CH338439A - Procédé de préparation de B-méthoxy-B-éthyl-s-p-chlorophénylacrylonitrile, composé intermédiaire dans la synthèse de composés de pyrimidine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation   de-méthoxy- -éthyl-X-p-chlorophénylacrylonitrile,   
 composé intermédiaire dans la synthèse de composés de pyrimidine
 La présente invention se rapporte à la préparation de la 2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6-éthylpyiimidine (formule   I),    qui est connue sous le nom de   pyriméthamine,    et possède de précieuses propriétés pour la lutte contre la malaria.



   Ce composé peut tre préparé par diverses voies synthétiques, parmi lesquelles la plus satisfaisante comprend la condensation de guanidine (formule II) avec un   ss-alcoxy--éthyl-a-p-chlorophénylacrylo-    nitrile (formule III, dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur   tel-que méthyle ou éthyle).   
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     L'alcoxyacrylonitrile      (III)    est un éther énolique d'un   cétonitrile    qui existe sous les formes   tautoméri-    ques représentées par les formules (IVa) et (IVb) ; il est formé par alcoylation de cette dernière.
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   L'alcoylation du   cétonitrile      (IVb)    en   l'alcoxy-    acrylonitrile (III) peut   tre    effectuée par traitement avec du diazométhane ou par chauffage avec un orthoester (voir par exemple les exposés de brevets anglais N s 715813 et 716190). Il est connu aussi d'autres méthodes ; tous ces procédés ont divers avantages et désavantages, et en particulier le   dés-    avantage qu'aucun d'eux ne convient bien pour un travail continu, car tous exigent la séparation des produits intermédiaires. 



   La présente invention a pour objet un procédé pour préparer un   ss-alcoxy-ss-éthyl-a-p-chlorophényl-    acrylonitrile de formule   (III)    qui permet d'effectuer la préparation de   pyriméthamine    en un processus continu, sans que la séparation de composés intermédiaires soit nécessaire.



   Le sulfate de méthyle est un agent d'alcoylation ordinaire et peu coûteux ; son emploi n'a pas encore été préconisé pour la réaction ci-dessus. On a cependant trouvé que cet emploi dépend de beaucoup de facteurs qui limitent grandement les conditions dans lesquelles il peut   tre    employé, en particulier du choix du solvant et du pH de la réaction.



   Il a maintenant été découvert que le   cétonitrile      (IVa    ou   IVb)    peut tre commodément alcoyle pour former un   méthoxyacrylonitrile    de formule   (III)    (dans laquelle R = Me) au moyen de sulfate de méthyle et d'une base, pourvu que l'on opère en présence d'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium ou de potassium) et dans un solvant consistant pour une plus grande partie en dioxane et pour une partie plus faible en eau. Des mélanges de dioxane et d'eau qui conviennent sont ceux contenant entre 15 et 5   zozo    en volume d'eau, la quantité préférée étant d'environ   10*/e.   



   On obtient les meilleurs résultats en employant un excès de réactifs, spécialement de bicarbonate, et l'on a trouvé avantageux d'avoir présents au moins 3 équivalents de bicarbonate de sodium et 2 équivalents de sulfate de méthyle ; les meilleurs résultats sont obtenus avec jusqu'à 5 équivalents de bicarbonate de sodium et 4 équivalents de sulfate de méthyle. Ces chiffres sont calculés d'après   l'équa-    tion :
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 Il est préférable d'exécuter la réaction en chauffant, ce qui raccourcit le temps nécessaire à la réaction. Avec un chauffage vigoureux à la vapeur, on réalise des températures intérieures de   800    à 900 C, ces températures basses étant le résultat du fort dégagement de dioxyde de carbone.

   Les gaz qui s'échappent entraînent du solvant et, par là, refroidissent le mélange ; un condenseur à reflux est nécessaire pour maintenir le volume et la composition du solvant. Il est désirable d'agiter le mélange en réaction.



   Au cours de la réaction, le pH du mélange de réaction reste entre 5,5 et 6,5. Si la réaction est effectuée trop lentement, le milieu peut devenir acide (probablement du fait de l'hydrolyse du sulfate de métal alcalin et de méthyle), et cela affecte   défa-    vorablement le rendement.



   Dans la production sur une large échelle, le présent procédé jouit de certains avantages techniques.



  Le   cétonitrile      (IVa)    est préparé par une condensation selon Claison de p-chlorophénylacétonitrile et d'un ester d'acide propionique :
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 La réaction étant effectuée comme à l'ordinaire, le sodium métallique est transformé en alcoyloxyde et celui-ci est présent en un excès de   50 ouzo    : c'està-dire, à la fin de l'opération de Claison, il y a environ 1,5   éq.    d'alcali. Si cet alcali est alors neutralisé par rencontre avec du dioxyde de carbone et si   l'al-    cool est enlevé par distillation, il est possible de procéder directement à la   méthylation    en ajoutant 2,5   éq.    de bicarbonate et les autres réactifs en proportion.

   A la fin de la   méthylation,    de 1'eau et du toluène ou du benzène peuvent tre ajoutés, et les sels peuvent tre éliminés avec la couche aqueuse.



  Par distillation du toluène ou benzène, la couche non aqueuse peut tre séchée et peut alors tre employée directement pour la réaction avec la guanidine. De cette façon, il   n'y    a à faire ni transferts de substances, ni isolation de produits intermédiaires.



  Exemple :
 Dans un ballon de 3 litres, muni d'un grand agitateur mécanique en forme de croissant,   d'un    condenseur à reflux et d'un thermomètre, on a introduit 210,5 g d'a-p-chlorophényl-p-cétovaléronitrile (nominalement 1 mole, mais réellement 0,8-0,9 mole, du fait qu'une préparation brute a été employée). On a ajouté ensuite 300 cc de sulfate de méthyle (3 moles), 327,5 g (4 moles moins 8,5 g) de bicarbonate de sodium solide, et une solution de 80 cc d'eau dans 720 cc de dioxane. Le ballon a été   , anis    sur un bain de vapeur, on a fait arriver la vapeur et mis l'agitateur en marche. En 10 minutes, la température intérieure s'est élevée à   790 C,    puis le thermomètre est monté lentement jusqu'à   870    110 minutes après la mise en marche.

   Après 2,5 heures, on a ajouté 800 cc de benzène et 800 cc d'eau, et l'on a refroidi le ballon.



   Par séparation et lavage avec de 1'eau de la couche de benzène, les sels et la plus grande partie du dioxane en ont été enlevés. Une titration approximative des deux premières couches aqueuses a montré la présence d'environ 0,5 mole de bicarbonate.



   On a soumis la couche de benzène à une extraction avec de l'hydroxyde de sodium à   10 O/o,    qui en a enlevé seulement une très petite quantité de valéronitrile n'ayant pas réagi (moins de   2  /o).    La couche de benzène a été alors évaporée dans le vide et l'huile résiduaire a été dissoute dans de   l'éthanol    absolu. La solution de   ss-méthoxy-ss-éthyl-a-p-chloro-      phénylacylonitrile    ainsi obtenue peut tre utilisée directement pour la préparation de   pyriméthamine.   



  Ainsi, on   l'a    chauffée pendant 4 heures avec une solution de 1,1 mole de guanidine dans le mme solvant. Du mélange de réaction, il s'est déposé 134g de   pyriméthamine    de bonne qualité, que l'on a recueillie après refroidissement.



   Il est connu que la conversion de l'éther   éno-    lique de formule   (III)    en   pyriméthamine    est sensiblement quantitative. La détermination de l'éther   éno-    lique étant loin d'tre facile par des méthodes directes, sa conversion en pyriméthamine est utilisée comme moyen de détermination indirect.

Claims (1)

1. REVENDICATION : Procédé de préparation de ss-méthoxy-ss-éthyl-a- p-chlorophénylacrylonitrile, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'a-p-chlorophényl-p-cétovaléronitrile avec du sulfate de méthyle en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, dans un solvant consistant pour une majeure partie en dioxane et pour une partie plus faible en eau.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, dans lequel le sulfate de méthyle est présent dans la proportion d'au moins deux équivalents, et le bicarbonate de métal alcalin est présent dans la proportion d'au moins trois équivalents.

   2. Procédé selon la sous-revendication 1, dans lequel le sulfate de méthyle est présent dans une proportion de 2 à 4 équivalents, et le bicarbonate de métal alcalin, dans une proportion de 3 à 5 équivalents.

   3. Procédé selon la revendication, dans lequel ledit solvant contient de 5 à 15 O/o en volume d'eau.

   4. Procédé selon la revendication, dans lequel la réaction est effectuée avec chauffage.

   5. Procédé selon la revendication, dans lequel le métal alcalin est le sodium.