CH341497A - Procédé d'obtention d'une prégnadiène-dione substituée - Google Patents

Description

  Procédé d'obtention d'une     prégnadiène-dione    substituée    L'invention a pour objet un procédé d'obtention  de la     11p,17a,21-trihydroxy-Al>4-prégnadiène-3,20-          dione,    VI,     (Al-déhydrocortisol    ou     prednisolone)    au       départ    de la     17a-hydroxy-21-acétoxy-Al#4-prégna-          diène-3,11,20-trione,    I,     (acétate    de     Al-déhydrocorti-          sone    ou acétate de     prednisone).     



  Dans le brevet suisse No 335664, la titulaire a  décrit un procédé d'obtention de la     3,20-disemicar-          bazone    de l'acétate de     cortisone    par action, en     acide          acétique    et en présence d'un agent tampon, tel que  le phosphate     disodique,    d'un excès de chlorhydrate  de     semicarbazide    à une température ne dépassant  pas     50     C sur la     4-bromo-17a.-hydroxy-21-acétoxy-          prégnane-3,11,20-trione.     



  Selon le procédé de la présente invention, on  transforme l'acétate de     Al-déhydrocortisone,    I, que  l'on peut préparer selon le procédé de la titulaire  décrit dans son brevet suisse No 337840, en sa     3,20-          disemicarbazon.c,    II, par action d'un excès de     chlor-          hydrate    de     semicarbazide    en présence d'un agent    tampon.

   Cette     disemicarbazone    II est ensuite réduite  au niveau du carbonyle en 11 par action d'un hy  drure     mixte    tel que les     borohydrures    de sodium,  potassium ou lithium, ou l'hydrure de     lithium-alu-          minium    en     3,20-disemicarbazone    de la     11p,17a,21-          trihydroxy-Al>4-prégnadiène-3,20-dione,    III, la réduc  tion en 11     s'accompagnant    d'une     saponification    de       l'acétoxyle    en 21.

   Avant la libération     des    deux fonc  tions     cétoniques    en 3,20 par double échange avec       l'acide    pyruvique, on     réacétyle    III, par exemple par  l'anhydride acétique en présence d'une base     tertiaire     et obtient la     3,20-disemicarbazone    de la     11(3,17a.-          dihydroxy-    21-     acétoxy-        A1,4-prégnadiène-3,20-dione,     IV.

   Par     échange        pyruvique,    on obtient le     21-acétate     de     A'-déhydrocortisol    ou     prednisolone,    V, fournissant  par     saponification    le     Al-déhydrocortisol,    VI, les ré  actions ayant lieu étant     illustrées    par le schéma sui  vant  L'exemple suivant     illustre    l'invention.     Les    points  de     fusion    sont des points de fusion instantanée déter  minés sur bloc de     Maquenne.     
EMI0001.0062     
    
EMI0002.0001     
    <I>Exemple</I>  <I>A.

   Préparation de la</I>     3,20-disemicarbazone     <I>de l'acétate de</I>     AI-déhydrocortisone,   <I>11</I>  On mélange sous agitation mécanique et sous  courant d'azote 325 ce     d'acide    acétique     cristallisa-          ble,    50 g d'acétate de     AI-déhydrocortisone    et 60 g  de chlorhydrate de     semicarbazide.    Après avoir  chauffé le mélange à 350 C environ, on ajoute petit  à petit 120 g de phosphate     disodique    sec<B>;</B> la tem  pérature monte légèrement et l'on chauffe pendant  six heures à 450 C en continuant l'agitation. La  masse jaunit d'abord puis commence à s'épaissir.

   On  laisse     refroidir    à la température     ordinaire,    on verse  lentement dans 3 à 4 volumes d'eau et ajuste à pH 8  par addition d'environ 550=3 d'une solution  aqueuse d'ammoniaque à 220     Bé.    On essore et lave  à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.

   Après  séchage sous vide, on obtient 60 g de     disemicarba-          zone        Il        brute,        soit        un        rendement        de        94        %.        Le        pro-          duit        est        hygroscopique        et        renferme        6,

  9        %        d'eau.     F = supérieur à     250o    C,     [a[D    =     -I-    140     -145o    (rap  porté au produit sec<B>;</B> c = 1 0/0,     diméthylformamide).     Il peut être réduit     directement.     



  Pour l'analyse, on le     purifie    par un lavage dans       10        volumes        de        méthyléthylcétone    à 4     %        d'eau        et          une        recristallisation        en        éthanol    ;     rendement    :     35        %          [ ]D    =     -I-    1500   2 (c = 1 0/0,     diméthylformamide).     Analyse:

       Cz5H3400N0    = 514,57.  



  Dosage d'azote: Calculé: N 16,3 0/0. Trouvé       N        16,2        %.     



  <I>B. Préparation de la</I>     3,20-disemicarbazone     <I>de la</I>     11(3,17a,21-trihydroxy-AI#4-pré-          gnadiène-3,20-dione,   <I>111</I>  On dissout 50 g de composé II brut obtenu selon  A dans 500 ce de     tétrahydrofuran    et 50 ce d'eau.  On refroidit à     -1-        5o    et sature d'azote. D'autre part,    on prépare une solution de 450 ce d'eau     contenant     8,3 ce de lessive de potasse à 72 g pour 100     cn#'     de potasse, refroidit à     -f-        5o    C, sature d'azote et in  troduit 15 g de     borohydrure    de potassium.

   On verse  sous agitation la solution alcaline de     borohydrure     dans la solution du composé II. La température  monte à 120 C et on la porte ensuite à     45o    C pen  dant trois heures quarante-cinq minutes. Le     milieu     devient hétérogène au bout de trente minutes avec  formation de deux couches liquides.

   Le chauffage  terminé, on refroidit à     -I-    10  C et ajoute lentement       48        ce        environ        d'acide        acétique    à     50        %        d'eau        pour          neutraliser    à pH 6. On     concentre    par distillation sous  vide du     tétrahydrofuran.    Le produit     cristallise    par  refroidissement. On essore, lave à l'eau et sèche sous  vide.

   On obtient 42,5 g de composé III renfermant       5,5        %        d'eau        (soit        un        rendement        de        92        0/0).     



  Pour purifier le produit, on le lave à deux     repri-          ses        d'abord        avec        le        l'isopropanol    à 5     %        d'eau,        puis          avec    4     volumes        de        tétrahydrofuran    à 2     %        d'eau        et     le fait finalement cristalliser dans 8 volumes d'étha  nol à 90 0/0.

   On obtient ainsi le composé III à l'état  pur.     [ 1D    =     -1-    1720 (rapporté au produit sec),  (c = 10/0,     diméthylformamide).    F =supérieur à  2500 C. Le rendement de la purification est de 32 0/0.  Le produit est hygroscopique.  



  Analyse:     Cz3H3405N0    = 474,55.  



       Calculé    :     C        58,2        %        H        7,2        %        N        17,7        0/0          Trouvé    :     C        58,1        %        H        7,4        %        N        17,5        0/0     <I>C.

   Préparation de la</I>     3,20-disemicarbazone     <I>de la</I>     11(3,17a-dihydroxy-        21-acétoxy-          AI,4-prégnadiène-3,20-dione,   <I>IV</I>  40 g de     composé    III brut obtenu selon B sont  chauffés sous agitation vers 400 avec 80     cm3    de     pyri-          dine    anhydre. On ajoute alors lentement 25 cm,'  d'anhydride acétique pur en refroidissant de façon      que la température se maintienne aux environs de       45,,    C, puis on abandonne pendant une heure trente  à la même température.

   On refroidit à la tempéra  ture ordinaire et verse sous agitation dans un mé  lange d'eau et de glace. On abandonne une     demi-          heure,    puis on essore et lave à l'eau jusqu'à neutra  lité des eaux de lavage. On sèche et obtient 40,5 g  de produit IV (soit un rendement de 97,5 0/0). Le  produit renferme 7,6 % d'eau.     [a120    (calculé en pro  duit sec) =     -I-    160 à 170  (c = 1 0/0,     diméthylform-          amide).     



  Pour purifier le produit pour l'analyse, on le dis  sout au reflux dans 7 volumes de     méthyléthylcétone     à     101%        d'eau,        passe        au        noir        et        laisse        cristalliser        en     refroidissant à     -i-        5     C. Le produit pur, hygroscopi  que, ' est obtenu avec un rendement de 30 0/0.

    F = supérieur à     250o    C.     [a]D    (rapporté au produit  sec) =     -f-        189o      1 (c = 1 0/0,     diméthylformamide).     Analyse:     C.5H;ioO@Nr,    = 516,58.  



  Calculé : N<B>16,3</B> 0/0       Trouvé    :     N        16,2        %     <I>D. Préparation de la</I>     11(3,17a-dihydroxy-21-          acétoxy-AI,4-prégnadiène-3,20-dione,   <I>V</I>  On ajoute 15 g de produit IV     brut,    obtenu selon  C, 75     cm3    d'acide pyruvique, 75     cm3    d'eau et 75     em3     d'acide acétique.

   On chauffe à     90,1    C sous agitation  et sous courant d'azote     pendant    trente     minutes    envi  ron, puis refroidit à la température ambiante et  verse dans 1200     em2    d'un mélange eau-glace. On  essore et lave le produit à l'eau jusqu'à neutralité,  puis sèche sous vide.

   On obtient 6,1 g de composé V       brut,        jaune,        soit        un        rendement        de        52,2        %.        Le        pro-          duit    est purifié par lavage au benzène chaud puis  par deux recristallisations après passage au noir dans  l'acétone aqueuse. On obtient finalement 2,9 g de  composé V pur incolore (soit un rendement de  27 0/0).

   F =     244o    C,     [aJD    =     -I-        115       2 (c =  0,5 010,     dioxane),    1     max.    243,5 mu,     s    = 14 400 (étha  nol).  



  <I>E. Préparation de la</I>     11(3,17a,21-trihydroxy-          AI#4-prégnadiène-3,20-dione,   <I>VI</I>  3,58 g de composé V pur, obtenu selon D sont  introduits sous azote et agitation dans 14,4     cm3    de  méthanol absolu. On refroidit à     -f-        5,,    C et sature le  mélange d'azote pendant un quart d'heure.

   On ajoute  alors 0,7     cm3    d'une solution de potasse     méthanolique     à     10        %        de        potasse,        solution        également        refroidie    à       51)    C et saturée d'azote. On laisse la température re  monter à la température ordinaire et agite sous azote  pendant deux heures. Le composé V se dissout par-         tiellement    et le produit     désacétylé    VI précipite len  tement.

   On refroidit et neutralise par l'acide acéti  que aqueux à 50 0/0,     puis        distille    7     cm3    de méthanol  et glace. Après essorage et lavage au méthanol glacé,  on obtient 2,3 g de     Al-déhydrocortisol,    VI,     incolore     (soit un rendement de 75 0/0). F =     245o    C.  



  Pour l'analyse, on     purifie    par une     recristallisa-          tion    en acétone aqueuse suivie d'une deuxième     re-          cristallisation    en. éthanol absolu. F =     246o    C,     [a]D     _     -f-    1000   4. (c = 0,25 0/0,     dioxane),        1,        max.     =     244mu,        F    = 14 400 (éthanol).  



  Analyse:     C21H2s05    = 360,43.       Calculé    :     C        69,97        %        H        7,83        0/0          Trouvé    :     C        70,1        %        H        7,8        0/0  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé d'obtention du Al-déhydrocortisol, carac térisé en ce qu'on transforme le 21-acétate de<B>AL</B> déhydrocortison.e par action d'un excès de chlor- hydrate de semicarbazide en présence d'un agent tampon en sa 3,20-disemicarbazone, on réduit le groupe céto libre avec saponification simultanée du groupe acétoxyle par un hydrure mixte, on réacétyle en 21 la 3,20-disemicarbazone de la 11(3,17a,

   21-tri- hydroxy-Al,4-prégnadiène-3,20-dione obtenue, on li bère le 21-acétate de Al-déhydrocortisol par double échange avec l'acide pyruvique et l'on saponifie en Al-déhydrocortisol. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite le 21-acétate de Al-déhydrocorti- sone en acide acétique à une température inférieure à 500C avec un excès de chlorhydrate de semicar- bazide en présence de phosphate disodique. 2.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit la disemicarbazone par le boro- hydrure de sodium, de potassium ou de lithium ou par l'hydrure de lithium-aluminium. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on acétyle la disemicarbazone de la 11(3, 17a,21-trihydroxy-Ah4-prégnadiène-3,20-dione par l'anhydride acétique en présence de pyridine. 4.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on saponifie l'acétate de Al-déhydrocorti- sol par action de la potasse méthanolique en Al-dé- hydrocortisol.