui fond à 223-224°C, 25 - la 2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-

fonyl/-N"' -cyclohexyl-urée qui fond à 161-163°C (recristallisée dans du méthanol), et

- la K-/i^-<^2-méthoxy-5-bromo~benzamido]>-éthyl)-benzène-sul-

fony17-N1-(4-méthy1-cyc1ohexyl)-urée (trans) qui fond à 187-30 189°C (recristallisée dans du méthanol) ;

-18-

à partir du 4-(|3~<^2-méthoxy-4-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide gui fond à 187-188°C

- la N-/5~(|3-<^2-méthoxy-4-chloro-benzamido]>-éthyl)~benzène-sulfonyl7-ï:[' -cyclohexyl-urée qui fond à 200-201°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide)

- la N-^-(!3-<^2-méthoxy-4-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-H',-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) qui fond à 204-205°0 (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) et

à partir du 4- ( (3-<^ 2-mé thoxy-4-bromo-b enz ami do -éthyl )-benz ène-sulfonamide qui fond à 202-203°C

- la F-^-(p-<^2-jûéthoxy-4-bromo-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonylZ-N1-cyclohexyl-urée qui fond à 201-203°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide et

- la î,I-/?-((3-<^2-méthoxy-4-bromo-benzainido^>-éthyl)-benzène-suif ony17-F '-(4-méthy1-cyc1ohexy1)-uré e (trans) qui fond à 205-206° (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide ;

à partir du 4- ( (3- 2-m é thoxy-4-m é thyl -b enz ami d o ^>-é thyl ) -b en-zène-sulfonamide (point de fusion :188-189°C)

- la 1^-/5-(|3-<^2-méthoxy-4-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène~ sulfonyl7-F'-cyclohexyl-urée (point de fusion : 209-211°C) (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide),

- la If-/^-(|3-<^2-méthoxy-4-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène suifony 17-^1'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) (point de

fusion : 208-209°C) (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) et

N-/4-((3-<^ 2-métfroxy-5-ch.loro-b enzamido^>-é thyl)-benz ène-suif o-nyl7-Kf ' -cyclohexyl-uré e.

On dissout 3»9 g du sel sodique de 4-(|3-<^2~méthoxy-5-chloro-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonamide et 4,4 g de l'ester phénylique de l'acide H-cyclohexyl-carbamique dans 100 ml de diméthyl-formamide. On chauffe la solution à 110°C pendant 45 minutes, on la laisse refroidir et on la verse dans de l'ammoniaque aqueuse à environ 0,5 %* On filtre pour séparer l'insoluble et on acidifie le filtrat. On essore à la trompe le précipité cristallin de la F-//4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cycloh-exyl-urée, on le lave et on le sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 168-170°C.

EXEMPLE 15 :

1T-/5- ( (3-<^ 2-mé thoxy-5-chlor o-b enzamido ^>-é thyl ) -b enz ène- suif o-nyl7-Itf ' -cyclohexyl-urée.

On triture ensemble dans un mortier 1,95 g du sel sodique de 4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 1,6 g de l'ester S-méthylique de l'acide F-cyclo-hexyl-monothio-carbamique (préparé par méthylation du sel potassique de l'acide F-cyclohexyl-monothio-carbamique avec le sulfate de diméthyle et qui fond à 110-112°C et on chauffe le tout à 180°C dans un erlenmeyer pendant 15 minutes. Le mélange réac-tionnel devient d'abord une masse analogue à line graisse et il

-20-

se solidifie ensuite. On la traite avec de l'ammoniaque aqueuse à 0,5 on filtre pour séparer l'insoluble et on acidifie. On essore à la trompe le précipité obtenu et on le purifie encore une fois en le dissolvant dans de l'ammoniaque diluée et en le reprécipitant avec de l'acide. On l'essore à la trompe, on le sèche et, après recristallisation dans le méthanol, on obtient la N-j/4-C (B-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl)-benzène-sul-fonylT-N1-cyclohexyl-urée qui fond à 168-170°C.

EXEMPLE 16 :

]j-/2f-.(p~<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf o-nyl/'-H"1 -cyclohexyl-urée.

On mélange bien 3»9 g de sel sodique du 4-(p-<T[2r-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 4,-6 g de cyclohexyl-urée dans un mortier et on chauffe le tout dans un erlnemeyer pendant 10 minutes dans un bain d'huile préchauffé à 200°C. Après refroidissement, on chauffe la masse fondue avec de l'ammoniaque à environ 0,5 % sur un bain de vapeur. On filtre et on acidifie le filtrat On essore le précipité séparé à

la trompe et on le reprend à nouveau dans de l'ammoniaque à 0,5 °/°» Après nouvelle acidification du filtrat, on essore le précipité obtenu de la N-/zf-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl.7-^1-cyclohexyl-urée, on sèche et on recristallise dans du méthanol.

la substance fond à 167-169°C et ne montre pas de dépression du point de fusion avec de la matière obtenue par une autre méthode.

EXMPLE 17 :

1-T-/Ï-(p-<^2-iaéthoxy-5-chl oro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl7-H'-cyclohexyl-urée.

On chauffe 3,9 g de sel sodique du 4-(p-<^2-méth£acy£;

5-chloro-benzamido]>-é thyl)-benzène-suifonamide et 3,7 S de ïf-acétyl-JF-cyclohexyl-urée dans 100 ml de diméthylformamide pendant 2 heures à 110°C. On concentre la solution obtenue sous vide à 2/3 de son volume, puis on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique. On essore à la trompe et on traite avec de l'ammoniaque aqueuse à 0,5 %• Après filtration, on acidifie le filtrat et on essore à la trompe le précipité obtenu .dè la N"-/^-( P-<^2~méthoxy~5--chlor o-benzamido ^>-éthyl ) -b enz ène-suif onyl7_ F'-cyclohexyl-urée, on lave et on sèche. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient la TS-/JÏ— ((3-<^2-méthoxy-5-chloro-b enz aniido ^>-é thyl ) -b enz ène-suif onyl7-N ' -cyclohexyl-urée qui fond à 168-170°C.

EXEMPLE 18 :

N-/Ï- ( (3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-f onyl7-îî,-cyclohexyl-tirée.

On chauffe, tout en agitant, jusqu'à 1'ébullition du solvant, 3,8 g de sel sodique du 4~(j3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide avec 0-,5 g de carbonate de sodium, anhydre dans un mélange de 25 ml de xylène et 8 ml de dioxanne. On ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, une solution de 1,7 g de ET-nitro-ST'-cyclohexyl-urée (point de fusion 132°C) dans 5 ml de xylène et 1 ml de dioxanne. Après agitation pendant 3 heures, on refroidit, on essore à la trompe et on traite le précipité dans un mortier avec de l'acide chlorhydrique binormal. Puis on extrait avec de l'ammoniaque à 1 c/c, on acidifie et on recristallise dans du méthanol. La sulfonyl-urée fond à 170-172°C.

EXEMPLE 19 :

îT-/4-((3-<^2-r.iétho3cy-5-cliloro-benzairLido^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl7-j^'-cyclohexyl-urée. •

-22-

On chauffe pendant 45 minutes à 110°C 3,9 g[de sel sodique du 4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>--éthyl)-benzène-sulfonamide, 5,9 g de F.ÏÏ-diphényl-ïP-cycloliexyl-urée et 100 ml de diméthyl-formamide. (Après quelques minutes, une solution limpide se forme)-. On laisse refroidir», on verse sur de l'eau et on ajoute de l'ammoniaque à 0,5 %• Après filtration, on acidifie le filtrat. On essore à la trompe le précipité obtenu et on le reprend à nouveau dans de l'ammoniaque à 0,5 %• Après filtration et acidification du filtrat, on obtient un précipité cristallin de la IT-/5-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)~ benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée que l'on essore à la trompe, lave et sèche, d'abord à l'air, puis à l'étuve à 60°C.

substance fond à 170~172°C.

EXEMPLE 20 :

( (3-<[2-niéthoxy-5-cliloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-f onylT-ÏT' -cyclohexyl-urée.

méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 4,7 g de IT-phényl~IT-méthyl-ï>T'-cyclohexyl-urée dans un mortier. Puis on place le mélange, dans un erlenmeyer, pendant 10 minutes dans un bain d'huile préchauffé à 200°C. Après refroidissement, on traite la substance fondue claire sur le bain de vapeur avec de l'ammoniaque à 0,5 %* On filtre pour éliminer l'insoluble, on acidifie le filtrat et on essore à la trompe le précipité séparé. Après un nouveau traitement avec de l'ammoniaque à 0,5 ji et filtration, on obtient à partir du filtrat, par acidification, la 2-méthoxy-5~chloro-benzamido^>-éth.yl)-benzène-sul-

fonyl7-î!'-cyclohexyl-urée que l'on essore à la trompe et sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 168-170°C.

Après recristallisation dans du méthanol, la

On mélange bien 3S9 g de sel sodique du 4—(|3-<^2-

-23-

EXMPLE 21 :

1I-/4- ( |3-<[ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul~ f onyl/'-N1 -cycloliexyl-urée.

On mélange bien 2 g de sel sodique du 4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 2,5 g de H.lT'-dicyclohexyl-urée dans un mortier. On chauffe le mélange pendant 10 minutes dans un erlenmeyer dans un bain d'huile préchauffé à 220°C. Après refroidissemeht, on traite la masse réactionnelle frittée avec de l'ammoniaque à 0,5

oL

/u.

10 Après filtration, on acidifie le filtrat. On obtient un précipité que l'on essore à la trompe et que l'on reprend à nouveau dans de 1 'aiamoniaque à 0,5 Après filtration, on acidifie le filtrat. On essore à la trompe le précipité formé, constitué de la N~/£~(3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-15 f onyl7-l'T1 - c y c 1 oh exyl -ur é e brute, et on le sèche à l'air. Par traitement avec du méthanol, on obtient une substance d'abord graisseuse, puis cristalline que l'on recristallise à nouveau, après essorage, dans du méthanol. Le point de fusion de la IT~ /?-(p-<^2—méthoxy—5—chloro—benzamido^>—éthyl)-benzène-suifonyl7-20 N'-cyclohexyl-urée ainsi obtenue est 169-171°C.

EXEMPLE 22:

îT-,/5- ( (3~<^ 2-méthoxy- 5-chloro-benzamido~> -éthyl ) -b enz ène-sul-fonyl7-ST' -cyclohexyl-urée.

On introduit 3,9 g de sel sodique du 4-(p-<^2-25 méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 3,9 g de N-imidazolyl-F'-cyclohexyl-urée (point de fusion : 96-98°) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite, chauffe à environ 85°C et ajoute encore 70 ml de diméthylformamide. Puis le mélange se dissout.

30 La réaction terminée, on verse le mélange dans de

-24*

l'ammoniaque aqueuse à 0,5 %• On essore pour éliminer la substance insoluble et on acidifie le filtrat. On essore à la trompe le précipité obtenu et on le dissout dans de l'ammoniaque à 0,5 %• Par filtration et acidification du filtrat, on obtient un précipité cristallin de la ( |3-<^ 2-méthoxy-5-chloro~ben-

zamido^~éthyl)-benzène-sulf onyl7-N'-cyclohexyl-urée, que l'on essore, lave avec de l'eau et sèche. Après recristallisation dans du. méthanol, le point de fusion de la substance obtenue est 170-172°0.

EXMPLE 23 ;

N-/4- ( (3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzaaiido^>-éthyl )-benzène-sul-fonyl7_]\f«-cyclohexyl-urée, que l'on essore, lave avec de l'eau et sèche. Après recristallisation dans du méthanol,le point de fusion de la substance obtenue est 170-172°C.

EXMPLE 23 :

N-/5- ( (3-<^ 2-méthoxy- 5-chloro-benzamido^>-éthyl )-benz ène-sul-fonyl7-îT' -cyclohexyl-urée.

a) Sel potassique de l'acide ïï-^-C P-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-imino-dithiocar-bonique.

On dissout 74 g de 4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-ben-zamido^>-éthyl)-benzène-suifonamide dans 350 ml de diméthyl-formamide, on ajoute, en agitant, 23 g de sulfure de carbone et ensuite, goutte à goutte, une solution de 34 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. On .agite pendant 3 heures à la température ambiante et on verse la solution claire dans 4 litres d'éthanol. On essore le sel potassique de l'acide N-/JÎ~(3~<T2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-imino-dithiocarbamique,.on le lave avec de l'alcool et on le sèche, Rendement * 60 g.- (\-

_25~

b) Ester diméthylique de l'acide ST-/4-(|3-<^2-métho3ry-5-ch.loro-benzamido^> -éthyl ) -b enz ène-suif onylT- imino-dithiocarbonique.

On dissout 36 g du sel potassique obtenu selon a,), dans 6C ml de lessive de soude normale et on ajoute, en secouant, 12,6 g de sulfate de diméthyle à la solution claire, la solution s'écliauffe. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 30 minutes, on décante la solution pour séparer une matière graisseuse semi-solide, qui cristallise après lavage à l'eau. On recristallise dans du méthanol dilué et on obtient 30 g de l'ester diméthylique de l'acide U-/4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-ben-zamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-imino-dithiocarbonique,fondant à 94-96°C.

c) Ether méthylique de N-/5-(j3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulf onyl7-®r' -cyclohexyl-iso-thio-urée.

On dissout 4,73 g de l'ester obtenu selon b) dans 100 ml de dioxanne. On ajoute 1 g de cyclohexylamine et on chauffe le tout pendant 1 heure 1/2 sur un bain de vapeur. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, et, en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique, on obtient l'éther méthylique d'iso-thio-urée indiqué ci-dessus, sous la forme d'une matière graisseuse.

d) ff-/2f- ((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée.

On dissout la matière obtenue selon c) dans du dioxanne, on ajoute une lessive de soude binormale et on chauffe la solution pendant 1 heure sur un bain de vapeur. On verse dans l'eau et on acidifie avec de.l'acide acétique, ce qui donne la. 3-/4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-ben-zène-sulfonyl7-ÏT'-cyclohexyl-urée sous la forme d'un précipité

-26—

cristallisé. Après recristallisation d-ans du méthanol, cette substance fond à 170-172°.

EXEsiPLE 24 :

N-^-(|3-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf o-

nyl7-ïf '-cyclohexyl-urée.

a) On dissout 4,9 g d'acide N—cyclohexyl-paraba-nique et 2,5 g de triéthylamine dans 200 ml de benzène et on ajoute 8,9 g de 4-(P-<^2~méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfochlorure (point de fusion : 102-103°). On chauffe le mélange pendant 3 heures à reflux et on sépare par essorage à chaud le chlorhydrate de triéthylamine formé. Le filtrat refroidi, on l'additionne d'éther de pétrole et on sépare par essorage les cristaux qui précipitent bientôt. Après deux recristallisations dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide, on obtient l'acide B"-/5-(p-<l2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-3—cyclohexyl-parabanique, fondant à 211-212°.

b) On chauffe 0,5 g de la substance obtenue selon a) avec 5 ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude normale, pendant 45 minutes, sur un bain de vapeur. On ajoute ensuite de l'eau, on acidifie et on recristallise le précipité obtenu dans du méthanol. La ((3- <^2-mé thoxy-5-chloro-ben-zamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée ainsi obtenue fond à 170-171°•

EXMPLE 25 :

ET-/5-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sul-f onyl7-jtf1 -cyclohexyl-urée.

a) Dans 50 ml de lessive de soude binormale on met en suspension 3 g de N-^F-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl)~benzène-sulfonyl7-£I'-cyclohexyl-tiLio-urée, corps qui A

-27-

fond à 168-170° (avec décomposition) après recristallisation et dans l'acétate d'éthyle/que l'on prépare par réaction de 4-(|3-<5?-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)~benzène-sulfonamide avec l'isothiocyanate de cyclohexyle dans de l'acétone bouillante, en présence de carbonate de potassium. On ajoute ensuite 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 35 %• On chauffe pendant 30 minutes sur le bain de vapeur, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on essore le précipité cristallin obtenue et on le recristallise dans du méthanol. Après cristallisation dans du méthanol, la N-/?-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-b enz ène-suifonyl7-N'-cyc1ohexyl-uré e isolée fond à 170-172°.

On obtient le même composé en désulfurant la thio-urée mentionnée au début par traitement avec de l'oxyde mercurique en présence de lessive de soude. Pour cela, on dissout 0,5 g de le. thio-urée dans 10 ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude binormale. On ajoute 0,22 g de HgO et on agite pendant 4 heures à 40°C. On essore à la trompe le sulfure mercurique formé, on acidifie le filtrat, on sépare par essorage le précipité formé, c'est-à-dire la F-/Ç-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benza-mido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-l;J"'-cyclohexyl-urée et on le recristallise dans du méthanol. Point de fusion : 170-172°.

b) On dissout 0,52 g de N-/4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-N1-cyclohexyl-thio-urée dans 50 ml de méthanol. On ajoute, tout en agitant, 0,22 g d'oxyde mercurique et un peu de E^CO^ et on chauffe pendant 3 heures, en poursuivant l'agitation, à 50-55°• Après séparation par filtration du sulfure mercurique formé, on concentre et on obtient, sous forme d'une résine épaisse, l'éther méthylique de la F~/5-((3-<^2-méthoxy"5~ckl°ro_benzamido^>—éthyl)— benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-iso-urée. Dans un tube à essais /

*u28i*

on verse de l'acide chlorhydrique concentré sur un échantillon de l'éther iso-urée mentionné ci-dessus et on chauffe le tout pondant quelques minutes sur le bain de vapeur tout en agitant. On recristallise dans du méthanol le produit de cristallisation obtenu, c'est-à-dire la ïï-/4~(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-ben-zamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-ir-cyclohexyl-urée. Son point de fusion est de 168-170°.

EXMPLE 26 :

N-/Ç-(P-<^2-mé thoxy-5-chloro-b enz amidons-é thyl)-b enz ène-sul-fonyl7-£f -cyclohexyl-urée.

Conformément au brevet allemand N° 1.205.085 on dissout 5 g de F-/4-(0-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-siilfonyl7-cyclohexyl-thio-ui;ée (point de fusion 168-170°C) dans 400 ml de tétrahydrofuranne absolu. Puis on introduit, tout en agitant, du phosgène sec. La température monte alors de 25 jusqu'à 35°C. Après avoir fait barboter de l'azote pour éliminer le phosgène en excès de la solution, on concentre sous vide à la température ambiante. On obtient comme résidu une résine épaisse.

On recouvre 2 g de cette résine avec un excès de lessive de soude binormale. On chauffe ensuite, en agitant, ce mélange sur le bain de vapeur, en ajoutant le dioxanne comme unisseur. Après séparation par filtration de la substance insoluble, on acidifie le filtrat et on essore à la trompe la ÏÏ"-^Ç-

(P-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-

ET'-cyclohexyl-urée» On dissout à nouveau dans de l'ammoniaque à 0,5 % et on reprécipite la N-/4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro—ben-zamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée.

On sépare par filtration le produit obtenu, on le sèche, puis on le recristallise dans du méthanol. Son point de fusion est de 168-170°C. (.

J2.

EXEMPLE 27 :

N-/4- ( p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl )-benzène-sulf o-nyl7-IJ! -cyclohexyl-urée.

On dissout 2,5 S de N-/4-(|3-<C2-méthoxy-5-chloro-henzamido^>-éthyl)-'benzène-sulf onyl7-U ' - ( û^-cyclohexényl )-ur é e (corps gui fond à 154-155°C et gue l'on prépare à partir de

( P-<C 2-méthoxy- 5-chloro-"benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf ona-mide et de l'isocyanate de 3-cyclohexényle) dans 150 ml de méthanol et environ 5 ml de diméthylformamide. Puis on hydrogène la solution dans une secoueuse à la température ambiante et sous pression normale en présence d'un catalyseur au palladium, l'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par essorage à la trompe, on évapore la majeure partie du solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on isole par essorage le produit précipité* On reprécipite la ET-/5~(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N' -cyclohexyl-urée dans une grande quantité d'ammoniaque à 1 % et on la recristallise dans du méthanol. Point de, fusion 167~168°C. EXEMPLE 28 î

N-/4- ( (3-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl ) -benzène-sul-f onyl7-F' -cyclohexyl-urée.

On met en suspension 16,3 g de N-/4-(j3-amino-éthyl)-benzène-suifonylj7-®'1 -cyclohexyl-urée dans 130 ml de chloroforme. Après addition de 9 g de pyridine, on introduit 10,3 g de chlorure d'acide 2-méthoxy-5-chloro-benzoïque et on chauffe le tout, en agitant, pendant 6 heures à 40°C. On concentre sous vide la solution formée et on extrait le résidu graisseux avec de l'ammoniaque à 1 %. Après acidification de la solution alcaline et après recristallisation dans du méthanol, on obtient la F-/zf-((3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfo-ny^-M"1-cyclohexyl-urée qui fond à 171-172°C. 0

SXEulPLE 29 :

N-^-(|3--<2-méthoxy-5-bromo-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfo-nyl7-ÏT1 - ( 4-11 s thyl - c y c 1 oh exy 1 ) -ur é e (trans) .

a) On délaie pendant 12 heures, à 35-40°, 17 g de (3-amino-éthyl^>-benzène-sulf onyl7-N' - (4-méthyl-cyclohexyl)-urée avec 8,6 g de chlorure d'acide 2-méthoxy-benzoïque et 9 g de pyridine dans 100 ml de chloroforme. On concentre sous pression réduite, on dissout le résidu dans une solution de carbonate de sodium à 1 %, on extrait à l'éther les produits secondaires formés et on acidifie la couche aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué. La N-/4-(|3-<^2-méthoxy-benza-mido^>-éthyl )-benz ène-suif onyl7-K'l-(4-méthyl-cyclohex3'-l)-urée qui a précipité est alors recristallisée dans du méthanol j elle fond à 179-180°.

b) On met en suspension 9,5 g de l'urée obtenue selon a) dans 100 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutbe à goutte 1,3 ml de brome. Le mélange réactionnel se dissout,

puis des cristaux se séparent. On chauffe pendant 1 heure à 40°, on fait passer pendant 1 heure de l'azote à travers le mélange réactionnel, on sépare le produit précipité par essorage et on le recristallise dans du méthanol. La N-/5-(|3-<C2-méthoxy-5-br omo-b enz amido^ -éthyl ) -b enz ène- suif onyl7-N1 - (4-mé thyl-cyclo-hexyl)-urée (trans), ainsi obtenue, fond à 190-191°0.

EXSiuPLS 30 :

( P-<C 2-mé thoxy-5-chlor o-b enz amidc?>-é thyl )-benz ène-suif o-nyl7-N'-cyclohexyl-urée.

On chauffe à reflux à 110°C au bain d'huile; pendant 2 heures, 399 g de sel sodique du 4-(|3-<^2-nothoxy-5-chloro-benzamidS>-éthyl)-benzène-sulfonamide, 6,12 g de N.N-dicyclo-hexyl-ïï1-cyclohexyl-urée (point de fusion : 182-183°C) et 100 ml

-aide diméthylformamide. On ajoute de l'eau à la solution et on la filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué et on essore à la trompe. On reprécipité le produit ainsi obtenu dans de 1'ammoniaque aqueuse à 0,5 % et on le sèche. Recristallisée dans du méthanol, la substance fond à 168-170°C. EXEMPLE 31 s

N-/Ç- ( |3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl ) -benzène- suif o-nyl7-H'-cyclohexyl-urée.

On chauffe, dans un bain d'huile, pendant 1 heure, à 130°C, 1,1 g d'ester S-méthylique de l'acide T3-/%-(3~<C2-méthoxy- 5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-monothio-carbamique (corps qui fond à 191-193°C et que l'on préparé à partir du 4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et du chlorure de l'ester S-méthylique de l'acide thiocarbonique) avec 0,25 g de cyclohexylamine. Il se forme une masse fondue, de laquelle se dégage du méthyl-mercaptan. Après refroidissement, on traite le produit réactionnel avec une grande quantité d'ammoniaque à 1 %, on filtre et on acidifie le filtrat. La H-/^(3-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-ben-zène-sulfony^-N'-cyclohexyl-urée séparée par essorage, fond à 168-170°C, après recristallisation dans du méthanol.

EXEMPLE 32 :

N-/4-(@-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifo-ny^-îT1 -(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (cis).

On met en suspension 17 ?1 g N-/ï~(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-carbamate de méthyle dans 200 ml de dioxanne et on ajoute, à 90°C, 4,5 g cLe cis-4-méthyl-cyclohexylamine. On chauffe le tout pendant 1 heure à 110°C : le méthanol formé pendant la réaction est alors chassé par .distillation. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on provoque, par addition de méthanoljCl la cristallisation de l'huile séparée. Après recristallisation V

-32-

dans un mélange de méthanol et de diméthylf ormamide, l'urée spécifiée ci-dessus fond à 175-176°C. Le point de fusion de mélange de ce composé cis avec le composé trans correspondant accuse mie grande dépression.

EXEMPLE 33 :

( (3—2-méthoxy- 5-chl or o-b enz amido^> - é thyl ) -h enz ène- sul-f onyl7-3tf' -cyclohexyl-urée.

a) On dissout 2,6 g de ET-/?-(p-<^2-méthoxy-5-Ehloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl7-ÏT' -cyclohexyl-uréc (corps qui fond à 171-172°0 après cristallisation dans du méthanol et que l'on prépare par réaction de la (p-amino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-ÏT:' -cyclohexyl-urée avec le chlorure de 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzoyle dans du chloroforme avec addition de pyridine, à 4-0°C) dans 15 ml de lessive de soude bi-normale et 15 ml de dioxanne. On ajoute quelques gouttes de petoxyde d'hydrogène à 30 % et on chauffe le tout pendant 15 minutes sur le bain de vapeur.» Après dilution avec de l'eau, filtration et acidification, on obtient la N-/5-(j3-r<^2-méthoxy--5-chloro-benzainido^>~éthyl)—benzène-sulfonyl7-M"! -cyclohexyl-urée qui fond à 171-172°C-, après recristallisation dans du méthanol.

b) De manière analogue, on obtient à partir de la E-/%- ( [3-<^ 2-méthoxy- 5-chl oro-thi ob enzamido ^>-é thyl ) -b enz ène-sulfonyl7-ïï'-cyclohexyl-thio-urée (point de fusion 169-171°C, recristallisée dans un mélange de méthanol et de dioxanne), par chauffage avec du peroxyde d'hydrogène dans une solution alcaline et acidification de la solution réactionnelle, la ET-/?-( p-<^2-méthoxy-5-chloro-benz amido^>~é thyl )-benzène- suif onyl7-N'-cyclohexyl-urée, fondant à 171-172°C après recristallisation dans du méthanol.

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Claims (1)

1. -33-

   RESUME L'invention comprend notamment :

   1°) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule X

   V>-S 02 -NH-CO-NH-/^y.Y

   OCH,

   dans laquelle

   X désigne un atome de chlore, de brome ou un groupe méthyle en position 4 ou 5 par rapport au groupe carboxyla-10 mide et

   Y désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,

   procédé qui consiste essentiellement à avoir recours aux méthodes connues et généralement appliquées pour la synthèse de composés de ce genre.

   15 2°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous t°), présen tant les particularités suivantes:

   a) on fait réagir des isocyanates de benzene-sulfonyle, des esters d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques, des benzène-sulfonyl-urées,

   20 des benzène-sulfonyl-semi-carbazides ou des benzène-suifonyl-semi-

   carbazones portant le substituant

   X

   // \\_ CO-N-CH^-C^-

   H

   25

   30

   en position para, avec des aminés portant le substituant

   Y

   ou leurs sels;

   b) on fait réagir des sulfonamides répondant à la formule

   CO-NH-CPij -CH2

   OCHo ou leurs sels, avec des isocyanates des esters d'acides carbamiques/

   «34—

   10

   15

   20

   des esters d'acides thiolcarbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant c) on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées, d^s éthers de benzène-suif onyl-iso- thio-urées , des acides benzène-suifonyl-parabanique ou des benzène-sulfonyl-amidines d'acides halogénoformiques portant des substituants correspondants?

   d) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des

   «

   substituants correspondants ;

   e) dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène;

   f) on hydrogène des benzène-sulfonyl-urées correspondantes contenant des liaisons non-saturées dans la molécule;

   g) on introduit par acylaticn, le cas échéant graduellement le reste dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

   ■Y

   h) on traite les produits réactionnels, obtenus par l'une des méthodes de a) a g), par des agents alcalins.

   ORIGINAL

   en p&ges contenant Renvois t^jouié mot rayé nul

   Par procuration de

   ÇlTnaÀ fjeu'

   iosé ^yRAU

   Conseil en Propriété Industrielle' 28, Boul. Princesse Charlotte, 28 MONTE-CARLO