CH502326A

CH502326A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

Info

Publication number: CH502326A
Application number: CH145269A
Authority: CH
Inventors: Julius Dr Schmidlin; Ludwig Dr Ehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-12-09
Filing date: 1966-12-09
Publication date: 1971-01-31
Also published as: CH507922A; CH510654A; GB1211219A; BE707759A; CH502324A; JPS5011386B1; FR7549M; DK125174B; NL160275C; AT301044B; DE1643836B2; NL159110B; AT293636B; AT297947B; CH499506A; SE347965B; AT301042B; AT292930B; AT293637B; AT287935B

Description

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R8 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Tri methySpropionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z. B.

Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl hancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z. B. Athylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B.

von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer Ratten RS), eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher Rg und R4 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten und R2 eine nieder aliphatische Acyloxygruppe bedeutet und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des A-4-3,20,21-Trioxo-6 ,9a-difluor- 11 ss-hydroxy-
17a-propionoxy-16a-methyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene anti inflammatorische Wirkung aufweist.

Das Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprecllende in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert. In den verfahrens gemäss erhaltenen Verbindungen kann, wenn erwünscht, sowohl die freie Aldehydgruppe wie das Hydrat oder ein Monoacetai derselben acetalisiert oder verestert wer den. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindestens einer der Substituenten R3, R4 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen 21-Aldehyde darstellen. Anderseits kann ein erhaltenes Acetal oder ein Ester in die freie Aldehydgruppe bzw. in das Hydrat übergeführt werden.

Die verfahrensgemässe Dehydrierung in 1,2-Stellung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.

Man kann sich sowohl chemischer wie mikrobiologischer Methoden bedienen. Von den erstgenannten sind z. B.

die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, oder mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z. B. mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1 4-benzochinon, in siedendem Benzol oder Dioxan zu nennen. Man kann zur Dehydrierung in 1,2-Stellung in bekannter Weise ein Bromatom in 2-Stellung einführen und dieses in Form von Bromwasserstoff abspalten.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwendet man z. B. Kulturen von Mikroorganismen der Arten Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis oder Didymella lycopersici oder daraus isolierte, vom Mycel abgetrennte Enzyme.

Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden - oder -anhydriden, insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten, z. B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylester.

Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I) Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.

Falls erwünscht, können die genannten Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21 Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbin dungen sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfin dung können zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole,
Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittel träger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Kultur von Corynebacterium simplex lässt man in einem Schüttelgefäss in 2,5 Liter einer sterilisierten Nährlösung, enthaltend 2,5 g Hefeextrakt und 2,5 g Pepton, während 24 Stunden bei 280 unter Belüftung wachsen. Der so erhaltenen Kulturbrühe setzt man hierauf eine Lösung von 1,135 g Hydrat des J4-6a-Fluor-16a-methyl-l lss-hydroxy-17a-acetoxy-
3,20,21 -trioxo-pregnens in 100 ml Methanol zu und schüttelt das Ganze während 62 Stunden unter guter Belüftung bei 280. Die Fermentationsbrühe zieht man sodann mehrfach mit Essigsäureäthylester aus, trocknet die vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und dampft die Lösung ein.

Aus dem halbfesten Rückstand gewinnt man durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol (97 : 3) als Fliessmittel, Eluieren mit Essigs äureäthylester-Meth- anol (9:1) und Einengen des Eluats im Vakuum unter schrittweisem Zusetzen von Wasser 0,774 g reines Sl 4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hydroxy-17a- acetoxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form seines 21 -Methyl-hemiacetals vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 2
Einer Mischung von 2,270 g Hydrat des J'4-6a-Fluor- 1 6a-methyl- 11 ss-hydroxy 17a-acetoxy-3,20,2 l-trioxo-pregnens, 125 ml tert.-Butanol und 1,26 ml Eisessig setzt man 2,22 g Selendioxyd zu und erwärmt 48 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man löst den gelbroten Rückstand in 250 ml Essigsäureäthylester, schüttelt die Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten mit 0,225 g Mangandioxyd, filtriert dann vom Festkörper ab und zieht das Filtrat nacheinander mit 0,1n Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser aus. Die mit Natriumsulfat getrocknete Essigsäure äthylesterlösung hinterlässt beim Eindampfen 2,085 g rohes Dehydrierungsprodukt.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (97: 3) als Fliessmittel, Eluierung mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats unter schrittweisem Zusatz von Wasser erhält man 1,345 g reines Z 4-6a-Fluor-16a-methyl-1lss-hydroxy-
17a-acetoxy-3,20,2 1-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methyl-hemiacetals vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Beispiel 3
2,250 g Hydrat des zll 4-6a-Fluor- 16a-methyl-1 lss-hydroxy-
17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 250 ml einer 1 obigen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromatographie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes dl4-6a-Fluor-l Ga-methyl-l lss-hydroxy-17a- acetoxy-21,21-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther reinigt.

1,265 g des erhaltenen zllX4-6a-Fluor-l 6a-methyl-l lss-hydroxy-17a acetoxy-21,21 -diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des 1'4-6a-Fluor- 16 a-methyl- 1 1ss-hydroxy-
17 a-acetoxy-3 20,21 -trioxo-pregnadien ausfällt.

1,020 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man gewinnt so das A14-6 a-Fluor- 16 a-methyl- 11 lss-hydroxy-
17&alpha;-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form vom 21-Methyl-hemiacetal vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Beispiel 4
1,210 g Hydrat des .1'4-Ga,9a-Difluor-1 6a-methyl- 1 1ss-hydroxy-
17&alpha;-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 125 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid-Äther (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

Nach Absaugen und Trocknen wird das á ls4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 11 ss-hydroxy
1 7a-propionoxy-2 1,21 -dimethoxy-
3,20-dioxo-pregnadien gewonnen.

0,510 g des erhaltenen 14-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 1 lss-hydroxy-
1 7a-propionoxy-2 1,21 -dimethoxy-
3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgutmit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des ál,4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 1ss-hydroxy-1 7a- propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens aus.

0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats werden in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so 0,350 g #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-hydroxy
1 7a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222 bis 2240.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI3.1
worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R8 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R8 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Rückfluss. Hierauf wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man löst den gelbroten Rückstand in 250 ml Essigsäureäthylester, schüttelt die Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten mit 0,225 g Mangandioxyd, filtriert dann vom Festkörper ab und zieht das Filtrat nacheinander mit 0,1n Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser aus. Die mit Natriumsulfat getrocknete Essigsäure äthylesterlösung hinterlässt beim Eindampfen 2,085 g rohes Dehydrierungsprodukt.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (97: 3) als Fliessmittel, Eluierung mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) und Einengen des Eluats unter schrittweisem Zusatz von Wasser erhält man 1,345 g reines Z 4-6a-Fluor-16a-methyl-1lss-hydroxy- 17a-acetoxy-3,20,2 1-trioxo-pregnadien in der Form seines 21-Methyl-hemiacetals vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillierens des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 3 2,250 g Hydrat des zll 4-6a-Fluor- 16a-methyl-1 lss-hydroxy- 17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 250 ml einer 1 obigen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromatographie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes dl4-6a-Fluor-l Ga-methyl-l lss-hydroxy-17a- acetoxy-21,21-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther reinigt.

1,265 g des erhaltenen zllX4-6a-Fluor-l 6a-methyl-l lss-hydroxy-17a acetoxy-21,21 -diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des 1'4-6a-Fluor- 16 a-methyl- 1 1ss-hydroxy- 17 a-acetoxy-3 20,21 -trioxo-pregnadien ausfällt.

1,020 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man gewinnt so das A14-6 a-Fluor- 16 a-methyl- 11 lss-hydroxy- 17α-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form vom 21-Methyl-hemiacetal vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

Beispiel 4 1,210 g Hydrat des .1'4-Ga,9a-Difluor-1 6a-methyl- 1 1ss-hydroxy- 17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 125 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid-Äther (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

Nach Absaugen und Trocknen wird das á ls4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 11 ss-hydroxy 1 7a-propionoxy-2 1,21 -dimethoxy- 3,20-dioxo-pregnadien gewonnen.

0,510 g des erhaltenen 14-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 1 lss-hydroxy- 1 7a-propionoxy-2 1,21 -dimethoxy- 3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgutmit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des ál,4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 1ss-hydroxy-1 7a- propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens aus.

0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats werden in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so 0,350 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy 1 7a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222 bis 2240.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel EMI3.1 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R8 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R8 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert.

UNTERANSPROCHE

1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol dehydriert.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem dehydrierend wirkenden Chinon dehydriert.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano1,4-benzochinon in siedendem Benzol oder Dioxan dehydriert.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man auf mikrobiologischem Wege dehydriert.

5. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex dehydriert.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in i,2Stel- lung mittels Bromierung in 2-Stellung und Abspaltung von Bromwasserstoff vornimmt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale oder Acylale der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, in denen zumindestens einer der Substituenten R6, R4 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, zur Darstellung von Verbindungen, in denen mindestens eine dieser Hydroxylgup- pen veräthert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.