CH429710A - Nouveau procédé de préparation de dérivés de la colchicine - Google Patents

Description

  



  Nouveau procédé de préparation de dérivés de la colchicine
 L'invention a pour objet un   procédé    de préparation de dérives   4-hydroxymethylés    de la série de la colchicine, de formule générale I :
EMI1.1     
 -dans laquelle R représente de l'hydrogène ou le groupement
EMI1.2     
   vt    Z un groupement   méthoxyle,    thio
   methyte    ou une   fonction      aminé,    hure ou substituee, le   squelette fondclmental    des   dérives colchiciques étant    numérote ici et dans ce qui suit d'après le systeme RRI   3923    de Ring Index 2ème édition 1960 et non pas,   vumnne précédemment, d'après la colchicine.   



   Ainsi   par exemple, te compose désigne ici xuus te    nom de   4-hydroxyméthyl-coichicine, correspond    au pro
 duit désigné par G. Muller et Col., [Annalen der Che
 mie. 662. pages 105-113,   (1963)],    sous le nom de   1-       hydroxyméthyl-colchicine.   



   L'introduction du groupe   4-hydroxymétJiyle    dans les
 dérives de la série de la colchicine était effectuée jusqu'à
 présent de différentes manières.



   Ainsi. selon le   procède    du brevet français
   N,, 1330908,    le dérivé   colchicique    était d'abord   formylë   
 en position   4    par l'action de 1'u,   a-dichloro-éther      méthy-   
 lique en présence d'un catalyseur, le dérivé colchicique
 4-formyle obtenu était ensuite selon le procède décrit
 dans le brevet français   N"1359632 réduit    par un boro
 hydrure alcalin avec formation du dérivé colchicique 4
   hydroxyméthylé    correspondant.



   Dans le brevet français N  1347137 était ensuite
 décrit un procédé dont l'avantage essentiel résidait dan'
 le fait d'utiliser, comme matière première, la   3-déméthyl   
 colchicine produit naturel et d'accès facile au dépar
 du colchique. Selon ce procédé, on faisait réagir la 3
   déméthvl-colchicine    avec le formaldéhyde, en présence
 d'une   dialcoylamine, transformait    la   4-dialcoylamino   
   méthyl-s-déméthyl-colchicine    résultante par action d'un
   halogénure    d'alcoyle en sel d'ammonium quaternaire
 correspondant, soumettait ce dernier à l'hydrolyse alca
 line.

   obtenait la   4-hydroxyméthyl-3-déméthyl-colchicine   
 que l'on soumettait à l'action   d'un    agent de méthylatio et   isolait la 4-hydroxyméthyl-colchicine.   



   Or.   il vient d'tre trouve,    et   c'est la l'intért du prc    cédé objet de l'invention, que l'introduction du group   4-hydro. xymétilyle peut tre effectuée    en un seul stadt   grâce a l'action du formaldéhyde.    en milieu alcalin, su un   deriné    3-deméthylcolchicique. ll suffit alors de sim plement méthyle en position 3 par les méthodes cor nues. le derive 4-hydroxymethyl-colchicique forme.



     Les avantages du présent procédé résident    donc dal le   t.      @ait    que l'introduction du groupe 4-hydroxyméthy] se fait directement et qu'en outre les drives 3-demethyl  colchiciques    de formule générale II. employes comme matière première, sont   d'un    accès aise et bon marché.



   Ainsi qu'il a été   déjà      indique plus haut. la 3-dé-      méthyl-colchicine eliC-meme es ! un produit naturel que    l'on obtient   directement a partir du colchique comme    sous-produit de la colchicine.



   Les derives   amidé- (Z    = amine substituée ou non)   sont    facilement accessibles à partir de la 3-deméthyl  selkill Bellet    et renier [Bull. Soc. Chim.



     19.    4.408]. tandis que le dérivé thiométhylé est obtenu, soit par thiomethylation de la   3-déméthyl-colchicine,    soit   p. : r hvdroiyse du thiocolchicoside.   



   Le   procédé    de l'invention présente ainsi plusieurs avantages, parmi lesquels il faut noter la   t'aciiité avec    laquelle on peut exécuter les deux stades de cette   syn-      these,    et le prix peu élevé des réactifs mis en oeuvre.



   D'autres avantages apparaîtront aux spécialistes à la lecture de ce qui suit.



   Ce procédé, dont le schéma annexe résume la suite des opérations. est caractérisé principalement en ce que l'on condense le formaldéhyde avec un dérivé 3-démé  thyl-colchicique. de formule générale    :
EMI2.1     
 dans laquelle R et Z ont les significations   précitées,    en présence d'une base alcaline, soumet le dérivé   4-hydroxy-      méthyl-3-déméthyl-colchicique    résultant, de formule générale III :
EMI2.2     
 dans laquelle R et Z ont les mmes significations que ci-dessus, à l'action du   diazométhane    et obtient le   e dérive    4-hydroxymethyl-colchicique   cherche,    de formule   rené-    rale I.



   Il est avantageux d'effectuer la condensation du formaldéhyde avec le dérive 3-démethyl-colchicique en   pré-    sence de soude. La réaction est conduite aux environs de la température ambiante.



   La méthylation du dérivé 4-hydroxymethyl-3-deme  thxi-colchicique    par le   diazométhane    peut tre conduite dans le chlorure   de méthylène.    On opere. de préférence, dans un   mélange    chlorure de methylene-methanol.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



      E. ve ? tple I   
 Préparation de la 4 - hydroxyméthyl-colchicine
 de formule I
 (avec R=NHCOCH3 et Z= OCH3)
Stade A : 4-hydroxymethyl-3-demethyl-colchicine de    Jornurle III   
 (avec R=NHCOCH3 et Z=OCH3)
 On traite   1,    16 g de   3-déméthyl-colclicine    de formule II (avec R=NHCOCH3 et Z=OCH3) par 10   cnil    de formaldéhyde a 40 % et 3, 2 cm-de soude N, agite a température ambiante pendant deux jours, acidifie   légèrement à l'acide acétique,    sature avec du chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à 1'eau salée, sèche et distille à sec sous vide.



   On recristallise le résidu dans   le mélanbe acétate    d'éthyle-méthanol et on obtient 0,74 g de   4-hydroxy-      méthyl-3-déméthyl-colchicine    qui se décompose audessus de   2IOtIC.      [c*]    20D =-156  (c=0, 5   11/o,    chloroforme), composé de formule III (avec R=NHCOCH3 et Z=OCH ;).



   Le produit se présente sous forme de cristaux poly  èdriques,    insolubles dans l'éther et le benzène, solubles dans l'eau. les acides et alcalis dilués aqueux, les
 alcools, l'acétone et le chloroforme.



     Analyse    : C22H2-O-N=415, 43
Calculé : C63. 6 % H 6, 07 % N3, 37 %
Trouvé : 63.8 6,1 3,5
Stade B : 4-hydroxymethyl-colchicine de formule 1
 (avec R=NHCOCH3 et Z=OCH3)
 On dissout   0. 2 e    de   4-hydroxyméthyl-3-déméthyl-    colchicine de formule III (avec   R=Is'HCOCHz et    Z=   OCH) *    dans   5    cm3 de méthanol, puis traite la solution obtenue par un excès de diazométhane dans le chlorure de méthylène à température ambiante.



   Après une heure, on distille sous vide les solvants et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.



   On obtient 0. 15 g de   4-hydroxvméthyl-colchicine   
F. = 258 C, [a]   =-104  4    (c = 0,5 D/o, chloroforme), composé de formule I, (avec R=NHCOCH. ; et Z=   OCH.).    identique sous tous les rapports au produit décrit dans le brevet francais   No      1359632.   



   Exemple 2
 Préparation de la 4-hydroxytmethyl-thiocolchicine
 de formule 7
 (avec   R=NHCOCHg Z=SCHJ   
 On traite 580 me de   3-déméthyl-thiocolchicine    dc formule II (avec R=NHCOCH3, et Z=SCH3), F. = 308  C   C par 5 cm de formaldéhyde à 40  lo et    2 cm3 de soude N, selon le mode opératoire de l'exemple   1,    pendant trois jours. On acidifie ensuite avec de l'acide acétique, sature avec du chlorure de sodium et épuise par le chloroforme. On lave à 1'eau salée, sèche et évapore à sec sous vide.



   On obtient la 4-hydroxymthyl-3-déméthyl-thiocolchicine, produit qui   n'est    pas décrit dans la littérature.



  On la soumet à la   méthylation    en solution   méthanolique    par le   diazométhane dissous    dans le chlorure de   méthv-    lène selon le mode opératoire de 1'exemple   1,    stade   B.