CH378903A

CH378903A - Procédé de préparation d'un dérivé de la dichloracétanilide

Info

Publication number: CH378903A
Application number: CH6592258A
Authority: CH
Inventors: Oxley Peter; William Bristow Norman; Stuart Nicholson John
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1957-11-08
Filing date: 1958-11-07
Publication date: 1964-06-30
Also published as: DK103016C; DK103295C; GB850394A

Description


  
 



  Procédé de préparation d'un dérivé de la dichloracétanilide
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de la dichloracétanilide, pos  sédant    des propriétés amibicides utiles.



   On sait que le composé dichloracét-4-hydroxy-Nméthylanilide, désigné ci-après     composé G      possède des propriétés qui le rendent intéressant pour le traitement clinique des amibiases chez les humains.



  On a également établi que certains esters de ce composé, notamment le benzoate, présentent des propriétés amibicides. Des procédés permettant de préparer ces esters aussi économiquement que possible sont donc désirables.



   Le benzoate et autres esters du composé G peuvent tre préparés par estérification directe de ce dernier composé, conformément aux procédés décrits dans le brevet britannique No 794762. L'économie de ces procédés est déterminée dans une grande mesure par la disponibilité et le prix de revient de la matière de départ, la p-hydroxy-N-méthylaniline, et des procédés utilisant des matières différentes et moins coûteuses sont désirables. En outre, il peut parfois tre plus avantageux économiquement de produire un ester du composé G sans devoir préparer ce dernier composé comme produit intermédiaire.



   Le procédé selon l'invention, de préparation d'esters du composé G, présente les avantages cités cidessus.



   Ce procédé a pour objet la préparation d'un composé de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R1 est un radical acyle de formule
R2CO-,   RO    désignant un groupe alcoyle, alcényle ou phényle ou un groupe alcoyle substitué par au moins un atome de chlore, ou R1 est un radical de formule   XSO2 -,    dans laquelle X désigne un radical alcoyle, phényle ou phényle substitué. Ce procédé est caractérisé en ce que   l'on    dichloroacétyle du p-aminophénol en p-dichloroacétamido-phénol, en ce que   l'on    estérifie le groupe hydroxyle de ce dernier, obtenant ainsi un composé de formule:
EMI1.2     
 et en ce que   l'on    méthyle ce dernier.



   Le diagramme schématique ci-après (fig. 1) permettra de mieux comprendre le procédé selon l'invention. On peut voir que la matière première essentielle est le p-amino-phénol (A), et que pour convertir ce composé en les esters désirés du composé G, il est nécessaire d'introduire un groupe dichloracétyle et un groupe méthyle sur l'atome d'azote.



   Figure 1
 Le   symbole - Ph - représente    le radical phénylène
EMI1.3     


<tb>  <SEP> HO <SEP> - <SEP> Ph <SEP> - <SEP> NH, <SEP> (A) <SEP> t9¯
<tb> Dichloroacétylation
<tb>  <SEP> HO <SEP> - <SEP> Ph <SEP> - <SEP> NHCOCHC1, <SEP> (M)
<tb> Estérification
<tb> I
<tb>  <SEP> R1O <SEP> - <SEP> Ph <SEP> - <SEP> NHCOCHCl8 <SEP> (N)
<tb> Méthylation
<tb>  <SEP> R1O <SEP> - <SEP> Ph <SEP> - <SEP> NMeCOCHCl2 <SEP> (a)
<tb>   
 Le p-aminophénol (A) peut tre dichloroacétylé par l'une quelconque des méthodes suivantes:

   a) Traitement du composé A avec de la cyanhy
 drine de chloral en présence d'un agent de liaison
 d'acide, la cyanhydrine de chloral étant ajoutée au
 mélange réactionnel comme telle ou préparée in
   situa;    cette méthode est décrite dans le brevet
 britannique   No    786806. b) Traitement du composé A avec du chlorure de
 dichloracétyle, si désiré en présence d'un agent
 de liaison d'acide. c) Traitement du composé A avec de l'anhydride
 dichloracétique, si désiré en présence d'un agent
 de liaison d'acide. d) Traitement du composé A avec de la   N :

   N-bis-   
 dichloracétamide. e) Traitement d'un mélange du composé A et d'acide
   dichloracétique    en présence de   trichlorure    de
 phosphore. f) Traitement du composé A avec du   dichloraceto-   
 nitrile en solution dans un alcool aliphatique infé
 rieur.



   On obtient ainsi le composé M. Avant de méthyler le composé M, il est nécessaire de protéger le groupe hydroxyle par l'introduction du groupe Ri et la formation du composé N. Le composé N peut ensuite tre méthylé, par exemple par traitement avec un halogénure de méthyle, de préférence l'iodure, en présence d'un alcali, notamment d'hydroxyde de potassium, ou par traitement avec du sulfate de diméthyle, en présence, par exemple, de carbonate de potassium, ou par traitement avec du   p-toluène-sulfo-    nate de méthyle. Qn obtient ainsi le composé (a).



   Exemple 1
Préparation du benzoate de 4-(dichloracét-N-méthyl
 amido)-phényle (composé a avec   Rt=C6H5CO-)   
 par la voie p-aminophénol (A)   +    composé M    + composé N N composé a.   



   I) Le p-aminophénol (A) est converti en p-dichloracétamidophénol (M) par l'une des méthodes suivantes: a) On agite un mélange de 10,9 g de p-aminophénol,
 22 g de cyanhydrine de chloral et 75 ml de pyri
 dine anhydre, tout en ajoutant lentement et en
 refroidissant   30ml    de triéthylamine. Une réac
 tion exothermique se produit et on règle la vitesse
 d'addition de la triéthylamine de manière que la
 température du mélange réactionnel se maintienne
 entre 10 et 150 C. Lorsque l'addition est   terminée,   
 on enlève le bain réfrigérant et on coule le mé
 lange dans 200 mi d'un mélange de glace et d'eau.



   On isole par filtration le produit solide qui s'est
 séparé, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué
 jusqu'à ce qu'il soit exempt de pyridine et on le
 sèche sous vide. On recristallise le produit résul
 tant dans un mélange de 35   ml    d'alcool et 50   ml   
 d'eau. On obtient ainsi le p-dichloracétamidophé
 nol sous forme d'un solide cristallin incolore de
 point de fusion égal à 137-1390 C. b) A une solution de 109 g de p-aminophénol dans
 un mélange de   196 mi    d'acide chlorhydrique
 5,1 N et 1,4 litre d'eau, on ajoute en agitant une
 solution de 295 g d'hydrate de chloral dans
 525   ml    d'eau, 3 g de sulfite de sodium heptahy
 drate et 94 g de cyanure de sodium à 90%.

   On
 ajoute ensuite au mélange, en agitant,   535 mi   
 d'hydroxyde de sodium   5,04 N.    La température
 monte à   490    C et on agite le mélange pendant
 encore 2 heures, durant lesquelles la température
 tombe à 250 C. On ajoute de la glace au mélange
 de manière à réduire la température à 130 C et
 on lave le solide qui s'est séparé avec de l'eau,
 puis avec de l'acide chlorhydrique N, et finale
 ment avec de l'eau, avant de le recristalliser dans
 un mélange de   200 mi    d'alcool et 350 ml d'eau.



   On obtient ainsi le p-dichloracétamidophénol sous
 forme d'un solide cristallin fondant à 137-1390 C. c) On traite, en agitant et à une température de
   S-10o    C, un mélange de 16,5 g de p-aminophénol,
 22g d'acétate de sodium trihydrate,   100ml    de
 benzène, 200   ml    d'eau et 0,5 ml de solution satu
 rée de bisulfite de sodium, avec une solution de
 22,5 g de chlorure de dichloracétyle dans   50ml    de
 benzène. Après avoir terminé l'addition, on agite
 le mélange pendant encore une heure à tempéra
 ture ordinaire, on isole par filtration le produit
 solide qui s'est séparé, on le lave à l'eau et on
 le recristallise deux fois dans de l'éthanol aqueux.



   On obtient ainsi le p-dichloracétamidophénol sous
 forme d'un solide cristallin de point de fusion de    137-139 C. (Trouvé: C = 43,3 ; H = 3,2%.   



     C8H7O2NCl2    correspond à   C=43,7; H=3,2%.)   
   II)    Le p-dichloracétamidophénol (M) est converti en benzoate de 4-dichloracétamidophényle (composé
N avec R1 =   CGH5CO-)    de la manière suivante:
 On chauffe à 1000 C, en agitant, un mélange de 44 g de p-dichloracétamidophénol et   70ml    de pyridine sèche, jusqu'à obtention d'une solution limpide, que   l'on    refroidit à 130 C en agitant, et on obtient une suspension. On ajoute à cette suspension, lentement et en agitant, 24 ml de chlorure de benzoyle, en refroidissant à 14-160 C et, lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant encore 15 minutes, avant de le traiter avec   400 mi    d'eau glacée.



  Après avoir agité pendant encore 2 heures, on isole par filtration le produit solide qui s'est séparé, et on le lave à reau, puis avec de l'acide chlorhydrique N, et finalement à   l'eau,    après quoi on l'essore bien sur le filtre et on le recristallise dans du cellosolve. On obtient ainsi le benzoate de   4-dichloracétamidophé-    nyle, sous forme d'un solide cristallin incolore de point de fusion égal à 207-2080 C.

   (Trouvé   C=55,5;      H=3,5%.      C10H1O8NC12    correspond à   C=55,6;      H=3,4%.)     
 III) Le benzoate de 4-dichloracétamidophényle obtenu comme décrit sous   11)    est ensuite converti en benzoate de 4-(dichloracét-N-méthylamido) -phényle (composé a avec   R' =C6H5CO -)    par l'une ou l'autre des méthodes   suivantes    a) On chauffe à reflux en agitant un mélange de
 16,2 g de benzoate de 4-dichloracétamidophényle
 et 200   ml    d'acétone et on traite avec 11 g d'hy
 droxyde de potassium broyé, puis, 2 minutes plus
 tard, avec 10,6 g d'iodure de méthyle et, après
 encore 5 minutes, par 4,5 g d'iodure de méthyle.



   Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le
 mélange à reflux pendant encore 10 minutes,
 avant de le refroidir à la température ordinaire,
 et on le filtre. On évapore le filtrat et les eaux de
 lavage à sec et on dissout le résidu dans   100ml   
 de benzène. On filtre la solution benzénique, on
 évapore le filtrat à sec, et chauffe le résidu à
 1000 C sous une pression de   2 mm    de mercure
 pendant une brève durée.

   On lave le résidu par
 décantation avec 200   ml    d'éther de pétrole (zone
 d'ébullition 40-600 C) et on le recristallise dans
   l'alcool.    On obtient ainsi le benzoate de 4-(di
 chloracét-N-méthylamido)-phényle sous forme
 d'un solide cristallin de point de fusion de 118
 1190 C. b) On chauffe à reflux pendant 4 heures, en agitant,
 un mélange de 10g de benzoate de 4-dichlor
 acétamidophényle, 10g de carbonate de potas
 sium, 4 g de sulfate de diméthyle et 50   ml    d'acé
 tone, après quoi on refroidit à la température
 ordinaire et on filtre. On évapore le filtrat à sec
 et on recristallise le résidu deux fois dans l'alcool.



   On obtient ainsi le benzoate de 4-(dichloracét-N
 méthylamido)-phényle sous forme d'un solide
 cristallin de point de fusion de   118-119o    C.



   Exemple 2
Préparation de l'acétate de   4-(dichloracét-N-méthyl-   
   amido)-phényle    (composé   a    avec   R' = CH5CO -   
 par la voie p-aminophénol (A)   +    composé M
   composé    N   +    composé   a.   



   I) Le p-aminophénol (A) est converti en p-di  chloracétamidophénol    (M) par l'une des méthodes décrites dans l'exemple 1 (I).



     II)    Le p-dichloracétamidophénol (M) est converti en acétate de 4-dichloracétamidophényle (composé N   avec = Rl=CH3CO-) de la manière suivante:   
 On prépare une solution en dissolvant 22 g de 4-dichloracétamidophénol dans 35 ml d'hydroxyde de sodium 5 N et 100 g d'eau glacée. On ajoute à la solution 70 g de glace et 14   ml    d'anhydride acétique et on secoue vigoureusement le mélange pendant une brève durée. On isole par filtration le produit solide qui s'est séparé, on le lave à reau et on le recristallise dans de l'alcool. On obtient ainsi l'acétate de 4dichloracétamidophényle sous forme d'un solide cristallin blanc de point de fusion de   168-169oC.   



  (Trouvé: C=45,9 ;   H=3,5%.      'C,0H9O3'NCl2    correspond à   C=45,8;      H=3,4%).   



   III) L'acétate de 4-dichloracétamidophényle est ensuite converti en acétate de 4-(dichloracét-N-méthylamido)-phényle (composé a avec   Rl=CH3CO-)    de la manière suivante:
 On chauffe à reflux pendant 4,5 heures un mélange de 7,86 g d'acétate de 4-dichloracétamidophényle, 8 g de carbonate de potassium anhydre, 4 g de sulfate de diméthyle, et 40 ml d'acétone sèche, après quoi on refroidit à température ordinaire et on filtre.



  On évapore le filtrat à sec et on recristallise le résidu dans de l'alcool. On obtient ainsi l'acétate de 4-dichloracét-N-méthylamido)-phényle sous forme d'un solide cristallin de point de fusion de 89,50 C.

Claims

(Trouvé : C=47,75; H=4,2%. CHO3NC12 correspond à C=47,9 ; H=4,0%.) REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé de formule: EMI3.1 dans laquelle Rl est un radical acyle de formule R2CO- dans laquelle R2 représente un groupe alcoyle, alcényle ou phényle ou un groupe alcoyle substitué par au moins un atome de chlore, ou R1 est un radical de formule XSO2 - dans laquelle X représente un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué, caractérisé en ce que l'on dichloracétyle du p-amino-phénol en p-dichloroacétamino-phénol,

en ce que l'on estérifie le groupe hydroxyde de ce dernier, obtenant ainsi un composé de formule: EMI3.2 et en ce que l'on méthyle ce dernier.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la méthylation par traitement avec un agent de méthylation en présence d'un alcali.

2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement avec de l'iodure de méthyle en présence d'hydroxyde de potassium.

3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que Fou effectue le traitement avec du sulfate de diméthyle en présence de carbonate de potassium.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de la cyanhydrine de chloral en présence d'un agent de liaison d'acide.

5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que ron prépare la cyanhydrine de chloral in situ.

6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ron effectue la dichloracétylation par traitement avec du chlorure de dichloracétyle ou avec de l'anhydride dichlor cétique.

7. Procédé selon la sous-revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement en présence d'un agent de liaison d'acide.

8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de la N: N-bis-dichloracétamide.

9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de acide dichloracétique et du triclilorure de phosphore.

10. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec du dichloracétonitrile en solution dans un alcool aliphatique inférieur.