Procédé de préparation de la dichloracet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide Dans le brevet suisse NI, 336368 on a décrit un procédé de préparation de la dichloracet-4-hydroxy- N-méthyl-anilide, qui possède des propriétés pré cieuses comme amibicide. Le procédé qui est décrit dans le brevet susmentionné consiste à faire réagir la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline avec du chlorure de dichloroacétyle en présence d'un agent de fixation d'acide.
II a été maintenant découvert que la dichloracet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide peut être préparée avec un excellent rendement en utilisant un nouveau procédé quia des avantages sur celui décrit dans le brevet antérieur.
La présente invention consiste en un procédé pour la préparation de dichloracet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide selon lequel on fait réagir de la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline ou un sel soluble dans l'eau de celle-ci avec de la cyanhydrine de chloral en présence d'un agent de fixation d'acide ou d'un excédent de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline. La cyanhy- drine de chloral peut soit être ajoutée comme telle, soit préparée<I>in situ.</I>
Le mécanisme précis de la réaction est obscur ; il est possible que l'étape initiale de la réaction consiste en la conversion de la cyanhydrine de chloral en présence de l'agent de fixation d'acide en dichloropyruvonitrile, laquelle est suivie par la condensation du nitrile avec la 4-hydroxy-N-méthyl- aniline, selon le schéma suivant
EMI0001.0021
Le procédé selon l'invention peut être exécuté à la température ordinaire en utilisant divers solvants.
Ainsi, le procédé peut être effectué dans des solvants organiques, par exemple la pyridine ou le dioxane, dans lesquels les réactifs sont solubles, auquel cas la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline est employée sous forme de base libre. La réaction peut être aussi effectuée en milieu aqueux et il est alors préférable d'employer un sel soluble dans l'eau, par exemple le sulfate (disponible dans le commerce sous la désignation de Métol ) de cette aniline.
L'emploi d'un solvant aqueux est avantageux du fait que, dans ces conditions, la dichloracet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide qui se forme peut être facilement séparée sous forme d'un solide et être isolée à un état pratiquement pur par simple filtration du mé lange de réaction. L'emploi des solvants organiques présente par contre quelques désavantages, entre autres celui de rendre difficile la séparation de la dichloracet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide sans adjonc tion d'un volume d'eau considérable au mélange réactionnel. Une telle manière d'opérer ne convient pas quand on travaille sur une grande échelle.
La cyanhydrine de chloral employée dans le procédé selon l'invention peut être ajoutée comme telle au mélange de réaction, ou elle peut être formée <I>in situ</I> à partir d'hydrate de chloral par des méthodes bien connues, par exemple par réaction d'hydrate de chloral avec du bisulfite de sodium et du cyanure de sodium.
Lorsque la cyanhydrine de chloral est préparée<I>.in situ,</I> la formation de cette cyanhydrine de chloral peut précéder l'addition de la 4-hydroxy- N-méthyl-aniline ; cependant, la formation de la cyanhydrine peut aussi avoir lieu en présence de l'aniline.
Dans ce dernier cas, il n'est pas nécessaire d'employer une quantité de cyanure de métal alcalin suffisante pour convertir tout l'hydrate de chloral en cyanhydrine. Ainsi, si l'on emploie une quantité de cyanure de métal alcalin de seulement 0,1 mole par mole d'hydrate de chloral dans cette façon d'opérer, on peut obtenir un rendement en le produit cherché en excès sur celui auquel on pourrait s'atten dre d'après la quantité de cyanhydrine de chloral qui pourrait être formée à partir de la quantité de cyanure de métal alcalin employée.
Il est probable que, dans ces circonstances, il se produit une réaction continue dans laquelle l'acide cyanhydrique libéré pendant la réaction initiale selon le schéma indiqué ci-dessus, sert à la préparation de nouvelles quantités de cyanhydrine de chloral, un cycle com plet de réaction s'établissant de cette manière.
Cependant, pour obtenir de hauts rendements, les proportions moléculaires de la cyanhydrine de chloral (soit ajoutée telle quelle, soit préparée<I>in</I> <I>situ)</I> à la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline sont, de préfé rence, d'au moins 1 :
1, et l'on a trouvé que, dans les milieux aqueux, on peut obtenir des rendements supérieurs à 90'% calculés sur la 4-hydroxy-N- méthyl-aniline), en employant un rapport molécu laire de la cyanhydrine de chloral à la 4-hydroxy- N-méthyl-aniae de l'ordre de 1,6: 1 ou plus.
L'agent de fixation d'acide que l'on emploie dans le procédé selon l'invention peut être une base organique forte, par exemple une alcoylamine ter tiaire, ou une base inorganique, par exemple un hydroxyde, un carbonate ou un acétate de métal alcalin. Quand on exécute le procédé selon l'inven tion, en employant la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline sous forme de base libre, la quantité d'agent de fixation d'acide à employer est, de préférence, de l'ordre de deux portions équivalentes par portion moléculaire de cyanhydrine de chloral présente dans le mélange de réaction.
Quand la 4-hydroxy-N- méthyl-aniline est présente dans le mélange de réaction sous forme d'un sel, il est préférable qu'il y ait encore une plus grande quantité de l'agent de fixation d'acide, pour mettre en liberté l'aniline à partir de son sel.
Le procédé selon l'invention peut aussi être exécuté sans l'adjonction d'un agent de fixation d'acide quand on emploie la 4-hydroxy-N-méthyl- aniline libre. Dans ce cas, c'est l'aniline elle-même qui agit comme agent de fixation d'acide, de sorte que seulement une fraction de l'aniline employée sera disponible dans le mélange de réaction, et que le rendement sera affaibli de façon correspondante.
Exemple <I>1</I> 14,6g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés avec agitation à une solution de 8,2 g de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline dans 50 cc de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température de 150 C environ, en refroidissant si cela est néces saire, tandis qu'on lui ajoute 15 g de triéthylamine en 15 minutes, tout en agitant. On agite encore le mélange pendant 30 minutes après avoir terminé cette adjonction, puis on le verse dans 200 g de glace.
La suspension ainsi obtenue est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré, et le corps solide qui se sépare est isolé par filtration et lavé avec de l'eau, puis séché dans le vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 0/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline), la dichloroacet-4-hy- droxy-N-méthyl-anilide sous forme d'un composé solide ayant un point de fusion de 173-1740 C.
<I>Exemple 2</I> En opérant de la manière décrite à l'exemple 1, mais en employant du dioxane comme solvant au lieu de pyridine, on obtient la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide avec un rendement de 62% (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline), et ayant un point de fusion de 172-173,5 C.
<I>Exemple 3</I> 14,6 g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés en agitant à une solution de 8,2 g de 4-hydroxy-N- méthyl-aniline dans 50 cc de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température de 150 C environ, en le refroidissant si nécessaire, pendant qu'on lui ajoute en 15 minutes, 8 cc d'hydroxyde de sodium 12,2 N, tout en agitant.
Le mélange est agité pendant encore 30 minutes après la fin de cette adjonction, et on en isole, de la façon décrite à l'exemple 1, la dichloroacet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide, ayant un point de fusion de 172,5- 173,50 C, avec un rendement de 73'% (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 4</I> 12,
5 g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6g de sulfate de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline dans une solution contenant 0,2 g de sulfite de sodium heptahydraté dans 75 cc d'eau. Le mélange est agité et maintenu à une température au-dessous de 80 C en le refroidissant de l'extérieur, si nécessaire, tout en lui ajoutant lentement, en 15 minutes, 15 g de triéthylamine. Cette adjonction terminée, on agite encore pendant 1 heure, pendant laquelle la température est laissés s'élever à celle du laboratoire.
Le produit de la réaction est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré, et le produit qui se sépare est isolé par filtration et séché dans le vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 75 % (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline) la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, sous forme d'un solide ayant un point de fusion de 169-172 C.
<I>Exemple 5</I> 12,5 g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6g de sulfate de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline dans une solution contenant 2 g de sulfite de sodium heptahydraté dans 75 cc d'eau. Le mélange ainsi obtenu est agité et traité à une tempé rature n'excédant pas 25,1 C avec 57 cc d'une solu tion d'hydroxyde de sodium 3,48 N, pendant 15 minutes.
Cette adjonction terminée, le mélange de réaction est agité à température ordinaire pendant encore 1 heure, après quoi la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion 172- 173 C, en est isolée avec un rendement de 78 /o, de la manière décrite à l'exemple 4. <I>Exemple 6</I> 12,5g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6 g de sulfate de 4-hydroxy-N- méthyl-aniline dans une solution contenant 0,2g de sulfite de sodium heptahydraté dans 73 cc d'eau.
Le mélange ainsi obtenu est agité et traité à une tem pérature n'excédant pas 250 C avec une solution de 11 g de carbonate de sodium dans 50 cc d'eau, pendant 15 minutes. Cette adjonction terminée, le mélange de réaction est agité à la température ordi naire pendant encore 1 heure, après quoi on en isole la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, d'un point de fusion de 173-174e C, avec un rendement de 80 0/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline), de la manière décrite à l'exemple 4.
<I>Exemple 7</I> En opérant de la manière décrite à l'exemple 5, mais avec l'étape additionnelle de l'adjonction de 15 g de sulfite de sodium heptahydraté au mélange de réaction immédiatement avant l'adjonction d'hy droxyde de sodium, on obtient la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion de 173-174 C, avec un rendement de 84 % (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline)
. <I>Exemple 8</I> 55 cc d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium est ajoutée à une solution de 41,5 g d'hydrate de chloral dans 100 cc d'eau. La solution résultante est refroidie à environ 50 C puis traitée avec agitation avec une solution de 14 g de cyanure de sodium dans 50 cc d'eau, la température étant maintenue au-dessous de 10,1 C par refroidissement de l'extérieur.
On laisse le mélange ainsi obtenu revenir à la température ordinaire, puis on lui ajoute en 25 minutes, en agitant, 25,85 g de sulfate de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline et ensuite 55 ce d'une solution d'hydtoxyde de sodium 12,2 N, en main tenant la température au-dessous de 301, C en refroidissant de l'extérieur au besoin pendant la dernière addition. Cette addition terminée, le produit est agité pendant encore 1 heure à la température ordinaire et on lui ajoute 75 cc d'acide chlorhydrique concentré, tout en refroidissant. Le solide qui s'est séparé est isolé par filtration et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis séché dans le vide.
On obtient ainsi la dichloroacet- 4-hydroxy-N-méthyl-anilide, P.F. 172,5-1740C, avec un rendement de 951% (calculé sur la 4-hydroxy- N-méthyl-aniline).
<I>Exemple 9</I> 110 cc d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium sont ajoutés à une solution de 83 g d'hydrate de chloral dans 100 cc d'eau. La solution résultante est refroidie à environ 50 C et traitée, en l'agitant, avec une solution de 28 g de cyanure de sodium dans 100 cc d'eau, la température étant maintenue au-dessous de<B>100C</B> par refroidissement de l'extérieur.
On laisse ensuite le mélange ainsi obtenu revenir à la température de la chambre et on lui ajoute en 23 minutes, tout en l'agitant, 47,7 g de sulfate de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline, puis une solution de 74g de carbonate de sodium dans 300 cc d'eau, la température étant maintenue au-dessous de 300 C par refroidissement de l'extérieur, si néces saire, pendant cette dernière addition.
Celle-ci étant terminée, le produit est agité encore pendant 2 heures à température ordinaire, après quoi la di- chloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 173- 174(l C, en est isolée de la façon décrite à l'exemple 8, en donnant un rendement de 70 % (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline)
. <I>Exemple 10</I> Une suspension contenant 4,1 g de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline, 2,2 g de cyanure de potassium, et 0,1 g de sulfite de sodium heptahydraté dans 50 cc d'eau, est chauffée à 400 C puis traitée en 5 minutes avec une solution de 7 g d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau.
Le mélange de réaction est agité pen dant encore 30 minutes, puis on en sépare, de la manière décrite à l'exemple 8, la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 172,5-1741)C, avec un rendement de 51,501o. <I>Exemple 11</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 10, excepté que 4,5 g d'acétate de sodium tri- hydraté sont présents dans le mélange de réaction initial, on prépare la dichloroacet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide, de point de fusion de 173,3-174,
7o C, avec un rendement de 69 % (calculé sur la 4- hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 12</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 10, sauf que 3,3 g de carbonate de calcium sont présents dans le mélange de réaction initial et que l'on n'emploie que 0,22 g de cyanure de potassium, on prépare la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl- anilide,
de point de fusion de 172,5-174,1 C, avec un rendement de 15'019 (calculé sur la 4-hydroxy-N- méthyl-aniline). <I>Exemple 13</I> D'une manière identique .à celle décrite à l'exem ple 10, sauf que 3,3 g de carbonate de calcium sont présents dans le mélange de réaction initial et qu'on n'emploie que 0,66 g de cyanure de potassium, on prépare la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 172,5-1740 C, avec un rendement de 34 9/o (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline)
. <I>Exemple 14</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 10, sauf que 1,8 g de carbonate de sodium sont présents dans le mélange de réaction initial, on pré pare la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 172,5-174o C, avec une rendement de 71 0/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 15</I> Un mélange de 5,73g de sulfate de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline, 9 g d'acétate de sodium trihydraté, 0,
1 g de sulfite de sodium heptahydraté et 2,2 g de cyanure de potassium dans 50 cc d'eau, est agité et chauffé à 400 C. On ajoute alors graduellement en 10 minutes, une solution de 7 g d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau. Après agitation du mélange de réaction pendant encore 30 minutes à 400 C, le solide qui s'est séparé est isolé par filtration, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau, et séché.
On obtient ainsi la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion de 173-174,5 C, avec un rendement de 33 9/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 16</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 15, sauf que l'on emploie 3,6 g de carbonate de sodium dans le mélange de réaction initial au lieu d'acétate de sodium trihydraté ;
on obtient la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion de 173-174,5o C, avec un rendement de 719/o (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 17</I> On ajoute 110 cc d'eau chaude à 11,5g de sulfate de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline, puis on ajoute à ce mélange, en agitant, 0,2 g de sulfite de sodium heptahydraté, 25 cc d'une solution d'hydro xyde de sodium 7,2 N et 5,7 g de cyanure de sodium, suivis d'une solution de 19,8 g d'hydrate de chloral dans 35 cc d'eau,
la température s'élevant de 40o C à environ 47o C. Le mélange résultant est agité pendant 2 heures à température ordinaire, puis est acidifié, en refroidissant, par addition de 35 cc d'acide chlorhydrique 5 N. Le solide qui se sépare est isolé par filtration, lavé avec de l'eau, puis séché.
On obtient la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl- anilide, de P.F. 173-1740 C, avec un rendement de 53 9/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 18</I> Une solution de 19,8 g d'hydrate de chloral dans 35 cc d'eau, 0,2 g de sulfite de sodium heptahydraté et 5,7 g de cyanure de sodium, sont ajoutés à une suspension de 11,5 g de sulfate de 4-hydroxy-N- méthyl-anihne dans 110 cc d'eau froide<B>;</B> le mélange est agité et traité avec 25 cc d'une solution d'hydro xyde de sodium 7,2 N.
La température de la réac tion monte à environ 520 C ; le mélange est agité pendant encore 2 heures, puis on le refroidit à 100C. Le solide qui se sépare est isolé par filtration, lavé avec de l'acide chlorhydrique N puis avec de l'eau, et séché.
On obtient ainsi la dichloroacet-4-hydroxy- N-méthyl-anilide, de P.F. 173-174,1 C, avec un ren- dement de 92% (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl- aniline).